Μηχανισμός της κάψουλας Qizhi Tongqiao στη θεραπεία καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη και στυτική δυσλειτουργία βασισμένη στη φαρμακολογία του δικτύου και τη μοριακή σύνδεση ⅱ

Εικόνα 2 Διάγραμμα δικτύου δικτύου "ενσωματωμένο από φάρμακο-ενσωμάτωση-στόχος"

2.4 Κατασκευή δικτύου PPI και ανάλυση βασικού στόχου

Σύμφωνα με τη μέθοδο, κατασκευάστηκε το διάγραμμα δικτύου PPI, όπως φαίνεται στο σχήμα 3. Οι στόχοι των 10 κορυφαίων γονιδίων εξετάστηκαν σύμφωνα με την τιμή βαθμού, όπως φαίνεται στο σχήμα 4Α. Επιπλέον, 10 γονίδια πλήμνης υπολογίστηκαν από το plug-in MCC Cytohubba, όπως φαίνεται στο σχήμα 4Β. Οι στόχοι του γονιδίου πυρήνα που λαμβάνονται μετά τη διασταύρωση είναι: AKT1, IL6, ESR1, STAT3, TNF, JUN, BCL2, CASP3.

3 QTC αντιμετωπίζει διαφορετικές ασθένειες με τους ίδιους στόχους δυναμικού θεραπείας για το δίκτυο BPH και ED PPI

2.5 GO Λειτουργία και ανάλυση εμπλουτισμού μονοπατιών KEGG

Η ανάλυση εμπλουτισμού GO εντόπισε ένα σύνολο2,103Όροι βιολογικής διαδικασίας (BP), συμπεριλαμβανομένωναπόκριση σε ορμόνες, θετική ρύθμιση της μετανάστευσης κυττάρων και θετική ρύθμιση των διεργασιών φωσφορυλίωσης. Συνολικά106Οι όροι κυτταρικού συστατικού (CC) εντοπίστηκαν, συμπεριλαμβανομένωνσύμπλοκα υποδοχέα, σχεδίες μεμβράνης και εστιακές συμφύσεις. Επί πλέον,174Οι όροι μοριακής λειτουργίας (MF) εντοπίστηκαν, συμπεριλαμβανομένωνΔραστηριότητα πρωτεϊνικής κινάσης, δέσμευση παράγοντα μεταγραφής και δραστικότητα ομοδιμερισμού πρωτεΐνης. Η κορυφή20Οι όροι από κάθε κατηγορία παρουσιάζονται ως παραδείγματα στοΕικόνα 5.

Αναγνωρίστηκε ανάλυση εμπλουτισμού KEGG193μονοπάτια σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένωνΟι οδοί που σχετίζονται με τον καρκίνο, τις οδούς που σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη, η οδός σηματοδότησης NF-Kappa B και η οδός σηματοδότησης ασβεστίου, με την κορυφή20μονοπάτια που παρουσιάστηκαν ως παραδείγματα στοΕικόνα 6.

2.6 Αποτελέσματα μοριακής σύνδεσης

Σε αυτή τη μελέτη,quercetin, μια κοινή δραστική ένωση που βρέθηκε σε πολλαπλά παραδοσιακά κινεζικά φάρμακα στο QTC, επιλέχθηκε για ανάλυση μοριακής σύνδεσης. Οι τιμές ενεργειακής δέσμευσης μεταξύ της quercetin και του πυρήνα -στόχων πρωτεϊνών παρουσιάζονται στοΠίνακας 3. Εκτός απόAkt1 και TNF, οι τιμές ενέργειας δέσμευσης για τις υπόλοιπες πρωτεΐνες ήταν όλεςλιγότερο από -5, υποδεικνύοντας μια σχετικά σταθερή αλληλεπίδραση σύνδεσης. Τα αποτελέσματα της σύνδεσης με τιμές ενεργειακής δέσμευσηςλιγότερο από -5παρουσιάζονται στο3D απεικονίσειςως παραδείγματα στοΕικόνα 7.

5 GO Λειτουργική ανάλυση εμπλουτισμού BP, CC, MF τριών σε ένα γράφημα

3 Συζήτηση

Και οι δύοΗ καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (BPH)καιστυτική δυσλειτουργία (ed)είναι κοινές ουρολογικές καταστάσεις που επηρεάζουν σημαντικά την ποιότητα ζωής των μεσήλικων και ηλικιωμένων ανδρών. Τα συμπτώματα του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος (LUTS) που προκαλούνται από το BPH μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά την καθημερινή ζωή, ενώ η συνυπάρχουσα ED βλάπτει περαιτέρω τόσο τη σωματική όσο και την ψυχική υγεία. Μελέτες έχουν δείξει ότι διάφορες παθοφυσιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένωνΜειωμένη σηματοδότηση NO-CGMP, ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης RhoA/Rock, αυξημένη δραστηριότητα συμπαθητικού νευρικού συστήματος και αθηροσκλήρωση, συμβάλλουν στη συνύπαρξη των BPH και ED[19].

Στη δυτική ιατρική, οι θεραπείες για τη συννοσηρότητα BPH και ED περιλαμβάνουν κυρίωςΗ χρήση αναστολέων τύπου 5 φωσφοδιεστεράσης (όπως sildenafil και ταδαλαφίλη) μόνο ή σε συνδυασμό με αναστολείς -υποδοχέα (όπως tamsulosin) [20-21]. Ωστόσο, αυτές οι θεραπείες στοχεύουν γενικά σε μια ενιαία οδό σηματοδότησης ή μοριακό στόχο, ενώ η ανάπτυξη αυτών των ασθενειών περιλαμβάνειΠολλοί μηχανισμοί, πολλαπλοί στόχοι και σύνθετες οδούς σηματοδότησης. Ως αποτέλεσμα, οι σύγχρονες ιατρικές θεραπείες έχουν ορισμένους περιορισμούς.

Η παραδοσιακή κινεζική ιατρική (TCM) προσφέρει μοναδικά πλεονεκτήματα καθώς ασκεί θεραπευτικά αποτελέσματα μέσωΜηχανισμοί πολλαπλών στόχων και πολλαπλών διαδρομών. Οι κλινικές παρατηρήσεις και επικυρώσεις υποδεικνύουν ότι η προσέγγιση TCM του"Τόνου qi και προώθηση της κυκλοφορίας του αίματος, θρεπτικά τους νεφρούς και ξεμπλοκάρισμα των μεσημβρινών"μπορεί να επιτύχει το"Θεραπεία διαφορετικών ασθενειών με την ίδια μέθοδο"Για ορισμένους ασθενείς με συννοσηρότητα BPH και ED. Έχουν αναφέρει μελέτες[22-23]Αυτά τα βότανα TCM που ταξινομούνται ως "qi-tonifying και ενεργοποιητικά αίμα" μπορούν να ρυθμίσουν την έκφραση των προ-αποπτωτικών και αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών, προωθώντας έτσι την απόπτωση και αναστέλλοντας την BPH. Επιπλέον, αυτά τα βότανα μπορούν να ασκήσουν θεραπευτικές επιδράσεις ρυθμίζοντας τοΜονοπάτι σηματοδότησης TFF/WNTκαι μείωση της έκφρασης τουTFF2, WNT4 και WNT6.

Η ερευνητική μας ομάδα προηγουμένως το πρότεινε αυτό"Εναρμονισμένη Qi και αίμα"είναι απαραίτητο για την κανονική στυτική λειτουργία, ενώ"Disharmonized Qi and Blood"είναι ένας βασικός παθολογικός μηχανισμός του Ed. Κατά συνέπεια,τόνο qi και προώθηση της κυκλοφορίας του αίματοςείναι μια θεμελιώδης στρατηγική για τη θεραπεία του ED[24]. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο συνδυασμός βότανα TCM μεταδαλαφίληΓια τη θεραπεία του ήπιας έως μέτριας ΕΔ μπορεί αποτελεσματικάΜειώστε την απαιτούμενη δοσολογία της ταδαλαφίλη, χαμηλώστε τη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών και ενισχύστε τη μακροπρόθεσμη θεραπευτική αποτελεσματικότητα [25].

Επί του παρόντος, η ερευνητική μας ομάδα έχεικλινικά και πειραματικάΤο κατέδειξε αυτόQTCμπορεί να βελτιωθεί σημαντικάΔιεθνής βαθμολογία συμπτώματος του προστάτη (IPSS), βαθμολογία ποιότητας ζωής (QOL) και μέγιστος ρυθμός ροής ούρων (QMAX) σε ασθενείς με BPH [12]. Επιπλέον, το QTC αναστέλλει σημαντικάΗ εξωγενής υπερπλασία που προκαλείται από τεστοστερόνη σε αρουραίους, βελτιώνει τις ιστοπαθολογικές αλλαγές του προστάτη και καταστέλλει την πάχυνση του επιθηλιακού προστάτη. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί μπορεί να περιλαμβάνουν αναστολή τουBcl -2, PCNA, HIF -1 και έκφραση πρωτεΐνης VEGF, καθώς και έναΑύξηση της αναλογίας BAX/BCL -2 [26].

Συνοπτικά, θεωρητικά, κλινικά και πειραματικά στοιχεία υποδηλώνουν ότιΤο QTC έχει τη δυνατότητα να αντιμετωπίζει ταυτόχρονα τόσο το BPH όσο και το ED. Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμεΦαρμακολογία δικτύου και μεθόδους μοριακής σύνδεσηςΓια να εξερευνήσετε προκαταρκτικά τοουσιαστική βάση και δυνητικοί μηχανισμοίτουΗ επίδραση "One Therapy for Different" του QTC στα BPH και ED, με στόχο να αποκαλύψει μέρος της επιστημονικής του λογικής.

Εφαρμόζοντας συγκεκριμένα κριτήρια επιλογής, εντοπίσαμεΟι ενεργές ενώσεις πυρήνα σε QTC για θεραπεία με BPH και ED, συμπεριλαμβανομένουCrocin, Lycium Alcohol, 3, 9- di-o-methyl-nissolin, quercetin και kaempferol, μεταξύ των οποίωνquercetinείναι ένα κοινό συστατικό σε πολλαπλά βότανα TCM.Fu et αϊ. [27]βρήκα αυτόquercetinκουτίαναστέλλουν την BPH με την καταστολή του οξειδωτικού στρες και την ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης Nrf2. Επιπλέον,Olabiyi et αϊ. [28]διερεύνησε τον μηχανισμό με τον οποίοΗ quercetin βελτιώνει τη στυτική λειτουργία σε αρουραίους μοντέλων EDκαι το βρήκα αυτόΗ quercetin ενισχύει τη στυτική λειτουργία αυξάνοντας τα επίπεδα του νιτρικού οξειδίου (NO).

Πηγαίνετε και αναλύσεις εμπλουτισμού KEGG τουεπικαλυπτόμενοι στόχοι μεταξύ δραστικών ενώσεων και ασθενειώναποκάλυψε αυτόΟι θεραπευτικοί μηχανισμοί της QTC για τα BPH και ED περιλαμβάνουν πολλαπλές βιολογικές διεργασίες (BP) και μονοπάτια σηματοδότησης, υποδεικνύοντας μια σύνθετη ρυθμιστική διαδικασία.

(1) μονοπάτι σηματοδότησης NF-κΒ (οδός 16)

Το NF-κΒ είναι έναπλειθωτροπικός παράγοντας μεταγραφήςΑυτό ρυθμίζει τη μεταγραφική δραστικότητα των υποκινητών που σχετίζονται με φλεγμονώδεις κυτοκίνες.KO et αϊ. [29]διαπίστωσε ότι η ενεργοποίηση του NF-κΒ σχετίζεται στενά με την εξέλιξη τουBPH, με ασθενείς που εμφανίζουν ενεργοποιημένο NF-κΒ που δείχνουν σημαντικά μεγαλύτερους στρωματικούς όγκους του προστάτη από εκείνους χωρίς ενεργοποίηση. Ομοίως,Li et αϊ. [30]το ανακάλυψε αυτόPseudomonas aeruginosa λιποπολυσακχαρίτη (LPS)μπορεί να ενεργοποιήσει την οδό NF-κΒ, οδηγώντας σεΗ φλεγμονή, ο πολλαπλασιασμός και η μετάβαση του επιθηλιακού-μεσεγχυματικού (EMT)Παρόλο που αναστέλλει την απόπτωση των κυττάρων του προστάτη, προωθώντας έτσιΠρόοδος BPH.

Επιπλέον,Akintunde et αϊ. [31]μελετημένοςεκχύλισμα αυγού Mantisσε φλεγμονώδηΜοντέλο αρουραίουκαι διαπίστωσε ότι αυτόμείωση του NF-κΒ, βελτιωμένη ενδοθηλιακή λειτουργία και αποκατεστημένη στυτική λειτουργία. Sun et al. [32]κατεργασμένος διαβητικόςEd αρουραίοιμεπύλη, δείχνοντας ότι μπορεί να βελτιωθείEdαναστέλλοντας τοHMGB1/RAGE/NF-κΒ μονοπάτικαι ρύθμισηφλεγμονή, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, ίνωση και απόπτωση. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι τοΗ οδός σηματοδότησης NF-κΒ παίζει καθοριστικό ρόλο στην παθογένεση και των δύο BPH και ED.

Quercetin, ένα από ταΚύριοι δραστικές ενώσεις στο QTC, βρίσκεται ευρέως σε πολλά παραδοσιακά κινεζικά φάρμακα. Μελέτες έχουν δείξει ότιΗ quercetin μπορεί να ρυθμίσει την οδό NOX2/ROS/NF-κΒ σε επιθηλιακά κύτταρα των πνευμόνων, έτσιΑναστολή της επαγόμενης από LPS οξειδωτικό στρες και φλεγμονώδεις αποκρίσεις [33]. Λαμβάνοντας υπόψη προηγούμενες μελέτες σχετικά με τις επιπτώσεις τουQuercetin σε BPH και ED, το υποθέτουμεΗ σηματοδότηση NF-κΒ παίζει βασικό ρόλο στον θεραπευτικό μηχανισμό του QTCγια αυτές τις συνθήκες.

(2) Διαδρομές που σχετίζονται με τον διαβήτη (μονοπάτια 2, 13 και 20)

Οι πολλαπλές οδούς σηματοδότησης που προσδιορίζονται στην ανάλυση σχετίζονται μεδιαβήτης, υπογραμμίζοντας τοΣημασία των διαδρομών που σχετίζονται με τον διαβήτη στην παθογένεση των BPH και ED. Σακχαρώδης διαβήτης (DM)είναι έναμεταβολική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από υπεργλυκαιμία, και με τη γήρανση και την παρατεταμένη διάρκεια της νόσου, μπορεί να οδηγήσει σε ένασειρά επιπλοκών.

Το Ed είναι μια από τις πιο συνηθισμένες επιπλοκές του διαβήτη, με έναΠαγκόσμια επικράτηση 65,8% μεταξύ των διαβητικών ασθενών, επηρεάζοντας σημαντικά τουςσωματική και ψυχική ευεξία [34]. Η παθογένεση τουδιαβητικόςείναι πολύπλοκη, που περιλαμβάνειοξειδωτικό στρες, αθηροσκλήρωση, απόπτωση, ίνωση corpus cavernosum και ψυχολογικοί παράγοντες [35].

A μετα-ανάλυσηβρήκα αυτόΟι ασθενείς με BPH με διαβήτη είχαν σημαντικά υψηλότερες τιμές βαθμολογίας συμπτωμάτων του προστάτη (IPSS) και όγκους προστάτησε σύγκριση με εκείνους χωρίς διαβήτη, υποδηλώνοντας ότιΟ διαβήτης μπορεί να επιδεινώσει τα Luts που προκαλούνται από το BPH [36]. Επιπλέον,Wei et αϊ. [37]βρήκα αυτόΤα υψηλά επίπεδα γλυκόζης προάγουν την BPH με την καθυστέρηση της έκφρασης της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης 4 (PDK4). Η στενή σχέση μεταξύBPH, ED και διαβήτηςυποδηλώνει ότι η ανάπτυξη αυτών των συνθηκών μπορεί να συνδεθεί με τον ίδιο τον διαβήτη και τις σχετικές επιπλοκές του.

Dhanya et αϊ. [38]βρήκα αυτόΗ quercetin μπορεί να δράσει σε πολλαπλούς στόχους που σχετίζονται με τον διαβήτη, να ρυθμίσουν τις βασικές οδούς σηματοδότησης και να βελτιώσουν τα συμπτώματα και τις επιπλοκές του διαβήτη τύπου 2. Επομένως,Το QTC και οι δραστικές του ενώσεις μπορούν να ασκήσουν θεραπευτικές επιδράσεις τους στο BPH και ED μέσω διαδρομών που σχετίζονται με τον διαβήτη, υποστηρίζοντας την έννοια του"Μια θεραπεία για διαφορετικές ασθένειες."

(3) Ca2⁺ Pathway σηματοδότησης (Pathway 5)

ΟCa2⁺ μονοπάτι σηματοδότησηςείναι έναΚρίσιμο συστατικό της συστηματικής μεταγωγής σήματος [39]. Τις διαδικασίες τουΗ στύση και η αποτυχία του πέουςρυθμίζονται επίσης απόCa2⁺ Pathways σηματοδότησης. Κατά την διάρκειασεξουαλική διέγερση, Οι νευρώνες και τα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα στο Corpus Cavernosum απελευθέρωσαν το νιτρικό οξείδιο (NO), που ενεργοποιείταιγουανυλική κυκλάση σε κύτταρα λείου μυός, μετατροπήΗ τριφωσφορική γουανοσίνη (GTP) σε κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (CGMP). Στη συνέχεια ενεργοποιείται το CGMPΠρωτεϊνική κινάση G (PKG), μείωση των ενδοκυτταρικών επιπέδων Ca2⁺, οδηγώντας σεΧαλάρωση των λείων μυών στο Corpus Cavernosum, αύξησηροή αίματος,ανέγερση. Αντίστροφως,Η φωσφοδιεστεράση τύπου 5 (PDE5) υποβαθμίζει το CGMP σε ανενεργό GMP, αύξησηενδοκυτταρικά επίπεδα Ca²⁺, προκαλώνταςσυστολή των λείων μυώνκαι πέοςαποδοκιμασία [40].

Wu et αϊ. [41]μελετημένοςπαθοφυσιολογία του BPHκαι το βρήκα αυτόΗ ενδοκυτταρική ρύθμιση CA2⁺ εμπλέκεται στην πρόοδο της BPH. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι τοCA2⁺ Η μονοπάτι σηματοδότησης διαδραματίζει ζωτικό ρόλο τόσο στο BPH όσο και στο ED.

Επί του παρόντος, δεν έχουν αναφέρει μελέτεςΤο QTC ή οι δραστικές του ενώσεις ασκούν θεραπευτικές επιδράσεις διαμορφώνοντας την οδό σηματοδότησης Ca2⁺, αλλά αυτό δικαιολογεί περαιτέρω έρευνα.

Πρόσθετες ιδέες: HIF -1 στην προσέγγιση "One Therapy for Different Diseases" του QTC

Με βάσηΑνάλυση δικτύου PPI και αναγνώριση βασικού στόχου, βρήκαμε αυτόΟ παράγοντας επαγόμενης από υποξία 1- alpha (HIF -1) μπορεί να διαδραματίσει καθοριστικό ρόλο στις θεραπευτικές επιδράσεις του QTC στα BPH και ED.

Μελέτες έχουν δείξει ότιΗ υποξία μπορεί να ενεργοποιήσει το HIF -1, προκαλώνταςΈκκριση παράγοντα ανάπτυξης σε ανθρώπινα στρωματικά κύτταρα του προστάτη, που ενεργοποιείαύξηση του προστάτηκαι συμβάλλειΑνάπτυξη BPH [42]. Το QTC έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την έκφραση HIF -1 σε ιστούς προστάτη BPH αρουραίου, έτσιΚατασταλτική υπερπλασία του προστάτη, βελτιώνοντας τις ιστοπαθολογικές μεταβολές και την πρόληψη της επιθηλιακής πάχυνσης [26].

Η υποξία και η σηματοδότηση HIF διαδραματίζουν επίσης βασικό ρόλο στην παθογένεση ED. Η ερευνητική μας ομάδα διερεύνησεΜετασχηματισμός φαινοτύπου λείου μυός Corpus σε αρουραίους ED σε αρουραίους EDκαι το βρήκα αυτόΕκθέτοντας κύτταρα λείου μυός του Corpus Cavernosum σε υποξία για 24 ώρες σημαντικά αύξησε την HIF -1 έκφραση [43].

Ωστόσο, είναι σημαντικό να το σημειώσετεΟι αναλύσεις φαρμακολογίας δικτύου παρέχουν προγνωστικά και σύνθετα αποτελέσματα, εξυπηρετώντας μόνο ωςαναφορά. Περαιτέρωπειραματική επικύρωσηείναι απαραίτητο για την αποσαφήνιση των ακριβών μηχανισμών με τους οποίουςΤο QTC ασκεί τη "θεραπεία για διαφορετικές ασθένειες" στα BPH και ED.

Επιπλέον, αυτή η μελέτη χρησιμοποίησεΤεχνολογία μοριακής σύνδεσηςΓια να επαληθεύσετε την ικανότητα δέσμευσηςquercetin, μία από τις δραστικές ενώσεις του QTC, με βασικές πρωτεΐνες στόχου. Τα αποτελέσματα της σύνδεσης έδειξαν ότιΗ quercetin παρουσίασε καλή συγγένεια δέσμευσης με τις περισσότερες πρωτεΐνες -στόχους, εκτός από Akt1 και TNF. Ωστόσο,Οι Akt1 και TNF ενδέχεται να αλληλεπιδρούν καλά με άλλες δραστικές ενώσεις. Επομένως, τοΦαρμακολογικοί μηχανισμοί και θεραπευτικό δυναμικό της quercetin σε BPH και ED δικαιολογούν περαιτέρω έρευνα και αξιολόγηση.

Συμπέρασμα και περιορισμοί μελέτης

Συνοπτικά, αυτή η μελέτη χρησιμοποίησεΦαρμακολογία δικτύου και τεχνικές μοριακής σύνδεσηςναΠροβλέψτε τους μηχανισμούς με τους οποίους η QTC ασκεί την «θεραπεία για διαφορετικές ασθένειες» στα BPH και ED. Τα αποτελέσματα του αποτελεσμάτωνΗ πολυπλοκότητα και η ποικιλομορφία των μηχανισμών του QTC, υποδεικνύοντας ότι τα θεραπευτικά του αποτελέσματα περιλαμβάνουνΠολλαπλοί στόχοι και πολλαπλά μονοπάτια.

Ωστόσο, ενώ τα ευρήματα παρέχουνπολύτιμες ιδέες, η μελέτη έχει σίγουρηπεριορισμοί:

Πιθανή προκατάληψη στην ανάλυση αποτελεσμάτων- Η ερμηνεία των αποτελεσμάτων της φαρμακολογίας δικτύου μπορεί να επηρεαστεί από τους ερευνητέςακαδημαϊκό υπόβαθρο, οδηγώντας σεπιθανές προκαταλήψειςστην ανάλυση δεδομένων.

Πληροφορίες ξεπερασμένης βάσης δεδομένων- Δεδομένου ότι τα δεδομένα αυτής της μελέτης προήλθαν απόδιαδικτυακές βάσεις δεδομένων, υπάρχεικίνδυνος ξεπερασμένων πληροφοριώνλόγω των καθυστερημένων ενημερώσεων βάσης δεδομένων.

Επομένως, ενώΗ φαρμακολογία του δικτύου και η μοριακή σύνδεση παρέχουν χρήσιμες προβλέψεις, περαιτέρωπολυεπιστημονικές αναλύσειςκαιπειραματική επικύρωσηείναι απαραίτητα για να διασαφηνιστεί διεξοδικά τοΜηχανισμοί που διέπουν τις θεραπευτικές επιδράσεις του QTC στα BPH και ED.