Μακροαυτοφαγία και μιτοφαγία σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές: εστίαση στις θεραπευτικές παρεμβάσεις Μέρος 2

2. Μιτοφαγία

Τα μιτοχόνδρια φιλοξενούν μια διπλή μεμβράνη, που αποτελείται από μια εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη (IMM) και μια εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη (OMM), που χωρίζονται από τον ενδομεμβρανικό χώρο.

Η εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη είναι ένα σημαντικό συστατικό του κυττάρου. Η κύρια λειτουργία του είναι να παράγει την ενέργεια που απαιτείται από το κύτταρο και να ελέγχει τον μεταβολισμό ολόκληρου του κυττάρου. Η σύγχρονη βιολογική έρευνα δείχνει ότι η εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη σχετίζεται επίσης στενά με την ανθρώπινη γνωστική ικανότητα, ιδιαίτερα τη μνήμη.

Τα μόρια της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης περιέχουν επίσης ορισμένα συστατικά που σχετίζονται με τη γνωστική λειτουργία και το νευρικό σύστημα, όπως πρωτεΐνες μεμβράνης και συστήματα οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Αυτά τα συστατικά εμπλέκονται άμεσα στη μεταβολική διαδικασία των εγκεφαλικών κυττάρων και η κατάσταση δραστηριότητάς τους θα επηρεάσει τη φυσιολογική λειτουργία των νευρώνων, επηρεάζοντας έτσι την ανθρώπινη γνώση και μνήμη.

Επιπλέον, ένα μόριο που ονομάζεται μιτοχονδριακός μεταφορέας στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην αποθήκευση και ανάκληση μνήμης. Αυτό το μόριο μπορεί να βοηθήσει τους νευρώνες να μεταδώσουν χημικά σήματα μεταξύ των συνάψεων και να ενισχύσει τη συνδεσιμότητα των συνάψεων, επιτυγχάνοντας έτσι μακροπρόθεσμη αποθήκευση και ακριβή ανάκληση της μνήμης.

Συνοψίζοντας, η σύνδεση μεταξύ της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης και της γνωστικής ικανότητας και της μνήμης έχει επαληθευτεί από καιρό επιστημονικά. Η βελτιστοποίηση της μεταβολικής κατάστασης της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης βοηθά στη βελτίωση της λειτουργικής αποτελεσματικότητας του εγκεφάλου και βελτιώνει τις γνωστικές και μνημονικές ικανότητες των ανθρώπων. Επομένως, μπορούμε να προωθήσουμε την υγεία της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης προσαρμόζοντας σωστά τη διατροφή μας, ασκώντας και διατηρώντας καλή στάση, ενισχύοντας έτσι τη μνήμη και τις γνωστικές μας ικανότητες. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων, που είναι πολύ σημαντικοί για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος αποκτά επαρκή διατροφή και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Αυτή η διαμόρφωση οργανιδίων είναι απαραίτητη για τη διατήρηση μιας ηλεκτροχημικής βαθμίδας, επιτρέποντας στα μιτοχόνδρια να δημιουργήσουν την απαραίτητη ποσότητα ATP που θα χρησιμοποιηθεί από τα κύτταρα [77]. Η εξάλειψη των ελαττωματικών μιτοχονδρίων είναι ένας βασικός μηχανισμός ποιοτικού ελέγχου για τη διατήρηση μιας υγιούς δεξαμενής μιτοχονδρίων και τη διατήρηση μιας βιώσιμης δίκτυο σε νευρωνικά κύτταρα [78].

Αυτά τα κύτταρα είναι πιο ευαίσθητα σε μιτοχονδριακά ελαττώματα λόγω των υψηλών μεταβολικών απαιτήσεών τους· επομένως, η επιλεκτική εξάλειψη των δυσλειτουργικών οργανιδίων είναι ζωτικής σημασίας για την αξιόπιστη νευροδιαβίβαση.

Τα μιτοχόνδρια που είναι ανεπανόρθωτα κατεστραμμένα ή δεν γίνονται πλέον αποτελεσματικά εξαλείφονται από τη μιτοφαγία, έναν επιλεκτικό μηχανισμό όπου εξειδικευμένοι υποδοχείς αναγνωρίζουν τα ελαττωματικά μιτοχόνδρια και μεσολαβούν στο φορτίο που στοχεύουν σε αυτοφαγικά κυστίδια [79]. Τα κύτταρα χρησιμοποιούν διαφορετικές μεθόδους για την ανακύκλωση ελαττωματικών μιτοχονδρίων, δηλαδή ανεξάρτητες και ανεξάρτητες από την οδό ουβικιτίνης.

Κυρίως, τα νευρωνικά κύτταρα καταφεύγουν στο εξαρτώμενο από την ουβικιτίνη σύστημα μηχανισμού που ελέγχεται από την επαγόμενη από PTEN κινάση 1(PINK1)/Parkin για να διατηρήσουν μια ενεργή και δυναμική δεξαμενή μιτοχονδρίων.

Η PINK1 είναι αμιτοχονδριακή πρωτεΐνη της οποίας η συσσώρευση στο OMM λειτουργεί ως αισθητήρας για τη διατήρηση της μιτοχονδριακής λειτουργίας, καθώς επισημαίνει τα κατεστραμμένα μιτοχόνδρια για αποικοδόμηση [80].

Το PINK1 εμφανίζει μια αλληλουχία στόχευσης μιτοχονδρίων, οπότε εισάγεται συστηματικά στο IMM με συμπλοκοποίηση με μετακλάσες της εξωτερικής μεμβράνης 20 και 40 (TOM20 και TOM40) [81], όπου διασπάται από την ενδομεμβρανική πρωτεάση σερίνης [Πρεσενιλίνη-σχετιζόμενη με rhombo) 82] και επομένως διατηρείται σε χαμηλά επίπεδα υπό φυσιολογικές συνθήκες.

Μετά από μια δεδομένη βλάβη, οι μοριακές αλληλεπιδράσεις μεταξύ TOM20/40 και PINK1 μειώνονται και το PINK1 συσσωματώνεται στο OMM των κατεστραμμένων μιτοχονδρίων, προάγοντας τη φωσφορυλίωση του Parkin και την επακόλουθη πρόσληψή του [83].

Η παρκίνη, μια λιγάση ουβικιτίνης κυτοσολίου E3, ουβικιτινοποιεί μια μυριάδα πρωτεϊνών του OMM, οι οποίες αναγνωρίζονται από υποδοχείς όπως ο p62, που επίσης ονομάζονται σεκουστόσωμα 1 (SQSTM1). Το p62/SQSTM1 είναι ο υποδοχέας που δεσμεύει την ουβικιτίνη που είναι υπεύθυνος για την οδήγηση των ουβικιτινοποιημένων μιτοχονδρίων στη θέση συναρμολόγησης του αυτοφαγοσώματος αλληλεπιδρώντας με τους υποδοχείς LC3/GABARAP της οικογένειας ATG8 [84].

Αυτοί οι υποδοχείς αναγνωρίζουν επίσης τα μοτίβα LIR πολλών πρωτεϊνών OMM για ειδική στόχευση κατεστραμμένων μιτοχονδρίων στη θέση συναρμολόγησης του αυτοφαγοσώματος [85]. Σε νευρωνικά κύτταρα, μιτοφαγία ανεξάρτητη από ουβικιτίνη ενορχηστρωμένη από δύο δι-λειτουργικές πρωτεΐνες, BCL2 και αδενοϊό E1B 19 kDa- (BNIP3L) και BNIP3-όπως η πρωτεΐνη X (NIX), είναι επίσης υπεύθυνη για τη διαφοροποίηση των γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς (RGCs). Τα BNIP3 και NIX περιέχουν έναν τομέα BH3 και βρίσκονται κυρίως στο OMM.

Αυτές οι πρωτεΐνες έχουν ένα μοτίβο τύπου WXXL με συγγένεια για το LC3 και το ομόλογό του GABARAP, οδηγώντας τα μιτοχόνδρια σε αυτοφαγικά κυστίδια. Κατά τη νευρογένεση του αμφιβληστροειδούς, λαμβάνει χώρα μια μεταβολική μετατόπιση, που συνοδεύεται από αύξηση της έκφρασης και των δύο πρωτεϊνών [86].

Η δραστηριότητα NIX μπορεί να διαμεσολαβηθεί με την αύξηση των επιπέδων αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) σε πολλές κυτταρικές γραμμές [87], προσθέτοντας ένα νέο επίπεδο πολυπλοκότητας εκτός από τις αναπτυξιακές λειτουργίες. Πράγματι, η παραγωγή ROS αυξάνεται ως συνέπεια των κατεστραμμένων μιτοχονδρίων [88] και μπορεί να προκαλέσει αιματοφαγία [88]. Το NIX μπορεί επίσης να ρυθμίσει τη μετατόπιση του Parkin στα μιτοχόνδρια σε ένα εκπολωτικό ερέθισμα, όπως το CCCP [87].

Επιπλέον, η μιτοφαγία που ρυθμίζεται με BNIP3L και NIX έχει νευροπροστατευτικές λειτουργίες. Σε ένα μοντέλο ισχαιμίας του εγκεφάλου, η επιλεκτική αποικοδόμηση των μιτοχονδρίων με τη μεσολάβηση αυτών των πρωτεϊνών ήταν κρίσιμη για τη λειτουργία των νευρώνων επιβίωσης [89]. Επιπλέον, η υπερέκφραση του NIX από μόνη της είναι αρκετή για την αποκατάσταση ελαττωμάτων μιτοφαγίας που παρατηρούνται σε κυτταρικές σειρές που προέρχονται από ασθενείς με PD [90].

Η πρωτεΐνη 1 που περιέχει τον τομέα Fun14 (FUNDC1) είναι μια πρωτεΐνη OMM που αλληλεπιδρά με το LC3 και το GABARAP και μεσολαβεί στη μιτοφαγία σε υποξικές συνθήκες. Σε ομοιοστατικά επίπεδα, η εξαρτώμενη από FUNDC1-μιτοφαγία καταστέλλεται από φωσφορυλίωση που προκαλείται από την κινάση Src στο τμήμα του μοτίβου LIR στο Tyr18.

Σε μια υποξική κατάσταση, η μειωμένη δραστηριότητα Src οδηγεί σε αποφωσφορυλίωση του FDUNC1 Tyr18, διευκολύνοντας την αλληλεπίδρασή του με το LC3 και την επακόλουθη μιτοφαγία [91]. Επιπλέον, η φωσφορυλίωση του ULK1 από την υποξία από την AMPK στο Ser555 ευνοεί τη μετατόπιση του ULK1 στα μιτοχόνδρια, ενισχύοντας τη δραστηριότητα του FUNDC1 [92]. Επιπλέον, το Optineurin (OPTN) είναι ένας κυτταροπλασματικός υποδοχέας που βρίσκεται στο OMM που προάγει τη μιτοφαγία μέσω της αλληλεπίδρασής του με το LC3 [93].

Είναι ενδιαφέρον ότι η δυσλειτουργία του OPTN σχετίζεται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες, καθώς και με άλλες παθολογίες [94]. Συνολικά, η μιτοφαγία αποτελεί έναν ουσιαστικό μηχανισμό ποιοτικού ελέγχου για τη διατήρηση του νευρωνικού μεταβολισμού και της ομοιόστασης.

Η μεταφορά των μιτοχονδρίων εντός των νευρώνων βασίζεται σε πρόσθιες και ανάδρομες κινήσεις και είναι απαραίτητη για την εκπλήρωση των ενεργειακών και μεταβολικών απαιτήσεων κατά μήκος της νευρωνικής δομής. Αυτές οι κινήσεις είναι επίσης απαραίτητες για την επιδιόρθωση και την αποικοδόμηση των μιτοχονδρίων και υποβοηθούνται από πρωτεΐνες προσαρμογέα μεταφοράς (Εικόνα 3).

3. Αυτοφαγία και Νευροεκφυλιστικές Παθήσεις

3.1. Νόσος Αλτσχάιμερ

Η ΝΑ είναι μια νευροεκφυλιστική διαταραχή και η πιο διαδεδομένη μορφή άνοιας στον ηλικιωμένο πληθυσμό, επηρεάζοντας σχεδόν 50 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως [95]. Η πρώιμη οικογενής AD (EOAD, fAD) αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 5% των περιπτώσεων και αναπτύσσεται πριν από την ηλικία των 65 ετών.

Οι αυτοσωματικές επικρατούσες μεταλλάξεις σε τρία γονίδια έχουν συσχετιστεί με το EOAD: το γονίδιο της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς (APP) και τα γονίδια πρεσενιλίνης-1 (PSEN1) και πρεσενιλίνης-2(PSEN2), υπομονάδες του συμπλέγματος -εκκριτάσης [ 95]. Ωστόσο, η πιο κοινή μορφή της όψιμης έναρξης σποραδικής μορφής AD (LOAD, sAD) με επιπολασμό μεγαλύτερο από 95% και με άγνωστη αιτιολογία.

Η νευροπαθολογία της AD χαρακτηρίζεται από προοδευτική γνωστική εξασθένηση και μείωση της μνήμης, η οποία έχει συσχετιστεί με την παρουσία εξωκυτταρικής εναπόθεσης πλακών αμυλοειδούς (Α, συσσώρευση πεπτιδίων αμυλοειδούς) και ενδονευρωνικών νευροϊνιδιακών μπερδέματα (NFTs, συσσωμάτωση υπερφωσφορυλιωμένης πρωτεΐνης που συμπιέζεται με υπερφωσφορυλίωση) ακεραιότητα και ομοιόσταση, οδηγώντας σε μη αναστρέψιμη βλάβη σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου όπως ο ιππόκαμπος και ο φλοιός [96].

Τα πεπτίδια Α παράγονται με τη διαδοχική πρωτεολυτική επεξεργασία της αμυλοειδούς πρόδρομης πρωτεΐνης (APP) από το ένζυμο διάσπασης της θέσης ΑΡΡ 1/-σεκρετάση (BACE1) και -εκκρίτα μέσω της αμυλοειδογόνου οδού. Η διάσπαση του APP από το BACE1, η δραστηριότητα του οποίου είναι αυξημένη στον εγκέφαλο των ασθενών με σποραδική AD [97], εμφανίζεται κυρίως στα ενδοσώματα, παρέχοντας ένα όξινο περιβάλλον για τη βέλτιστη ενζυμική δραστηριότητα [98].

Η ενδοκυτταρική διακίνηση του ΑΡΡ εμφανίζεται μέσω εκκριτικών και ενδοκυτταρικών οδών. Το APP εκκρίνεται στη μεμβράνη του πλάσματος και στη συνέχεια εσωτερικεύεται από ενδοκυττάρωση που προκαλείται από κλαθρίνη ή μεσολαβούμενη από καβεολίνη [99].

Ενδοσώματα, η ΑΡΡ μπορεί να διασπαστεί με BACE1 δίνοντας το Ν-τερματικό θραύσμα ΑΡΡ.(sAPP) και το Ο-τερματικό θραύσμα. Το τελευταίο μπορεί να υποστεί περαιτέρω διάσπαση από -σεκρετάση, με αποτέλεσμα το σχηματισμό του Α και της ενδοκυτταρικής περιοχής ΑΡΡ. Στην ακολούθως-αμυλοειδογόνο οδό, η ΑΡΡ διασπάται από -σεκρετάση στη μέση της περιοχής Α, αποτρέποντας το σχηματισμό των πεπτιδίων Α.

Η διάσπαση από -σεκρετάση συμβαίνει σε διαφορετικές θέσεις του Ο-τερματικού θραύσματος, με αποτέλεσμα το σχηματισμό πεπτιδίων Α με διαφορετικά μήκη. Τα πιο κοινά διαλυτά πεπτίδια που σχηματίζονται είναι τα A 1-38 και A 1-40, ακολουθούμενα από το A 1-42, το τελευταίο είναι πιο υδρόφοβο και πιο επιρρεπές στο σχηματισμό τριμερών και τετραμερών ολιγομερών, αντιπροσωπεύοντας έτσι την πιο τοξική ισομορφή [100].

Ένα ολιγομερές που σχηματίζει ινίδια Α με πτυχωμένα φύλλα που συναρμολογούνται εξωκυτταρικά σε αμυλοειδείς πλάκες [101]. Το Α έχει επίσης συσχετιστεί με την υπερφωσφορυλίωση και τη συσσωμάτωση του tau, μιας πρωτεΐνης που σχετίζεται με μικροσωληνίσκους που συνήθως βοηθά στον πολυμερισμό και τη συναρμολόγηση των αξονικών μικροσωληνίσκων και τη μεταφορά κυστιδίων.

Η κατάσταση φωσφορυλίωσης του tauis ρυθμίζεται από διακριτές κινάσες και φωσφατάσες που διαμορφώνονται παρουσία ολιγομερών Α. Για παράδειγμα, η κινάση της συνθάσης του γλυκογόνου-3 (GSK3) και η πρωτεϊνική φωσφατάση 2Α(PP2A) ρυθμίζουν άμεσα την κατάσταση φωσφορυλίωσης ταυ [102]. Η υπερφωσφορυλιωμένη κατάσταση του tau αναστέλλει τη συσχέτισή του με μικροσωληνίσκους, επηρεάζοντας τη σταθεροποίησή του και οδηγώντας στην αποσυναρμολόγηση του δικτύου των μικροσωληνίσκων [103,104].

Η πρωτεολυτική διάσπαση του υπερφωσφορυλιωμένου tau πυροδοτεί το σχηματισμό ολιγομερών ταυ [105] που είναι πιο τοξικά από τα συσσωματώματα, οδηγώντας σε προοδευτικό νευρωνικό θάνατο [106].

3.1.1. Διαταραχή Αυτοφαγίας στην Α.Δ

Στην AD, έχουν αναφερθεί διακριτοί μοριακοί παθογόνοι μηχανισμοί που προκύπτουν από τη συσσώρευση ολιγομερών Α και την υπερφωσφορυλίωση tau, συγκεκριμένα μιτοχονδριακή δυσλειτουργία [107,108] και διαταραχή των συστημάτων πρωτεόστασης, όπως η αποδιπλωμένη πρωτεϊνική απόκριση και η αυτοφαγία [109].

Αν και τα πεπτίδια Α εμφανίζουν ένα μοτίβο που σχετίζεται με το KFERQ, το οποίο είναι σημαντικό για την κανονική επεξεργασία και αποικοδόμηση του APP, αυτά τα θραύσματα δεν είναι υποστρώματα για την αποικοδόμηση του CMA [110] και η μακροαυτοφαγία βοηθά στην κάθαρσή τους [111].

Πράγματι, η μακροαυτοφαγία παίζει σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό του Α επειδή εμπλέκεται στην αποικοδόμηση και την κάθαρση της ΑΡΡ [112] και των προϊόντων διάσπασής της, συμπεριλαμβανομένων των Α [113] και ΑΡΡ-CTFs (το C-τερματικό θραύσμα με πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς διάσπασης) [114].

Η δυσλειτουργία της αυτοφαγίας έχει αποδειχθεί τόσο σε ασθενείς με AD όσο και σε ζωικά μοντέλα. Στους εγκεφάλους ασθενών με AD, μια συσσώρευση ανώριμων αυτοφαγικών κυστιδίων που περιέχουν νηματώδη ταυ παρατηρήθηκε σε δυστροφικούς νευρίτες [115].

Αυτά τα αυτοφαγικά κυστίδια βρίσκονται συχνά σε εγγύς περιοχές αμυλοειδών πλακών στον εγκέφαλο ασθενών με μοντέλα ανδροδωτικών [116]. Περιέργως, η συσσώρευση αυτοφαγοσωμάτων παρατηρήθηκε επίσης στους δενδρίτες και το σώμα των διαγονιδιακών νευρώνων ποντικού APP/PS1 ακόμη και πριν από την εμφάνιση πλακών Α [117]. Επιπλέον, παρατηρήθηκε συσσώρευση ανώριμων αυτοφαγικών κυστιδίων πριν από την απώλεια νευρώνων στον ιππόκαμπο του μοντέλου ποντικού PS1M146L/APP751SL [118].

Η μη φυσιολογική συσσώρευση αυτοφαγοσωμάτων στους νευρώνες υποδηλώνει ότι η ελαττωματική αυτοφαγική-λυσοσωμική οδός συμβάλλει στη συσσώρευση ολιγομερών Α και ταυ στην AD [117]. Το APP και το PSEN1 εντοπίζονται σε αυτοφαγοσώματα. Έτσι, μια συσσώρευση αυτών των οργανιδίων σχετίζεται με μια αύξηση της γενιάς Α, η οποία με τη σειρά της διαταράσσει τις αυτοφαγοσωμικές μεμβράνες [115].

Κατά συνέπεια, τα ανώριμα αυτοφαγοσώματα που περιγράφονται σε εγκεφάλους AD και διαγονιδιακά ποντίκια APP/PS1 μπορεί να αποτελούν άλλη πηγή για μια γενιά. Οι εγκέφαλοι από ασθενείς με PSEN1-EOAD εμφανίζουν λυσοσωμική βλάβη που σχετίζεται με παθολογία αμυλοειδούς και νευροεκφυλισμό [119].

Έχει προταθεί ότι η συσσώρευση αυτοφαγοσωμάτων μπορεί να προκύψει από διαταραχή της σύντηξης αυτοφαγοσώματος-λυσοσώματος ή ελαττωματική πέψη του λυσοσώματος [120]. Μελέτες έδειξαν μια αλλαγή στην έναρξη της αυτοφαγίας, συγκεκριμένα μια μείωση της έκφρασης Beclin 1 στον φλοιό ασθενών με μοντέλα AD και ποντίκια [21] . Η αυξημένη δραστηριότητα της κασπάσης 3 σε ασθενείς με AD μπορεί να εξηγήσει την υπερβολική διάσπαση του Beclin 1 [122].

Η γενετική μείωση του Beclin 1 σε ένα διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού ανθρώπινου ΑΡΡ που εκφράζει AD αύξησε τη συσσώρευση Α, ενώ η υπερέκφραση του Beclin 1 μείωσε σημαντικά τα επίπεδα Α [113]. Εκτός από το Beclin-1, άλλες πρωτεΐνες ATG μειώθηκαν σε μια ηλικία- εξαρτώμενο τρόπο, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση του Α [123]. Η ATG7, μια βασική πρωτεΐνη στη ρύθμιση της αυτοφαγίας, ενοχοποιήθηκε στην παθολογία της AD.

Τα επίπεδα του ATG7 βρέθηκαν να είναι μειωμένα στον εγκεφαλικό φλοιό και στον ιππόκαμπο ενός μοντέλου ποντικού AD, αλλά δεν ανιχνεύθηκαν αλλαγές στους κροταφικούς φλοιούς σε ασθενείς με AD [124]. Τα ποντίκια που είχαν καταρρεύσει ATG7 εμφάνισαν επαγωγή της έκκρισης Α συνοδευόμενη από μια αύξηση της ενδοκυτταρικής Α [125], η οποία υποστηρίζει περαιτέρω τον ρόλο του ATG7 στη μεταφορά των πεπτιδίων Α σε πολυφυσαλιδικά σώματα που θα εκκριθούν.

Η έκφραση του p62 αποδείχθηκε ότι μειώθηκε σε ένα μοντέλο τριπλού διαγονιδιακού ποντικού, θέτοντας σε κίνδυνο τα αρχικά στάδια της επιλεκτικής αυτοφαγίας στην AD [126]. Ωστόσο, μια ανάλυση σε όλο το γονιδίωμα αποκάλυψε μεταγραφική προς τα πάνω ρύθμιση των θετικών ρυθμιστών της αυτοφαγίας στην AD.

Σε συμφωνία με την ενεργοποίηση της αυτοφαγίας, παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων πρωτεΐνης ATG και υψηλότερος ρυθμός σχηματισμού αυτοφαγοσωμάτων και λυσοσωμικής βιογένεσης στα πρώιμα στάδια της AD [127]. Αυτή η διαμάχη υποδηλώνει διαφορική αυτοφαγορύθμιση στα πρώιμα και όψιμα στάδια της AD, η οποία θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση του μηχανισμού σε διαφορετικά μοντέλα και κατά την αναζήτηση θεραπευτικών στρατηγικών.

Η παρουσία ανώριμων αυτοφαγοσωμάτων σε δυστροφικούς νευρίτες υποδηλώνει ότι η ανάδρομη μεταφορά κυστιδίων που σχετίζονται με την αυτοφαγία και η ωρίμανση τους είναι μειωμένη στην AD [128]. Προς υποστήριξη αυτού, η αναστολή της παράδοσης αυτοφαγοσωμάτων στα λυσοσώματα οδηγεί στη συσσώρευσή τους σε νευρίτες με παρόμοια μορφολογία, όπως περιγράφεται στο AD [64].

Τα ολιγομερή μπορούν να διαταράξουν το σύμπλεγμα dynein-snapin, μειώνοντας τη μεταφορά των αξονικών κυστιδίων, η οποία θα μπορούσε να συμβάλει σε ελαττωματική παροχή αυτοφαγοσωμάτων στη λυσοσωμοσίνη AD [129]. Η αποικοδόμηση της ταυ, η οποία εντοπίζεται κυρίως στους άξονες και λιγότερο ανευρεθέντες ιννευρίτες και σώμα, συμβαίνει μέσω πρωτεασώματος ή με μακροαυτοφαγία, ανάλογα με την κατάσταση ολιγομερισμού του.

Οι τροποποιήσεις tau που σχετίζονται με την AD οδηγούν την αποδόμησή της μέσω της μακροαυτοφαγίας όταν η πρωτεόλυση με τη μεσολάβηση πρωτεασώματος εξασθενεί από την εξέλιξη της νόσου [130]. Είναι σημαντικό, η υποβάθμιση του tau μπορεί να παράγει διαφορετικά θραύσματα που συνδέονται με το Hsc70 που στοχεύουν στο LAMP-2A από το CMA [131,132].

Ωστόσο, η συσσώρευση αυτών των θραυσμάτων στη λυσοσωμική μεμβράνη προκαλεί τη συσσώρευση του tau, η οποία διαταράσσει την ακεραιότητα του λυσοσωματίου και μπλοκάρει το CMA [132]. Η βλάβη της αυτοφαγικής-λυσοσωμικής οδού έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση ολιγομερών ταυ, τα οποία, με τη σειρά τους, αποικοδομούνται όταν η μακροαυτοφαγία προκαλείται με ραπαμυκίνη [132,133].

Το Tau είναι απαραίτητο για την ανάδρομη κίνηση των αυτοφαγοσωμάτων προς τα λυσοσώματα μέσω της σταθεροποίησης των μικροσωληνίσκων, ένας ρόλος που διακυβεύεται στην AD [134]. Η υπερφωσφορυλίωση του tau και ο ολιγομερισμός του έχει ως αποτέλεσμα τη μετατόπιση του μηχανισμού των μικροσωληνίσκων και κατά συνέπεια την εξασθένηση της κίνησης και της ωρίμανσης του αυτοφαγοσώματος, η οποία επίσης συμβάλλει στη δυσλειτουργία της αυτοφαγίας.

Εκτός από ελαττώματα στην αυτοφαγοσωμική μεταφορά, μια βλάβη στη λυσοσωμική λειτουργία περιγράφηκε επίσης στο AD. Το PSEN1 είναι ένας ρυθμιστής της λυσοσωμικής λειτουργίας που δρα ως συνοδός για την κενοτοπιο-ΑΤΡάση που οξινίζει τον λυσοσωμικό αυλό. Οι μεταλλάξεις στο PSEN1 διαταράσσουν την λυσοσωμική οξίνιση και τη σύντηξη αυτοφαγοσώματος-λυσοσώματος, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση αυτοφαγοσωμάτων φορτισμένων με Α [135].

Επιπλέον, προτάθηκε ότι η λυσοσωμική πρωτεόλυση επηρεάζεται στην AD. υψηλά επίπεδα πρωτεϊνών A , LC3-II και ουμπικιτινοποιημένων πρωτεϊνών υπήρχαν τόσο σε κλάσματα λυσοσώματος όσο και σε κλάσματα αυτοφαγοσώματος που απομονώθηκαν από το διαγονιδιακό μοντέλο AD [136]. Σύμφωνα με αυτό, η διακοπή της λυσοσωμικής πρωτεόλυσης από την αναστολή των λυσοσωμικών καθεψινών σε υγιείς νευρώνες έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση αυτοφαγικών κυστιδίων με παρόμοια μορφολογία με εκείνα που υπάρχουν σε ασθενείς με AD και διαγονιδιακά μοντέλα ποντικών [64].

Το A θέτει επίσης σε κίνδυνο την ακεραιότητα της λυσοσωμικής μεμβράνης, με αποτέλεσμα την απελευθέρωση καθεψίνης στο κυτταρόπλασμα [137,138]. Η παρουσία καθεψίνης D σε εξωσώματα που απομονώθηκαν από το αίμα ασθενών με AD [139] υποστηρίζει την υπόθεση μιας αναποτελεσματικής λυσοσωμικής λειτουργίας. Περιέργως, γενετικές παραλλαγές στο γονίδιο που κωδικοποιεί την καθεψίνη D περιγράφηκαν επίσης ως παράγοντες κινδύνου για AD [140].

Η ανάλυση της διαδικασίας αυτοφαγίας στους νευρώνες από τα πρώτα έως τα τελευταία χρόνια της AD έδειξε αυξημένη έκφραση γονιδίων αυτοφαγίας στα πρώιμα στάδια, αλλά το ελάττωμα της λυσοσωματικής κάθαρσης είχε ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση αυτολυσοσωματικών δομών με την εξέλιξη της νόσου [141]. Οι Sirtuins (SIRTs) περιλαμβάνουν μια ομάδα πρωτεϊνών που εξαρτώνται από τη νικοτιναμίδη αδενίνη δινουκλεοτίδιο (NAD+) που είναι ρυθμιστές πολλαπλών κυτταρικών οδών.

Μεταξύ αυτών, το Sirt1 έχει συσχετιστεί με τη ρύθμιση της αυτοφαγίας. Τα χαμηλότερα επίπεδα του SIRT1 διακυβεύουν τη μεσολαβούμενη από αποακετυλίωση ενεργοποίηση των κατάντη πρωτεϊνών αυτοφαγίας (π.χ. ATG5, ATG7 και LC3) [142], η οποία μπορεί επίσης να συμβάλλει στη διαταραχή της αυτοφαγίας στην AD. Τα επίπεδα του SIRT1 μειώνονται στον βρεγματικό φλοιό των ασθενών με AD και συσχετίζονται με τη συσσώρευση μπερδέματος Α και ταυ [143].

Η ενεργοποίηση του mTOR, του κεντρικού συντονιστή της αυτοφαγίας, περιγράφηκε στο AD ως απόκριση στη συσσώρευση Α [144]. Το A αυξάνει τη δραστηριότητα του mTOR, η οποία έχει επίσης ως αποτέλεσμα υψηλότερη έκφραση tau και φωσφορυλίωση με μεσολάβηση GSK [145], υποστηρίζοντας έναν ρόλο για την παθογένεση που προκαλείται από το mTORin tau. Επιπλέον, έκκριση φωσφο-ταυ μέσω εξωκυτταρωτικών κυστιδίων με σηματοδότηση mTOR παρατηρήθηκε στους εγκεφάλους ασθενών με AD [146].

Η απορρύθμιση της οδού PI3K/Akt/mTOR έχει επίσης εμπλακεί στην παθογένεση της AD [147]. Η ενεργοποίηση της PI3K από αυξητικούς παράγοντες (π.χ. ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας-1, IGF1) προάγει τη φωσφορυλίωση της Akt και την έμμεση ενεργοποίηση της mTORC1, που προάγει την αυτοφαγία. Στην AD, το Α αλληλεπιδρά και αναστέλλει την οδό PI3K/Akt/mTOR [148], οδηγώντας σε ενεργοποίηση της GSK3 και αυξημένη υπερφωσφορυλίωση tau.

Επιπλέον, ο μεταγραφικός παράγοντας EB (TFEB), ο κύριος ρυθμιστής της βιογένεσης των λυσοσωμάτων, είναι ένας κατάντη στόχος του mTORC1. Μια μείωση στη δραστηριότητα του mTORC1 προκαλεί αποφωσφορυλίωση του TFEB και τη μετατόπισή του στον πυρήνα για να ενεργοποιήσει την έκφραση της αυτοφαγίας και των γονιδίων που σχετίζονται με τη λυσοσωματική βιογένεση [149].

Τα επίπεδα του TFEB βρέθηκαν να είναι μειωμένα στα δείγματα εγκεφάλου (ιππόκαμπος) ασθενών με AD, ιδιαίτερα μειώνοντας τα πυρηνικά επίπεδα του TFEB στα προχωρημένα στάδια της νόσου [150].

Επιπλέον, η μετατόπιση TFEB στον πυρήνα μειώθηκε σε ινοβλάστες με ανεπάρκεια πρεσενιλίνης και επήγαγε πολυδύναμους ανθρώπινους νευρώνες AD που προέρχονται από βλαστοκύτταρα, με αποτέλεσμα μειωμένη ενεργοποίηση δικτύου CLEAR [151].

Ωστόσο, σε ένα μοντέλο ζώου με διπλά διαγονιδιακά APP/PS1, ανιχνεύθηκαν αυξημένα επίπεδα ολικού και πυρηνικού TFEB στον ιππόκαμπο ποντικών AD {{2} μηνών με ταυτόχρονη αύξηση των κατάντη στόχων του, υποδηλώνοντας ότι το TFEB εμπλέκεται στη λυσοσωμική μεσολαβούμενη εξέλιξη της AD [152]. Η ανοδική ρύθμιση των γονιδίων-στόχων TFEB αναφέρθηκε επίσης σε ποντίκια PS1 υπό όρους νοκ-άουτ και ποντίκια 5xFAD [153].

Η ενεργοποίηση του δικτύου TFEB μπορεί να αντανακλά μια προσπάθεια αντιστάθμισης της εξασθενημένης αυτοφαγίας σε ζωικά μοντέλα AD. Ο ακριβής ρόλος του TFEB ως κύριος ρυθμιστής της λυσοσωμικής λειτουργίας στην παθογένεση της AD απέχει πολύ από το να είναι πλήρως κατανοητός και απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση.

For more information:1950477648nn@gmail.com