Μακροαυτοφαγία και μιτοφαγία σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές: εστίαση στις θεραπευτικές παρεμβάσεις Μέρος 1

Περίληψη:

Η μακροαυτοφαγία, ένας μηχανισμός ποιοτικού ελέγχου, είναι μια εξελικτικά διατηρημένη οδός λυσοσωμικής αποικοδόμησης πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων, παθογόνων και κατεστραμμένων οργανιδίων.

Η πρωτεΐνη είναι ένα από τα θρεπτικά συστατικά που χρειάζεται ο ανθρώπινος οργανισμός. Δεν είναι μόνο μια σημαντική πηγή σύστασης του σώματος, αλλά επίσης σχετίζεται στενά με την ανάπτυξη του εγκεφάλου και τη γνωστική ικανότητα. Η πρωτεΐνη παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στον εγκέφαλο. Δεν βοηθά μόνο τη δημιουργία και τη διατήρηση των εγκεφαλικών κυττάρων αλλά βοηθά επίσης τη διαδικασία μάθησης και μνήμης του εγκεφάλου.

Η πρωτεΐνη είναι ένα από τα σημαντικά συστατικά των εγκεφαλικών κυττάρων. Μπορεί να βοηθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των κυττάρων, να προωθήσει τη σύνδεση και την επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων και έτσι να βοηθήσει τους ανθρώπους να ενισχύσουν τη μνήμη τους. Επιπλέον, η πρωτεΐνη μπορεί επίσης να παράγει ορισμένες σημαντικές ουσίες, όπως νευροδιαβιβαστές, οι οποίοι παίζουν ρόλο στη μετάδοση πληροφοριών στον εγκέφαλο και συμβάλλουν στη βελτίωση της λειτουργίας του εγκεφάλου.

Από την άποψη των τροφίμων, οι τροφές πλούσιες σε πρωτεΐνες περιλαμβάνουν κρέας, ψάρι, αυγά, φασόλια κ.λπ. Όταν οι άνθρωποι καταναλώνουν αρκετή πρωτεΐνη, μπορούν να λάβουν μια πιο επαρκή διατροφική προσφορά για τον εγκέφαλο, προάγοντας έτσι τη φυσιολογική ανάπτυξη του εγκεφάλου, βελτιώνοντας τη γνωστική ικανότητα , και βοηθώντας τους ανθρώπους να μάθουν και να θυμούνται καλύτερα.

Ταυτόχρονα, για να διαδραματίσει πλήρως το ρόλο της η πρωτεΐνη, οι άνθρωποι πρέπει επίσης να ελέγχουν την ισορροπία της διατροφής τους, να καταναλώνουν περισσότερα φρούτα και λαχανικά, να αποφεύγουν την υπερβολική πρόσληψη τροφών με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και αλάτι και να διατηρούν καλές συνήθειες και νοοτροπία. , για μεγιστοποίηση της λειτουργίας της πρωτεΐνης στον εγκέφαλο.

Επομένως, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι η πρωτεΐνη σχετίζεται στενά με τη μνήμη. Η πρόσληψη πλούσιας πρωτεΐνης δεν είναι μόνο ωφέλιμη για τη σωματική υγεία, αλλά μπορεί επίσης να ενθαρρύνει τους ανθρώπους να μαθαίνουν και να θυμούνται καλύτερα, προσθέτοντας πολύ χρώμα στη ζωή μας. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου

Ως μέρος του ζωτικού της ομοιοστατικού ρόλου, η απορρύθμιση της μακροαυτοφαγίας σχετίζεται με διάφορες ανθρώπινες διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων των νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Υπάρχουν πολλές αποδείξεις που συσχετίζουν την κακή αναδίπλωση των πρωτεϊνών και τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην αιτιολογία της νόσου του Alzheimer, του Parkinson και της νόσου Huntington.

Η μακροαυτοφαγία έχει εμπλακεί στην αποικοδόμηση διαφορετικών πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων όπως A , tau, άλφα-συνουκλεΐνη ( -syn) και μεταλλαγμένη Huntingtin (mHtt) και στην κάθαρση δυσλειτουργικών μιτοχονδρίων.

Λαμβάνοντας αυτά υπόψη, η στόχευση της αυτοφαγίας μπορεί να αντιπροσωπεύει αποτελεσματική θεραπευτική στρατηγική για την εξάλειψη των συσσωματωμάτων πρωτεΐνης και τη βελτίωση της μιτοχονδριακής λειτουργίας σε αυτές τις διαταραχές.

Η παρούσα ανασκόπηση περιγράφει την τρέχουσα κατανόησή μας για τον ρόλο της μακροαυτοφαγίας στις νευροεκφυλιστικές διαταραχές και εστιάζει σε πιθανές στρατηγικές για τη θεραπευτική της ρύθμιση.

Λέξεις-κλειδιά: νευροεκφυλιστικές διαταραχές; αυτοφαγία; μιτοφαγία μιτοχονδριακή δυσλειτουργία; μεταλλαγμένες πρωτεΐνες; θεραπευτικές στρατηγικές.

1. Επισκόπηση της Αυτοφαγίας

Η αυτοφαγία είναι μια σημαντική ενδοκυτταρική αυτοαποικοδομητική διαδικασία που διατηρεί την ενδοκυτταρική ομοιόσταση μέσω της αποδόμησης και της ανακύκλωσης τοξικών μακρομορίων και κατεστραμμένων οργανιδίων [1].

Μεγάλο μέρος της τρέχουσας γνώσης σχετικά με την αυτοφαγία ανακαλύφθηκε στο μοντέλο ζυμομύκητα ή σε μη πολωμένα κύτταρα [2]. Αυτή η διαδικασία συμβαίνει σε βασικά επίπεδα σε όλα σχεδόν τα κύτταρα θηλαστικών και μπορεί να διεγερθεί ως απάντηση στην πείνα, παρέχοντας στο κύτταρο τα δομικά στοιχεία για νέες πρωτεΐνες και λιπίδια. Η αυτοφαγία παίζει σημαντικό ρόλο στην κάθαρση πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων και παθογόνων και στη ρύθμιση της φλεγμονής και της ανοσίας [3,4].

Για αυτούς τους λόγους, η απορρύθμιση της αυτοφαγίας έχει ενοχοποιηθεί σε αρκετές παθολογικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων των νευροεκφυλιστικών διαταραχών. Η αυτοφαγία αναλαμβάνει κρίσιμο ρόλο στους νευρώνες, καθώς αυτά τα κύτταρα είναι πολύ ευαίσθητα στη συσσώρευση λανθασμένων πρωτεϊνών.

Οι νευρώνες βασίζονται στην πρόσθια και ανάδρομη μεταφορά για να ανταπεξέλθουν στις μεταβολικές ανάγκες και έτσι ο σχηματισμός συσσωματωμάτων όχι μόνο καταργεί τη σωστή λειτουργία των νευρώνων αλλά επίσης παρεμποδίζει την επικοινωνία με το περιβάλλον.

Ως εκ τούτου, η αλληλεπίδραση μεταξύ αυτοφαγίας και νευροεκφυλισμού απαιτεί βαθύτερη κατανόηση των ρυθμιστικών οδών και των πολλαπλών βημάτων που εμπλέκονται σε κάθε διαδικασία.

Η αυτοφαγία μπορεί να χωριστεί σε τρεις κύριους τύπους, ανάλογα με την παράδοση του φορτίου στο λυσόσωμα: μακροαυτοφαγία, μικροαυτοφαγία και αυτοφαγία με μεσολάβηση συνοδού (CMA). Στη μακροαυτοφαγία, το κυτταροπλασματικό φορτίο καταπίνεται από ένα αναπτυσσόμενο κυστίδιο διπλής μεμβράνης που, μετά το κλείσιμο (αυτοφαγόσωμα), συγχωνεύεται με το λυσόσωμα για αποικοδόμηση (αυτολυσόσωμα) [5].

Η διαδικασία είναι πολύπλοκη και περιλαμβάνει μια ομάδα ειδικών πρωτεϊνών που σχετίζονται με την αυτοφαγία που δρουν σε συντονισμένη ροή και μπορεί να συμβεί τυχαία (bulkmacroautophagy) ή επιλεκτικά μέσω συγκεκριμένων προσαρμογών. Στη μικροαυτοφαγία, το φορτίο (κυρίως πρωτεΐνες) εσωτερικεύεται άμεσα μέσω της εισβολής των μεμβρανών του λυσοσώματος και των ενδοσωμικών κυστιδίων [6].

Η CMA είναι μια επιλεκτική διαδικασία με την οποία πρωτεΐνες με ένα μοτίβο ειδικής στόχευσης (το μοτίβο πενταπεπτιδίου KFERQ) αναγνωρίζονται από το συγγενές κυτοσολικό συνοδευτικό θερμικού σοκ 70 (Hsc70) και τους συνοδηγούς του, βοηθώντας τη μετατόπιση του φορτίου στον αυλό των λυσοσωμάτων μέσω λυσοσωματικών μεμβράνης που συνδέονται με λυσοσωμάτια. Υποδοχέας 2Α (LAMP2A) [7].

Το CMA αποτελεί μια εναλλακτική οδό αποικοδόμησης με τη μεσολάβηση του λυσοσώματος που μπορεί να ρυθμιστεί προς τα πάνω όταν συμβεί απόφραξη της μακροαυτοφαγίας [8]. Για το πεδίο αυτής της ανασκόπησης, η μακροαυτοφαγία και η εκλεκτική αυτοφαγία των μιτοχονδρίων, γνωστή ως μιτοφαγία, θα διερευνηθούν περαιτέρω και θα διερευνηθούν στο πλαίσιο της νευρωνικής λειτουργίας και του νευροεκφυλισμού (Εικόνα 1).

1.1. Μακροαυτοφαγία

Η μακροαυτοφαγία είναι μια πολύπλοκη και διαδοχική διαδικασία που ξεκινά με τη διαμόρφωση του αυτοφαγοσώματος και την κατάρριψη του φορτίου, ακολουθούμενη από το κλείσιμο και την ωρίμανση και τέλος τη σύντηξη με το λυσόσωμα για αποικοδόμηση. Κάθε ένα από αυτά τα βήματα περιλαμβάνει ξεχωριστές πρωτεΐνες που σχετίζονται με την αυτοφαγία (ATG) που συντονίζουν μηχανιστικά την αυτοφαγική ροή κατά μήκος της αυτοφαγοσωματοβιογένεσης και της σύντηξης με το λυσόσωμα [9].

Η έναρξη της αυτοφαγίας ρυθμίζεται από την κατάσταση φωσφορυλίωσης της κινάσης 1 που ενεργοποιεί την αυτοφαγία 1 (ULK1), η οποία ρυθμίζεται από τον ανάντη θηλαστικό στόχο του συμπλέγματος ραπαμυκίνης 1 (mTORC1) [10]. Το mTORC1 είναι ενεργό σε πλούσια σε θρεπτικά συστατικά συνθήκες ή όταν η οδός PI3K/Akt διεγείρεται από αυξητικούς παράγοντες (π.χ. αυξητικός παράγοντας που μοιάζει με ινσουλίνη-1, IGF1).

Το ενεργό mTORC1 φωσφορυλιώνει τα ULK1 και ATG13, συστατικά του συμπλέγματος έναρξης ULK1 (που αποτελείται επίσης από την πρωτεΐνη που αλληλεπιδρά με κινάση της οικογένειας ATG101 και FAK με 200 kDa, FIP200) [11] καταστέλλοντας την αυτοφαγία. Σε συνθήκες εξάντλησης θρεπτικών συστατικών, το mTORC1 αδρανοποιείται, διευκολύνοντας την αυτοφωσφορυλίωση του ULK1 [12].

Επιπλέον, όταν η κυτταρική ενεργειακή κατάσταση είναι χαμηλή, η AMP ενεργοποιεί την AMPK, η οποία με τη σειρά της αναστέλλει το mTORC1 και φωσφορυλιώνει το ULK1, προάγοντας την αυτοφαγία [12,13]. Μόλις ενεργοποιηθεί το ULK1, φωσφορυλιώνει τα ATG13 και FIP200, ενεργοποιώντας έτσι ολόκληρο το σύμπλεγμα έναρξης ULK1 [14].

Μετά την ενεργοποίηση του συμπλέγματος ULK1, μετατοπίζεται σε ωμεγασώματα (συγκεκριμένες περιοχές στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER), ξεκινώντας τη συναρμολόγηση της μεμβράνης του φαγοφόρου για τη βιογένεση του αυτοφαγοσώματος [15].

Στα ωμεγασώματα, το ULK1 προάγει τη στρατολόγηση και την ενεργοποίηση του συμπλέγματος φωσφατιδυλινοσιτόλης κατηγορίας ΙΙΙ 3-κινάσης (PI3PK, που αποτελείται από διαλογή κενοτοπίων πρωτεϊνών 34, beclin-1, ρυθμιστική υπομονάδα κινάσης φωσφοϊνοσιτίδης ATG14L 4, και) μέσω της φωσφορυλίωσης του Beclin-1 [15,16]. Η PI3PK είναι υπεύθυνη για τη δημιουργία φωσφατιδυλινοσιτόλης-3 φωσφορικής (PI3P) επέκτασης του φαγοφόρου [17].

Οι αρχικές πηγές μεμβρανών για τον πυρήνα του φαγοφόρου περιλαμβάνουν κυστίδια COPII, δεξαμενές κυστιδίων ATG9 και την ίδια τη μεμβράνη ER-ωμεγασώματος [18]. Η ATG9 είναι μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που κυκλώνει μεταξύ του δικτύου trans-Golgi (TGN) και του ενδοσωμικού συστήματος μέσω της ανακύκλωσης των ενδοσωμάτων [19] και στρατολογείται στο ωμέγασωμα κατά την επαγωγή αυτοφαγίας, παρέχοντας έτσι μεμβράνες στον εκκολαπτόμενο φαγοφόρο [20,21].

Επιπλέον, το ATG9 μεταβαίνει προς και από την πλασματική μεμβράνη, η τελευταία μέσω μιας διαδικασίας με τη μεσολάβηση της κλαθρίνης [22]. Η διακίνηση του ATG9 μεταξύ των μεμβρανών εξαρτάται από τη διαμεσολαβούμενη από ULK1-φωσφορυλίωση σε βασικές συνθήκες και καταστάσεις που προκαλούν αυτοφαγία [23]. Άλλες πηγές μεμβρανών, όπως τα μιτοχόνδρια, το σύμπλεγμα Golgi και η πλασματική μεμβράνη, έχουν επίσης προταθεί να συμμετέχουν στον πυρήνα και την επέκταση των κυστιδίων [24-26].

Ειδικοί υποδοχείς πρωτεΐνης προσκόλλησης παράγοντα ευαίσθητου σε διαλυτό Ν-αιθυλομαλεϊμίδιο (SNAREs) και άλλοι παράγοντες πρόσδεσης εμπλέκονται στη σύντηξη μεμβρανών που προέρχονται από το Golgi, τα ενδοσώματα ή την πλασματική μεμβράνη με τη μεμβράνη ωμέγασωμου [15] διατηρώντας την ανάπτυξη των κυστιδίων.

Η δημιουργία του PI3P είναι απαραίτητη για τη δημιουργία πυρήνων του κυστιδίου του φαγοφόρου, τη στρατολόγηση πρωτεϊνών που δεσμεύουν το PI3P που εμπλέκονται στην επέκταση του φαγοφόρου και τη διαμόρφωση καμπυλότητας και τη στρατολόγηση των κατάντη πρωτεϊνών ATG [27]. Η στρατολόγηση τελεστών PI3P όπως οι πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν με φωσφοϊνοσιτίδες στον τομέα επανάληψης WD (WIPIs) στο θεομεγάσωμα είναι απαραίτητη για τη βιογένεση του αυτοφαγοσώματος και την αυτοφαγική ροή [27,28].

Το Alfy, η πρωτεΐνη που περιέχει την περιοχή FYVE μεγάλης σκαλωσιάς, είναι ένας τελεστής PI3P που στοχεύει τα ουμπικιτινωμένα συσσωματώματα στο αυτοφαγόσωμα, συμμετέχοντας έτσι στην επιλεκτική αυτοφαγία [29].

Στη συνέχεια, το επόμενο βήμα είναι η στρατολόγηση της πρωτεΐνης 1A/1B-ελαφριάς αλυσίδας (LC3) που σχετίζεται με μικροσωληνίσκους στο φαγοφόρο, υποβοηθούμενη από συστήματα σύζευξης που μοιάζουν με ουβικιτίνη. Αρχικά, η Ε1 ουμπικουϊτινλιγάση ATG7 και η Ε2 λιγκάση ουβικιτίνης ATG10 εμπλέκονται στη σύζευξη του ATG12 με το ATG5 που συνδέεται περαιτέρω με το ATG16L1. Το σύμπλοκο ATG12-ATG5-ATG161L είναι απαραίτητο για τη στρατολόγηση του LC3 στις θετικές στο PI3P μεμβράνες [27].

Πρώτον, το LC3 διασπάται πρωτεολυτικά στο C-τερματικό από την πρωτεάση ATG4 σχηματίζοντας LC3-I, η οποία, με τη σειρά της, μέσω της δράσης των ATG3 και ATG7 και ATG12-ATG5-ATG161L, δημιουργεί LC3-II μέσω του δέσμευση στην ομάδα κεφαλής θεαμίνης της φωσφατιδυλαιθανολαμίνης (PE) στη μεμβράνη του φαγοφόρου [30,31].

Αυτή η λιπίδωση του LC3 είναι απαραίτητη για την επέκταση και το κλείσιμο του φαγοφόρου και την περαιτέρω ωρίμανση του αυτοφαγοσώματος [32]. Επιπλέον, το λιπιδωμένο LC3 εμπλέκεται σε μη ειδική αναγνώριση φορτίου μέσω του τομέα LIR (LC3 interaction area) μέσω πρωτεϊνών εκλεκτικού προσαρμογέα [33]. Η επέκταση και η επιμήκυνση του φαγοφόρου είναι ελάχιστα καθορισμένες, αλλά η αλληλεπίδραση του WIPI2 με κυστίδια εμπλουτισμένα με ATG9-είναι απαραίτητη για τη διαδικασία [21].

Αρκετές εργασίες έδειξαν ότι επιπλέον πρωτεΐνες ATG εμπλέκονται στα τελικά στάδια της βιογένεσης αυτοφαγοσωμάτων, αλλά οι ακριβείς ρόλοι τους δεν έχουν ακόμη καθοριστεί με σαφήνεια. Μελέτες έδειξαν ότι ελαττώματα στα συστήματα σύζευξης LC3 ουβικιτίνης βλάπτουν το κλείσιμο του αυτοφαγοσώματος [34,35], εμπλέκοντας αυτά τα σύμπλοκα στα τελικά στάδια της βιογένεσης αυτοφαγοσωμάτων.

Το κλείσιμο των αυτοφαγοσωμάτων κυστιδίων προκαλείται από το σύμπλεγμα ενδοσωμικής διαλογής που απαιτείται για μηχανήματα μεταφοράς (ESCRT) [36]. Μετά το κλείσιμο, το αυτοφαγόσωμα διαχωρίζεται από το ER και η ωρίμανση του προχωρά μέσω αλληλεπίδρασης με πολλαπλά ενδοκυτταρικά κυστίδια.

Τα αυτοφαγοσώματα μπορούν να συντηχθούν με διαφορετικά ενδολυσοσωμικά διαμερίσματα, όπως τα όψιμα ενδοσώματα (LE) και τα πολυφυσαλιδώδη σώματα (MVB), ένα χαρακτηριστικό που ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο του κυττάρου και ορισμένες φυσιολογικές συνθήκες [37].

Η σύντηξη των αυτοφαγοσωμάτων με τα παροδικά MVBs σχηματίζει μια ενδιάμεση δομή που ονομάζεται αμφίσωμα που θα συντηχθεί περαιτέρω με το λυσοσωμέτο που θα αποικοδομηθεί [38]. Απαιτείται αποφωσφορυλίωση του PI3P στις βυφωσφοϊνοσιτιδο 3-φωσφατάσες της μεμβράνης του αυτοφαγοσώματος της οικογένειας πρωτεϊνών μυοτουμπουλαρίνης πριν από τη σύντηξή τους με τα λυσοσώματα [39].

Τα αυτοφαγοσώματα κατανέμονται τυχαία σε όλο το κυτταρόπλασμα, ενώ τα υστεροσώματα και τα λυσοσώματα βρίσκονται κυρίως στην περιπυρηνική περιοχή αλλά και στα νευρωνικά αξονικά και δενδριτικά διαμερίσματα [40]. Τα αυτοφαγοσώματα κινούνται κατά μήκος των μικροσωληνίσκων προς τα λυσοσώματα με μηχανισμούς LC3 και εξαρτώμενους από τη δυνεΐνη [41]. Η σύντηξη αυτοφαγοσωμάτων με λυσοσώματα υποβοηθείται από διαφορετικές οικογένειες πρωτεϊνών. Οι RabGTPases εντοπίζονται στις μεμβράνες των κυστιδίων και προσλαμβάνουν πρωτεΐνες πρόσδεσης μεμβράνης που βοηθούν τα SNARE στα συμβάντα σύντηξης (ανασκόπηση στο [42]).

Με συνέπεια, η εξάντληση των πρωτεϊνών SNARE προκαλεί τη συσσώρευση αυτοφαγοσωμάτων σε διαφορετικά κύτταρα [43,44]. Μεταξύ των Rab GTPases που ρυθμίζουν την ωρίμανση του αυτοφαγοσώματος, το Rab7 στρατολογείται στην αυτοφαγοσωμική μεμβράνη και δρα ως μοριακός διακόπτης, βοηθώντας τη δέσμευσή του με τη δυνεΐνη, διευκολύνοντας έτσι τη μεταφορά αυτοφαγοσώματος και λυσοσωμάτων προς την περιπυρηνική περιοχή [45]. Κύτταρα ραμ7-knockdown εμφανίζουν εκλεκτική βλάβη της σύντηξης αυτοφαγοσώματος με λυσόσωμα, αλλά όχι με LE ή MVB [45,46].

Επιπλέον, πρωτεΐνες από την υποοικογένεια GABARAP (ομόλογα LC3) εμπλέκονται στην ωρίμανση του αυτοφαγοσώματος και η εξάντλησή τους διακόπτει τη σύντηξη αυτοφαγοσώματος-λυσοσώματος [47].

Κατά τη σύντηξη, η οξίνιση της αυτολυσοσωμικής κοιλότητας από την αντλία πρωτονίων ή την v-ATPase ενεργοποιεί τα λυσοσωμικά υδρολυτικά ένζυμα [48], με αποτέλεσμα την αποικοδόμηση του φορτίου. Οι μεταβολίτες που προκύπτουν είναι διαθέσιμοι για επαναχρησιμοποίηση εντός του κυττάρου ή δρουν ως ενδοκυτταρικά μόρια σηματοδότησης (Εικόνα 2).

Ένα ουσιαστικό σημείο της ρύθμισης της μακροαυτοφαγίας είναι οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις αρκετών πρωτεϊνών ATG και μη ATG (ανασκόπηση στο [49]). Αυτό είναι απαραίτητο για τον περιορισμό της επέκτασης της αυτοφαγίας και την πρόληψη της ανεξέλεγκτης αποικοδόμησης του κυτταροπλασματικού περιεχομένου, η οποία θα έθετε σε κίνδυνο την ενδοκυτταρική ομοιόσταση και μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο.

1.2. Λειτουργία Αυτοφαγίας στους Νευρώνες

Η νευρωνική επιβίωση βασίζεται τόσο στο CMA όσο και στη μακροαυτοφαγία για να εξισορροπήσει τα επίπεδα των λανθασμένων πρωτεϊνών και των κατεστραμμένων οργανιδίων που διαφορετικά δεν μπορούν να αραιωθούν μέσω της κυτταρικής διαίρεσης και να διατηρήσουν τις κυτταρικές διεργασίες με την ανακύκλωση μεταβολιτών [50].

Η αναποτελεσματική απομάκρυνση των συσσωματωμάτων πρωτεΐνης οδηγεί σε αποκλεισμό της αξονικής μεταφοράς και σε σημαντικές μεταγραφικές αλλοιώσεις. Έτσι, η αυτοφαγία είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της ομοιόστασης σε όλο το νευρωνικό κύτταρο (άξονας, σώμα και δενδρίτες). Στις συναπτικές περιοχές, ο σταθερός κύκλος πρωτεϊνών είναι απαραίτητος για την ικανοποίηση των τοπικών υψηλών ενεργειακών απαιτήσεων και για τη διατήρηση ενός λειτουργικού κύκλου πρωτεϊνικής σύνθεσης και αποδόμησης [51].

Αυτό είναι απαραίτητο όχι μόνο για τη διατήρηση της συναπτικής πλαστικότητας [52] αλλά και για την υποστήριξη της ομοιόστασης των νευραξόνων [53,54]. Πράγματι, η νευρωνική διέγερση ρυθμίζει τα επίπεδα αυτοφαγίας, ενώ η αυτοφαγία διατηρεί τη συναπτική λειτουργία τόσο σε προ- όσο και σε μετασυναπτικές περιοχές [55].

Είναι ενδιαφέρον ότι, εκτός από τον πυρήνα του μηχανισμού αυτοφαγίας, αρκετές νευροειδικές ρυθμιστικές πρωτεΐνες απαιτούνται για την αυτοφαγία σε προσυναπτικές περιοχές: Η ενδοφιλίνη-Α είναι ένας ενδοκυτταρικός προσαρμογέας που δημιουργεί καμπύλες μεμβράνες και χρησιμεύει ως πλατφόρμα για τη στρατολόγηση αυτοφαγικών πρωτεϊνών, προάγοντας έτσι την αυτοφαγοσωμική βιογένεση και [56], βιογένεση και [56] αυτοφαγοσωμική βιογένεση και [56] Η συναπτοζανίνη 1, μια λιπιδοφωσφατάση που μεσολαβεί στη διακίνηση συναπτικών κυστιδίων, απαιτείται επίσης για την αυτοφαγοσωματοβιογένεση [57].

Από την άλλη πλευρά, η αυτοφαγία μπορεί να ρυθμιστεί αρνητικά στην προσυναψία μέσω του Bassoon, μιας πρωτεΐνης ικριώματος που αλληλεπιδρά με το ATG5, καθιστώντας το έτσι μη διαθέσιμο για τη βιογένεση του αυτοφαγοσώματος [58]. Σε μετασυναπτικές περιοχές, η αυτοφαγία είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της συναπτικής πλαστικότητας.

Στη μακροχρόνια κατάθλιψη (LTD), η αυτοφαγία είναι ζωτικής σημασίας για τη μεσολάβηση της διακίνησης και της εξάλειψης των υποδοχέων -αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλ-4-ισοξαζολοπροπιονικού οξέος (AMPA). Είναι ενδιαφέρον ότι η διέγερση των υποδοχέων N-methyl-D-aspartate (NMDA) ενεργοποιεί την αποικοδόμηση των υποδοχέων AMPA από την αυτοφαγία [59]. Επιπλέον, ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) καταστέλλει την αυτοφαγία στους νευρώνες του ιππόκαμπου, διευκολύνοντας τη μακροπρόθεσμη ενίσχυση (LTP) και τη διατήρηση της μνήμης σε ποντίκια, υποστηρίζοντας έτσι τον ρόλο της αυτοφαγίας στη συναπτική πλαστικότητα [60].

Η νευρωνική μακροαυτοφαγία είναι ένας σημαντικός μηχανισμός που αφαιρεί ελαττωματικά ενδοκυτταρικά υλικά και είναι εξαιρετικά αποτελεσματικός στους νευρώνες, με ταχεία κάθαρση των αυτοφαγοσωμάτων, καθώς ένας τεράστιος αριθμός αυτοφαγοσωμάτων συσσωρεύεται στους νευρώνες μετά την αναστολή της λυσοσωμάτωσης [61].

Στους νευρώνες του ΚΝΣ και επίσης του περιφερικού νευρικού συστήματος (ΠΝΣ), η βιογένεση των αυτοφαγοσωμάτων ξεκινά στους νευρίτες και τις συναπτικές τερματικές περιοχές στο αποσταλάξον, και στη συνέχεια μεταφέρεται πίσω στο κυτταρικό σώμα με ανάδρομη κίνηση για να συγχωνευθεί με ενεργά λυσοσώματα [62].

Τα αυτοφαγοσώματα υφίστανται ωρίμανση καθώς μετακινούνται από το περιφερικό (άκρο νευρίτη) στο εγγύς (κυτταρικό σώμα) καταπίνοντας οργανίδια και διαλυτό φορτίο και αυξάνοντας την οξίνιση του αυλού για αποτελεσματική αποικοδόμηση του φορτίου. Στο soma, υπάρχει ένας μεικτός πληθυσμός αυτοφαγοσωμάτων με διαφορετικές καταστάσεις ωρίμανσης που προέρχονται από απομακρυσμένες περιοχές ή που δημιουργούνται τοπικά [63].

Τα απομακρυσμένα αυτοφαγοσώματα διατηρούνται εντός του σωματοδενδρικού διαμερίσματος και δεν μπορούν να επιστρέψουν στον άξονα, ενώ τα αυτοφαγοσώματα από το σώμα μπορούν να κινούνται ελεύθερα μεταξύ των δενδριτών και του σώματος [63].

Σε φυσιολογικές συνθήκες, τα αυτοφαγοσώματα δύσκολα ανιχνεύονται στους νευρώνες καθώς συγχωνεύονται γρήγορα με τα λυσοσώματα, αποδεικνύοντας ότι η αυτοφαγία είναι εξαιρετικά αποτελεσματική στην επαγωγή αυτοφαγίας των νευρώνων και στην κάθαρση του αυτοφαγοσώματος στο [64].

Τα αυτοφαγοσώματα που προέρχονται από απομακρυσμένους άξονες περιέχουν κυτταροπλασματικό περιεχόμενο και τουλάχιστον το 10% του πληθυσμού περιέχει θραύσματα μιτοχονδρίων [62], υποστηρίζοντας έναν ρόλο για την εξαρτώμενη από την αυτοφαγία αποικοδόμηση των μιτοχονδρίων.

Η μακροαυτοφαγία είναι απαραίτητη για τη διαμόρφωση του νευρίτη κατά την ανάπτυξή του και επίσης για τη νευροπλαστικότητα. Η απώλεια της λειτουργίας του ATG16L1, μιας πυρηνικής αυτοφαγικής πρωτεΐνης, είναι αρκετή για να προκαλέσει ελαττώματα στον σχηματισμό εγκεφάλου ποντικού [65]. Επιπρόσθετα, η νευροειδική διαγραφή του ATG9 οδηγεί σε ελαττωματική ανάπτυξη των νευραξόνων και σε ανεπαρκή ανάπτυξη νευρίτη in vitro [66].

Ωστόσο, η μείωση των ATG και των σχετικών πρωτεϊνών με τη γήρανση [67] οδηγεί σε προοδευτική εξασθένηση της μακροαυτοφαγίας, η οποία πιθανώς συμβάλλει στην καθυστερημένη εμφάνιση πολλών νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Η συσσώρευση αυτοφαγοσωμάτων προκύπτει από μια ανισορροπία μεταξύ του σχηματισμού και της αποικοδόμησής τους [68], η οποία έχει περιγραφεί στη νόσο του Alzheimer (AD), στη νόσο του Parkinson (PD) και στη νόσο του Huntington (HD) [69].

Αν και οι γενετικές μεταλλάξεις των γονιδίων που σχετίζονται με την αυτοφαγία δεν περιγράφονται ως άμεσοι αιτιολογικοί παράγοντες νευροεκφυλιστικών ασθενειών, αρκετά στοιχεία υποστηρίζουν ότι οι διαταραχές στη διαδικασία της μακροαυτοφαγίας και η ρύθμισή της εμπλέκονται στον νευροεκφυλισμό.

Πράγματι, η δυσλειτουργία της αυτοφαγικής διαδικασίας, όπως η βλάβη της σύντηξης αυτοφαγοσώματος-λυσοσώματος [64], η ελαττωματική λυσοσωμική οξίνιση [70] ή η ελαττωματική αυτοφαγοσωμική μεταφορά [71,72] έχουν ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση τοξικών πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων και δυσλειτουργίες σε νευρογενή όργανα που συμβάλλουν σε νευροκυτταρικά κύτταρα.

Η γενετική αδρανοποίηση των ATG5, ATG7 ή FIP200 στο ΚΝΣ προκαλεί διόγκωση άξονα και θάνατο νευρώνων σε ποντίκια, με αποτέλεσμα την προοδευτική έκπτωση της κινητικής λειτουργίας [73-75].

Επιπλέον, ATG5-μηδενικά ποντίκια πεθαίνουν μέσα σε μία ημέρα από τη γέννηση λόγω νευρωνικής απώλειας που προκαλείται από βλάβη της αυτοφαγίας [76]. Αν και αρκετές μελέτες αποδεικνύουν τη σημασία της μακροαυτοφαγίας για την επιβίωση και τη λειτουργία των νευρώνων, λίγα είναι γνωστά για τη ρύθμισή της στους νευρώνες και τα γλοία .

Η συσσώρευση ανώμαλων πρωτεϊνών ή σωμάτων εγκλεισμού περιγράφεται καλά σε αρκετές νευροεκφυλιστικές ασθένειες και οι αλλαγές στην αυτοφαγική δραστηριότητα μπορούν να επηρεάσουν την ομοιόσταση και την επιβίωση των νευρώνων. Η αποκάλυψη των ρόλων της αυτοφαγίας και της ρύθμισης στη νευρωνική και γλοιολειτουργία θα είναι το κλειδί για την επιδίωξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών για να σταματήσει η νευρωνική δυσλειτουργία και ο εκφυλισμός.

For more information:1950477648nn@gmail.com