Χαμηλά επίπεδα ιντερφερόνης στο ομφάλιο λώρο και στο περιφερικό αίμα εγκύων γυναικών που έχουν προσβληθεί από SARS-CoV-2

Αφηρημένη:

Ο COVID-19 χαρακτηρίζεται από υπερβολική αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος με αποτέλεσμα μια «καταιγίδα κυτοκινών», που αποτελείται από μια μαζική απελευθέρωση κυτοκίνης στην κυκλοφορία του αίματος, που οδηγεί στην τοπική και συστηματική φλεγμονώδη απόκριση. Αυτή η κλινική εικόνα περιπλέκεται περαιτέρω σε περίπτωση μόλυνσης ασθενών με ιδιόμορφη ανοσολογική κατάσταση, όπως η εγκυμοσύνη. Σε αυτό το άρθρο, επικεντρωθήκαμε στην Ιντερφερόνη, η οποία διαδραματίζει κεντρικό ανοσοτροποποιητικό ρόλο στη φυσιολογική εγκυμοσύνη και την ανάπτυξη του εμβρύου, καθώς και στην άμυνα κατά των παθογόνων. Σε αυτήν τη μελέτη, συγκρίναμε τα επίπεδα της ιντερφερόνης και των αυτοαντισωμάτων ιντερφερόνης του περιφερικού αίματος και του ομφαλοπλακουντιακού αίματος εγκύων με επιβεβαιωμένο ήπιο COVID-19 και υγιών εγκύων γυναικών. Η ιντερφερόνη- ήταν σημαντικά χαμηλότερη τόσο στο περιφερικό όσο και στο αίμα του ομφάλιου λώρου θετικών μητέρων με SARS-CoV-2-, γεγονός που υποδηλώνει ότι η μόλυνση μπορεί να επηρεάσει το εμβρυϊκό μικροπεριβάλλον ακόμη και χωρίς σοβαρά μητρικά συμπτώματα. Συμπερασματικά, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να διευκρινιστεί εάν τα χαμηλότερα επίπεδα Ιντερφερόνης που οφείλονται στη λοίμωξη από SARS-CoV-2 επηρεάζουν την ανάπτυξη ή την ευαισθησία σε λοίμωξη των βρεφών που γεννιούνται από μητέρες που έχουν προσβληθεί από SARS-CoV-2-.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Λέξεις-κλειδιά:

SARS-CoV-2; εγκυμοσύνη; Ιντερφερόνη- ; αντίσωμα κατά της ιντερφερόνης; ανοσοποιητικό σύστημα; αίμα ομφάλιου λώρου

1. Εισαγωγή

Από την αναγνώρισή της στην Κίνα στα τέλη του 2019, η επιδημία SARS-CoV-2 εξαπλώθηκε γρήγορα σε όλο τον κόσμο, επηρεάζοντας εκατομμύρια ανθρώπους, ωθώντας τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) να κηρύξει την επιδημία του COVID-19 παγκόσμια πανδημία . Η πραγματική έκταση αυτής της έκτακτης ανάγκης για την υγεία είναι δύσκολο να εκτιμηθεί λόγω της ταχείας αύξησης των αναφερόμενων περιπτώσεων και του υψηλού αριθμού ασυμπτωματικών περιπτώσεων που δεν έχουν διαγνωστεί (από 18% σε 33%) [1,2], γεγονός που καθιστά δύσκολη την εύρεση μιας αποτελεσματικής στρατηγικής περιορίστε την εξάπλωση του SARS-CoV-2 [3–5]. Το κλινικό φάσμα του COVID-19 κυμαίνεται από ασυμπτωματικές ή ασυμπτωματικές μορφές έως πλήρεις κλινικές εκδηλώσεις, που χαρακτηρίζονται από οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια που απαιτεί μηχανικό αερισμό, σηπτικό σοκ και ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων. Όταν υπάρχουν, τα συμπτώματα προκαλούνται από υπερενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος, με αποτέλεσμα μια «καταιγίδα κυτοκινών» που χαρακτηρίζεται από την απελευθέρωση υψηλών επιπέδων κυτοκινών, ιδιαίτερα IL{14}} και TNF- , στην κυκλοφορία, οδηγώντας σε τοπική και συστηματική φλεγμονώδης απόκριση [6,7]. Η έναρξη στην πλειονότητα των συμπτωματικών ασθενών συνήθως χαρακτηρίζεται από πυρετό, βήχα και δύσπνοια και σπανιότερα από πονόλαιμο, ανοσμία, δυσγευσία, ανορεξία, ναυτία, μυαλγία και διάρροια.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Όσον αφορά τις εργαστηριακές ανωμαλίες, έχουν αναφερθεί τόσο λευκοπενία όσο και λευκοκυττάρωση, λεμφοπενία, θρομβοπενία, μη φυσιολογικές παράμετροι νεφρικής λειτουργίας και αυξημένες τιμές των επιπέδων C-δραστικής πρωτεΐνης (CRP), γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH), D-διμερούς, ρυθμός καθίζησης ερυθροκυττάρων και προκαλσιτονίνης [ 8–10]. Αυτή η κλινική εικόνα γίνεται ακόμη πιο περίπλοκη σε ασθενείς με ιδιόμορφη ανοσολογική κατάσταση, όπως η εγκυμοσύνη, που χαρακτηρίζεται από πολλαπλά αναπτυξιακά στάδια, το καθένα με μοναδικές ανοσολογικές απαιτήσεις, με στόχο την προστασία του εμβρύου αποτρέποντας την ταυτοποίησή του ως μη εαυτού. Οι ιντερφερόνες (IFN) διαδραματίζουν βασικό ανοσοτροποποιητικό ρόλο στη φυσιολογική εγκυμοσύνη και ανάπτυξη, καθώς και στην άμυνα έναντι παθογόνων [11,12], επομένως είναι δυνατόν να υποθέσουμε ότι ο COVID-19 θα μπορούσε να επηρεάσει την πορεία της εγκυμοσύνης ακόμη και στην περίπτωση ασυμπτωματικής λοίμωξης. Επιπλέον, οι συμπτωματικές έγκυες μητέρες ανταποκρίνονται διαφορετικά στις λοιμώξεις, λόγω των συνδυασμένων επιπτώσεων μιας αλλοιωμένης γενικής ανοσολογικής απόκρισης και της ιδιαιτερότητας ενός ανοσοποιητικού συστήματος τοποθέτησης εμβρύου, που οδηγεί σε μια απρόβλεπτη ασθένεια [13,14]. Επιπλέον, οι αναπνευστικές αλλαγές που συμβαίνουν φυσιολογικά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αυξάνουν την ευαισθησία σε σοβαρό COVID-19, per se [15]. Για να εκτιμήσουμε εάν η λοίμωξη από SARS-CoV-2 επηρεάζει την έκκριση IFN της μητέρας και του εμβρύου, συγκρίναμε τα επίπεδα IFN στο μητρικό αίμα και στο αίμα του ομφάλιου λώρου σε έγκυο πληθυσμό που έχει προσβληθεί από COVID-19.

2. Υλικά και μέθοδοι

2.1. Πληθυσμός Μελέτης

Γυναίκες και τα νεογνά τους που εισήχθησαν στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Federico II μεταξύ Φεβρουαρίου και Ιουνίου 2021 συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Τα κρούσματα ήταν έγκυες γυναίκες με λοίμωξη SARS-CoV-2 που νοσηλεύτηκαν στη Μονάδα COVID-19 του Τμήματος Μητέρας και Παιδιού και οι μάρτυρες ήταν έγκυες γυναίκες με ομαλή εγκυμοσύνη που εισήχθησαν στο Τμήμα Μητέρας και Παιδιού. Αυτός ο πληθυσμός ήταν ως επί το πλείστον ασυμπτωματικός. Κριτήρια αποκλεισμού ήταν η ηλικία της μητέρας < 18, οι μη εμβολιασμένοι ασθενείς, οι ασθενείς που εισήχθησαν σε ενεργό τοκετό, η πολύδυμη κύηση και η πρόωρη ρήξη των μεμβρανών. Όλοι οι ασθενείς ενημερώθηκαν για το σκοπό και τις διαδικασίες της μελέτης και υπέγραψαν γραπτό έντυπο συγκατάθεσης. Κλινικά και αναμνηστικά δεδομένα συλλέχθηκαν κατά την εισαγωγή και αναφέρθηκαν σε ένα ειδικό σύνολο δεδομένων. Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τις δεοντολογικές οδηγίες της Διακήρυξης του Ελσίνκι της Παγκόσμιας Ιατρικής Ένωσης και εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας (πρωτόκολλο 140/20/ES2COVID19) του Πανεπιστημίου της Νάπολης Federico II.

2.2. Συλλογή δειγμάτων

Συλλέχθηκαν δείγματα μητρικού ολικού αίματος και δείγματα μητρικού ορού κατά την εισαγωγή για κάθε ασθενή χρησιμοποιώντας σωλήνες συλλογής αίματος BD vacutainer (Becton Dickinson, Oxfordshire, UK) που περιέχουν EDTA και BD vacutainer χωρίς πρόσθετα, αντίστοιχα. Ζητήθηκε από όλους τους ασθενείς να τηρήσουν νηστεία 12 ωρών πριν από την αιμοληψία. Το δείγμα ολικού αίματος αναλύθηκε αμέσως για τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων, ενώ το δείγμα ορού διαχωρίστηκε από τα αιμοσφαίρια και αποθηκεύτηκε αμέσως στους -80 ◦C. Αμέσως μετά τον τοκετό και πριν από τον μετά τον τοκετό, συλλέχθηκε και αποθηκεύτηκε δείγμα ορού αρτηριακού ομφαλοπλακουντιακού αίματος, όπως αναφέρθηκε για δείγματα μητρικού ορού.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

2.3. Βιοχημικός Προσδιορισμός 

Η μέτρηση των λευκών αιμοσφαιρίων πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τον αιματολογικό αναλυτή Siemens Advia 2120i (Siemens Healthcare, Μόναχο, Γερμανία) σύμφωνα με τις συστάσεις του κατασκευαστή. Η C-Reactive Protein αξιολογήθηκε στο Architect c16000 (C-Reactive Protein assay, Abbott Diagnostics, Chicago, IL, USA) σύμφωνα με τις συστάσεις του κατασκευαστή. Η μόλυνση από SARS-CoV-2 αξιολογήθηκε με μοριακή ανάλυση (RT-PCR) του ρινοφαρυγγικού επιχρίσματος [16]. Αναλυτικά, τα επιχρίσματα αξιολογήθηκαν με τη δοκιμασία Alinity m SARS-CoV-2 (Abbott Molecular Inc., Des Plaines, IL, USA), μια δοκιμασία αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης ανάστροφης μεταγραφάσης (rRT-PCR) σε πραγματικό χρόνο το πλήρως αυτοματοποιημένο σύστημα Alinity m. Η ανάλυση ανιχνεύει RNA SARS-CoV-2 από όγκο 500 µL. Το σύστημα Alinity m εκτελεί αυτόματα προετοιμασία δείγματος, συναρμολόγηση RT-PCR, ενίσχυση, ανίχνευση, υπολογισμό αποτελεσμάτων και αναφορά. Ο προσδιορισμός Alinity m SARS-CoV-2 είναι ένας προσδιορισμός διπλού στόχου (γονίδια RNA πολυμεράσης που εξαρτώνται από το RNA (RdRp) και νουκλεοκαψιδίου (N)) για την ανίχνευση της παρουσίας του RNA του SARS CoV{-2. Μια αλληλουχία που δεν σχετίζεται με τον SARS-CoV-2—από το φυτό κολοκύθας Cucurbita pepo— χρησιμεύει ως έλεγχος διαδικασίας.

2.4. Προσδιορισμός των αντισωμάτων ιντερφερόνης- (IFN-) και αντι-IFN-

Οι οροί αναλύθηκαν για αντισώματα IFN- και αντι-IFN- εκτελώντας δύο διαφορετικές αναλύσεις ELISA. Ανθρώπινη IFN- Μη επικαλυμμένη ELISA ποσοτική ανίχνευση ανθρώπινου IFN- INVITROGEN (Thermo Fisher Scientific, Eugene, OR, USA) και κιτ ELISA για ανθρώπινο αντίσωμα κατά της ιντερφερόνης. (MyBioSource San Diego, CA, USA) σύμφωνα με τις οδηγίες των κατασκευαστών.

2.5. Στατιστική ανάλυση

Τα δεδομένα αναλύθηκαν με το πακέτο λογισμικού GraphPad Prism 5. Τα δεδομένα δοκιμάστηκαν για κανονικότητα χρησιμοποιώντας τη δοκιμή κανονικότητας D'Agostino-Pearson. Για μη κανονικά κατανεμημένα δεδομένα χρησιμοποιήσαμε μη παραμετρικές δοκιμές. Η στατιστική ανάλυση διεξήχθη με ένα μη ζευγαρωμένο τεστ δύο ουρών ή τεστ Mann-Whitney με δύο ουρές, όπως υποδεικνύεται στα θρυλικά σχήματα. Η απλή γραμμική ανάλυση παλινδρόμησης των δεδομένων για την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ μητρικής και εμβρυϊκής IFN- και μεταξύ μητρικής IFN- και λεμφοκυττάρων θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική όταν η τιμή p ήταν είτε ίση είτε μικρότερη από 0.05.

3. Αποτελέσματα

3.1. Χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης

Σε αυτήν τη μελέτη συμμετείχαν 25 μητέρες με COVID-19 και 24 μάρτυρες. Τα κύρια κλινικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης περιγράφονται στον Πίνακα 1. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά ως προς την ηλικία της μητέρας, τη συννοσηρότητα και την ισότητα.

Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά Πληθυσμού Μελέτης.

Πίνακας 1. Συνέχεια.

3.2. Χαρακτηριστικά των Νεογέννητων

Όλα τα νεογνά που συμπεριλήφθηκαν ήταν κατάλληλα για την ηλικία κύησης και δεν ανέπτυξαν νεογνικές επιπλοκές. Επιπλέον, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο νεογνικό μήκος, βάρος και περιφέρεια κεφαλής μεταξύ των δύο ομάδων (Πίνακας 2).

Πίνακας 2. Χαρακτηριστικά των νεογνών. Τα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά των νεογνών εκφράζονται ως μέσος όρος (± SD).

3.3. Επίδραση της λοίμωξης SARS-CoV-2 στον αριθμό των κυττάρων αίματος και στη CRP σε έγκυες γυναίκες

Αναλύσαμε τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων και μετρήσαμε τα επίπεδα της CRP. Στον πληθυσμό της μελέτης μας, δεν βρήκαμε καμία σημαντική διαφορά μεταξύ του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων, των ουδετερόφιλων, των μονοκυττάρων και της CRP (Πίνακας 3) σε μητέρες θετικές στον SARS-CoV-2-σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Αντίθετα, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων ήταν σημαντικά χαμηλότερος σε έγκυες γυναίκες που προσβλήθηκαν από COVID-19 (Εικόνα 1) σε σύγκριση με τους ελέγχους (τιμή p 0.0093).

Εικόνα 1. Αριθμός λεμφοκυττάρων στο μητρικό αίμα. Τα λεμφοκύτταρα μετρήθηκαν στο αίμα EDTA χρησιμοποιώντας έναν αναλυτή ADVIA 2. Η συγκέντρωση λεμφοκυττάρων εκφράζεται ως 1000/μL. Οι γραφικές παραστάσεις πλαισίων υποδηλώνουν διάμεσο και 25ο έως 75ο εκατοστημόριο (κουτιά) και μουστάκια από το ελάχιστο έως το μέγιστο. Η τιμή p αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα μη ζευγαρωμένο t-test.

Πίνακας 3. Εργαστηριακές παράμετροι στο μητρικό αίμα.

3.4. Μέτρηση των αντισωμάτων IFN- και Anti-IFN- στον ορό και το αίμα ομφάλιου λώρου μητέρων που έχουν προσβληθεί από COVID-19

Για να προσδιορίσουμε εάν η μείωση των λεμφοκυττάρων αντικατοπτρίζεται από χαμηλότερα επίπεδα ιντερφερόνης τύπου II στον ορό, μετρήσαμε τα επίπεδα IFN- στο μητρικό αίμα και στο αίμα του ομφάλιου λώρου των μολυσμένων μητέρων. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2α, τα επίπεδα IFN- ήταν σημαντικά χαμηλότερα τόσο στο μητρικό όσο και στο αίμα του ομφάλιου λώρου θετικών μητέρων με COVID επίπεδα στο αίμα του ομφάλιου λώρου.

Σχήμα 2. IFN ορού σε μητρικό αίμα και αίμα ομφάλιου λώρου (α) και αντισώματα IFN ορού (β). Τα διαγράμματα πλαισίου υποδηλώνουν τη διάμεσο και το 25ο έως το 75ο εκατοστημόριο (κουτιά) και τα μουστάκια Tukey. Η τιμή p αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας ένα μη ζευγαρωμένο t-test και τη δοκιμή Mann-Whitney.

Επιπλέον, για να αξιολογήσουμε την πιθανή εμπλοκή ενός αυτοάνοσου μηχανισμού που εξηγεί τα χαμηλότερα επίπεδα IFN που παρατηρούνται σε μητέρες θετικές στον SARS-CoV{2}, μετρήσαμε τα επίπεδα αυτοαντισώματος κατά της ιντερφερόνης στο μητρικό αίμα και στο αίμα του ομφάλιου λώρου (Εικόνα 2β). Τόσο στο μητρικό όσο και στο αίμα του ομφάλιου λώρου, τα αντισώματα κατά της ιντερφερόνης ήταν σημαντικά χαμηλότερα στις θετικές μητέρες για SARS-CoV-2-σε σύγκριση με τους μάρτυρες, υποδεικνύοντας ότι τα αυτοαντισώματα δεν εμπλέκονται στη μείωση της IFN.

3.5. Συσχέτιση μεταξύ IFN- Ομφαλικό Αίμα και Μητρικού Αίματος

Για να αξιολογήσουμε εάν τα επίπεδα IFN- στο αίμα του ομφάλιου λώρου αντικατοπτρίζουν τα επίπεδα IFN- της μητέρας, πραγματοποιήσαμε μια απλή γραμμική παλινδρόμηση, όπως φαίνεται στο Σχήμα 3α. Η IFN- εμφάνισε μια σημαντικά θετική συσχέτιση (p-value < 0.0001), υποδηλώνοντας ότι τα επίπεδα IFN- στο αίμα αντικατόπτριζαν τις μητρικές τιμές.

Εικόνα 3. Απλή γραμμική παλινδρόμηση (α) των επιπέδων IFN- (pg/mL) στο μητρικό αίμα και στο αίμα του ομφάλιου λώρου. (β) αριθμός λεμφοκυττάρων (1000/μL) και επίπεδα IFN- (pg/mL) στο μητρικό αίμα. Κάθε θέμα αναπαρίσταται σε μια γραφική παράσταση διασποράς.

3.6. Συσχέτιση μεταξύ Μητρικού IFN- και Μητρικού αριθμού λεμφοκυττάρων

Για να επιβεβαιώσουμε περαιτέρω ότι τα χαμηλότερα επίπεδα IFN- προκαλούνται από την εξάντληση των μητρικών λεμφοκυττάρων, πραγματοποιήσαμε μια απλή γραμμική παλινδρόμηση μεταξύ του μητρικού IFN- και του αριθμού των λεμφοκυττάρων. Η IFN- συσχετίστηκε θετικά με τον αριθμό των λεμφοκυττάρων, υποδηλώνοντας ότι η μείωση των λεμφοκυττάρων μετά τη μόλυνση από COVID-19 θα μπορούσε να οδηγήσει σε

4. Συζήτηση

Στη κοόρτη μας, η μελέτη δείξαμε ότι η IFN- είναι, σημαντικά, μειωμένη στις έγκυες γυναίκες με COVID-19 σε σύγκριση με τους μάρτυρες τόσο σε δείγματα μητρικού αίματος όσο και σε δείγματα αίματος ομφάλιου λώρου (Εικόνα 4).

Εικόνα 4. Σχηματική αναπαράσταση μείωσης λεμφοκυττάρων και IFN- στο αίμα της μητέρας και του ομφάλιου λώρου. Τμήματα του σχήματος σχεδιάστηκαν χρησιμοποιώντας εικόνες από το Servier Medical Art by Servier, με άδεια χρήσης Creative Commons Attribution 3.0 Μη μεταφερόμενη άδεια χρήσης.

Ο COVID-19 περιγράφηκε ως έναυσμα που οδηγεί στη γρήγορη ενεργοποίηση των εγγενών ανοσοκυττάρων, με μια βαθιά απόκριση κυτοκίνης, που μοιάζει με υπερφλεγμονώδη κατάσταση. Ο Tanacan et al., στην πραγματικότητα, περιέγραψε τις έγκυες γυναίκες με COVID-19 ως άτομα με άγρυπνο ανοσοποιητικό σύστημα στο οποίο αυξήθηκαν τα ουδετερόφιλα, τα μονοκύτταρα και τα λεμφοκύτταρα, καθώς και η CRP [17]. Επιπλέον, η εξέλιξη της σοβαρής μορφής δεν φαίνεται να σχετίζεται αποκλειστικά με το ιικό φορτίο, αλλά μπορεί να περιλαμβάνει ελαττωματικές αποκρίσεις ιντερφερόνης [18]. Μια απορρυθμισμένη φλεγμονώδης απόκριση στον SARS-CoV-2 αντιπροσωπεύει την κύρια αιτία της σοβαρότητας της νόσου και του θανάτου σε ασθενείς με COVID-19 [19]. Χαρακτηρίζεται από οξεία λεμφοπενία, αυξημένα επίπεδα κυκλοφορούντων κυτοκινών και σημαντική διήθηση μονοπύρηνων κυττάρων στον πνεύμονα, τον σπλήνα, τους νεφρούς, τους λεμφαδένες και την εστία [20]. Σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από SARS-CoV-2, η προφλεγμονώδης απόκριση και η καταιγίδα κυτοκινών παίζουν καθοριστικό ρόλο στις κλινικά σχετικές συνέπειες για τον ξενιστή. Όταν το ανοσοποιητικό σύστημα δεν είναι τόσο ικανό να αντιμετωπίσει τον ιό και να ολοκληρώσει τη φλεγμονώδη απόκριση, η ανώμαλη παραγωγή των κυτοκινών οδηγεί σε υπερκινητικότητα των μακροφάγων, οδηγώντας σε πυρετό, αναιμία και δυσλειτουργία οργάνων. Σε κάποιο σημείο, η καταιγίδα κυτοκινών γίνεται ασταμάτητη, οδηγώντας σε μη αναστρέψιμη δυσλειτουργία των τελικών οργάνων και ακόμη και θάνατο [21,22]. Αυτές οι μελέτες εξέτασαν ασθενείς με σοβαρή νόσο, ενώ τα αποτελέσματά μας είναι πιο πιθανό να σχετίζονται με το μεγάλο μέρος των ασυμπτωματικών περιπτώσεων ή εκείνων με ήπια συμπτώματα. Άλλες μελέτες εικάζουν, στην πραγματικότητα, ότι ο προσδιορισμός συγκεκριμένων κυτοκινών ως δείκτες βαρύτητας της νόσου μπορεί να βελτιώσει την κλινική διαχείριση των ασθενών με COVID-19, έχοντας μεγάλο αντίκτυπο στη λήψη διαγνωστικών και θεραπευτικών αποφάσεων [23].

Οφέλη από το cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων μειώθηκε στον πληθυσμό της μελέτης μας [24,25]. Ωστόσο, ο μηχανισμός που οδηγεί σε λεμφοπενία κατά τη διάρκεια του COVID-19 πρέπει ακόμα να διευκρινιστεί. Μπορεί να οφείλεται στην άμεση συμβολή του ιού ή στην ανακατανομή των λευκών αιμοσφαιρίων μέσω χημειοταξίας ή απόπτωσης [26-28]. Ωστόσο, η μείωση της IFN- είναι πιθανό να οφείλεται σε λεμφοπενία τόσο στο μητρικό όσο και, στη συνέχεια, στο αίμα του ομφάλιου λώρου. Φυσιολογικά, η σηματοδότηση της ιντερφερόνης (IFN) παίζει σημαντικό ρόλο στον περιορισμό των συγγενών λοιμώξεων, καθώς και στη φυσιολογία υγιών κυήσεων. Οι IFN είναι περισσότερο γνωστές για τις αντιικές τους δραστηριότητες: σε μοντέλα ποντικιών, στην πραγματικότητα, η σηματοδότηση IFN έχει αντιική επίδραση στη διεπαφή μητέρας-εμβρυϊκού και στη διαπλακουντιακή μετάδοση [29-31]. Επιπλέον, η IFN- αναστέλλει την έκκριση του παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων/μακροφάγων, ο οποίος προάγει την ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση των τροφοβλαστών κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής εγκυμοσύνης [32]. Η IFN- αναστέλλει επίσης την ανάπτυξη των τροφοβλαστικών κυττάρων και η εισβολή των τροφοβλαστικών κυττάρων επιταχύνεται σε ποντίκια με γενετική ανεπάρκεια στον υποδοχέα IFN ή IFN- [33].

Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η συγκέντρωση IFN- auto-Ab στον ορό (συμπεριλαμβανομένων τόσο των εξουδετερωτικών όσο και των μη εξουδετερωτικών αντισωμάτων) είναι μειωμένη τόσο στον μητρικό ορό όσο και στο αίμα του ομφάλιου λώρου. Αντίθετα, αναμέναμε μια αντίστροφη αναλογία μεταξύ της συγκέντρωσης IFN- και IFN- auto-Ab, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [34,35]. Αυτό το απροσδόκητο εύρημα θα μπορούσε να εξηγηθεί με δύο πιθανές υποθέσεις ή με τον συνδυασμό τους. Η πρώτη υπόθεση, η πιο πιθανή, θα μπορούσε να είναι ότι το IFN- auto-Ab δεν παρήχθη λόγω της έλλειψης του αντιγονικού ερεθίσματος (χαμηλή συγκέντρωση IFN- ) [36]. Το δεύτερο θα μπορούσε να σχετίζεται με την ανοσολογική κατάσταση των εγκύων γυναικών [37,38]. Όποιος κι αν είναι ο λόγος, η χαμηλή συγκέντρωση τόσο του IFN- όσο και του IFN- auto-Ab θα μπορούσε να είναι σχετική για την αξιολόγηση της κλινικής έκβασης. Έχει ήδη περιγραφεί, στην πραγματικότητα, ότι η συσχέτιση της χαμηλής συγκέντρωσης IFN- , της παρουσίας εξουδετερωτικής IFN- auto-Ab και της αυξημένης ευαισθησίας σε μη φυματιώδη μυκοβακτήρια διάχυσαν τη μόλυνση σε ευάλωτους ξενιστές [39-41]. Επομένως, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να διευκρινιστεί εάν τα παιδιά που γεννιούνται από γυναίκες που έχουν προσβληθεί από SARS-CoV-2-θα έχουν χειρότερα αποτελέσματα από τον γενικό πληθυσμό.

Όσον αφορά τα νεογνικά αποτελέσματα, όσον αφορά το μήκος του νεογνού, το βάρος γέννησης, την περίμετρο κεφαλής και τη βαθμολογία Apgar, δεν παρατηρήσαμε σημαντικές διαφορές μεταξύ των περιπτώσεων και των μαρτύρων. Αυτά τα ευρήματα είναι συνεπή με τη βιβλιογραφία, ιδιαίτερα σε σχέση με την άλφα παραλλαγή του SARS-CoV-2 [42–44]. Υπάρχουν διαφορές στην απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος (στη μητέρα και το έμβρυο) και τα συμπτώματα μεταξύ των παραλλαγών του SARS-CoV-2 [45,46]. Σήμερα, το πιο διαδεδομένο στέλεχος είναι το όμικρον, αλλά το πρώτο εξάμηνο του 2021, η πιο διαδεδομένη παραλλαγή ήταν το άλφα. η γενεαλογία B.1.1.7 [47–49]. Έτσι, στον πληθυσμό της μελέτης μας, η πιο αντιπροσωπευόμενη παραλλαγή ήταν η άλφα. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τη διερεύνηση των νεογνικών αποτελεσμάτων για άλλες παραλλαγές του SARS-CoV-2. Η μελέτη μας έχει κάποιους περιορισμούς. Πρώτον, δεν μπορέσαμε να διερευνήσουμε τα αποτελέσματα των παιδιών που γεννήθηκαν από γυναίκες που μολύνθηκαν με SARS-CoV-2. Δεύτερον, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να αποσαφηνιστεί ο μοριακός μηχανισμός που εμπλέκεται στη μείωση του IFN- και IFN- auto-Ab.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

5. Συμπεράσματα

Συμπερασματικά, τα ευρήματά μας έδειξαν ότι η ιντερφερόνη- ήταν σημαντικά χαμηλότερη τόσο στο περιφερικό όσο και στο ομφαλικό αίμα θετικών μητέρων στον SARS-CoV-2-. Έτσι, η μόλυνση μπορεί να επηρεάσει το μικροπεριβάλλον του εμβρύου ακόμη και χωρίς σοβαρά μητρικά συμπτώματα, υποδηλώνοντας την ανάγκη για μακροχρόνια παρακολούθηση των νεογνών που γεννήθηκαν από εγκύους μητέρες που έχουν προσβληθεί από SARS-CoV-2-.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Mizumoto, Κ.; Kagaya, Κ.; Zarebski, Α.; Chowell, G. Εκτίμηση του ασυμπτωματικού ποσοστού των κρουσμάτων της νόσου του κοροναϊού 2019 (COVID{-19) στο κρουαζιερόπλοιο Diamond Princess, Yokohama, Ιαπωνία, 2020. Eurosurveillance 2020, 25, 2000180. [CrossRef] [PubM]

2. Nishiura, Η.; Kobayashi, Τ.; Miyama, Τ.; Suzuki, Α.; Jung, S.-M.; Hayashi, Κ.; Kinoshita, R.; Yang, Υ.; Yuan, Β.; Akhmetzhanov, AR; et al. Εκτίμηση της ασυμπτωματικής αναλογίας των νέων λοιμώξεων από κορωνοϊό (COVID-19). Int. J. Infect. Dis. 2020, 94, 154–155. [CrossRef] [PubMed]

3. Forouzesh, Μ.; Rahimi, Α.; Valizadeh, R.; Dadashzadeh, Ν.; Mirzazadeh, A. Κλινική εμφάνιση, διάγνωση και γενετική επίπτωση της νέας επιδημίας του Coronavirus (COVID-19). Ευρώ. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020, 24, 4607–4615. [PubMed]

4. Chakraborty, Ι.; Maity, P. COVID-19 ξέσπασμα: Μετανάστευση, επιπτώσεις στην κοινωνία, παγκόσμιο περιβάλλον και πρόληψη. Sci. Σύνολο Περιβάλλοντος. 2020, 728, 138882. [CrossRef] [PubMed]

5. Gorbalenya, AE; Baker, SC; Baric, RS; de Groot, RJ; Drosten, C.; Gulyaeva, AA; Haagmans, BL; Lauber, C.; Leontovich, AM; Neuman, BW; et al. Κορωνοϊός που σχετίζεται με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο: Το είδος και οι ιοί του—Δήλωση της Ομάδας Μελέτης του Coronavirus. BioRxiv 2020. [CrossRef]

6. Wang, J.; Jiang, Μ.; Chen, Χ.; Καταιγίδα κυτοκινών Montaner, LJ και αλλαγές λευκοκυττάρων σε ήπια έναντι σοβαρής λοίμωξης SARS-CoV-2: Ανασκόπηση 3939 ασθενών με COVID-19 στην Κίνα και αναδυόμενες έννοιες παθογένειας και θεραπείας. J. Leukoc. Biol. 2020, 108, 17–41. [CrossRef]

7. Azkur, AK; Akdis, Μ.; Azkur, D.; Sokolowska, Μ.; van de Veen, W.; Bruggen, M.-C.; O'Mahony, L.; Gao, Υ.; Nadeau, Κ.; Akdis, CA Ανοσολογική απόκριση στον SARS-CoV-2 και μηχανισμοί ανοσοπαθολογικών αλλαγών στον COVID-19. Allergy 2020, 75, 1564–1581. [CrossRef]

8. Zhu, J.; Zhong, Ζ.; Ji, Ρ.; Li, Η.; Li, Β.; Pang, J.; Zhang, J.; Zhao, C. Κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά 8697 ασθενών με COVID-19 στην Κίνα: Μια μετα-ανάλυση. Fam. Med. Community Health 2020, 8, e000406. [CrossRef]

9. Coopersmith, CM; Antonelli, Μ.; Bauer, SR; Deutschman, CS; Evans, LE; Ferrer, R.; Hellman, J.; Jog, S.; Kesecioglu, J.; Kissoon, Ν.; et al. The Surviving Sepsis Campaign: Research Priorities for Coronavirus Disease 2019 in Critical Illness. Κριτ. Care Med. 2021, 49, 598–622. [CrossRef]

10. Gupta, Α.; Madhavan, MV; Sehgal, Κ.; Nair, Ν.; Mahajan, S.; Sehrawat, TS; Bikdeli, Β.; Ahluwalia, Ν.; Ausiello, JC; Wan, EY; et al. Εξωπνευμονικές εκδηλώσεις του COVID-19. Nat. Med. 2020, 26, 1017–1032. [CrossRef]

11. Mor, G.; Aldo, Ρ.; Alvero, AB Οι μοναδικές ανοσολογικές και μικροβιακές πτυχές της εγκυμοσύνης. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 469–482. [CrossRef]

12. Murphy, SP; Tayade, C.; Ashkar, AA; Hatta, Κ.; Zhang, J.; Croy, BA ιντερφερόνη γάμμα σε επιτυχημένες εγκυμοσύνες. Biol. Αναπαραγωγή. 2009, 80, 848–859. [CrossRef] [PubMed]

13. Rasmussen, SA; Smulian, JC; Lednicky, JA; Wen, TS; Jamieson, DJ Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) και εγκυμοσύνη: Τι πρέπει να γνωρίζουν οι μαιευτήρες. Είμαι. J. Obstet. Gynecol. 2020, 222, 415–426. [CrossRef] [PubMed]

14. Mor, G.; Cardenas, I. Το ανοσοποιητικό σύστημα στην εγκυμοσύνη: μια μοναδική πολυπλοκότητα. Είμαι. J. Reprod. Immunol. 2010, 63, 425-433. [CrossRef] [PubMed]

15. LoMauro, Α.; Αλιβέρτη, Α. Αναπνευστική φυσιολογία στην εγκυμοσύνη και εκτίμηση πνευμονικής λειτουργίας. Βέλτιστη πρακτική. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2022, 85, 3–16. [CrossRef]

16. De Luca, C.; Gragnano, G.; Conticell, F.; Cennamo, Μ.; Pisapia, Ρ.; Terraccino, D.; Malapelle, U.; Montella, Ε.; Triassi, Μ.; Troncone, G.; et al. Αξιολόγηση μιας πλήρως κλειστής πλατφόρμας PCR σε πραγματικό χρόνο για την ανίχνευση του SARS-CoV-2 σε ρινοφαρυγγικά επιχρίσματα: Πιλοτική μελέτη. J. Clin. Pathol. 2022, 75, 551–554. [CrossRef]

17. Tanacan, Α.; Yazihan, Ν.; Erol, SA; Anuk, AT; Yetiskin, FDY; Biriken, D.; Ozgu-Erdinc, Α.; Keskin, HL; Tekin, OM; Sahin, D. Ο αντίκτυπος της λοίμωξης από COVID-19 στο προφίλ κυτοκινών εγκύων γυναικών: Μια προοπτική μελέτη περιπτώσεων ελέγχου. Cytokine 2021, 140, 155431. [CrossRef] [PubMed]

18. Hadjadj, J.; Yatim, Ν.; Barnabei, L.; Corneau, Α.; Boussier, J.; Smith, Ν.; Péré, Η.; Charbit, Β.; Bondet, V.; Chenevier-Gobeaux, C.; et al. Μειωμένη δραστηριότητα ιντερφερόνης τύπου Ι και φλεγμονώδεις αποκρίσεις σε ασθενείς με σοβαρή COVID-19. Science 2020, 369, 718–724. [CrossRef]

19. Mehta, Ρ.; McAuley, DF; Brown, Μ.; Sanchez, Ε.; Tattersall, RS; Manson, JJ; HLH Across Specialty Collaboration, UK. COVID-19: Σκεφτείτε τα σύνδρομα καταιγίδας κυτοκινών και την ανοσοκαταστολή. Lancet 2020, 395, 1033–1034. [CrossRef]

20. Xu, Ζ.; Shi, L.; Wang, Υ.; Zhang, J.; Huang, L.; Zhang, C.; Liu, S.; Zhao, Ρ.; Liu, Η.; Zhu, L.; et al. Παθολογικά ευρήματα του COVID-19 που σχετίζονται με σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας. Lancet Respir. Med. 2020, 8, 420–422. [CrossRef]

21. Chakraborty, RK; Εγκαύματα, Β. Σύνδρομο Συστημικής Φλεγμονώδους Απόκρισης, στο StatPearls; StatPearls Publishing LLC.: Treasure Island, Φλόριντα, ΗΠΑ, 2022.

22. Yazdanpanah, F.; Hamblin, MR; Rezaei, N. Το ανοσοποιητικό σύστημα και ο COVID-19: Φίλος ή εχθρός; Life Sci. 2020, 256, 117900. [CrossRef] [PubMed]

23. Cabaro, S.; D'Esposito, V.; Di Matola, Τ.; Εκπτώσεις.; Cennamo, Μ.; Terracciano, D.; Parisi, V.; Oriente, F.; Portella, G.; Beguinot, F.; et al. Μοντέλα πρόβλεψης υπογραφής κυτοκίνης και COVID-19 στα δύο κύματα πανδημιών. Sci. Rep. 2021, 11, 1–11. [CrossRef] [PubMed]

24. Chen, Ν.; Zhou, Μ.; Dong, Χ.; Qu, J.; Gong, F.; Han, Υ.; Qiu, Υ.; Wang, J.; Liu, Υ.; Wei, Υ.; et al. Επιδημιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά 99 περιπτώσεων πνευμονίας από νέο κορωνοϊό το 2019 στη Γουχάν της Κίνας: Περιγραφική μελέτη. Lancet 2020, 395, 507–513. [CrossRef] [PubMed]

25. Li, CK-F.; Wu, Η.; Yan, Η.; Ma, S.; Wang, L.; Zhang, Μ.; Tang, Χ.; Temperton, Ν.; Weiss, RA; Brenchley, JM; et al. Αποκρίσεις κυττάρων Τ σε ολόκληρο τον κορονοϊό SARS στους ανθρώπους. J. Immunol. 2008, 181, 5490–5500. [CrossRef]

26. Huang, C.; Wang, Υ.; Li, Χ.; Ren, L.; Zhao, J.; Hu, Υ.; Zhang, L.; Fan, G.; Xu, J.; Gu, Ζ.; et al. Κλινικά χαρακτηριστικά ασθενών που μολύνθηκαν με νέο κοροναϊό του 2019 στη Γουχάν της Κίνας. Lancet 2020, 395, 497–506. [CrossRef]

27. Wang, D.; Hu, Β.; Hu, C.; Zhu, F.; Liu, Χ.; Zhang, J.; Wang, Β.; Xiang, Η.; Cheng, Ζ.; Xiong, Υ.; et al. Κλινικά χαρακτηριστικά 138 νοσηλευόμενων ασθενών με νέο κορωνοϊό του 2019 — μολυσμένη πνευμονία στη Γουχάν της Κίνας. JAMA 2020, 323, 1061–1069. [CrossRef]

28. Curbelo, J.; Bueno, SL; Galván-Román, JM; Ortega-Gómez, M.; Rajas, Ο.; Fernández-Jiménez, G.; Vega-Piris, L.; Rodríguez Salvanes, F.; Arnalich, Β.; Díaz, Α.; et al. Διόρθωση: Βιοδείκτες φλεγμονής στο αίμα ως προγνωστικοί παράγοντες θνησιμότητας σε ασθενείς με επίκτητη πνευμονία στην κοινότητα: Σημασία σύγκρισης με το ποσοστό του αριθμού ουδετερόφιλων ή την αναλογία ουδετερόφιλων-λεμφοκυττάρων. PLoS ONE 2019, 14, e0212915. [CrossRef]

29. Lazear, HM; Schoggins, JW; Diamond, MS Shared and Distinct Functions of Type I and Type III Interferons. Immunity 2019, 50, 907–923. [CrossRef]

30. Casazza, RL; Lazear, HM; Miner, JJ Προστατευτικές και παθογόνες επιδράσεις της σηματοδότησης ιντερφερόνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Viral Immunol. 2020, 33, 3–11. [CrossRef] [PubMed]

31. Φασουλιώτης, SJ; Spandofer, SD; Witkin, SS; Schattman, G.; Liu, HC; Roberts, JE; Rosenwaks, Z. Τα επίπεδα μητρικού ορού ιντερφερόνης-γάμα και ιντερλευκίνης-2 διαλυτού υποδοχέα-άλφα προβλέπουν την έκβαση των πρώιμων κυήσεων με εξωσωματική γονιμοποίηση. Βουητό. Αναπαραγωγή. 2004, 19, 1357–1363. [CrossRef]

32. Ain, R.; Canham, LN; Soares, εξαρτώμενη από το στάδιο κύησης ενδομήτρια εισβολή κυττάρων τροφοβλάστης σε αρουραίο και ποντίκι: Νέος ενδοκρινικός φαινότυπος και ρύθμιση. Dev. Biol. 2003, 260, 176–190. [CrossRef]

33. Ashkar, AA; Di Santo, JP; Το Croy, BA Ιντερφερόνη-γάμα συμβάλλει στην έναρξη της αγγειακής τροποποίησης της μήτρας, της ακεραιότητας της μήτρας και της ωρίμανσης των φυσικών φονικών κυττάρων της μήτρας κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής εγκυμοσύνης ποντικού. J. Εχρ. Med. 2000, 192, 259–270. [CrossRef] [PubMed]

34. Browne, SK; Zaman, R.; Sampaio, EP; Jutivorakool, Κ.; Rosen, LB; Ding, L.; Pancholi, MJ; Yang, LM; Priel, DL; Uzel, G.; et al. Θεραπεία αντι-CD20 (ριτουξιμάμπη) για μη φυματιώδη μυκοβακτηριακή λοίμωξη που σχετίζεται με αυτοαντισώματα κατά της IFN. Blood 2012, 119, 3933–3939. [CrossRef] [PubMed]

35. Nagamura, Ν.; Imada, Τ. Διάχυτη μη φυματιώδης μυκοβακτηρίωση που σχετίζεται με αντι-ιντερφερόνη-γάμα αυτοαντισώματα με παθολογικά χαρακτηριστικά της νόσου που σχετίζεται με την ανοσοσφαιρίνη G4-. Immunol. Med. 2022, 45, 48–53. [CrossRef] [PubMed]

36. Hsieh, H.-S.; Gong, Υ.-Ν.; Chi, C.-Y.; Hsieh, S.-Y.; Chen, W.-T.; Ku, C.-L.; Cheng, Η.-Τ.; Lin, L.; Sung, προφίλ μικροβιώματος του εντέρου CM και σχετικές μεταβολικές οδοί σε ασθενείς με ανοσοανεπάρκεια έναρξης ενηλίκων με αυτοαντισώματα κατά της ιντερφερόνης-γάμα. Sci. Rep. 2022, 12, 1–11. [CrossRef]

37. Ivashkiv, LB IFN: Σηματοδότηση, επιγενετική και ρόλοι στην ανοσία, τον μεταβολισμό, την ανοσοθεραπεία ασθενειών και καρκίνου. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 545–558. [CrossRef]

38. La Rocca, C.; Carbone, F.; Longobardi, S.; Matarese, G. Η ανοσολογία της εγκυμοσύνης: Τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα ελέγχουν τη μητρική ανοσολογική ανοχή προς το έμβρυο. Immunol. Κάτοικος της Λατβίας. 2014, 162, 41–48. [CrossRef]

39. Aoki, Α.; Sakagami, Τ.; Yoshizawa, Κ.; Shima, Κ.; Toyama, Μ.; Tanabe, Υ.; Moro, Η.; Aoki, Ν.; Watanabe, S.; Koya, Τ.; et al. Κλινική σημασία των αυτοαντισωμάτων εξουδετέρωσης ιντερφερόνης-γάμα κατά της διάχυτης μη φυματιώδους μυκοβακτηριακής νόσου. Clin. Μολύνω. Dis. 2018, 66, 1239–1245. [CrossRef]

40. Ishii, Τ.; Tamura, Α.; Matsui, Η.; Nagai, Η.; Akagawa, S.; Hebisawa, Α.; Ohta, K. Διάχυτη λοίμωξη από σύμπλοκο Mycobacterium avium σε ασθενή που φέρει αυτοαντίσωμα στην ιντερφερόνη-γάμα. J. Infect. Chemother. 2013, 19, 1152–1157. [CrossRef]

41. Koya, Τ.; Tsubata, C.; Kagamu, Η.; Koyama, Κ.-Ι.; Hayashi, Μ.; Kuwabara, Κ.; Itoh, Τ.; Tanabe, Υ.; Takada, Τ.; Gejyo, F. Αυτοαντίσωμα κατά ιντερφερόνης-γ σε ασθενή με διάχυτο σύμπλεγμα Mycobacterium avium. J. Infect. Chemother. 2009, 15, 118–122. [CrossRef]

42. Deng, J.; Ενδέχεται.; Liu, Q.; Du, Μ.; Liu, Μ.; Liu, J. Συσχέτιση λοίμωξης με διαφορετικές παραλλαγές SARS-CoV-2 κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης με μητρικά και περιγεννητικά αποτελέσματα: Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Int. J. Environ. Res. Public Health 2022, 19, 15932. [CrossRef] [PubMed]

43. Minisha, F.; Farrell, Τ.; Abuyaqoub, S.; Rahim, AA; Ahmed, Η.; Omer, Μ.; Abraham, Μ.; Teunissen, F.; Gassim, ομάδα M. Q-PRECIOUS Μητρικοί παράγοντες κινδύνου για εγκυμοσύνες που επηρεάζονται από τον COVID-19-: Συγκριτική ανάλυση συμπτωματικού και ασυμπτωματικού COVID-19 από το μητρώο Q-PRECIOUS. Κατάρ Med. J. 2022, 2022, 52. [CrossRef] [PubMed]

44. Asalkar, MR; Thakkarwad, SM; Bachewad, RP; Sharma, NH Περιγεννητική Έκβαση σε Μητρική Λοίμωξη από COVID-19 σε Ινστιτούτο Τριτοβάθμιας Φροντίδας- Μια διατομεακή μελέτη. J. Obstet. Gynecol. Ινδία 2022, 1–9. [CrossRef]

45. Liu, Η.; Shi, J.; Fok, KL; Chen, H. The N501Y Mutation of SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Spindle Assembly in Mouse occytes. Αναπαραγωγή. Sci. 2022, 29, 2842–2846. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Yamasoba, D.; Kimura, Ι.; Nasser, Η.; Morioka, Υ.; Nao, Ν.; Ito, J.; Uriu, Κ.; Tsuda, Μ.; Zahradnik, J.; Shirakawa, Κ.; et al. Ιολογικά χαρακτηριστικά της ακίδας του SARS-CoV-2 Omicron BA.2. Cell 2022, 185, 2103–2115.e19. [CrossRef] [PubMed]

47. Washington, NL; Gangavarapu, Κ.; Zeller, Μ.; Bolze, Α.; Cirulli, ET; Schiabor Barrett, KM; Larsen, BB; Anderson, C.; White, S.; Cassens, Τ.; et al. Εμφάνιση και ταχεία μετάδοση του SARS-CoV-2 B.1.1.7 στις Ηνωμένες Πολιτείες. Cell 2021, 184, 2587–2594.e2587. [CrossRef]

48. Marjanovic, S.; Romanelli, RJ; Ali, G.-C.; Leach, Β.; Bonsu, Μ.; Rodriguez-Rincon, D.; Κοινοπραξία Ling, T. COVID-19 Genomics UK (COG-UK): Τελική έκθεση. Ακρα. Health Q. 2022, 9, 24. [CrossRef]

49. Volz, Ε.; Mishra, S.; Chand, Μ.; Berrett, JC; Johnson, R.; Geidelberg, L.; Hinsley, WR; Laydon, DJ; Dabrera, G.; O'Toole, Α.; et al. Αξιολόγηση της μεταδοτικότητας του SARS-CoV-2 της γενεαλογίας B.1.1.7 στην Αγγλία. Nature 2021, 593, 266–269. [CrossRef]