Μηχανισμός του Cistanche Deserticola στη θεραπεία της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας με βάση τη φαρμακολογία δικτύου

[Περίληψη] Στόχος Η μελέτη δείχνει ότι το Cistanche deserticola και το ενεργό συστατικό του έχουν καλή προστατευτική επίδραση στις καρδιαγγειακές παθήσεις, αλλά δεν υπάρχει μελέτη για τη διαβητική μυοκαρδιοπάθεια (DCM). Επομένως, αυτή η μελέτη βασίζεται στη φαρμακολογία δικτύου και στοχεύει στη μελέτη της επίδρασης του Cistanche deserticola στο DCM από την άποψη του μηχανισμού. Μέθοδοι Σύμφωνα με τις ανάγκες της έρευνας, οι βάσεις δεδομένων TCMSP, PubChem και Swiss Target Prediction χρησιμοποιήθηκαν για τη λήψη πληροφοριών σχετικά με τα κύρια δραστικά συστατικά και στόχους του Cistanche deserticola και η βάση δεδομένων GeneCards χρησιμοποιήθηκε για τη λήψη των σχετικών στόχων της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας (DCM). . Κατά την κατασκευή του δικτύου προορισμού, επιλέχθηκε το εργαλείο Cytoscape 3.8.2. Ταυτόχρονα, το δίκτυο PPI χρησιμοποιήθηκε για την επιλογή του εργαλείου γλώσσας R για ανάλυση εμπλουτισμού KEGG και GO. Αποτελέσματα Ελήφθησαν συνολικά 17 κύρια δραστικά συστατικά και 58 στόχοι που σχετίζονται με το DCM του Cistanche deserticola. Τα βασικά γονίδια στο δίκτυο PPI ήταν AKT1, TNF, VEGFA και TP53. Μετά τον εμπλουτισμό της λειτουργίας GO, υπάρχουν περισσότερες εμπλουτισμένες πρωτεΐνες όπως η δραστηριότητα πρωτεϊνικής σειράς/θρεονινοκινάσης, σύνδεση υποστρώματος υποδοχέα ινσουλίνης, δραστηριότητα πρωτεϊνικής κινάσης C, δραστηριότητα εξαρτώμενης από ασβέστιο πρωτεΐνη κινάσης C, δέσμευση μεταγραφικού παράγοντα δέσμευσης DNA ειδικής RNA πολυμεράσης II και σύνδεση DNA δέσμευση παράγοντα μεταγραφής; Η ανάλυση οδού εμπλουτισμού KEGG έδειξε ότι οι κύριες οδοί του Cistanche deserticola στη θεραπεία της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας ήταν η διαβητική μυοκαρδιοπάθεια, η οδός σηματοδότησης AGE-RAGE στη συμβατότητα με διαβήτη Αντίσταση στην ινσουλίνη, HIF-1 οδός σηματοδότησης, ηπατίτιδα Β και πρωτεογλυκάνες στον καρκίνο. Τα γονίδια με μεγάλο αριθμό συσχετίσεων μεταξύ της οδού KEGG και των γονιδίων στο διάγραμμα δικτύου περιλαμβάνουν κυρίως AKT1, PIK3CB, PIK3CA, PIK3R1 και PIK3CD. Συμπέρασμα Το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει τον οξειδωτικό μεταβολισμό του DCM και των καρδιομυοκυττάρων αναστέλλοντας το οξειδωτικό στρες, τη φλεγμονώδη απόκριση και την αυτοφαγία με πολλαπλούς στόχους, συστατικά και μονοπάτια.

[Λέξεις-κλειδιά]διαβήτης μυοκαρδιοπάθεια? Cistanche deserticola; Φαρμακολογία δικτύου; Σημεία στόχοι; Μηχανισμός δράσης

Αποτελεσματικότητα Cistanche deserticola

Η διαβητική μυοκαρδιοπάθεια (DCM) προκαλείται κυρίως από τον διαβήτη (ΣΔ). Η μακροχρόνια επίδραση του ΣΔ οδηγεί στην αρχική διαστολική λειτουργία και στην όψιμη συστολική δυσλειτουργία της καρδιάς, η οποία δεν έχει καμία σχέση με την υπέρταση και τη στεφανιαία νόσο [1]. Το ΣΔ είναι ένα σημαντικό παγκόσμιο πρόβλημα υγείας, που επηρεάζει περίπου 366 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως και οδηγεί στην εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας (ΣΥ). Στην πραγματικότητα, η υπεργλυκαιμία, η υπερλιπιδαιμία και η διακοπή της σηματοδότησης της ινσουλίνης μπορεί να συνάδουν με την ανάπτυξη DCM. Το DCM περιλαμβάνει μια σειρά από καρδιακές ανωμαλίες, όπως η Καρδιομεγαλία, η ίνωση του μυοκαρδίου, η μικροαγγειακή νόσος του διαβήτη και η διαστολική και συστολική καρδιακή δυσλειτουργία [3]. Τα κύρια παθολογικά χαρακτηριστικά του DCM είναι η αύξηση του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων στα κύτταρα του μυοκαρδίου, η αναστολή της εναπόθεσης λιπιδίων και ο μεταβολισμός της γλυκόζης [4]. Η αντίσταση στην ινσουλίνη σε ασθενείς με DCM μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολικές διαταραχές, οδηγώντας σε αύξηση της έκφρασης πρωτεΐνης που σχετίζεται με την πρόσληψη και την οξείδωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων. Αυξημένα λιπαρά οξέα - Η οξείδωση παράγει υπερβολικά δραστικά είδη οξυγόνου (ROS) και οδηγεί σε καρδιακό οξειδωτικό στρες. Το μακροχρόνιο οξειδωτικό στρες προάγει την καρδιακή ίνωση, την υπερτροφία των καρδιακών μυοκυττάρων και την καρδιακή δυσλειτουργία, επιδεινώνοντας έτσι την ανάπτυξη DCM [5-6].

Το Cistanche deserticola [Epimedium (yinyanghuo)], επίσης γνωστό ως σπλήνας Xianling, ηχογραφήθηκε για πρώτη φορά στο Shennong Ben Cao Jing. Η χημική του σύνθεση περιλαμβάνει τέσσερις κατηγορίες, δηλαδή αλκαλοειδή, λιγνάνες, πολυσακχαρίτες και φλαβονοειδή, οι πολυσακχαρίτες και τα φλαβονοειδή έχουν σχετικά ισχυρές βιολογικές δράσεις. Είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φάρμακο για τη θέρμανση των νεφρών και την αναζωογόνηση του γιανγκ, διώχνει την υγρασία του ανέμου και ενισχύει τα οστά και τους μύες και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υπέρτασης, της στεφανιαίας νόσου, της οστεοπόρωσης, του εμμηνοπαυσιακού συνδρόμου Ανικανότητα, ημιπληγία, μούδιασμα άκρων κ.λπ. Cistanche deserticola χρησιμοποιείται επίσης συχνά σε συνδυασμό με άλλα κινέζικα φάρμακα για τη θεραπεία του ΣΔ και των επιπλοκών του [7-8]. Τα τελευταία χρόνια, προκειμένου να αποδοθεί πλήρως ο ρόλος του Cistanche deserticola, έχει διεξαχθεί μεγάλη έρευνα στον ιατρικό τομέα και πολλά ερευνητικά επιτεύγματα έχουν σημειωθεί στη διαδικασία συνεχούς προώθησης σχετικής έρευνας [{{1 }}]. Έρευνα από εγχώριους μελετητές δείχνει ότι τα συνολικά φλαβονοειδή του Cistanche deserticola μπορεί να διαδραματίσουν προστατευτικό ρόλο στην αγγειακή ενδοθηλιακή βλάβη σε ποντίκια ΣΔ μειώνοντας το σάκχαρο στο αίμα, αντιοξειδωτικά και άλλους τρόπους [12]. Μεταξύ αυτών, ο γλυκοσίδης Cistanche deserticola (Icariin) είναι ένα φλαβονοειδές που απομονώνεται από το Cistanche deserticola και το κύριο δραστικό συστατικό του Cistanche deserticola [13]. Ορισμένες μελέτες έχουν αποκαλύψει τη θεραπευτική επίδραση της Icariin σε διάφορες παθήσεις, συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών παθήσεων [14-16] και των νόσων που προκαλούνται από ΣΔ [17]. Η ικαριίνη παίζει ρόλο με διάφορους τρόπους, όπως αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και ρυθμιστικές δραστηριότητες των λιπιδίων [14]. Η έρευνα δείχνει ότι ο γλυκοσίδης Cistanche deserticola μπορεί να προστατεύσει τα κύτταρα του μυοκαρδίου από τη βλάβη του οξειδωτικού στρες αυξάνοντας την έκφραση της sirtuin-1 στα μιτοχόνδρια [18]. Ωστόσο, εξακολουθούν να υπάρχουν πολλά συστατικά στο Epimedium, όπως η ανίχνευση του Cistanche deserticola γλυκοσίδη II (ICA II), η χαοχοδίνη, κ.λπ., τα οποία μπορεί να παίζουν ρόλο στην καρδιαγγειακή νόσο. Για παράδειγμα, το ICA II μπορεί να ρυθμίσει προς τα πάνω το miR-181c, να ενεργοποιήσει τα κατάντη σχετικά μονοπάτια σήματος και έτσι να αποκαταστήσει τη λειτουργία των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων [19]. Γενικά, η έρευνα για άλλα συστατικά εξακολουθεί να λείπει. Αυτή η μελέτη ανέλυσε το ρόλο του Cistanche deserticola deserticola στη θεραπεία του DCM μέσω της φαρμακολογίας του δικτύου. Μετά την κατασκευή ενός δικτύου βασισμένου σε λογισμικό υπολογιστή, καθορίστηκε ο μηχανισμός δράσης αυτού του φαρμακευτικού φυτού, με την ελπίδα να αποτελέσει μια θεωρητική αναφορά για την ανάπτυξη σχετικών Δραστικών συστατικών του Cistanche deserticola στο μέλλον.

1. Υλικά και Μέθοδοι

1.1 Απόκτηση των κύριων δραστικών συστατικών του Cistanche deserticola

Σούπερμαν βότανα σιστάνι

Η πλατφόρμα TCMSP επιλέχθηκε για την ανάκτηση των χημικών συστατικών που περιέχονται στο Cistanche deserticola και την ομοιότητα με το φάρμακο (DL) μεγαλύτερη από ή ίση με 0.18, βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα (OB) μεγαλύτερη από ή ίση με 30 τοις εκατό , caco{{ 3}} ικανότητα Μεγαλύτερη ή ίση με -0.4 και μισή ζωή Μεγαλύτερη ή ίση με 3 ώρες στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους των ενώσεων χρησιμοποιήθηκαν ως κριτήρια διαλογής για τον έλεγχο των κύριων δραστικών συστατικών στο Cistanche deserticola.

1.2 Πρόβλεψη στόχου αποτελεσματικών δραστικών συστατικών

Με το ενεργό συστατικό ως λέξη-κλειδί, οι δομικές πληροφορίες του Cistanche deserticola προσδιορίστηκαν με αναζήτηση στο PubChem και, στη συνέχεια, οι σχετικές δομικές πληροφορίες ανακτήθηκαν στην πλατφόρμα Swiss Target Prediction για τον προσδιορισμό των πληροφοριών στόχου που απαιτούνται για τη μελέτη.

1.3 Πρόβλεψη στόχου που σχετίζεται με το DCM

Επιλέξτε την πλατφόρμα GeneCards για να αναζητήσετε πληροφορίες στόχου που σχετίζονται με το DCM χρησιμοποιώντας τον όρο αναζήτησης "διαβητική μυοκαρδιοπάθεια". Τα αποτελεσματικά δραστικά συστατικά του Cistanche deserticola συγκρίθηκαν με τις σχετικές πληροφορίες στόχου του DCM για να προσδιοριστεί ο στόχος του Cistanche deserticola στη θεραπεία του DCM.

1.4 Κατασκευή δικτύου αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης (PPI).

Εισαγάγετε τις πληροφορίες στόχου που ελήφθησαν στο προηγούμενο βήμα στην πλατφόρμα String, χρησιμοποιήστε Multiple Proteins, ορίστε τον οργανισμό σε Homes Sapiens και, στη συνέχεια, εισαγάγετε τις πληροφορίες που λάβατε στο εργαλείο Cytoscape έκδοσης 3.8.2 για να δημιουργήσετε ένα δίκτυο και να το αναλύσετε. Τέλος, αποκτήστε το διάγραμμα σχέσης PPI που απαιτείται για την έρευνα.

1.5 Εμπλουτισμός στόχου GO και ανάλυση σχολιασμού διαδρομής KEGG

Χρησιμοποιήστε τη γλώσσα R για να αναλύσετε τους συν-στόχους των Cistanche deserticola deserticola και DCM, αποκτήστε το διάγραμμα φυσαλίδων και το γράφημα ράβδων που απαιτούνται για την ανάλυση εμπλουτισμού GO και, τέλος, αποκτήστε τους αντίστοιχους αρχικούς στόχους γονιδίων μέσω μετασχηματισμού.

1.6 Ανάλυση εμπλουτισμού της διαδρομής στόχου KEGG και κατασκευή δικτύου σχέσεων KEGG

2 Αποτελέσματα

Το αναγνωριστικό μετατρέπεται στο αντίστοιχο αρχείο κειμένου και το αρχείο κειμένου, το γράφημα φυσαλίδων και το γράφημα ράβδων λαμβάνονται με βάση την επεξεργασία του εργαλείου γλώσσας R. Εισαγάγετε το αρχείο KEGG που λαμβάνεται μέσω της επεξεργασίας Perl στο εργαλείο Cytoscape 3.8.2 για να σχεδιάσετε το δίκτυο σχέσεων KEGG.

2.1 Αποτελέσματα διαλογής των κύριων δραστικών συστατικών και πιθανών στόχων του Cistanche deserticola deserticola

Κινεζικό βότανο cistanche

Δεκαεπτά κύρια δραστικά συστατικά του Cistanche deserticola deserticola εξετάστηκαν με βάση τη βάση δεδομένων και 551 πιθανοί στόχοι δραστικών συστατικών στο Cistanche deserticola deserticola deserticola ελήφθησαν μέσω της πρόβλεψης της βάσης δεδομένων SwissTargetPrediction και της κατασκευής του συνόλου στόχων συστατικών.

2.2 Πιθανές πληροφορίες στόχου DCM

Με βάση τις GeneCards, μπορούν να ληφθούν 330 γονίδια-στόχοι του DCM και 58 κοινοί στόχοι μπορούν να ληφθούν από τη διασταύρωση των γονιδίων-στόχων των αποτελεσματικών δραστικών συστατικών στο Cistanche deserticola (Εικ. 1).

Εικόνα 1 Διάγραμμα Wayne των κοινών στόχων της Cistanche deserticola και της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας

2.3 Κύρια δραστικά συστατικά του Cistanche deserticola - δίκτυο στόχου πυρήνα

Μελετήθηκε ο χάρτης στόχου (Εικόνα 2) που σχεδιάστηκε με το εργαλείο Cytoscape 3.8.2. Τα πράσινα, κόκκινα, καστανοκίτρινα και μπλε μέρη του χάρτη αντιστοιχούν σε Epimedium, DCM, ενεργά συστατικά και στόχους, αντίστοιχα. Υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ της σημασίας των κόμβων και της πυκνότητας των συνδέσεων, που σημαίνει ότι εάν υπάρχουν λιγότερες συνδέσεις, η σημασία των κόμβων είναι σχετικά μικρή, ενώ εάν υπάρχουν περισσότερες συνδέσεις, η σημασία των κόμβων είναι σχετικά υψηλή. Με την εισαγωγή 58 πληροφοριών στόχου στο STRING, μπορεί να κατασκευαστεί ένα γράφημα δικτύου PPI (Εικόνα 3) και τα γονίδια με μέτριες τιμές στις κορυφαίες 30 μπορούν να εξαχθούν χρησιμοποιώντας τη γλώσσα R (Εικόνα 4).

2.4 Ανάλυση εμπλουτισμού GO των στόχων που σχετίζονται με το Cistanche deserticola DCM

Η ανάλυση εμπλουτισμού GO των στόχων που σχετίζονται με το DCM του Cistanche deserticola διεξήχθη χρησιμοποιώντας τη γλώσσα R. Συνολικά 74 συναρτήσεις μπορούν να ληφθούν μετά την εκτέλεση της γλώσσας R και οι προηγούμενες 20 μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως όριο για να λάβετε το γράφημα ράβδων (Εικόνα 5) και το γράφημα φυσαλίδων (Εικόνα 6) που φαίνονται στα δύο παρακάτω σχήματα. Εάν ο εμπλουτισμός είναι μικρότερος, το χρώμα του γραφήματος τείνει να είναι σχετικά κοντά στο μπλε. Εάν ο εμπλουτισμός είναι πιο σημαντικός, το χρώμα του γραφήματος τείνει να είναι πιο κοντά στο κόκκινο και η τετμημένη της εικόνας αντιπροσωπεύει την ποσότητα του εμπλουτισμού. Η ανάλυση εμπλουτισμού GO περιέγραψε ότι ο στόχος του Cistanche deserticola στη θεραπεία του DCM συμμετείχε στη δραστηριότητα πρωτεϊνικής κινάσης σερίνης/θρεονίνης, δέσμευσης λήψης ή αφαίρεσης ινσουλίνης, δραστηριότητα πρωτεϊνικής κινάσης C και εξαρτώμενη από ασβέστιο δραστηριότητα πρωτεΐνης κινάσης C.

2.5 Ανάλυση εμπλουτισμού της οδού KEGG των στόχων που σχετίζονται με το DCM Cistanche deserticola

Το εργαλείο γλώσσας R επιλέχθηκε για ανάλυση εμπλουτισμού διαδρομής KEGG και κατασκευή δικτύου σχέσεων KEGG. Μετά από επεξεργασία με αυτό το εργαλείο, ελήφθησαν συνολικά 159 μονοπάτια. Τα κορυφαία 20 μονοπάτια επιλέχθηκαν με βάση τη σημασία τους και σχεδιάστηκαν τα αντίστοιχα διαγράμματα ράβδων και φυσαλίδων (Εικόνα 7, Εικόνα 8). Η αριστερή πλευρά του γραφήματος αντιπροσωπεύει το όνομα της διαδρομής και η τετμημένη αντιπροσωπεύει τον αριθμό των στόχων. Εάν ο αριθμός των στόχων είναι μικρότερος, το χρώμα του γραφήματος τείνει να είναι μπλε. Εάν ο αριθμός των στόχων είναι μεγαλύτερος, το χρώμα του γραφήματος τείνει να είναι κόκκινο. Το σχήμα 9 δείχνει το διάγραμμα δικτύου μεταξύ των κορυφαίων 20 γονιδίων και της οδού KEGG κατά τον εμπλουτισμό. Οι συνδέσεις αναφέρονται σε αμοιβαίες συνδέσεις και οι κύκλοι στον εσωτερικό και τον εξωτερικό κύκλο αντιπροσωπεύουν γονίδια και μονοπάτια αντίστοιχα. Εάν το χρώμα του γραφήματος είναι πιο σκούρο και η περιοχή είναι μεγαλύτερη, σημαίνει ότι ο αριθμός των αλληλένδετων γονιδίων είναι επίσης μεγαλύτερος. Μέσω της παρατήρησης και της ανάλυσης, δεν είναι δύσκολο να βρεθεί ότι το διάγραμμα δικτύου μεταξύ της οδού KEGG και των γονιδίων περιλαμβάνει κυρίως καταλυτική υπομονάδα κινάσης πρωτεΐνης B1 (AKT1) φωσφοινοσιτόλη 3 κινάσης (PIK3CB), φωσφοινοσιτόλη 3-καταλυτική υπομονάδα κινάσης (PIK3CA) , φωσφοινοσιτόλη 3-ρυθμιστική υπομονάδα κινάσης 1 (PIK3R1) και φωσφοινοσιτόλη 3-καταλυτική υπομονάδα κινάσης δ (PIK3CD), κ.λπ.

Σχήμα 2 Αποτελεσματικά δραστικά συστατικά του Cistanche deserticola - δίκτυο στόχου πυρήνα

Εικόνα 3 Δίκτυο PPl στόχων Cistanche deserticola και διαβήτη μυοκαρδιοπάθειας

Σχήμα 4 Βασικά γονίδια του PPI

Εικόνα 5 Γράφημα ράβδων εμπλουτισμού GO

Εικόνα 6 Διάγραμμα φυσαλίδων εμπλουτισμού GO

Εικόνα 7 Διάγραμμα ράβδων εμπλουτισμού KEGG

Εικόνα 8 Διάγραμμα φυσαλίδων εμπλουτισμού KEGG

Εικόνα 9 Δίκτυο σχέσεων KEGG του Cistanche deserticola στη θεραπεία της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας

3 Συζήτηση

Το ΣΔ έχει πολλές επιπλοκές, οι οποίες έχουν σοβαρό αντίκτυπο στο μυοκάρδιο [20-21]. Οι επιπλοκές του ΣΔ απειλούν σοβαρά την ποιότητα ζωής των ασθενών με ΣΔ [22]. Το DCM είναι μία από τις σοβαρές επιπλοκές του ΣΔ, με υψηλό ποσοστό θνησιμότητας, και περιγράφεται ότι έχει δυσλειτουργία του μυοκαρδίου χωρίς άλλους συμβατικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Το DCM εκδηλώνεται κυρίως ως μυοκαρδιακή ίνωση, υπερτροφία καρδιομυοκυττάρων, κυτταρική απόπτωση και μεταβολική διαταραχή, η οποία τελικά οδηγεί σε καρδιακή ανεπάρκεια [23-25]. Αν και ορισμένες μελέτες έχουν εξηγήσει την παθογένεση από μοριακή και κυτταρική άποψη, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει υπερβολικό οξειδωτικό στρες, ίνωση, απόπτωση κυττάρων και φλεγμονή που προκαλείται από υπεργλυκαιμία, εξακολουθεί να υπάρχει διαμάχη [26-27]. Τα τελευταία χρόνια, η επιλογή φαρμάκων στη θεραπεία της διατατικής μυοκαρδιοπάθειας έχει δείξει πιο ολοκληρωμένα, διαφοροποιημένα και συστηματικά χαρακτηριστικά [28]. Μέσω πειραμάτων σε ζώα στα κύρια συστατικά του Cistanche deserticola, όπως οι γλυκοσίδες Cistanche deserticola και τα φλαβονοειδή Cistanche deserticola, μπορεί να βρεθεί ότι το Cistanche deserticola μπορεί να διαδραματίσει καλό ρόλο στη θεραπεία της Διατατικής μυοκαρδιοπάθειας, αλλά υπάρχουν σχετικά λίγες μελέτες που σχετίζονται με την παθογένεση. 29-30]. Αυτή η μελέτη εξέτασε 17 κύρια δραστικά συστατικά του Cistanche deserticola, συμπεριλαμβανομένης της κερκετίνης, της λουτεολίνης, του οξικού λιναλυλεστέρα, της καμπφερόλης, κ.λπ. Διαπίστωσε ότι 58 στόχοι είχαν επιπτώσεις στο DCM. Μετά τη θεραπεία με PPI, εντοπίστηκαν οι πέντε κορυφαίοι στόχοι, οι οποίοι ήταν η κινάση πρωτεΐνης 1 (AKT1), ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF), η πρωτεΐνη στόχος Sirolimus θηλαστικού (mTOR), η πρωτεΐνη όγκου p53 (p53) και η συνθάση του ενδοθηλίου νιτρικού οξειδίου [NOS3 (eNOS )], κ.λπ. Ως εκ τούτου, εικάζεται ότι αυτοί οι πέντε στόχοι μπορεί να είναι οι βασικοί στόχοι του Cistanche deserticola deserticola για τη θεραπεία του DCM. Μερικές μελέτες έχουν βρει ότι το AKT είναι ένα μόριο μεταγωγής σήματος και η διαμεσολαβούμενη οδός μεταγωγής σήματος ρυθμίζει την κυτταρική διαίρεση, τη διαφοροποίηση, την απόπτωση και άλλες δραστηριότητες [31], ενώ η δαπαγλιφλοζίνη μπορεί να ρυθμίσει προς τα πάνω την ΑΚΤ/κινάση τυροσίνης (JAK)/ενεργοποιημένη από μιτογόνο μονοπάτι πρωτεϊνικής κινάσης (MAPK) για τη μείωση του DCM [32].

Επιπτώσεις του Cistanche

Ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF- ) και η ιντερλευκίνη 6 (IL-6) είναι μερικές κύριες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, οι οποίες εμπλέκονται στην εμφάνιση και ανάπτυξη επιπλοκών του διαβήτη [33]. Μια μελέτη αξιολόγησε το επίπεδο των προφλεγμονωδών κυτοκινών στη διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, η οποία είναι η πιο πρώιμη εκδήλωση της δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας που προκαλείται από διαβήτη. Διαπιστώθηκε ότι τα επίπεδα IL-6 και TNF στο πλάσμα αυξάνονται [34]. Μελέτες έχουν δείξει ότι η μετφορμίνη βελτιώνει τον άξονα της ίνωσης και της δυσλιπιδαιμίας των ειδών αντιδραστικού οξυγόνου (ROS) - p53 κολλαγόνου σε τραυματισμό της αριστερής κοιλίας που προκαλείται από ΣΔ τύπου 2, και μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι η αποκατάσταση της οδού εξωκυτταρικής ρυθμιζόμενης πρωτεϊνικής κινάσης (ERK)/mTOR μπορεί να αποτρέψει το DCM [35], ενώ το Cistanche deserticola μπορεί να αναστείλει το Akt/mTOR και μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει το p53 [36]. Οι Baumgardt et al. [37] διαπίστωσαν ότι το DCM και ο τραυματισμός ισχαιμίας/επαναιμάτωσης περιορίστηκαν από την οδό BH4/eNOS/NO, ενώ οι Duan et al. [38] διαπίστωσε ότι το μονοπάτι PI3K/AKT-eNOS που ενεργοποιείται με γλυκοσίδη Cistanche deserticola θα μπορούσε να καθυστερήσει τη γήρανση του ενδοθηλίου των κυττάρων. Η ανάλυση εμπλουτισμού GO έδειξε ότι ο προβλεπόμενος στόχος του Cistanche deserticola deserticola για τη θεραπεία του DCM εμπλέκεται στην ενεργοποίηση πρωτεϊνικής σερίνης Θρεονινοφωσφατάση/Θρεονινοκινάσης, σύνδεση υποστρώματος υποδοχέα ινσουλίνης, ενεργοποίηση πρωτεϊνικής κινάσης C και ενεργοποίηση πρωτεϊνικής κινάσης εξαρτώμενης από ασβέστιο. Η ανάλυση οδού εμπλουτισμού KEGG δείχνει ότι οι κύριες οδοί του Cistanche deserticola για τη θεραπεία του DCM περιλαμβάνουν τη διαβητική μυοκαρδιοπάθεια, το μονοπάτι σηματοδότησης HIF{20}}, τα τελικά προϊόντα προηγμένης γλυκοζυλίωσης (AGE) - υποδοχέας για προχωρημένα τελικά προϊόντα γλυκοζυλίωσης (RAGE) σηματοδοτική οδός στις Επιπλοκές διαβήτης, αντίσταση στην ινσουλίνη, σύνθεση αυξητικής ορμόνης, μονοπάτια έκκρισης και δράσης και μονοπάτια ενδοκρινικής αντίστασης, τα οποία είναι παρόμοια με τα αποτελέσματα της ανάλυσης δικτύου PPI και της ανάλυσης εμπλουτισμού GO. Ο επαγόμενος από υποξία παράγοντας-1 (HIF-1) σχετίζεται στενά με το DCM [39], το ROS και η εξαρτώμενη από το HIF1 IGFBP3 ανοδική ρύθμιση μπλοκάρει το σήμα επιβίωσης του IGF1, μεσολαβώντας έτσι την απόπτωση των καρδιομυοκυττάρων που προκαλείται από υψηλή γλυκόζη, ενώ το εξωγενές υδρογόνο Το σουλφίδιο αναστέλλει τον μετατροπέα σήματος και τον ενεργοποιητή της μεταγραφής 3 (STAT3)/HIF-1 Οι οδοί μπορούν να αποτρέψουν την απόπτωση των κυττάρων που προκαλείται από υψηλή γλυκόζη και το οξειδωτικό στρες [40]. Σχετικές μελέτες έχουν βρει ότι το AGE και ο υποδοχέας του (RAGE) σχετίζεται με την παθογένεση του DCM, αναστέλλοντας το RAGE/NF-κ. Η έκφραση της οδού σηματοδότησης Β και οι κατάντη φλεγμονώδεις παράγοντες έχουν προστατευτική επίδραση στις καρδιαγγειακές επιπλοκές που σχετίζονται με αρουραίους ΣΔ [41. ].

Κίστανσο που ζει στην έρημο

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Το AGE και η αλληλεπίδρασή του με το RAGE προάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη συσσώρευση ECM και αναστέλλουν την απόπτωση των κυττάρων για να προκαλέσουν αγγειακή αναδιαμόρφωση. Το ROS που παράγεται από την αλληλεπίδραση AGE και RAGE ρυθμίζει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, αποδυναμώνει την κυτταρική απόπτωση και συστέλλει τα αιμοφόρα αγγεία [42-43]. Το Cistanche deserticola glycoside II (ICA II) και η μετφορμίνη (MET) μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα γλυκόζης #Σακχάρου αίματος νηστείας (FPG), αιμοσφαιρίνης A1c (HbA1c) και AGEs. Το ICA Ⅱ και το MET μπορούν επίσης να ενισχύσουν τη μεταγωγή σήματος μέσω της οδού PI3K-AKT-mTOR για τη μείωση της μιτοχονδριακής αυτοφαγίας των λείων μυϊκών κυττάρων [44]. Η ορμόνη εκκριτικής ορμόνης της αυξητικής ορμόνης (GHS) έχει ανοίξει πολλές νέες προοπτικές στον τομέα της ενδοκρινολογίας, του μεταβολισμού και της καρδιαγγειακής έρευνας, υποδεικνύοντας ότι μπορεί να διαδραματίσει θεραπευτικό ρόλο στο ΣΔ και τις επιπλοκές του, ιδιαίτερα στο DCM, και μπορεί να ρυθμίσει τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος- ενεργοποιημένοι υποδοχείς σε μακροφάγα και λιποκύτταρα (PPAR- ), PPAR- Είναι σημαντικός ρυθμιστής της ευαισθητοποίησης στην ινσουλίνη. Το πεπτίδιο απελευθέρωσης αυξητικής ορμόνης (Γκρελίνη) αναστέλλει επίσης την απελευθέρωση αυξητικής ορμόνης ενεργοποιώντας τα κύτταρα PI3K/AKT και C-Jun N-τερματική κινάση (JNK) που παρουσιάζουν προστατευτικά αποτελέσματα. Σε αρουραίους παγκρεατικής εκτομής και νεογνούς αρουραίους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με στρεπτοζοτοκίνη, τα ακυλιωμένα και μη ακυλιωμένα πεπτίδια απελευθέρωσης αυξίνης (AG και UAG) μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα γλυκόζης και να αυξήσουν την παραγωγή ινσουλίνης. Ο αριθμός των κυττάρων και η έκκριση ινσουλίνης υποδηλώνουν ότι το GHS μπορεί να παίζει ρόλο στην αναγέννηση του παγκρέατος [41 ,45]. Η ενεργοποίηση αυτών των οδών μπορεί να προάγει την έκκριση κυτοκινών, η πιο σημαντική από τις οποίες περιλαμβάνει το TNF-, αυτό συμβάλλει στη φλεγμονώδη απόκριση [46] και αυτές οι κυτοκίνες μπορούν να επιταχύνουν την εξέλιξη του DCM. Με βάση τη φαρμακολογία του δικτύου, αυτή η μελέτη μελέτησε τον μηχανισμό του Cistanche deserticola deserticola στη θεραπεία του DCM. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το Cistanche deserticola deserticola deserticola μπορεί να βελτιώσει τη λειτουργία του οξειδωτικού μεταβολισμού του DCM και των κυττάρων του μυοκαρδίου αναστέλλοντας το οξειδωτικό στρες, την φλεγμονώδη αντίδραση και την αυτοφαγία μέσω πολλαπλών στόχων, πολλαπλών συστατικών και πολλαπλών οδών, δρώντας σε AKT1, TNF, mTOR, TP53, NOS3 (eNOS) και άλλους σχετικούς στόχους.

βιβλιογραφικές αναφορές

[1] van Den Brom CE, Huisman MC, Vlasblom R, et al. Ο μεταβολισμός του υποστρώματος του μυοκαρδίου σχετίζεται με τη δυσλειτουργία του μυοκαρδίου στην πρώιμη διαβητική μυοκαρδιοπάθεια σε αρουραίους: μελέτες που χρησιμοποιούν τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων [J]. Cardiovasc Diabetol, 2009, 8(1): 39.

[2] Karaoui LR, Deeb ME, Nasser L, et al. Γνώση και πρακτική των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη στο Λίβανο: μια συγχρονική μελέτη [J]. BMC Public Health, 2018, 18(1): 525. [3] Jia G, Hill MA, Sowers JR. Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια: μια ενημέρωση των μηχανισμών που συμβάλλουν σε αυτήν την κλινική οντότητα [J]. Circ Res, 2018, 122(4): 624-638.

[4] Oluranti OI, Agboola EA, Fubara NE, et al. Η έκθεση στο κάδμιο προκαλεί καρδιακή νευρομεταβολική δυσρύθμιση και συσσώρευση λιπιδίων ανεξάρτητα από τη δραστηριότητα της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης [J]. Ann Med, 2021, 53(1): 1108-1117.

[5] Jia G, Demarco VG, Sowers JR. Αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία στη διαβητική μυοκαρδιοπάθεια [J]. Nat Rev Endocrinol, 2016, 12(3): 144-153.

[6] Jia G, Whaley-Connell A, Sowers JR. Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια: καρδιακή νόσος που προκαλείται από υπεργλυκαιμία και αντίσταση στην ινσουλίνη [J]. Diabetologia, 2018, 61(1): 21-28.

[7] Wang LH, Ma YK, Zhou XM, et al. Μελέτη για την υπογλυκαιμική επίδραση της άνοιξης κωμικής υπογλυκίνης επιμέδιο [J]. Journal of Shenyang Pharmaceutical University, 2005, 22(1): 49-52, 55.

[8] Li GR, Li GQ. Κλινική παρατήρηση σε 108 περιπτώσεις διαβητικής νεφροπάθειας που αντιμετωπίστηκαν με αφέψημα Arctium epimedium [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 1998, 14(6): 10, 17.

[9] Meng X, Pei H, Lan C. Η ικαριίνη ασκεί προστατευτική δράση έναντι της ισχαιμίας του μυοκαρδίου/ τραυματισμού επαναιμάτωσης σε αρουραίους [J]. Cell Biochem Biophys, 2015, 73(1): 229-235.

[10] Zhou H, Yuan Y, Liu Y, et al. Η ικαριΐνη προστατεύει τα καρδιομυοκύτταρα H9c2 από τραυματισμό που προκαλείται από λιποπολυσακχαρίτες μέσω αναστολής της εξαρτώμενης από το αντιδραστικό είδος οξυγόνου οδού CJun N-τερματικών κινασών/πυρηνικού παράγοντα-kappaB [J]. Mol Med Rep, 2015, 11(6): 4327-4332.

[11] Zhai MH, He L, Ju XG, et al. Η ικαριίνη δρα ως δυνητικός παράγοντας για την πρόληψη της καρδιακής ισχαιμίας/ τραυματισμού επαναιμάτωσης [J]. Cell Biochem BioPhys, 2015, 72(2): 589-597.

[12] Han AP, Zhang J, Ding XS. Επιδράσεις των ολικών φλαβονοειδών του επιμέδιου στην αγγειακή λειτουργία διαβητικών ποντικών [J]. Journal of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, 2011, 27(3): 243-246.

[13] Ye LC, Chen JM. Πρόοδοι σε μια μελέτη σχετικά με τις φαρμακολογικές επιδράσεις του Epimedium [J]. Zhongguo China Journal of Chinese Materia Medica, 2001, 26(5): 293-295.

[14] Fang J, Zhang YJ. Το Icariin είναι ένα αντι-αθηροσκληρωτικό φάρμακο από το κινεζικό φαρμακευτικό βότανο horny goat weed [J]. Front Pharmacol, 2017, 8(10): 734.

[15] Bugger HK, Chen D, Riehle C, et al. Ειδική για τον ιστό αναδιαμόρφωση του μιτοχονδριακού πρωτεώματος σε διαβητικούς ποντικούς τύπου 1 Akita [J]. Diabetes, 2009, 58(9): 1986-1997.

[16] Sousa GR, Pober D, Galderisi A, et al. Γλυκαιμικός έλεγχος, καρδιακή αυτοάνοση και μακροπρόθεσμος κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 [J]. Κυκλοφορία, 2019, 139(6): 730-743.

[17] Wang XY, Liu CH, Xu Y, et al. Συνδυασμός έγχυσης μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων με ικαριίνη για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας που σχετίζεται με το διαβήτη [J]. PLoS One, 2017, 12(3): e174145.

[18] Gibbons CH. Βασικά στοιχεία λειτουργίας του αυτόνομου νευρικού συστήματος [J]. Handb Clin Neurol, 2019, 160(3): 407-418. [19] Guan RL, Lei HE, Tang Y, et al. Επίδραση του icarisideⅡ στο miR-181c και στα γονίδια στόχευσης KLF6, KLF9, KLF10 και KLF15 σε ανθρώπινα σηραγγώδη ενδοθηλιακά κύτταρα που μοιάζουν με διαβήτη [J]. Chin J Clinicians (Ηλεκτρονική Έκδοση), 2016, 10(1): 56-61.

[20] Zhong WL, Sun B, Gao WQ, et al. Σαλβιανολικό οξύ Α που στοχεύει το σύμπλεγμα τρανσγελίνης-ακτίνης για την ενίσχυση της αγγειοσυστολής [J]. E Bio Medicine, 2018, 37(11): 246-258.

[21] Ilkhanizadeh B, Shirpoor A, Khadem AM, et al. Προστατευτικές επιδράσεις του εκχυλίσματος τζίντζερ (Zingiber officinale) κατά της καρδιακής ανωμαλίας που προκαλείται από διαβήτη σε αρουραίους [J]. Diabetes Metab J, 2016, 40(1): 46-53.

[22] Cole JB, Florez JC. Γενετική του σακχαρώδους διαβήτη και των επιπλοκών του διαβήτη [J]. Nat Rev Nephrol, 2020, 16(7): 377-390.

[23] Jin LY, Zhang JY, Deng ZH, et al. Τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα βελτιώνουν την ίνωση του μυοκαρδίου στη διαβητική μυοκαρδιοπάθεια μέσω της έκκρισης της προσταγλανδίνης Ε2 [J]. Stem Cell Res Ther, 2020, 11(1): 122.

[24] Jia G, Hill MA, Sowers JR. Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια: μια ενημέρωση των μηχανισμών που συμβάλλουν σε αυτήν την κλινική οντότητα [J]. Circ Res, 2018, 122(4): 624-638.

[25] Dillmann WH. Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια [J]. Circ Res, 2019, 124(8): 1160-1162.

[26] Shimizu M, Suzuki K, Kato K, et al. Αξιολόγηση των επιδράσεων της δαπαγλιφλοζίνης, ενός αναστολέα-2 συν-μεταφορέα νατρίου-γλυκόζης, στην ηπατική στεάτωση και ίνωση με χρήση παροδικής ελαστογραφίας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος [J]. Diabetes Obes Metab, 2019, 21(2): 285-292.

[27] Herder C, Hermanns N. Υποκλινική φλεγμονή και καταθλιπτικά συμπτώματα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2 [J]. Semin Immunopathol, 2019, 41(4): 477-489.

[28] Qian H, Yang JJ, Pan DY, et al. Προστατευτική δράση των ολικών φλαβονοειδών του επιμέδιου στα νεφρά σε πειραματικούς διαβητικούς αρουραίους [J]. Chin J Appl Phys, 2014, 30(4): 314-317.

[29] Qiao C, Wang H, Song ZY, et al. Η ικαριίνη εξασθενεί τη διαβητική καρδιομυοπάθεια και μειώνει τις πρωτεΐνες της εξωκυτταρικής μήτρας στον καρδιακό ιστό των διαβητικών αρουραίων τύπου 2 [J]. Pharmacology, 2020, 105(9-10): 576-585.

[30] Ni TJ, Lin N, Huang XX, et al. Η ικαριίνη βελτιώνει τη διαβητική καρδιομυοπάθεια μέσω της σηματοδότησης apelin/sirt3 για τη βελτίωση της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας [J]. Front Pharmacol, 2020, 11(3): 256.

[31] Kong CC, Dai AG. Η κινάση της φωσφατιδυλινοσιτόλης 3-ρυθμίζει τον επαγόμενο από την υποξία παράγοντα 1 στις πνευμονικές αρτηρίες αρουραίων με πνευμονική υπέρταση [J] που προκαλείται από υποξία. Chinese Journal of Pathophysiology, 2006, 22(11): 2132-2137.

[32] El-Sayed N, Mostafa YM, Abogresha NM, et al. Η δαπαγλιφλοζιά θρέφει τη διαβητική μυοκαρδιοπάθεια μέσω της ανοδικής ρύθμισης της ερυθροποιητίνης των οδών AKT/JAK/MAPK σε διαβητικούς αρουραίους που προκαλούνται από στρεπτοζοτοκίνη [J]. Chem Biol Interact, 2021, 347(9): 109617.

[33] Navarro-Gonzalez JF, MORA-FERNANDEZ C. Ο ρόλος των φλεγμονωδών κυτοκινών στη διαβητική νεφροπάθεια [J]. J Am Soc Nephrol, 2008, 19(3): 433-442.

[34] Dinh W, Futh R, Nickl W, et al. Αυξημένα επίπεδα TNF-άλφα και ιντερλευκίνης-6 στο πλάσμα σε ασθενείς με διαστολική δυσλειτουργία και διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης [J]. Cardiovasc Diabetol, 2009, 8(11): 58.

[35] Li XC, Meng C, Han F, et al. Η βιλνταγλιπτίνη εξασθενεί τη δυσλειτουργία του μυοκαρδίου και αποκαθιστά την αυτοφαγία μέσω miR-21/SPRY1/ERK στην καρδιά διαβητικών ποντικών [J]. Front Pharmacol, 2021, 12(3): 634365.

[36] Gao LF, Chen M, Ouyang Y, et al. Η ικαριίνη επάγει την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων των ωοθηκών μέσω της ενεργοποίησης της ρ53 και της αναστολής της οδού Akt/mTOR [J]. Life Sci, 2018, 202(6): 188-194.

[37] Baumgardt SL, Paterson M, Leucker TM, et al. Η χρόνια συγχορήγηση σεπιαπτερίνης και L-κιτρουλίνης βελτιώνει τη διαβητική καρδιομυοπάθεια και τον τραυματισμό της ισχαιμίας του μυοκαρδίου/επαναιμάτωσης σε παχύσαρκα διαβητικά ποντίκια τύπου 2 [J]. Circ Heart Fail, 2016, 9(1): e2424.

[38] Duan XH, Xu CQ, Huang JH, et al. Η ικαριίνη καθυστερεί τη μειωμένη ενδοθηλιακή κυτταρική γήρανση της ομοκυστεΐνης που περιλαμβάνει την ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης PI3K/AKT-eNOS [J]. Pharm Biol. 2013, 51(4): 433-440.

[39] Huang YT, Liu CH, Yang YC, et al. Η ανοδική ρύθμιση του IGFBP3 που εξαρτάται από το ROS και το HIF1alpha μπλοκάρει τη σηματοδότηση επιβίωσης του IGF1 και έτσι χρονολογεί την απόπτωση των καρδιομυοκυττάρων που προκαλείται από υψηλή γλυκόζη [J]. J Cell Physiol, 2019, 234(8): 13557-13570.

[40] Li J, Yuan YQ, Zhang L, et al. Το εξωγενές υδρόθειο προστατεύει από την απόπτωση που προκαλείται από υψηλή γλυκόζη και το οξειδωτικό στρες αναστέλλοντας την οδό STAT3/HIF-1άλφα στα καρδιομυοκύτταρα H9c2 [J]. Exp Ther Med, 2019, 18(5): 3948-3958.

[41] Chen Y, Li W, NonG XL, et al. Ο ρόλος του Artesunate στις καρδιαγγειακές επιπλοκές σε αρουραίους με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 [J]. BMC Endocr Disord, 2021, 21(1): 19.

[42] Prasad K. AGE-RAGE stress στην παθοφυσιολογία της πνευμονικής υπέρτασης και στη θεραπεία της [J]. Int J Angiol, 2019, 28(2): 71-79.

[43] Manichaikul A, Sun L, Borczuk AC, et al. Διαλυτός στο πλάσμα υποδοχέας για προηγμένα τελικά προϊόντα γλυκοζυλίωσης στην ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση [J]. Ann Am Thorac Soc, 2017, 14(5): 628-635.

[44] Zhang J, Li S, Li S, et al. Επίδραση του ακαρεοκτόνου II και της μετφορμίνης στη στυτική λειτουργία του πέους, στο μεταβολισμό της γλυκόζης, στα είδη οξυγόνου αντίδρασης, στην υπεροξειδική δισμουτάση και στη μιτοχονδριακή αυτοφαγία σε διαβητικούς αρουραίους τύπου 2 με στυτική δυσλειτουργία [J]. Transl Androl Urol, 2020, 9(2): 355-366.

[45] Mosa RM, Zhang Z, Shao RF, et al. Επιπτώσεις της γκρελίνης και της εξαρελίνης στον διαβήτη και τις καρδιακές παθήσεις που σχετίζονται με τον διαβήτη [J]. Endocrime, 2015, 49(2): 307-323.

[46] Arthur G, Bradding P. Νέες εξελίξεις στη βιολογία των μαστοκυττάρων: κλινικές επιπτώσεις [J]. Chest, 2016, 150(3): 680-693.