Τακτικότητα φαρμάκων για χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και υποκείμενο μηχανισμό με βάση την εξόρυξη δεδομένων, τη φαρμακολογία δικτύου και τη μοριακή σύνδεση Ⅱ
Jan 04, 2023
2.6 Έλεγχος στόχων CRF Με την αναζήτηση των βάσεων δεδομένων GeneCards και OMIM για τη λήψη θεραπευτικών στόχων CRF, τον καθορισμό του Relevancescore μεγαλύτερο ή ίσο με 5 και τη διαγραφή διπλών στόχων, ελήφθησαν συνολικά 795 στόχοι.
Εικ. 1 Δίκτυο συσχέτισης φαρμάκων υπό την προϋπόθεση υποστήριξης 60 και εμπιστοσύνης 0. 85
2.7 Κοινός έλεγχος στόχων και κατασκευή δικτύου αλληλεπίδρασης 795 στόχοι CRF και 80 στόχοι δράσης δραστικών συστατικών εξετάστηκαν με λογισμικό γλώσσας R και πρόγραμμα γλώσσας Perl για τον έλεγχο κοινών στόχων, συνολικά 37 εισήχθησαν στο λογισμικό Venny 2.1 και το ληφθέν Wei ENTU Βλ. Συμπλήρωμα βελτιωμένης δημοσίευσης
Το STRING χρησιμοποιήθηκε για την εισαγωγή 37 κοινών στόχων και οι αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης (PPIs) κατασκευάστηκαν σε λειτουργία "υψηλής εμπιστοσύνης: 0.4", βλέπε Συμπληρωματικό υλικό βελτιωμένης δημοσίευσης. Εφαρμόστε την προσθήκη count.R για να μετρήσετε τους 30 κορυφαίους πρωτεϊνικούς στόχους συχνότητας εμφάνισης, μεταξύ των οποίων εμφανίζονται περισσότερα τα IL-6, VEGFA, Caspase-3, NOS3, HIF-1 κ.λπ. συχνά.
2.8 Κατασκευή βιομοριακού δικτύου Χρήση του Cytoscape 3.7.1 στο διάγραμμα δικτύου PPI ενεργού συστατικού-CRF-στόχου. Μεταξύ αυτών, το κόκκινο αντιπροσωπεύει ασθένεια, το μωβ αντιπροσωπεύει το Xinfang 1, το μπλε αντιπροσωπεύει το ενεργό συστατικό και το πράσινο αντιπροσωπεύει τον κοινό στόχο του δραστικού συστατικού Xinfang 1 και του CRF. Βλέπε Πρόσθετο Υλικό Βελτιωμένης Δημοσίευσης.
2.9 Ανάλυση GO και έλεγχος οδού πυρήνα Τα ιστογράμματα και τα διαγράμματα φυσαλίδων που προέκυψαν από τη λειτουργική ανάλυση GO των παραπάνω κοινών στόχων χρησιμοποιώντας λογισμικό γλώσσας R εμφανίζονται στο συμπληρωματικό υλικό της Ενισχυμένης Δημοσίευσης. Οι βιολογικές διεργασίες περιλαμβάνουν κυρίως δέσμευση στεροειδών, δραστηριότητα υποδοχέα στεροειδούς ορμόνης, δραστηριότητα πυρηνικού υποδοχέα, δραστηριότητα μεταγραφικού παράγοντα, κ.λπ. Προτείνεται ότι ο νέος τύπος 1 μπορεί να θεραπεύσει το CRF ρυθμίζοντας πολλαπλές πολύπλοκες βιολογικές διεργασίες. Ανάλυση του εμπλουτισμού KEGG Pathway των στόχων του Xinfang 1, η κύρια διανομή 33 κοινών στόχων
Σε λιπίδια και αθηροσκλήρωση, παράγοντα πυρηνικής μεταγραφής-κΒ (NF-κB), υποδοχέα τύπου Toll (TLR), HIF-1 και άλλες οδούς, δείχνει ότι το Xinfang 1 αντιμετωπίζει συνεργιστικά το CRF δρώντας σε πολλαπλές οδούς.
2.10 Μοριακή σύνδεση Εάν η ενέργεια δέσμευσης είναι Μικρότερη ή ίση με -4 kJ·mol-1, σημαίνει ότι το μόριο έχει καλή ικανότητα δέσμευσης με τον στόχο. Τα πέντε κύρια συστατικά μπορούν να συνδυαστούν καλά με την πρωτεΐνη-στόχο. Μεταξύ αυτών, η στιγμαστερόλη έχει τον καλύτερο συνδυασμό με το NOS3. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι αυτά τα 5 κύρια συστατικά αλληλεπιδρούν με τον πρωτεϊνικό στόχο και ήταν σταθερά μετά τη δέσμευση. Δείτε τον Πίνακα 7.
2.10 Μοριακή σύνδεση Εάν η ενέργεια δέσμευσης είναι Μικρότερη ή ίση με -4 kJ·mol-1, σημαίνει ότι το μόριο έχει καλή ικανότητα δέσμευσης με τον στόχο. Τα πέντε κύρια συστατικά μπορούν να συνδυαστούν καλά με την πρωτεΐνη-στόχο. Μεταξύ αυτών, η στιγμαστερόλη έχει τον καλύτερο συνδυασμό με το NOS3. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι αυτά τα 5 κύρια συστατικά αλληλεπιδρούν με τον πρωτεϊνικό στόχο και ήταν σταθερά μετά τη δέσμευση. Δείτε τον Πίνακα 7.
2.11.1 Επιδράσεις στην κρεατινίνη ορού και το άζωτο ουρίας Η κρεατινίνη ορού και το άζωτο ουρίας (αυτόματος βιοχημικός αναλυτής Hitachi H7600, κιτ ανάλυσης κρεατινίνης και ουρίας) στην ομάδα μοντέλου αυξήθηκαν σημαντικά σε σύγκριση με την τυφλή ομάδα (P<0.05), and the new formula 1 was given for treatment After treatment, serum creatinine and blood urea nitrogen were significantly lower than those in the model group (P<0.05). The results are shown in Table 8.
2.11.1 Επιδράσεις στην κρεατινίνη ορού και το άζωτο ουρίας Η κρεατινίνη ορού και το άζωτο ουρίας (αυτόματος βιοχημικός αναλυτής Hitachi H7600, κιτ ανάλυσης κρεατινίνης και ουρίας) στην ομάδα μοντέλου αυξήθηκαν σημαντικά σε σύγκριση με την τυφλή ομάδα (P<0.05), and the new formula 1 was given for treatment After treatment, serum creatinine and blood urea nitrogen were significantly lower than those in the model group (P<0.05). The results are shown in Table 8.
2.11.2 Επιδράσεις στα περιεχόμενα NO και NOS3 στονεφρικό ιστόΤα περιεχόμενα NO και NOS3 στην ομάδα μοντέλου ήταν σημαντικά χαμηλότερα από εκείνα της κανονικής ομάδας (P<0.05). After treatment with the new recipe 1, the NO and NOS3 contents were significantly higher than those in the model group (P<0.05) . The results are shown in Table 9.
3 Συζήτηση
3.1 Ανάλυση εξόρυξης δεδομένων Σε αυτή τη μελέτη, το βοηθητικό σύστημα κληρονομικότητας της παραδοσιακής κινεζικής ιατρικής χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση των κανόνων φαρμακευτικής αγωγής του Διευθυντή Wu Zhaodong στη θεραπεία της CRF. Μέσω της ανάλυσης του αλγόριθμου συσχέτισης, εξήχθη ότι τα φάρμακα του Διευθυντή Wu Zhaodong στη θεραπεία της CRF περιλαμβάνουν αστραγάλους, liuyuexue, smilax smilax, τηγανητά Atractylodes macrocephala, βδέλλες, Shiwei, angelica, eupatorium, achyranthes και achyranthes. Με βάση την ανάλυση των κανόνων συνταγογραφούμενων φαρμάκων που βασίζονται σε κανόνες συσχέτισης, διαπιστώθηκε ότι οι συνδυασμοί φαρμάκων που χρησιμοποιούνται συνήθως είναι: ① Smilax,Cistanche, και Junexue? ② Αστράγαλος,Cistanche, και Junexue? ③ Smilax,Αστράγαλος; Χιόνι; ⑤ Astragalus, τηγανητό Atractylodes macrocephala; ⑥ Τηγανητά Atractylodes macrocephala, Liuyuexue; Οι νέες συνταγές για τη θεραπεία του CRF που βασίζονται στην ιεραρχική ομαδοποίηση της εντροπίας περιλαμβάνουν: ①πικραμύγδαλο-στράγαλος-καμπαναριό-danggui-smilax-τηγανισμένο Atractylodes macrocephala. Έφεδρα καμένη με φύλλα μούσμουλας. ④Su στέλεχος-codonopsis-coptidis-heterophylla heterophylla. διάρροια; ⑦Scutellaria baicalensis-βδέλλα-κόκκινη ρίζα παιώνιας-φύλλα μούσμουλας-Adenophora;
Ο διευθυντής Wu Zhaodong πιστεύει ότι το CRF ως επί το πλείστοναφορά τη σπλήνα και τα νεφρά, και η παθογένεια διακρίνεται σε ανεπάρκεια και υπέρβαση. DeΤο σύνδρομο επάρκειας προκαλείται κυρίως από ανεπάρκεια σπλήνας και νεφρού, και η θεραπεία είναι να τονώσει τοσπλήνα και νεφρό. Προώθηση της υγρασίας, εναρμόνιση του δικτύου και αφαίρεση της θολότητας, κ.λπ. Το Astragalus, η Angelica και το Stir-fried Atractylodes Rhizome χρησιμοποιούνται κυρίως για την αναπλήρωση του qi και του αίματος. βδέλλες, ευπατόριο, και achyranthes bintata χρησιμοποιούνται κυρίως ως φάρμακα για την προώθηση της κυκλοφορίας του αίματος και την αφαίρεση της στάσης του αίματος. .
3.2 Πιθανός μηχανισμός δράσης της Νέας συνταγής 1 Η Νέα συνταγή 1 αποτελείται από αστράγαλο, αγγελική, τηγανητό Atractylodes macrocephala, Smilax cocos, πικραμύγδαλο και καμπαναριό. Στη συνταγή, το Astragalus membranaceus είναι γλυκό στη γεύση και ελαφρώς ζεστό στη φύση, και ανήκει στον μεσημβρινό της σπλήνας και των πνευμόνων.
Υγρασία και άλλες επιπτώσεις, μπορεί να θεραπεύσει το CRF Sanjiao Shishi [10], είναι το φάρμακο μονάρχης. Η Αγγελική είναι γλυκιά και πικάντικη, ζεστή στη φύση, επιστρέφει στην καρδιά, το συκώτι και τον μεσημβρινό της σπλήνας, έχει τη λειτουργία να προάγει την κυκλοφορία του αίματος και είναι το φάρμακο υπουργού.
Η συμβατότητα με αστράγαλο, αγγελική, μονάρχη και υπουργό, τρέφοντας το τσι και το αίμα, μπορούν να μειώσουν σημαντικά την πρωτεΐνη των ούρων, να αναστείλουν τη νεφρική ίνωση και να αυξήσουν την περιεκτικότητα σε ερυθροποιητίνη [11]. Το stir-fried Atractylodes macrocephala είναι γλυκό στη γεύση, πικρό στη φύση και ζεστό στη φύση. Ανήκει στον μεσημβρινό της σπλήνας και στον μεσημβρινό του στομάχου. Ρυθμίζει την εντερική μικροοικολογία, αναστέλλει την ενδοτοξίνη,
Παίξτε ανοσοτροποποιητικό αποτέλεσμα [13], και ως επικουρικό φάρμακο. Astragalus, angelica, Cistanche και Atractylodesmacrocephala είναι οι κύριοι συνδυασμοίγια τη θρέψη της σπλήνας, των νεφρών και του αίματος[14. Το Smilax tuckahoe είναι γλυκό και ελαφρύ στη γεύση, επίπεδο στη φύση και ανήκει στον μεσημβρινό του ήπατος και του στομάχου. Σύνολο επικουρικής ιατρικής. Το πικραμύγδαλο και το Platycodon grandiflorum είναι ζευγάρια φαρμάκων. Το πικραμύγδαλο καταστέλλει και κατεβαίνει, το Platycodon grandiflorum ανεβαίνει και ανεβαίνει. Ένας ανεβαίνει και ένας κατεβαίνει, εξομαλύνει την κίνηση Qi, ρυθμίζει τα κανάλια του νερού, τη διούρηση και μειώνει το πρήξιμο και καθαρίζει τη θολότητα των φλεγμάτων [16]. Ο διευθυντής Wu Zhaodong πιστεύει ότι σε ασθενείς με CRF, η θολότητα και το δηλητήριο δεν μειώνονται, και η ανοδική και καθοδική κίνηση της σπλαχνικής κίνησης τσι εμποδίζεται. Η μέθοδος «ανύψωση της κατσαρόλας και αποκάλυψη» χρησιμοποιείται συχνά για την αποκατάσταση της κίνησης τσι, η οποία ευνοεί την εκκένωση της κακής θολότητας, στάσης και τοξίνης.
Προκειμένου να διερευνηθεί ο δυνητικός μηχανισμός της νέας συνταγής 1 στη θεραπεία του CRF, πραγματοποιήθηκε περαιτέρω πρόβλεψη φαρμακολογίας δικτύου, μοριακή σύνδεση και πειραματική επαλήθευση. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι 28 βιοενεργά συστατικά της Νέας Φόρμουλα 1 εξετάστηκαν και τα βασικά δραστικά συστατικά ήταν -σιτοστερόλη, στιγμαστερόλη, κερσετίνη, isorhamna Su, καμπφερόλη. Με βάση το δίκτυο αλληλεπίδρασης ενεργού συστατικού-CRF-στόχου, ανακαλύφθηκαν βασικοί στόχοι όπως IL-6, VEGFA, Caspase-3, NOS3 και HIF-1. -Η σιτοστερόλη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα ολικής χοληστερόλης στον ορό, αναστέλλοντας έτσι τη βλάβη των νεφρών [17]. -Η σιτοστερόλη μπορεί να αναστείλει την πόλωση Μ1 των μακροφάγων, να ενισχύσει την πόλωση του Μ2, να μειώσει τα επίπεδα του TNF- και της IL{16}} και να αναστείλει το TLR για τη ρύθμιση της ανοσίας [18]. Η στιγμαστερόλη είναι ένα φυσικό στεροειδές που αναστέλλει την οδό LPS/TLR για τη βελτίωση της συστημικής φλεγμονώδους απόκρισης [19], ρυθμίζει τον άξονα TNF-/VEGFR και αναστέλλει την αγγειογένεση [20]. Η ισοραμνετίνη αναστέλλει την ίνωση αναστέλλοντας τον σχηματισμό εξωκυτταρικής μήτρας δρώντας στα μονοπάτια TGF{- 1/Smad3 και TGF- 1/p38 MAPK [21]. Η καεμπφερόλη μπορεί να μειώσει σημαντικά το οξειδωτικό στρες και την υπεροξείδωση των λιπιδίων αναστέλλοντας την οδό ASK1/MAPK [22]. αναστέλλουν την απελευθέρωση φλεγμονωδών παραγόντων μέσω της οδού σηματοδότησης NF-κB [23].
Η IL-6 συμμετέχει στη διαδικασία της φλεγμονής του ανοσοποιητικού και της νεφρικής ίνωσης ενεργοποιώντας το JAK/STAT, το Ras-Raf MAP και άλλες οδούς σε περιβάλλον υψηλής γλυκόζης[24]. Το VEGFA είναι ένας υποτύπος του VEGF και ο συνδυασμός VEGFA και VEGFR2 μπορεί να επιδεινώσει τη νεφρική διάμεση ίνωση[25]. Η κασπάση-3 μεσολαβεί στην έκφραση του GSDME σε νεφρικά σωληναριακά κύτταρα CRF για να προκαλέσει δευτερογενή νέκρωση και ίνωση [26]. Ο υποδοχέας του νεφρικού επιδερμικού αυξητικού παράγοντα μπορεί να μεσολαβήσει στην αυτοφαγία των ποδοκυττάρων και στη φλεγμονώδη διήθηση (27］)
. Το NOS3 μπορεί να μειώσει το επίπεδο SOD, να ασκήσει αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση[25]. Πειράματα σε ζώα διαπίστωσαν επίσης ότι μετά τη θεραπεία με Νέα Φόρμουλα 1, τα επίπεδα ΝΟ και NOS3 ήταν σημαντικά υψηλότερα από εκείνα της ομάδας μοντέλων, υποδηλώνοντας ότι η Νέα Φόρμουλα 1 μπορεί να ασκήσει αντιοξειδωτικά και αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα δρώντας στο NOS3.
Σε συνδυασμό με τη βάση δεδομένων KEGG για ανάλυση σχολιασμού μονοπατιών, διαπιστώθηκε ότι τα ενεργά συστατικά του Xinfang 1 μπορεί να δράσουν στα λιπίδια και την αθηροσκλήρωση, το NF-κB, το TLR, το HIF-1 και άλλες οδούς. Τα λιπίδια και η αθηροσκλήρωση είναι οι κύριοι παράγοντες της CRF σε συνδυασμό με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο (28］). Η οδός NF-κB ενεργοποιεί τη φλεγμονώδη απόκριση και συμμετέχει στην εξέλιξη του CRF［29］. TLRμεσολαβεί στην έμφυτη ανοσοαπόκριση, μεσολαβεί σε φλεγμονή και νεφρική βλάβηκαινεφρική ίνωση[30]; Το HIF-1 ρυθμίζει την νεφρική αίσθηση οξυγόνου, οδηγώντας σε νεφρική υποξία και διάμεση ίνωση, η οποία είναι το κλειδί για τη θεραπεία της CRF[31].
Συνοπτικά, η Νέα Φόρμουλα 1 μπορεί να δράσει σε IL-6, VEGFA, Κασπάση-3, NOS3, HIF-1 και άλλους στόχους μέσω -σιτοστερόλης, στιγμαστερόλης, κερκετίνης, ισοραμνετίνης, καμπφερόλης και άλλων συστατικών . Ρυθμίζουν τα λιπίδια και την αθηροσκλήρωση, NF-κB, TTLR, HIF-1 και άλλες οδούς, παίζουν πολλαπλούς ρόλους
Το CRF μπορεί να αντιμετωπιστεί με την ενσωμάτωση ρυθμιστικών επιδράσεων σε πολλαπλά σημεία, πολλαπλούς στόχους, πολλαπλές διαδρομές και πολλαπλούς συνδέσμους. Η μοριακή σύνδεση επιβεβαίωσε επίσης ότι υπάρχει ισχυρή δεσμευτική δραστηριότητα μεταξύ των παραπάνω συστατικών και του στόχου.
3.3 Περίληψη Η θεραπεία του CRF από τον διευθυντή Wu Zhaodong επικεντρώνεται κυρίως στη θρέψη της σπλήνας και των νεφρών, στη θρέψη του τσι και του αίματος, στην απελευθέρωση της κίνησης του τσι και στην απελευθέρωση της θολότητας από τα παράπλευρα στοιχεία. Με βάση την Πλατφόρμα Βοηθητικού Συστήματος Κληρονομικότητας TCM, αυτή η μελέτη πραγματοποίησε έρευνα εξόρυξης δεδομένων σχετικά με τους κανόνες φαρμακευτικής αγωγής του Διευθυντή Wu Zhaodong και έλαβε νέες γνώσεις και νέες πληροφορίες που δεν προέκυψαν από παραδοσιακή συλλογή ιατρικών περιπτώσεων και στατιστική έρευνα και παρείχε χρήσιμες πληροφορίες για τον Διευθυντή Wu Η σε βάθος ανασκαφή του Zhaodong και η κληρονομιά της εμπειρίας θεραπείας CRF. αναφέρομαι σε.
Μέσω της φαρμακολογίας δικτύου, διαπιστώθηκε ότι η επίδραση του Xinfang 1 στη θεραπεία της CRF είναι πολλαπλών συστατικών και πολλαπλών στόχων και εμπλέκεται κυρίως στη ρύθμιση των λιπιδίων και της αθηροσκλήρωσης, NF-κB, υποδοχέων τύπου Toll, HIF{{ 5}} και άλλες οδούς για την αναστολή της προόδου του CRF. Ο νέος τύπος 1 έχει μελετηθεί θεωρητικά και πειραματικά
Ο μηχανισμός δράσης στη θεραπεία της CRF παρέχει μια πολύτιμη αναφορά για την παραδοσιακή κινεζική ιατρική για τη θεραπεία της CRF. Ωστόσο, οι κανόνες συνταγογράφησης, οι βασικοί συνδυασμοί και οι νέες συνταγές που λαμβάνονται με την εφαρμογή κανόνων συσχέτισης και την έρευνα ομαδοποίησης εξακολουθούν να χρειάζονται περαιτέρω κλινική επαλήθευση.
