Η ορμόνη μελατονίνης ως θεραπευτικό όπλο κατά των νευροεκφυλιστικών ασθενειών

Περίληψη: Οι διαταραχές του εγκεφάλου όπως το Αλτσχάιμερ και η νόσος του Πάρκινσον (PD) είναι μη αναστρέψιμες καταστάσεις με πολλά γνωστικά προβλήματα, όπως μαθησιακές δυσκολίες, απώλεια μνήμης, κινητικές ανωμαλίες και προβλήματα ομιλίας. Αυτές οι διαταραχές προκαλούνται από διάφορους παράγοντες, κυρίως λόγω των βιοχημικών αλλαγών που προκαλούνται από τοξικούς ρύπους στην παραγωγή πρωτεϊνών, της ανεξέλεγκτης νευρωνικής ηλεκτρικής δραστηριότητας και των αλλαγμένων επιπέδων νευροδιαβιβαστών. Το οξειδωτικό στρες και η τοξικότητα που σχετίζονται με τα αυξημένα επίπεδα γλουταμικού μείωσαν τα επίπεδα ακετυλοχολίνης και η φλεγμονή του εγκεφάλου είναι ο κύριος παράγοντας που συμβάλλει. Η ορμόνη μελατονίνης θεωρείται μία από τις ισχυρές θεραπευτικές προσεγγίσεις για νευροεκφυλιστικές διαταραχές.

Κάντε κλικ για να ελέγξετε το εκχύλισμα μνήμης Cistanche tubulosa

Η μελατονίνη απελευθερώνεται από την επίφυση και είναι κρίσιμη για τη ρύθμιση της εγκεφαλικής λειτουργίας. Οι μεμβρανικοί υποδοχείς, οι θέσεις δέσμευσης και η χημική αλληλεπίδραση μεσολαβούν σε ορμονικές δράσεις που έχουν πολλαπλές φαινοτυπικές εκφράσεις. Δρα ως νευροεκφυλιστικός παράγοντας ενάντια σε ορισμένες νευρολογικές διαταραχές όπως η νόσος του Alzheimer (AD), η PD, η κατάθλιψη και οι ημικρανίες. Η μελατονίνη αναστέλλει την επαγόμενη από νευροτοξικούς ρύπους υπερφωσφορυλίωση της πρωτεΐνης Tau, ειδικά στην AD. Άλλα βασικά χαρακτηριστικά της μελατονίνης είναι οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές της, οι οποίες μειώνουν την έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών και παράγοντες όπως η IL-8, η IL-6 και ο TNF. Η μελατονίνη μειώνει επίσης το ΝΟ (έναν παράγοντα φλεγμονής). Σε αυτή την ανασκόπηση, έχουμε επισημάνει τις προστατευτικές επιδράσεις της μελατονίνης, κυρίως τονίζοντας τους νευροπροστατευτικούς μηχανισμούς της που θα είναι ευεργετικοί στην αξιολόγηση των επιπτώσεών της στην προκαλούμενη από περιβαλλοντική ρύπανση νευροεκφυλιστική παθολογία.

Λέξεις-κλειδιά: Νόσος Αλτσχάιμερ; Φλεγμονή; Μελατονίνη; Νόσος Πάρκινσον; Νευροεκφυλιστικός παράγοντας

Εισαγωγή

Η νόσος Alzheimer (AD) είναι μια νευροεκφυλιστική διαταραχή που επηρεάζει το 2 τοις εκατό του ηλικιωμένου πληθυσμού παγκοσμίως (1). Οι πλάκες αμυλοειδούς και τα νηματοειδή έλυτρα με αμυλοειδική αγγειοπάθεια του εγκεφάλου είναι δύο κύρια συμπτώματα σε ασθενείς με AD. Η ανισορροπία μεταξύ της σύνθεσης βήτα-αμυλοειδούς (Α) από την πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς και της εγκεφαλικής κάθαρσής της είναι η κύρια αιτία της συσσώρευσης του Α και της παθογένειάς του (2). Τα ενδοκυτταρικά συγκροτήματα Α καταστρέφουν το ενδολυσοσωμικό-αυτοφαγικό σύστημα και την επακόλουθη σύνθεση αυτοφαγικού κενοτοπίου και κακοσχηματισμένων μιτοχονδρίων στον νευρώνα (3). Υπάρχουν σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των πρωτεϊνών Α και Tau, οι οποίες είναι η κύρια πρωτεΐνη που σχετίζεται με μικροσωληνίσκους ενός ώριμου νευρώνα που συνδέεται με μικροσωληνίσκους και σταθεροποιεί ολόκληρο το δίκτυο μικροσωληνίσκων (4). Βήτα-αμυλοειδείς συναθροίσεις εντός και εκτός των νευρώνων.

Από την άλλη πλευρά, το ενδονευρικό υπερφωσφορυλιωμένο Tau, η ανάλυση δενδριτικών σπονδύλων και η υποβάθμιση των συνάψεων μπορεί τελικά να οδηγήσουν σε απώλειες μνήμης σε άτομα που έχουν προσβληθεί από AD. Οι αμυλοειδείς πλάκες αναγνωρίζονται στο πρώιμο στάδιο της AD στον φλοιό και τον ιππόκαμπο καθώς εξαπλώνονται από το προκλινικό στάδιο στο κλινικό στάδιο, πολλαπλασιάζονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα ή στο ΚΝΣ (5). Οι φλεγμονές που σχετίζονται με τη γλοία και οι θάνατοι των νευρώνων στην AD μειώνουν τις νευρωνικές λειτουργίες και κατά συνέπεια τις γνωστικές βλάβες (6). Η νόσος του Πάρκινσον (PD) είναι μια άλλη νευροεκφυλιστική διαταραχή που επηρεάζει περίπου το 1,8 τοις εκατό των ηλικιωμένων. Προκαλείται από τις προοδευτικές απώλειες ντοπαμινεργικών νευρώνων στη μέλαινα ουσία pars compacta (SNpc) στο μέσο του εγκεφάλου και διαδοχική απώλεια ντοπαμίνης και κλινικά εκδηλώνεται με ελαττωματικές κινητικές λειτουργίες, μειωμένες γνωστικές λειτουργίες και κατάθλιψη. Οι βιοχημικές αναλύσεις υποδεικνύουν ότι τα δραστικά είδη οξυγόνου (ROS) ή τα δραστικά είδη αζώτου (RNS) είναι βασικοί μεσολαβητές στην PD. Η ασθένεια περιστασιακά έχει γενετικούς δεσμούς και σημεία και συμπτώματα PD πιθανότατα αναπτύσσονται, τουλάχιστον εν μέρει, μετά από βλάβη του SNpc από ελεύθερες ρίζες. Επιπλέον, η φλεγμονή των νευρώνων και η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων συμβάλλουν στην αιτιολογία αυτής της νόσου και ενισχύουν την οξειδωτική βλάβη στον ντοπαμινεργικό νευρωνικό πληθυσμό.

Μόλις χαθεί ένα μεγάλο ποσοστό αυτών των κυττάρων, εμφανίζονται σημεία PD (7). Η ορμόνη μελατονίνης (Ν-ακετυλ-5-μεθοξυτρυπταμίνη) απελευθερώνεται από την επίφυση του μέσου εγκεφάλου και ορισμένους περιφερικούς ιστούς. Αυτή η ορμόνη είναι μία από την οικογένεια υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G, που ενεργοποιεί τις ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης (8). Η μελατονίνη, ένας μεταβολίτης τρυπτοφάνης, έχει αρκετούς φυσιολογικούς ρόλους όπως η ρύθμιση του κιρκάδιου ρυθμού, η σάρωση των ελεύθερων ριζών, η ενίσχυση της ανοσίας και γενικά η αναστολή της οξείδωσης των βιομορίων (9). Αυτή η ορμόνη έχει προστατευτική επίδραση στις νευροεκφυλιστικές διαταραχές (10). Μείωση του επιπέδου της μελατονίνης στον ορό και του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) και μείωση της ημερήσιας μελατονίνης αναφέρονται σε ασθενείς με AD.

Περαιτέρω, τα επίπεδα μελατονίνης στο ΕΝΥ μειώνονται μετά την ανάπτυξη παθολογιών που βασίζονται σε νευρώνες της AD (11). Η περιεκτικότητα σε μελατονίνη στο ΕΝΥ και στους ανθρώπινους μεταθανατικούς αδένες μειώνεται με τα πρώτα συμπτώματα της νευροπαθολογίας AD (12). Υπάρχει μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ του περιεχομένου της επίφυσης, του ΕΝΥ και των επιπέδων μελατονίνης στο πλάσμα, που μπορεί να είναι ένας πρώιμος δείκτης στα πρώιμα στάδια της AD (13). Άλλα χαρακτηριστικά της AD μπορούν να χαρακτηριστούν από συναπτική αποικοδόμηση, νευρίτες ή νευρωνικό εκφυλισμό, συσσώρευση ενδοσωμάτων, λυσοσώματα και ανώμαλα μιτοχόνδρια (όπως εξωσωματικά ανευρύσματα). Η επιδείνωση των συνάψεων και η απόπτωση των νευρώνων στο μεταιχμιακό σύστημα προκαλούν γνωστικά ελλείμματα σε ασθενείς με AD (Εικόνα 1) (14). Οι λειτουργίες ποικιλομορφίας μελατονίνης μπορούν να αναγνωριστούν ως το γεγονός ότι οι υποδοχείς μελατονίνης βρίσκονται σε πολλούς ιστούς (15). Οι υποδοχείς μελατονίνης του εγκεφάλου μπορούν να παρατηρηθούν στον προμετωπιαίο φλοιό, την παρεγκεφαλίδα, τον ιππόκαμπο, τον βασικό πυρήνα, τη μέλαινα ουσία, τον επικλινή πυρήνα, τον αμφιβληστροειδή και επίσης σε διάφορα κύτταρα του υποθαλάμου.

Επιπλέον, αυτοί οι υποδοχείς αποκαλύπτονται σε περιφερικούς ιστούς όπως η γαστρεντερική οδός, ο λιπώδης ιστός, το πάγκρεας, οι ωοθήκες, το δέρμα, ο πνεύμονας, η καρδιά και τα λεμφοκύτταρα (16). Η μελατονίνη έχει δύο υποδοχείς γενικής κατηγορίας, οι οποίοι περιλαμβάνουν τους υποδοχείς της οικογένειας G [(υποδοχέας μελατονίνης 1 (MT1) και υποδοχέας μελατονίνης 2 (MT2)] και η οικογένεια ενζύμων αναγωγάσης κινόνης [υποδοχέας μελατονίνης 3 (MT3)]. Οι MT1 και MT2 μπορούν να ξεκινήσουν το κύτταρο μονοπάτια σηματοδότησης μετά τη δέσμευσή τους στον συνδέτη τους, καθένα από τα οποία οδηγεί σε μια ειδική απόκριση (15, 16). Πτωτικά ρυθμισμένη ανοσία μέσω MT2 και αυξημένη ανοσία μέσω MT1 έχουν αναφερθεί στον ιππόκαμπο ασθενών με AD (17). Οι MT1 και MT2 είναι μοναδικοί υποδοχείς με διακεκριμένα φαρμακολογικά χαρακτηριστικά και χρωμοσωμικό εντοπισμό Οι υποδοχείς ΜΤ1 και ΜΤ2 έχουν μήκος 350 και 362 αμινοξέων, αντίστοιχα, με μοριακές μάζες 39–40 kDa (18).

Αυτοί οι υποδοχείς σηματοδοτούν με σύζευξη με ετεροτριμερή πρωτεΐνη Gi που περιέχει , και υπομονάδες. Η ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων προάγει τη διάσταση των πρωτεϊνών G σε , , και διμερή τα οποία αλληλεπιδρούν με μόρια σηματοδότησης κατάντη κυττάρων (19). Τα κατάντη μόρια στους υποδοχείς ΜΤ1 και ΜΤ2 που σηματοδοτούν με σύζευξη πρωτεΐνης G περιλαμβάνουν αδενυλυλοκυκλάση, φωσφολιπάση C, φωσφολιπάση Α2, διαύλους καλίου, γουανυλυλοκυκλάση και κανάλια ασβεστίου (20). Οι ιστοί εμπλουτισμένοι με υποδοχείς ΜΤ1 και ΜΤ2 περιλαμβάνουν τον αμφιβληστροειδή, τον εγκέφαλο, τον υπερχιασματικό πυρήνα, το pars tuberalis, τις ωοθήκες, τα νεφρά, το πάγκρεας, τα λιποκύτταρα και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (21). Άλλες ιδιότητες που θεωρούν τη μελατονίνη προστατευτικό παράγοντα έναντι πολλών ασθενειών όπως ο καρκίνος ή οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες είναι οι αντι-αποπτωτικές της ιδιότητες.

Αν και τα μονοπάτια αντι-αποπτωτικής σηματοδότησης της μελατονίνης δεν έχουν ακόμη πλήρως εντοπιστεί, έχει αποδειχθεί ότι η μελατονίνη μπορεί να ενεργοποιηθεί από ορισμένες προστατευτικές οδούς, όπως αυξημένη Bcl-xL, Bcl-2, δισμουτάση υπεροξειδάσης και υπεροξειδάση γλουταθειόνης. ή σάρωση των ελεύθερων ριζών (22). Η αναστολή ορισμένων παραγόντων που εμπλέκονται στην απόπτωση, όπως η κασπάση, η μειωμένη MAPK και η δραστηριότητα ERK εμπόδισαν την αύξηση της διαδικασίας Rip στα κύτταρα για την άνεση της προστασίας έναντι της απόπτωσης (23). Πολλές μελέτες έχουν δείξει επιδράσεις της μελατονίνης στην AD, τις εγκεφαλοαγγειακές παθήσεις, την Αμυοτροφική Πλάγια Σκλήρυνση (ALS) και την PD. Μελέτες διαπίστωσαν ότι η εμφάνιση αυτών των ασθενειών συνήθως συνοδεύεται από απώλεια μελατονίνης ή των υποδοχέων της (24). Άλλες λειτουργίες μελατονίνης περιλαμβάνουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες.

Η μελατονίνη μπορεί να επηρεάσει πολλούς φλεγμονώδεις παράγοντες όπως το NO και το NOS (25). Αυτή η ορμόνη ρυθμίζει τη σύνθεση κυτοκινών όπως η IL-6, η IL-8 και άλλες φλεγμονώδεις παραμέτρους. Η μελατονίνη επιβραδύνει την εξέλιξη ορισμένων ασθενειών (26). Οι El-Shenawy et al. (25) παρατήρησαν την αντι-αποπτωτική δράση της μελατονίνης σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Η μελατονίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μείωση των συμπτωμάτων του Huntington (27). Επιπλέον, η in vitro μελατονίνη έχει αποκαλυφθεί για να εξουδετερώσει τις οδούς ALS, Parkinson, εγκεφαλικού επεισοδίου και AD όπου η μελατονίνη αποτρέπει τις εξαρτώμενες από τα μιτοχόνδρια αποπτωτικά μονοπάτια τόσο in vitro όσο και in vivo και παρεμβαίνει στην κυτταρική επιβίωση (28).

Επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων

Πολλοί περιβαλλοντικοί ρύποι έχουν αποδειχθεί ότι μεσολαβούν στον νευροεκφυλισμό μέσω αλλαγών στη φωσφορυλίωση Tau, συσσωμάτωσης πρωτεϊνών όπως η -συνουκλεΐνη ( -syn), μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και μεταβολές στην ομοιόσταση μετάλλων (29). Μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι τα επίπεδα A 42 και κυκλοοξυγενάσης 2 (δείκτης νευροφλεγμονής) είναι υψηλότερα στον ιππόκαμπο και στον μετωπιαίο φλοιό των ατόμων που εκτίθενται σε υψηλή ατμοσφαιρική ρύπανση (30). Οι ατμοσφαιρικοί ρύποι ενεργοποιούν τη μικρογλοία και τη δημιουργία προφλεγμονωδών κυτοκινών που οδήγησαν σε κοιλιομεγαλία (μέσω της τοξικότητας στα ολιγοδενδροκύτταρα) και υπομυελίνωση (30). Προηγούμενες in vivo μελέτες σε ποντικούς Tg2576 έδειξαν ότι η οξεία υποδόρια χορήγηση οργανοφωσφορικού φυτοφαρμάκου chlorpyrifos (50 mg/kg) αύξησε την απώλεια μνήμης και τα επίπεδα Α στον ιππόκαμπο και τον φλοιό και μείωσε την κινητική δραστηριότητα μετά από 6 μήνες (31).

Αν και τα νανοσωματίδια είναι πολλά υποσχόμενα θεραπευτικά εργαλεία για τη νευροεκφυλιστική νόσο, ορισμένα στοιχεία που τα συσχετίζουν με την αλλαγή των μοριακών μηχανισμών εμπλέκονται στην παθογένεση της νευροεκφυλιστικής νόσου (32). Οι Ze et al (33) έδειξαν ότι η ρινική χορήγηση 2,5–1 0 mg/kg νανοσωματιδίων TiO2 για 90 ημέρες προκάλεσε οξειδωτικό στρες, κυτταρικό θάνατο στον ιππόκαμπο και μείωση της γνωστικής λειτουργίας και των γονιδίων που σχετίζονται με τη μνήμη. Επίσης, μείωση των ηλεκτροφυσιολογικών καταληκτικών σημείων και της χωρικής γνώσης βρέθηκε σε μια άλλη μελέτη σε αρουραίους που εκτέθηκαν σε 0,5 mg/kg CuO-NPs (14 ημέρες, ip) που συμμορφώθηκαν με υψηλό επίπεδο σχηματισμού ROS και υπεροξείδωσης λιπιδίων και μειωμένα επίπεδα αντιοξειδωτικών ενζύμων. 34). Πολυάριθμες πειραματικές και επιδημιολογικές μελέτες τόνισαν τον πιθανό κίνδυνο έκθεσης σε περιβαλλοντικούς ρύπους, συμπεριλαμβανομένων των νανοσωματιδίων, των φυτοφαρμάκων, των μετάλλων και της ανάπτυξης νευροεκφυλιστικών ασθενειών (35). Λόγω παρόμοιων μηχανισμών τοξικότητας που βασίζονται στα μειωμένα επίπεδα αντιοξειδωτικών ενζύμων και τη δημιουργία οξειδωτικού στρες από αυτούς τους ρύπους, τα φυσικά αντιοξειδωτικά, όπως η μελατονίνη, η κουρκουμίνη, η ρεσβερατρόλη κ.λπ., και οι νανοσυνθέσεις τους έχουν κερδίσει περισσότερη προσοχή (35-37).

Η μελατονίνη προκαλεί βελτίωση σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες

Πολυάριθμες μελέτες αποκάλυψαν την επίδραση της μελατονίνης στην AD. Μελετήθηκε η βελτιωμένη μνήμη σε ποντικούς με Αλτσχάιμερ και η in vitro μείωση της απόπτωσης του β-αμυλοειδούς από τη μελατονίνη (27). Σε μια άλλη μελέτη, η μελατονίνη ήταν σε θέση να αποτρέψει την υπερφωσφορυλίωση της πρωτεΐνης Tau αναστέλλοντας το cAMP, μειώνοντας τη δραστηριότητα PKA και μειώνοντας τη φωσφορυλίωση CREB in vitro (38). Η μελατονίνη έχει ισχυρές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, οι οποίες καταστέλλουν τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και παράγοντες όπως η έκφραση IL-8, IL-6 και TNF (39). Δεδομένου ότι η μελατονίνη είναι ένας από τους καλύτερους αντιοξειδωτικούς παράγοντες καθώς καθαρίζει άμεσα τις ελεύθερες ρίζες, χρησιμοποιείται σε εξαιρετικά μεγάλο αριθμό πειραματικών μοντέλων στα οποία η παθογένεια θεωρείται ότι μεσολαβείται από ελεύθερες ρίζες με τον ένα ή τον άλλο τρόπο (7, 40).

Επίσης, η μελατονίνη μειώνει το ΝΟ (ένας σημαντικός παράγοντας που εμπλέκεται στη φλεγμονή. Επιπλέον, σύμφωνα με τους Tan et al. (41) ο μεταβολισμός της AFMK, ο οποίος έχει ικανότητες παρόμοιες με τη μελατονίνη, ήταν υψηλότερος σε ασθενείς με μηνιγγίτιδα από ότι σε φυσιολογικά άτομα. Korkmaz et al. (42 ) ανέφερε επίσης ότι η μελατονίνη ανέστειλε την ενεργοποίηση φλεγμονωδών ενζύμων (Εικόνα 2). Η μελατονίνη μειώνει τα νιτρικά μειώνοντας το iNOS σε PSLPS / IFN U αναστέλλοντας τη δραστηριότητα NFkB. Η μελατονίνη μπορεί επίσης να επιδείξει προστατευτική δράση σε τραυματικά ελαττώματα του ΚΝΣ (43). Σύμφωνα με τους Hong et al. (44) στο μοντέλο χρόνιας SCI (Spinal Cord Injury), η μελατονίνη μείωσε τον δευτερογενή τραυματισμό και επιτάχυνε την ανάρρωση αναστέλλοντας την υπεροξείδωση των λιπιδίων που προκαλείται από τα ουδετερόφιλα.

Επίδραση της μελατονίνης στο μονοπάτι Akt/ Protein Kinase (PKB) B Pathway

Αυτή η οδός είναι ένας βασικός μεσολαβητής επιβίωσης των κυττάρων και παράγοντας αποπτωτικής διέγερσης. Η οδός PI3K /Akt έχει τον κύριο ρόλο στην επιβίωση των νευρικών κυττάρων (45). Όταν το PI3K ενεργοποιείται, τα φωσφολιπίδια της μεμβράνης παράγουν φωσφατιδυλινοσιτόλη, η οποία με τη σειρά της προκαλεί φωσφορυλίωση Akt, επιτυγχάνοντας την ενεργοποίηση παραγόντων όπως το Bcl-2 και την αναστολή της απόπτωσης (46). Αυτές οι πρωτεΐνες είναι αντι-αποπτωτικές. Η εξάλειψη των ενδογενών νευρικών σημάτων 2-Bcl διευκολύνει άμεσα την απόπτωση των νευρώνων σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Η οδός JNK αποτρέπει την απόπτωση σε νευροεκφυλιστική νόσο (47). Η μελατονίνη καταστέλλει την απόπτωση επηρεάζοντας την κυτταρική σηματοδότηση και μειώνει τη διαδικασία της απόπτωσης. Κατά την εξέλιξη της νευροεκφυλιστικής νόσου, οι καταρράκτες σηματοδότησης διαμεσολαβούνται από παράγοντες νευρωνικής προστασίας, συμπεριλαμβανομένης της οδού ενεργοποιητή κινάσης φωσφο-ινοσιτόλης 3 και της κινάσης πρωτεΐνης Ν-κινάσης 3 (48).

Επίδραση της μελατονίνης στη μείωση της τοξικότητας Α

Ένα μόριο (39−43 αμινοξέα), μια παράγωγη μορφή της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς (APP), έχει μια θεμελιώδη λειτουργία στην AD. Το APP είναι μέλος της οικογένειας πρωτεϊνών πρόδρομων αμυλοειδών APLP1 και APLP2. Όλες αυτές οι πρωτεΐνες περνούν από τη μεμβράνη ταυτόχρονα και έχουν μια μεγάλη περιοχή εξωτερικής μεμβράνης. Όλα τα μέλη αυτής της οικογένειας μπορούν να παράγουν θραύσματα αμυλοειδούς και επίπεδα μείωσης του mRNA με την APP, οδηγώντας σε παραγωγή ισομορφής, η οποία είναι η πιο κοινή μορφή στο νευρικό σύστημα (49, 50). Οι παραλλαγές 695 αμινοξέων της ΑΡΡ βρίσκονται κυρίως στο ΚΝΣ, αλλά οι παραλλαγές 751 και 770 αμινοξέων εκφράζονται αλλού. Παρόμοιες μελέτες αποκάλυψαν πιθανές ιδιότητες για το A , το οποίο μπορεί να ενεργοποιηθεί από κινητικά ένζυμα στη ρύθμιση του οξειδωτικού στρες (51).

Τα αντι-ινιδογόνα αποτελέσματα της μελατονίνης έχουν αποκαλυφθεί με διάφορες μικροσκοπικές και φασματοσκοπικές τεχνικές (52). Επιπλέον, η αντίδραση μεταξύ μελατονίνης και Α έχει υποτεθεί ότι σχετίζεται με τη δομή και τις ιδιότητες μελατονίνης (53). Μελέτες από φασματομετρικές τεχνικές έχουν εντοπίσει ότι η μελατονίνη αλληλεπιδρά με περίπου 40 υπολείμματα αμινοξέων του Α, ιδιαίτερα του ασπαρτικού, και της ιστιδίνης, τα οποία είναι ευνοϊκά για το σχηματισμό φύλλου. Το σπάσιμο αυτών των δεσμών έχει ως αποτέλεσμα τη διάλυση του μορίου Α. Η αλληλεπίδραση μελατονίνης με γέφυρες ηλεκτρικού ιμιδαζολοκαρβοξυλικού οδήγησε στη μετατροπή της δομής του φύλλου σε τυχαία πηνία. Έτσι, η μελατονίνη όχι μόνο εμποδίζει το σχηματισμό του φύλλου και μειώνει τη νευροτοξικότητα, αλλά μειώνει επίσης την έκκριση πεπτιδίου Α μέσω αυξημένης πρωτεολυτικής αποικοδόμησης (54).

Η υπερέκφραση ενός μορίου οδήγησε σε κυτταρική βλάβη, συμπεριλαμβανομένης της υπεροξείδωσης των λιπιδίων, της αυξημένης ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης ελεύθερου ασβεστίου, της οξειδωτικής βλάβης του μιτοχονδριακού DNA και της απελευθέρωσης δεικτών απόπτωσης. Μελέτες έχουν δείξει ότι η μελατονίνη ρυθμίζει τη ρευστότητα της μιτοχονδριακής εσωτερικής μεμβράνης και συνδέεται με τη μιτοχονδριακή μεμβράνη. Η καταστολή της συσσωμάτωσης Α θεωρείται ο κύριος παράγοντας στη θεραπεία της AD. Πρόσφατα, διάφοροι τύποι ερευνών έδειξαν ότι η μελατονίνη μπορεί να αντιδράσει με τα μόρια A 40 και A 42 για να αποτρέψει τη σταδιακή τους εξέλιξη σε ίνες - φύλλου ή αμυλοειδούς (Πίνακας 1) (54, 55).

Η μελατονίνη καταστέλλει τη σύνθεση των πρωτεϊνών Tau

Το Tau είναι η κύρια πρωτεΐνη που βρίσκεται στον άξονα που σταθεροποιεί τις νευρικές οδούς, τους μικροσωληνίσκους και τη νευρική μετάδοση. Αυτό το γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17 μακρύ βραχίονα και περιέχει 16 εξόνια (56). Το Tau υπάρχει όχι μόνο στους νευράξονες αλλά και στα ολιγοδενδροκύτταρα. Η υπερφωσφορυλιωμένη μορφή Tau δεν είναι διαλυτή, στην οποία η τάση της προς μικροσωληνίσκους μειώνεται και σχηματίζει αυθόρμητα πολύπλοκες διασυνδεδεμένες δομές (57). Οι πρωτεΐνες Tau συσσωρεύονται εκτός της AD και άλλων παθήσεων του ΚΝΣ (39). Αυτοί οι τύποι διαταραχών είναι γνωστοί ως Ταυοπάθεια. Η ποσότητα των νευροϊνιδιακών χορδών είναι ένας από τους δείκτες πρόγνωσης AD (58). Τα κύρια συστατικά αυτών των σπειρών είναι οι υπερφωσφορυλιωμένες και συσσωρευμένες μορφές πρωτεΐνης Tau.

Όπως τα ολιγομερή Α, τα μη φυσιολογικά ενδιάμεσα συσσωματώματα πρωτεΐνης Tau έχουν επίσης επιβλαβείς επιδράσεις στα κύτταρα και προκαλούν γνωστική εξασθένηση. Οι αδιάλυτοι σύνθετοι κλώνοι μπορεί να μην έχουν δυσμενή επίδραση, αλλά η μειωμένη συναπτική μετάδοση και ο αριθμός των νευρώνων οφείλονται στις επιζήμιες επιδράσεις των νευροϊνιδιακών σπειρών. Η νόσος του Πάρκινσον έχει εντοπίσει περισσότερες από 30 μεταλλάξεις στο γονίδιο tau στο χρωμόσωμα 17 (59). Αντίθετα, δεν υπάρχει μετάλλαξη στην πρωτεΐνη Tau στην AD και ο σχηματισμός νευροϊνιδικής σπείρας δεν είναι αποτέλεσμα μετάλλαξης της πρωτεΐνης Tau. Ωστόσο, μια αύξηση στην ποσότητα της φωσφορυλίωσης Tau στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σχετίζεται άμεσα με τη μείωση των βαθμολογιών των γνωστικών τεστ.

Αυξημένα επίπεδα φωσφορυλιωμένης Tau στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μπορούν να χορηγηθούν ως κατάλληλος βιοδείκτης για την πρόβλεψη και τη διάγνωση των πρώιμων σταδίων AD σε ασθενείς με γνωστική εξασθένηση. Η αναστολή της σύνθεσης της μελατονίνης προκάλεσε βλάβες στη χωρική μνήμη σε ποντίκια και αύξησε τη φωσφορυλίωση Tau μέσω καταστολής δραστηριότητας PP-2A (60). Η συμπλήρωση μελατονίνης με 5-υδροξυινδολΟ-μεθυλτρανσφεράση αύξησε σημαντικά τη διατήρηση της μνήμης που διακόπηκε το Tau και μείωσε την υπερφωσφορυλίωση, το οξειδωτικό στρες και τις δραστηριότητες PP-2A (60).

Προστατευτική δράση της μελατονίνης στη νευροφλεγμονή

Σε ορισμένα είδη, η επινευδεκτομή και άλλες πειραματικές διεργασίες που αναστέλλουν τις εκκρίσεις μελατονίνης διεγείρουν το στάδιο ανοσοκαταστολής το οποίο αναστρέφεται περαιτέρω με τη χορήγηση της μελατονίνης (61). Σε διάφορα in vivo πειραματικά μοντέλα και in vitro μελέτες, η μελατονίνη προκαλεί φλεγμονώδεις κυτοκίνες και σύνθεση νιτρικού οξειδίου. Η μελατονίνη επάγει Τ-λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, φυσικά κύτταρα φονείς, κοκκιοκύτταρα, κυτταροεξαρτώμενες κυτταροτοξικότητες και αντισώματα εξαρτώμενη απόκριση (62). Επιπλέον, η αναστολή δέσμευσης του NF-κB DNA από τη μελατονίνη μειώνει σημαντικά την προφλεγμονώδη απόκριση και οδηγεί σε μείωση κατά 50% των προφλεγμονωδών κυτοκινών που προκαλούνται από το Α. Ωστόσο, τα Τ-λεμφοκύτταρα και τα ΝΚ κύτταρα παρουσιάζουν τεράστιο ενδιαφέρον στη νευρική φλεγμονή. Η μελατονίνη έχει αντιφλεγμονώδη δράση μέσω στόχευσης IL{-6, IL{-2, IL-1b, IL-12, IL-1, TNF- και IFN - κυτοκίνες (63).

Η μελατονίνη στα μονοκύτταρα αυξάνει το σχηματισμό ROS και την κυτταρική τοξικότητα, υποδεικνύοντας τις διπλές επιδράσεις της μελατονίνης στη φλεγμονή (64). Αν και, η επίδρασή του στη σύνθεση μονοκυττάρων και μικρογλοιακών κυττάρων δεν έχει αναφερθεί. Η μελατονίνη έχει σημαντικές επιδράσεις στην αλλαγή του αριθμού των λεμφοκυττάρων και άλλων λευκοκυττάρων στους ιστούς του περιφερειακού ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, αυτές οι αλλαγές στο ανοσοποιητικό σύστημα κατά την εφηβεία μπορεί να έχουν αρνητικές επιπτώσεις στην υγεία και να επηρεάσουν έμμεσα το ΚΝΣ. Περαιτέρω, η μελατονίνη κατευθύνει την αναστολή της προσταγλανδίνης Ε2 (PGE2) στη σύνθεση της IL-2. Ρυθμίζει προς τα πάνω τους αντιφλεγμονώδεις παράγοντες L-10 και IL-2 (65).

Αυτές οι δύο αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις της μελατονίνης στα μακροφάγα διαμεσολαβούνται από την οδό kB-NF, η οποία περιλαμβάνει την έκφραση της κυκλοοξειδάσης 2 (COX 2) μέσω της ενεργοποίησης του iOS. Οι αναφορές έχουν αποκαλύψει ότι η μελατονίνη αναστέλλει την απόπτωση της κορυφής και τον κατακερματισμό του DNA αναστέλλοντας τη δραστηριότητα κασπάσης-1 και την έκκριση IL-1 στα εγκεφαλικά κύτταρα. Αποτρέπει επίσης τη φλεγμονή μέσω των οδών φωσφορυλίωσης Akt / K-PI3, JNK και Akt. Η μελατονίνη ρυθμίζει τα αποπτωτικά σήματα ρυθμίζοντας προς τα κάτω τη φωσφορυλίωση / MEK1, 1-Raf και ERK1, αποτρέποντας έτσι την κυτταρική βλάβη (66).

Η μελατονίνη ως καθαριστής ελεύθερων ριζών

Το ATP παράγεται στη μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων κατά την κυτταρική αναπνοή. Σε κανονικές συνθήκες, το 5,5 τοις εκατό του οξυγόνου μετατρέπεται σε περίπου ένα είδος οξυγόνου (67). Η μέγιστη ποσότητα ριζών ROS είναι ανιόν υπεροξειδίου (Ο2) που αποτελείται από μόριο οξυγόνου (Ο2) που προέρχεται από ηλεκτρονία. Άλλες χαμηλού κόστους ενώσεις ROS που περιέχουν υπεροξείδιο των νιτρωδών ανιόντων είναι οι ρίζες υδροξυλίου, οι ανθρακικές ρίζες και το διοξείδιο του αζώτου (NO2) που συντίθενται από ελαττωματικά κυτταρικά συστατικά και έχουν επιβλαβείς επιδράσεις στη σύνθεση πρωτεϊνών (67). Στο εξής, η σάρωση ελεύθερων ριζών έχει βασικό ρόλο σε πολλές νευρολογικές, ανοσολογικές διαταραχές και φλεγμονώδεις και μιτοχονδριακές ασθένειες.

Η ατελής μιτοχονδριακή λειτουργία είναι μια από τις πιο αποτελεσματικές αιτίες των ελεύθερων ριζών σε ασθένειες όπως οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες, η ισχαιμία και η διαδικασία γήρανσης. Ως εκ τούτου, οι αυξημένες ελεύθερες ρίζες, η αναπνευστική δραστηριότητα, η δραστηριότητα παραγωγής μιτοχονδρίων και τα ελαττώματα στην αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων προκαλούν μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και κυτταρικό θάνατο. Η μελατονίνη διεγείρει τη σύνθεση γλουταθειόνης, ένα άλλο αντιοξειδωτικό που μειώνει την εκπομπή ηλεκτρονίων της μιτοχονδριακής αλυσίδας ηλεκτρονίων (68).

Η μελατονίνη απορροφάται επιλεκτικά από τα μιτοχόνδρια και δρα ως ισχυρός αντιοξειδωτικός παράγοντας και ρυθμίζει τις βιοενεργειακές λειτουργίες των μιτοχονδρίων (69). Αυξάνει τη διαπερατότητα της μιτοχονδριακής μεμβράνης και διεγείρει ανόμοια αντιοξειδωτικά ένζυμα. Ως εκ τούτου, η μελατονίνη μπορεί να αντισταθεί στην οξειδωτική βλάβη επιδιορθώνοντας τις μικροσωμικές μεμβράνες. Η μελατονίνη μειώνει την παραγωγή ελεύθερων ριζών. Αποτρέπει την εκπομπή ηλεκτρονίων μακροπρόθεσμα και έτσι βελτιώνει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων αναστέλλοντας τη φόρτιση ηλεκτρονίων. Το υψηλότερο επίπεδο μελατονίνης βρίσκεται στα μιτοχόνδρια (70).

Ο ρόλος της μελατονίνης στη θεραπεία της PD

Η PD είναι μια νευρολογική διαταραχή κατά την οποία τα ντοπαμινεργικά κύτταρα βλάπτουν τη μέλαινα ουσία και το ραβδωτό σώμα. Αρκετές ερευνητικές εκθέσεις έδωσαν έμφαση στη μετάλλαξη, το οξειδωτικό στρες και την επαγόμενη από ελεύθερες ρίζες αύξηση στα μιτοχονδριακά και τα ένζυμα που μεταβολίζουν την ντοπαμίνη (74). Ως εκ τούτου, η χορήγηση αντιοξειδωτικών έχει προταθεί ως μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία για την PD (75). Singhal et al. (76) χρησιμοποίησε νευροτοξίνη (MPTP) στο μοντέλο PD αρουραίου και διαπίστωσε μείωση που προκαλείται από τη μελατονίνη στην υπεροξείδωση των λιπιδίων που προκαλείται από MPTP και στην υπερτριγλυκεριδαιμία. Την τελευταία δεκαετία, εκατοντάδες αναφορές παρουσιάζουν επιστημονικά δεδομένα για τους θεραπευτικούς ρόλους της μελατονίνης σε διάφορες διαταραχές που σχετίζονται με το OS, με τις προστατευτικές δράσεις να αποδίδονται στα άμεσα και έμμεσα αντιοξειδωτικά χαρακτηριστικά της ινδόλης. Η μελατονίνη χρησιμοποιείται σε πολλά πειραματικά μοντέλα στα οποία η παθογένεια θεωρείται ότι προκαλείται από ελεύθερες ρίζες με τον ένα ή τον άλλο τρόπο.

Η κύρια απόδειξη μιας ειδικής σχέσης μεταξύ της μελατονίνης και της PD προήλθε από ευρήματα μειωμένων δραστηριοτήτων επίφυσης και διαδοχικών μειώσεων στις συγκεντρώσεις μελατονίνης στην κυκλοφορία σε άτομα που έχουν προσβληθεί από PD (40). Η μελατονίνη αυξάνει επίσης τα επίπεδα αντιοξειδωτικών ενζύμων, εκτός από την πρόληψη της απόπτωσης στον ιππόκαμπο. Αυτός ο προληπτικός μηχανισμός της μελατονίνης περιλαμβάνει την αναστολή της εξωκυτταρικής ανταλλαγής ασβεστίου μέσω της μιτοχονδριακής μεμβράνης, διεγείροντας το μονοπάτι mtPTP, αποφεύγοντας το σχηματισμό ROS και μείωση της έκκρισης του κυτοχρώματος C. Μια άλλη μελέτη σε πειραματικό μοντέλο σε ποντίκια έδειξε ότι η μελατονίνη ανέστειλε τη δραστηριότητα της κασπάσης-3. Το MPTP ασκεί τις νευροεκφυλιστικές του επιδράσεις αυξάνοντας τη σύνθεση ΝΟ, η οποία οδήγησε σε εξασθένηση των ντοπαμινεργικών ινών στο άκρο του νεύρου του ραβδωτού σώματος.

Η μελατονίνη δρα μέσω της οδού JNK για την πρόληψη της ντοπαμινεργικής απόπτωσης στη μέλαινα ουσία και το ραβδωτό σώμα και έτσι, μειώνει τα επίπεδα iNOS και NO στα νευρικά κύτταρα και επηρεάζει αυτή τη διαδικασία (77). Η μελατονίνη διεγείρει επίσης τα αντιοξειδωτικά Mn-SOD, αντιοξειδωτικά και GPx στα ντοπαμινεργικά κύτταρα (78, 79). Επιπλέον, η μελατονίνη αυξάνει τη δραστηριότητα των μιτοχονδριακών συμπλεγμάτων 1 και 3 και έχει ευεργετικά αποτελέσματα. Διατηρεί τη μιτοχονδριακή ομοιόσταση, μειώνει τη σύνθεση ελεύθερων ριζών και βελτιώνει τη σύνθεση ATP. Ως εκ τούτου, η μελατονίνη μπορεί να αποτρέψει τον αποπτωτικό καταρράκτη και την απόπτωση του δεδοπαμινεργικού νευρώνα (80). Σε αντίθεση με τα παραπάνω, μερικές μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι η μη φυσιολογική συσσώρευση του κυτταροσκελετού επηρεάζει την παθογένεση της νευροεκφυλιστικής νόσου. Τα σώματα του Levi, τα οποία είναι κυτταροπαθολογικοί δείκτες της PD, είναι μη φυσιολογικές δομές τουμπουλίνης, ουβικιτίνης και πρωτεϊνών μικροσωληνίσκων 1 και 2.

Η μελατονίνη είναι πολύ αποτελεσματική στο σχηματισμό και την αναγέννηση του σχηματισμού του κυτταροσκελετού και ως εκ τούτου, είναι πιθανό να είναι ένα από τα πιθανά θεραπευτικά μόρια σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Διάφορες μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι η μελατονίνη έχει μια ισχυρή θεραπευτική σημασία ως νευροπροστατευτικός παράγοντας σε PD, ALS και εγκεφαλικό τραύμα. Επιπλέον, κλινικές δοκιμές μελατονίνης κατέδειξαν τις νευροπροστατευτικές της επιδράσεις (81). Πρόσφατες μελέτες έδειξαν το βελτιωμένο θεραπευτικό δυναμικό της μελατονίνης χρησιμοποιώντας νανοφορείς βιολογικής προέλευσης για τη χορήγηση φαρμάκων (82). Αυτά τα νανοσκευάσματα θα μπορούσαν να παρέχουν υψηλή αποτελεσματικότητα στη διέλευση των αιματοεγκεφαλικών φραγμών και στην επέκταση της απελευθέρωσης μελατονίνης (82, 83). Τα διακριτικά χαρακτηριστικά επιτρέπουν στη μελατονίνη να προστατεύει τον νευροεκφυλισμό στοχεύοντας μονοπάτια που σχετίζονται με τα μιτοχόνδρια (84). Φυσικά, πρέπει να σημειωθεί ότι η προσοχή σε άλλους παράγοντες όπως τα γενετικά ζητήματα, η γονιδιακή θεραπεία και η γενετική ποικιλότητα από αυτή την άποψη είναι πολύ σημαντική (85-87).

συμπέρασμα

Η μελατονίνη είναι ένας ενδογενής, μη τοξικός και αντιοξειδωτικός παράγοντας. Θεωρείται ευεργετικός παράγοντας σε διάφορες νευροεκφυλιστικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένων των AD και PD ως συν-θεραπεία με συμβατικές θεραπευτικές μεθόδους. Διάφορες μελέτες για τη μελατονίνη υποδεικνύουν ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως συμπλήρωμα σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές μέσω των πολλαπλών επιδράσεών της, ιδιαίτερα των αντι-αποπτωτικών και αντιφλεγμονωδών ιδιοτήτων. Τα πειραματικά δεδομένα συλλογικά πρότειναν ότι η χρήση μελατονίνης θα μείωνε το φορτίο της νόσου τους. Επειδή οι νευρικές ασθένειες προκαλούνται γενικά από οξειδωτική βλάβη, η μελατονίνη έχει διερευνηθεί σε διάφορα πειραματικά μοντέλα. Η θεραπεία με βάση τη μελατονίνη φαίνεται να είναι μια ιδανική προσέγγιση για τη μείωση των γνωστικών διαταραχών σε ηλικιωμένους που έχουν προσβληθεί από AD και PD.

Γιατί η κατανάλωση Cistanche μπορεί να θεραπεύσει την AD&PD

Το Cistanche περιέχει βιοδραστικές ενώσεις που έχει βρεθεί ότι έχουν νευροπροστατευτικά αποτελέσματα. Συγκεκριμένα, περιέχει εχινακοσίδη και ακτεοσίδη που έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνουν τη γνωστική λειτουργία και προστατεύουν από τον νευροεκφυλισμό σε μελέτες σε ζώα. Αυτές οι ενώσεις έχει επίσης βρεθεί ότι έχουν αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές ιδιότητες που μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της βλάβης στα εγκεφαλικά κύτταρα και στη βελτίωση της υγείας του εγκεφάλου. Επιπλέον, το Cistanche έχει βρεθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα νευροδιαβιβαστών όπως η ντοπαμίνη και η ακετυλοχολίνη, οι οποίοι είναι σημαντικοί για τη διατήρηση της εγκεφαλικής λειτουργίας και εξαντλούνται σε AD και PD.

Αναφρεβεγιόν

1 Bush AI. Η μεταλλοβιολογία της νόσου του Alzheimer. Trends Neurosci 2003; 26(4): 207-214.

2. Kepp ΚΠ. Νόσος Alzheimer λόγω απώλειας λειτουργίας: Μια νέα σύνθεση των διαθέσιμων δεδομένων. Prog Neurobiol 2016; 143: 36-60.

3. Poirier J. Απολιποπρωτεΐνη Ε, μεταφορά και σύνθεση χοληστερόλης σε σποραδική νόσο Alzheimer. Neurobiol Aging 2005; 26(3): 355- 361.

4. Akiyama Η, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM et al. Φλεγμονή και νόσος Αλτσχάιμερ. Neurobiol Aging 2000; 21(3): 383-421.

5. Holscher C. Ανάπτυξη νευροεκφυλισμού που προκαλείται από βήτα-αμυλοειδές στη νόσο του Alzheimer και νέες νευροπροστατευτικές στρατηγικές. Rev Neurosci 2005; 16(3): 181.

6. Andersen JV, Christensen SK, Westi EW, Diaz-delCastillo Μ, Tanila Η, Schousboe Α, et al. Ο ανεπαρκής μεταβολισμός των αστροκυττάρων βλάπτει τη σύνθεση γλουταμίνης και την ομοιόσταση των νευροδιαβιβαστών σε ένα μοντέλο ποντικού της νόσου του Αλτσχάιμερ. Neurobiol Dis 2021; 148: 105198.

7. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Antolín I, Rodríguez C, Reiter RJ. Μελατονίνη και νόσο του Πάρκινσον. Endocr 2005; 27(2): 169- 178.

8. Pohanka M. Νόσος Alzheimer και σχετικές νευροεκφυλιστικές διαταραχές: επίπτωση και αντιμετώπιση της μελατονίνης. J Appl Biomed 2011; 9(4): 185-196.

9. Skene DJ, Swaab DF. Ρυθμικότητα μελατονίνης: επίδραση της ηλικίας και της νόσου του Αλτσχάιμερ. Exp Gerontol 2003; 38(1-2): 199-206.

10. Rudnitskaya EA, Maksimova KY, Muraleva NA, Logvinov SV, Yanshole LV, Kolosova NG et al. Ευεργετικές επιδράσεις της μελατονίνης σε μοντέλο αρουραίου με σποραδική νόσο Alzheimer. Biogerontology 2015; 16(3): 303-316.

11. Jean-Louis G, Zizi F, Von Gizycki H, Taub H. Επιδράσεις της μελατονίνης σε δύο άτομα με νόσο του Alzheimer. Percept Mot Skills 1998; 87(1): 331-339.

12. Matsubara E, Bryant‐Thomas T, Pacheco Quinto J, Henry TL, Poeggeler B, Herbert D et al. Η μελατονίνη αυξάνει την επιβίωση και αναστέλλει την οξειδωτική και αμυλοειδική παθολογία σε ένα διαγονιδιακό μοντέλο της νόσου του Αλτσχάιμερ. J Neurochem 2003; 85(5): 1101-1108.

13. Mihardja Μ, Roy J, Wong ΚΥ, Aquili L, Heng BC, Chan YS, et αϊ. Θεραπευτικές δυνατότητες νευρογένεσης και ρύθμισης της μελατονίνης στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Ann NY Acad Sci 2020; 1478(1): 43-62.

14. Brunner P, Sözer-Topcular N, Jockers R, Ravid R, Angeloni D, Fraschini F et al. Οι υποδοχείς μελατονίνης της επίφυσης και του φλοιού ΜΤ1 και ΜΤ2 μειώνονται στη νόσο του Αλτσχάιμερ. European J Histochem 2006; 50(4): 311-316.

15. Pandi-Perumal SR, Trakht I, Srinivasan V, Spence DW, Maestroni GJ, Zisapel N et al. Φυσιολογικές επιδράσεις της μελατονίνης: ρόλος των υποδοχέων μελατονίνης και των οδών μεταγωγής σήματος. Prog Neurobiol 2008; 85(3): 335-353.

16. Ng KY, Leong MK, Liang H, Paxinos G. Υποδοχείς μελατονίνης: κατανομή στον εγκέφαλο των θηλαστικών και οι αντίστοιχες υποτιθέμενες λειτουργίες τους. Brain Struct Funct 2017; 222(7): 2921-2939.

17. Ekmekcioglu C. Υποδοχείς μελατονίνης στον άνθρωπο: βιολογικός ρόλος και κλινική σημασία. Biomed Pharmacother 2006; 60(3): 97-108.

18. Krause DN, Dubocovich ML. Υποδοχείς μελατονίνης. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1991; 31(1): 549-568. 19. Dubocovich ML, Markowska Μ. Λειτουργικοί υποδοχείς μελατονίνης ΜΤ 1 και ΜΤ 2 σε θηλαστικά. Endocr 2005; 27(2): 101-110.

20. Jockers R, Maurice P, Boutin J, Delagrange P. Υποδοχείς μελατονίνης, ετεροδιμερισμός, μεταγωγή σήματος και θέσεις δέσμευσης: τι νέο υπάρχει; Br J Pharmacol 2008; 154(6): 1182-1195.

21. Masana MI, Doolen S, Ersahin C, Al-Ghoul WM, Duckles SP, Dubocovich ML et al. Οι υποδοχείς MT2 μελατονίνης είναι παρόντες και λειτουργούν στις ουραίο αρτηρίες του αρουραίου. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302(3): 1295-1302.

22. He H, Dong W, Huang F. Αντι-αμυλοειδογόνος και αντι-αποπτωτικός ρόλος της μελατονίνης στη νόσο του Alzheimer. Curr Neuropharmacol 2010; 8(3): 211-217.

23. Wongprayoon P, Govitrapong P. Melatonin ως μιτοχονδριακός προστάτης σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Cell Mol Life Sci 2017; 74(21): 3999-4014.

24. Andrabi SA, Sayeed I, Siemen D, Wolf G, Horn TF. Άμεση αναστολή του μεταβατικού πόρου της μιτοχονδριακής διαπερατότητας: ένας πιθανός μηχανισμός υπεύθυνος για τα αντι-αποπτωτικά αποτελέσματα της μελατονίνης. The FASEB J 2004; 18(7): 869-871.

25. El-Shenawy SM, Abdel-Salam OM, Baiuomy AR, El-Batran S, Arbid MS. Μελέτες σχετικά με τις αντιφλεγμονώδεις και αντιερεθιστικές επιδράσεις της μελατονίνης σε αρουραίους. Pharmacol Res 2002; 46(3): 235-243.

26. Samiei M, Ahmadian E, Eftekhari A, Eghbal MA, Rezaie F, Vinken M. Cell junctions and oral health. EXCLI J 2019; 18: 317.

27. Mauriz JL, Collado PS, Veneroso C, Reiter RJ, González‐Gallego J. Ανασκόπηση των μοριακών πτυχών των αντιφλεγμονωδών δράσεων της μελατονίνης: πρόσφατες ιδέες και νέες προοπτικές. J Pineal Res 2013; 54(1): 1-14.

28. Cardinali DP, Pagano ES, Bernasconi PAS, Reynoso R, Scacchi P. Μελατονίνη και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Horm Behav 2013; 63(2): 322-330.

29. Ventriglio A, Bellomo A, di Gioia I, Di Sabatino D, Favale D, De Berardis D et al. Περιβαλλοντική ρύπανση και ψυχική υγεία: μια αφηγηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. CNS Spectr 2021; 26(1): 51-61.

30. Allen JL, Oberdorster G, Morris-Schaffer Κ, Wong C, Klocke C, Sobolewski Μ et αϊ. Αναπτυξιακή νευροτοξικότητα της ατμοσφαιρικής ρύπανσης με εισπνεόμενα εξαιρετικά λεπτά σωματίδια περιβάλλοντος: Παράλληλα με νευροπαθολογικά και συμπεριφορικά χαρακτηριστικά του αυτισμού και άλλων νευροαναπτυξιακών διαταραχών. Neurotoxicol 2017; 59: 140-154.

31. G Salazar J, Ribes D, Cabre M, L Domingo J, Sanchez-Santed F, Teresa Colomina MJ. Τα επίπεδα αμυλοειδούς πεπτιδίου αυξάνονται στον εγκέφαλο ποντικών Σουηδίας A PP μετά από έκθεση σε chlorpyrifos. Curr Alzheimer Res 2011; 8(7): 732-740.

32. Hussain Z, Thu HE, Elsayed I, Abourehab MA, Khan S, So hail M et al. Τα υλικά σε νανοκλίμακα μπορεί να προκαλέσουν σοβαρή νευροτοξικότητα κατά τη χρόνια έκθεση σε εγκεφαλικούς ιστούς: Μια κριτική αξιολόγηση και πρόσφατες ενημερώσεις σχετικά με τους προδιαθεσικούς παράγοντες, τον υποκείμενο μηχανισμό και τις προοπτικές. Έκδοση J Control 2020; 328: 873-894

33. Ze Y, Hu R, Wang X, Sang X, Ze X, Li B et al. Νευροτοξικότητα και γονιδιακό προφίλ σε ποντίκια με εγκεφαλική βλάβη που προκαλείται από έκθεση σε νανοσωματίδια διοξειδίου του τιτανίου. J Biomed Mater Res A 2014; 102(2): 470-478.

34. An L, Liu S, Yang Z, Zhang T. Γνωστική δυσλειτουργία σε αρουραίους που προκαλείται από το νανο-CuO και τους πιθανούς μηχανισμούς του. Toxicol Lett 2012; 213(2): 220-227.

35. Eftekhari A, Dizaj SM, Chodari L, Sunar S, Hasanzadeh A, Ahmadian E et al. Το πολλά υποσχόμενο μέλλον της νανο-αντιοξειδωτικής θεραπείας κατά των τοξικοτήτων που προκαλούνται από περιβαλλοντικούς ρύπους. Biomed Pharmacother 2018; 103: 1018-1027. 36. Eftekhari A, Ahmadian E, Azarmi Y, Parvizpur A, Fard JK, Eghbal MA. Οι επιδράσεις της σιμετιδίνης, της Ν-ακετυλοκυστεΐνης και της ταυρίνης στη μεταβολική ενεργοποίηση της θειοριδαζίνης και στην επαγωγή οξειδωτικού στρες σε απομονωμένα ηπατοκύτταρα αρουραίου. Pharma Chem J 2018; 51(11): 965- 969.

37. Fard J, Hamzeiy Η, Sattari Μ, Eftekhari Α, Ahmadian Ε, Eghbal ΜΑ. Η τριαζόλη ριζατριπτάνη επάγει ηπατική τοξικότητα μέσω λυσοσωμικής/μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας. Drug Res 2016; 66(09): 470-478.

38. Wu YH, Ursinus J, Zhou JN, Scheer FA, Ai-Min B, Jockers R, et al. Μεταβολές των υποδοχέων μελατονίνης ΜΤ1 και ΜΤ2 στον υποθαλαμικό υπερχιασματικό πυρήνα κατά τη διάρκεια της κατάθλιψης. J Affect Disord 2013; 148(2-3): 357-367.

39. Wang JZ, Wang ZF. Ο ρόλος της μελατονίνης στον νευροεκφυλισμό τύπου Alzheimer. Acta Pharmacol Sin 2006; 27(1): 41-49. 40. Ταν ΔΧ. Μελατονίνη: ένας ισχυρός, ενδογενής καθαριστής ριζών υδροξυλίου. Endocr J 1993; 1: 57-60.

41. Tan D, Reiter RJ, Manchester LC, Yan Μ, El-Sawi Μ, Sainz RM et αϊ. Χημικές και φυσικές ιδιότητες και δυνητικοί μηχανισμοί: η μελατονίνη ως αντιοξειδωτικό ευρέος φάσματος και καθαριστής ελεύθερων ριζών. Curr Top Med Chem 2002; 2(2): 181-197.

42. Korkmaz A, Reiter RJ, Topal T, Manchester LC, Oter S, Tan DX. Μελατονίνη: ένα καθιερωμένο αντιοξειδωτικό που αξίζει να χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές. Mol Med 2009; 15(1): 43-50.

43. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Hardeland R, Leon J, Rodriguez C et αϊ. Αντιφλεγμονώδεις δράσεις της μελατονίνης και των μεταβολιτών της, Ν1-ακετυλ-Ν2-φορμυλ-5-μεθοξυκυνουραμίνη (AFMK) και Ν1- ακετυλ-5-μεθοξυκυνουραμίνη (AMK ), σε μακροφάγα. J Neuroimmunol 2005; 165(1-2): 139-149.

44. Hong Y, Palaksha K, Park K, Park S, Kim HD, Reiter RJ et al. Νευροαποκαταστατική θεραπεία βασισμένη σε μελατονίνη συν άσκηση για τραυματισμό του νωτιαίου μυελού. J Pineal Res 2010; 49(3): 201-209. 45. Ha E, Yim SV, Chung JH, Yoon KS, Kang Ι, Cho YH, et αϊ. Η μελατονίνη διεγείρει τη μεταφορά γλυκόζης μέσω του υποστρώματος υποδοχέα ινσουλίνης-1/ μονοπατιού 3-κινάσης φωσφατιδυλινοσιτόλης σε κύτταρα σκελετικών μυών ποντικού C2C12. J Pineal Res 2006; 41(1): 67-72.

46. ​​Anhê GF, Caperuto LC, Pereira‐Da‐Silva M, Souza LC, Hirata AE, Velloso LA et al. Ενεργοποίηση in vivo της κινάσης τυροσίνης του υποδοχέα ινσουλίνης από τη μελατονίνη στον υποθάλαμο αρουραίου. J Neurochem 2004; 90(3): 559-566.

47. Borsello T, Forloni G. JNK σηματοδότηση: ένας πιθανός στόχος για την πρόληψη του νευροεκφυλισμού. Curr Pharmaceutic Δεκ 2007; 13(18): 1875-1886. 48. Goodenough S, Schleusner D, Pietrzik C, Skutella T, Behl C. Η γλυκογονική συνθάση κινάση 3 συνδέει τη νευροπροστασία από 17 -οιστραδιόλη με βασικές διεργασίες Alzheimer. Neurosci 2005; 132(3): 581-589.

49. Lima ACP, Louzada PR, De Mello FG, Ferreira ST. Νευροπροστασία έναντι της τοξικότητας του Α και του γλουταμικού από τη μελατονίνη: Εμπλέκονται οι υποδοχείς GABA; Neurotox Res 2003; 5(5): 323-327.

50. Pappolla M, Bozner P, Soto C, Shao H, Robakis NK, Zagorski M et al. Αναστολή της ινιδολογίας του Alzheimer από τη μελατονίνη. J Biol Chem 1998; 273(13): 7185-7188.

51. Lin L, Huang QX, Yang SS, Chu J, Wang JZ, Tian Q. Μελατονίνη στη νόσο του Alzheimer. Int J Mol Sci 2013; 14(7): 14575-14593.

52. Wang SSS, Chen PH, Hung YT. J Mol Catal B Enzym 2006;43(1-4), 49-57.

53. Ozansoy Μ, Ozansoy ΜΒ, Yulug Β, Cankaya S, Kilic Ε, Goktekin S et αϊ. Η μελατονίνη επηρεάζει την απελευθέρωση των εξωσωμάτων και το περιεχόμενο ταυ in vitro μοντέλο τοξικότητας αμυλοειδούς-βήτα. J Clin Neurosci 2020; 73: 237-244.

54. Pappolla Μ, Matsubara Ε, Vidal R, Pacheco-Quinto J, Poeggeler Β, Zagorski Μ et αϊ. Η θεραπεία με μελατονίνη ενισχύει τη λεμφική κάθαρση σε ένα διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού αμυλοείδωσης. Curr Alzheimer Res 2018; 15(7): 637-642.

55. Yao K, Zhao Yf, Zu Hb. Η διέγερση των υποδοχέων μελατονίνης από την αγομελατίνη αποτρέπει τη φωσφορυλίωση ταυ που προκαλείται από Α και την οξειδωτική βλάβη στα κύτταρα PC12. Drug Des Dev Ther 2019; 13: 387.

56. Deng Yq, Xu Gg, Duan P, Zhang Q, Wang Jz. Επιδράσεις της μελατονίνης στην επαγόμενη από wortmannin υπερφωσφορυλίωση tau. Acta Pharmacol Sin 2005; 26(5): 519-526.

57. Carrascal L, Nunez-Abades P, Ayala A, Cano M. Ρόλος της μελατονίνης στη φλεγμονώδη διαδικασία και το θεραπευτικό της δυναμικό. Curr Pharmaceutic Δεκ 2018; 24(14): 1563-1588.

58. Zhu LQ, Wang SH, Liu D, Yin YY, Tian Q, Wang XC et al. Η ενεργοποίηση της κινάσης συνθάσης γλυκογόνου-3 αναστέλλει τη μακροπρόθεσμη ενίσχυση με βλάβες που σχετίζονται με τις συνάψεις. J Neurosci 2007; 27(45): 12211-12220.

59. Wang XC, Zhang J, Yu X, Han L, Zhou ZT, Zhang Y, et αϊ. Πρόληψη της επαγόμενης από ισοπροτερενόλη υπερφωσφορυλίωσης tau από μελατονίνη στον αρουραίο. Acta Physiol Sin 2005; 57(1): 7-12.

60. Zhu L, Wang S, Ling Z, Wang Q, Hu M, Wang J. Η αναστολή της βιοσύνθεσης μελατονίνης ενεργοποιεί την κινάση πρωτεΐνης α και προκαλεί υπερφωσφορυλίωση ταυ τύπου Alzheimer σε αρουραίους. Chinese Med Sci J 2005; 20(2): 83-87.

61. Negi G, Kumar A, Sharma SS. Η μελατονίνη ρυθμίζει τη νευροφλεγμονή και το οξειδωτικό στρες στην πειραματική διαβητική νευροπάθεια: επιδράσεις στους καταρράκτες NF‐κB και Nrf2. J Pineal Res 2011; 50(2): 124-131.

62. Srinivasan V, Brzezinski A, Pandi-Perumal SR, Spence DW, Cardinali DP, Brown GM. Αγωνιστές μελατονίνης στην πρωτοπαθή αϋπνία και την αϋπνία που σχετίζεται με την κατάθλιψη: είναι ανώτεροι από τα ηρεμιστικά-υπνωτικά; Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35(4): 913-923.

63. Filippone A, Lanza M, Campolo M, Casili G, Paterniti I, Cuzzocrea S et al. Προστατευτική δράση του προπιονικού νατρίου σε νευροτοξικότητα που προκαλείται από Α 1- 42- και τραύμα νωτιαίου μυελού. Neuropharmacol 2020; 166: 107977.

64. Calvo JR, Gonzalez‐Yanes C, Maldonado M. Ο ρόλος της μελατονίνης στα κύτταρα της έμφυτης ανοσίας: μια ανασκόπηση. J Pineal Res 2013; 55(2): 103-120.

65. Osseni RA, Rat P, Bogdan A, Warnet JM, Touitou Y. Απόδειξη προοξειδωτικής και αντιοξειδωτικής δράσης της μελατονίνης στην κυτταρική σειρά ανθρώπινου ήπατος HepG2. Life Sci 2000; 68(4): 387-399. 66. Zhai K, Liskova A, Kubatka P, Büsselberg D. Calcium Entry through TRPV1: A Potential Target for the Regulation of Proliferation and Apoptosis in Cancerous and Healthy Cells. Int J Mol Sci 2020; 21(11): 4177.

67. Galano A, Tan DX, Reiter RJ. Η μελατονίνη ως φυσικός σύμμαχος κατά του οξειδωτικού στρες: μια φυσικοχημική εξέταση. J Pineal Res 2011; 51(1): 1-16.

68. Martín M, Macías M, Escames G, León J, Acuña-Castroviejo D. Η μελατονίνη αλλά όχι οι βιταμίνες C και E διατηρεί την ομοιόσταση της γλουταθειόνης στο μιτοχονδριακό οξειδωτικό στρες που προκαλείται από το υδροϋπεροξείδιο του βουτυλίου. FASEB J 2000; 14(12): 1677-1679.

69. Nguyen XKT, Lee J, Shin EJ, Dang DK, Jeong JH, Nguyen TTL, et al. Η λιποσωματική μελατονίνη σώζει τα μιτοχονδριακά φορτία που προκαλούνται από τη μεθαμφεταμίνη, την προ-απόπτωση και τον ντοπαμινεργικό εκφυλισμό μέσω του γονιδίου αναστολής PKCδ. J Pineal Res 2015; 58(1): 86-106.

70. Paradies G, Petrosillo G, Paradies V, Reiter RJ, Ruggiero FM. Μελατονίνη, καρδιολιπίνη και μιτοχονδριακά βιοενεργητικά στην υγεία και τις ασθένειες. J Pineal Res 2010; 48(4): 297-310.

71. Besancon Ε, Guo S, Lok J, Tymianski Μ, Lo EH. Πέρα από τους υποδοχείς γλουταμινικού NMDA και AMPA: αναδυόμενοι μηχανισμοί για ιοντική ανισορροπία και κυτταρικό θάνατο στο εγκεφαλικό επεισόδιο. Trends Pharmacol Sci 2008; 29(5): 268-275.

72. Wang Dd, Jin Mf, Zhao Dj, Ni H. Μείωση του οξειδωτικού στρες που σχετίζεται με τη μιτοφαγία και διατήρηση της λειτουργίας των μιτοχονδρίων χρησιμοποιώντας θεραπεία με μελατονίνη σε μοντέλο νευρωνικών κυττάρων ιππόκαμπου HT22 διεγερτικής τοξικότητας που προκαλείται από γλουταμικό. Front Endocrinol 2019; 10: 550.

73. Jürgenson M, Zharkovskaja T, Noortoots A, Morozova M, Beniashvili Α, Zapolski M et al. Επιδράσεις του συνδυασμού φαρμάκων μεμαντίνη και μελατονίνη σε μειωμένη μνήμη και νευρωνικά ελλείμματα του εγκεφάλου σε ένα μοντέλο ποντικού με κυρίαρχο αμυλοειδές της νόσου του Αλτσχάιμερ. J Pharm Pharmacol 2019; 71(11): 1695-1705. 74. Srinivasan V, Cardinali DP, Srinivasan US, Kaur C, Brown GM, Spence DW et al. Θεραπευτικές δυνατότητες της μελατονίνης και των αναλόγων της στη νόσο του Πάρκινσον: εστίαση στον ύπνο και τη νευροπροστασία. Ther Adv Neurol Disord 2011; 4(5): 297-317.

75. Videnovic Α, Noble C, Reid KJ, Peng J, Turek FW, Marconi Α, et αϊ. Κιρκάδιος ρυθμός μελατονίνης και υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας στη νόσο του Πάρκινσον. JAMA Neurol 2014; 71(4): 463-469.

76. Singhal NK, Srivastava G, Agrawal S, Jain SK, Singh MP. Η μελατονίνη ως νευροπροστατευτικός παράγοντας στα μοντέλα τρωκτικών της νόσου του Πάρκινσον: είναι όλα έτοιμα για αδιαμφισβήτητη κλινική μετάφραση; Mol Neurobiol 2012; 45(1): 186-199.

77. Καρδινάλι Δ.Π. Μελατονίνη: κλινικές προοπτικές στον νευροεκφυλισμό. Front Endocrinol 2019; 10: 480.

78. Maldonado M, Murillo‐Cabezas F, Terron M, Flores L, Tan D, Manchester L et al. Η δυνατότητα της μελατονίνης στη μείωση της νοσηρότητας-θνησιμότητας μετά από κρανιοεγκεφαλικό τραύμα. J Pineal Res 2007; 42(1): 1-11.

79. Asefy Z, Hoseinnejhad S, Ceferov Z. Νανοσωματίδια προσεγγίσεις στη διάγνωση και θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Neurolog Sci 2021: 1-8.

80. Juknat AA, Méndez MdVA, Quaglino A, Fameli CI, Mena M, Kotler ML. Η μελατονίνη εμποδίζει την επαγόμενη από το υπεροξείδιο του υδρογόνου έκφραση Bax σε καλλιεργημένα αστροκύτταρα αρουραίου. J Pineal Res 2005; 38(2): 84-92.

81. Wang X. Η αντιαποπτωτική δράση της μελατονίνης σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. CNS Neurosci Ther 2009; 15(4): 345-357.

82. Srivastava AK, Choudhury SR, Karmakar S. Νανοδομές μελατονίνης/πολυδοπαμίνης για συλλογική θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον που βασίζεται στη νευροπροστασία. Biomater Sci 2020; 8(5): 1345-1363.

83. An Z, Yan J, Zhang Y, Pei R. Εφαρμογές νανοϋλικών για σάρωση δραστικών ειδών οξυγόνου στη θεραπεία ασθενειών του κεντρικού νευρικού συστήματος. J Mater Chem B 2020; 8(38): 8748-8767.

84. Shankar J, Geetha Κ, Wilson Β, Technology. Πιθανές εφαρμογές της νανοϊατρικής για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον. J Drug Deliv Sci Technol 2021: 102793.

85. Kazemi E, Zargooshi J, Kaboudi M, Heidari P, Kahrizi D, Mahaki B, Mohammadian Y, Khazaei H, Ahmed K. Μια μελέτη συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος για τον προσδιορισμό υποψήφιων γονιδίων για στυτική δυσλειτουργία. Σύντομη Bioinforma 2021;22(4):bbaa338.

86. Ercisli M., Lechun, G, Azeez S, Hamasalih R, Song S, Aziziaram Z. Συνάφεια γενετικών πολυμορφισμών του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 3A4 σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με rivaroxaban. Cell Mol Biomed Rep 2021; 1(1): 33-41.

87. Kotler M, Rodríguez C, Sáinz RM, Antolin I, Menéndez‐Peláez A. Η μελατονίνη αυξάνει την έκφραση γονιδίων για αντιοξειδωτικά ένζυμα στον φλοιό του εγκεφάλου αρουραίου. J Pineal Res 1998;24(2):83-9.

Zahra Asefy1, Ameer Khusro2*, Shakar Mammadova3, Sirus Hoseinnejhad1, Aziz Eftekhari1,4*, Saad Alghamdi5, Anas S. Dablool6, Mazen Almehmadi7, Elham Kazemi8, Muhammad Umar Khayab Sahim

1 Τμήμα Φαρμακολογίας και Τοξικολογίας, Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών Maragheh, Maragheh, Ιράν

2 Τμήμα Έρευνας Φυτικής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας, Κολλέγιο Loyola, Chennai, Ταμίλ Ναντού, Ινδία

3 Τμήμα Φυσικής Γεωγραφίας, Κρατικό Πανεπιστήμιο του Μπακού, Μπακού, Αζερμπαϊτζάν 4 Τμήμα Βιολογίας και Χημείας, Κρατικό Παιδαγωγικό Πανεπιστήμιο Drohobych Ivan Franko, Drohobych, Ουκρανία

5 Τμήμα Εργαστηριακής Ιατρικής, Faculty of Applied Medical Sciences, Umm Al-Qura University, PO Box.715, Makkah, 21955, Saudi Arabia

6 Τμήμα Δημόσιας Υγείας, Κολλέγιο Επιστημών Υγείας στο Al-Leith, Πανεπιστήμιο Umm Al-Qura, Μέκκα, Σαουδική Αραβία

7 Department of Clinical Laboratory Sciences, College of Applied Medical Sciences, Taif University, PO Box 11099, Taif 21944, Saudi Arabia

8 Ερευνητικό Κέντρο Γονιμότητας και Υπογονιμότητας, Ινστιτούτο Τεχνολογίας Υγείας, Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών του Κερμανσάχ, Κερμανσάχ, Ιράν

9 Department of Pharmacy, Sarhad University of Science & Information Technology, Peshawar 25100, Khyber Pakhtunkhwa, Πακιστάν