Λιποξείδωση και ανοσία κατά του καρκίνου

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

Η λιποξείδωση είναι μια πολύ γνωστή αντίδραση μεταξύ ηλεκτροφιλικών καρβονυλικών ειδών, που σχηματίζονται κατά την οξείδωση των λιπιδίων, και συγκεκριμένων πρωτεϊνών που, στις περισσότερες περιπτώσεις, προκαλούν αλλοίωση στη λειτουργία των πρωτεϊνών. Αυτό μπορεί να συμβεί υπό φυσιολογικές συνθήκες, αλλά, σε πολλές περιπτώσεις, έχει συσχετιστεί με παθολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου. Η λιποξείδωση μπορεί να έχει επίδραση στην ανάπτυξη καρκίνου μέσω των επιδράσεών της στα καρκινικά κύτταρα, καθώς και μέσω της αλλοίωσης των ανοσολογικών συστατικών και της επακόλουθης τροποποίησης της ανοσολογικής απόκρισης. Ο σχηματισμός πρωτεϊνικών προσαγωγών επηρεάζει διαφορετικές πρωτεΐνες στον καρκίνο, ενεργοποιώντας διαφορετικούς μηχανισμούς, όπως ο πολλαπλασιασμός, η διαφοροποίηση των κυττάρων και η απόπτωση, μεταξύ άλλων, αλλάζοντας την εξέλιξη του καρκίνου. Τα αποκλίνοντα αποτελέσματα που ελήφθησαν τεκμηρίωσαν ότι ο σχηματισμός προϊόντων προσθήκης λιποξείδωσης μπορεί να έχει είτε αντικαρκινογόνες είτε προκαρκινογόνες επιδράσεις, ανάλογα με τον τύπο κυττάρου που επηρεάζεται και το συγκεκριμένο προϊόν προσθήκης που σχηματίζεται. Επιπλέον, τα προϊόντα προσθήκης λιποξείδωσης μπορεί να αλλάξουν την ανοσοαπόκριση, προκαλώντας κατά συνέπεια είτε θετικές είτε αρνητικές αλλαγές στην εξέλιξη του καρκίνου. Επομένως, σε αυτήν την ανασκόπηση, συνοψίζουμε τις επιδράσεις των προϊόντων προσθήκης λιποξείδωσης σε καρκινικά κύτταρα και ανοσολογικά συστατικά και τις συνέπειές τους στην εξέλιξη διαφορετικών τύπων καρκίνου.

Οφέλη από σωληνοειδές σωληνίσκο-αντικαρκινικό

1. Εισαγωγή

Το οξειδωτικό στρες συνήθως συνδέεται με αύξηση των αντιδρώντων ειδών οξυγόνου (ROS) ή μείωση της αντιοξειδωτικής άμυνας, η οποία, με τη σειρά της, μπορεί να ευνοήσει την υπεροξείδωση των πολυακόρεστων λιπαρών οξέων (PUFAs) στις μεμβρανικές λιπιδικές διπλές στοιβάδες, οδηγώντας τελικά στο σχηματισμό αλδεΰδες υψηλής αντίδρασης [1]. Αυτές οι ηλεκτρόφιλες δραστικές αλδεΰδες μπορούν να εξαπλωθούν από τη θέση προέλευσης και να αντιδράσουν με κύρια βιομόρια, όπως πρωτεΐνες, ακόμη και σε απομακρυσμένες θέσεις [2], προκαλώντας μια διαδικασία λιποξείδωσης. Η λιποξείδωση είναι μια πολύ γνωστή αντίδραση μεταξύ ηλεκτροφιλικών καρβονυλικών λιπιδίων που σχηματίζονται κατά την οξείδωση λιπιδίων και συγκεκριμένων πρωτεϊνών [3]. Τα προϊόντα οξείδωσης λιπιδίων μπορεί να συσσωρεύουν και να τροποποιούν ομοιοπολικά πρωτεΐνες, οδηγώντας όχι μόνο φυσιολογικές αλλά και παθολογικές διεργασίες μέσω της αλλαγής της δομής και της λειτουργίας των πρωτεϊνών ή αλλάζοντας μονοπάτια σηματοδότησης. Αυτό έχει επίδραση σε διαφορετικές παθολογίες όπως ο καρκίνος, στον οποίο τα προϊόντα οξείδωσης των λιπιδίων μπορεί να επηρεάσουν την εξέλιξη του καρκίνου είτε άμεσα, μέσω της τροποποίησης της συμπεριφοράς των καρκινικών κυττάρων είτε μέσω της ρύθμισης της ανοσολογικής απόκρισης (Εικ. 1) [4]. Οι βιολογικές επιδράσεις των αντιδραστικών λιπιδικών καρβονυλικών ειδών που παράγονται από τη διαδικασία υπεροξείδωσης λιπιδίων ρυθμίζονται από την τοπική συγκέντρωση και διαθεσιμότητά τους, η οποία εξαρτάται από το αρχικό λιπίδιο που στοχεύει η υπεροξείδωση, καθώς και από την παρουσία κυτταρικών συστημάτων αποτοξίνωσης και σύζευξης και την ικανότητα των κυττάρων για την αποικοδόμηση τροποποιημένων πρωτεϊνών [5]. Επίσης, πολύ σημαντικό επίσης, ανάλογα με τον τύπο της τροποποιημένης πρωτεΐνης, μπορεί να προκύψουν διαφορετικές επιδράσεις στη φυσιολογική ή στην παθοφυσιολογική σηματοδότηση [6].

Οφέλη του cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

Τα οξειδωτικά τροποποιημένα μόρια, συμπεριλαμβανομένων των προϊόντων προσθήκης λιποξείδωσης, έχουν επίσης αναφερθεί ότι έχουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της φλεγμονής και της ανοσοαπόκρισης. Μπορούν να προκαλέσουν προσαρμοστική ανοσία και έχουν εμπλακεί στην παθογένεση διαφόρων ασθενειών [7]. Στην πραγματικότητα, έχει αναφερθεί ότι η ομοιοπολική αντίδραση ηλεκτροφιλικών αλδεϋδικών προϊόντων με πρωτεΐνες μπορεί να οδηγήσει στον σχηματισμό ανοσογόνων βιομορίων [8] και αυτά τα προϊόντα εποξείδωσης μπορεί να αλλάξουν την κυτταρική σηματοδότηση στην ανοσολογική απόκριση σε διάφορες παθολογίες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου [9 ]. Επιπλέον, είναι καλά τεκμηριωμένο ότι το ανοσοποιητικό σύστημα παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του καρκίνου. Από αυτή την άποψη, αρκετές μελέτες τα τελευταία χρόνια έχουν δείξει έναν διπλό ρόλο των ίδιων των λευκοκυττάρων που συνεισφέρουν είτε στο "προ-ογκικό" μικροπεριβάλλον είτε στο "αντικαρκινικό" μικροπεριβάλλον [10]. Σε αυτή την ανασκόπηση, θα συζητήσουμε και θα συνοψίσουμε τις πιο πρόσφατες εξελίξεις στον σχηματισμό λιποξείδωσης και την επιρροή της στην παθοφυσιολογία του καρκίνου. Θα τονίσουμε επίσης την επίδραση της λιποξείδωσης στα κύτταρα του όγκου και του ανοσοποιητικού κατά την εξέλιξη του καρκίνου.

Εικ. 1. Διάγραμμα που απεικονίζει τον σχηματισμό προσαγωγών εποξείδωσης και τις πιθανές επιδράσεις τους στην εξέλιξη του καρκίνου

2. Χημεία των προϊόντων προσθήκης εποξείδωσης και η συνάφειά της στην παθοφυσιολογία της νόσου

Τα ακόρεστα λιπαρά οξέα είναι οι κύριοι στόχοι των ριζών οξυγόνου που οδηγούν στο σχηματισμό πρωτογενών προϊόντων υπεροξείδωσης. Αυτά τα οξειδωμένα λιπίδια μπορούν να αποσυντεθούν για να σχηματίσουν δευτερογενή προϊόντα υπεροξείδωσης (παράγωγα με βάση το καρβονύλιο) και μπορούν να αντιδράσουν με πρόσθετες αντιδράσεις των καρβονυλικών ομάδων (ηλεκτρόφιλα) με αμινο και θειολικές ομάδες (πυρηνόφιλα), οδηγώντας στο σχηματισμό προσαγωγών λιπιδίου-πρωτεΐνης ή προϊόντα εποξείδωσης [11] (Εικ. 1). Οι αλδεΰδες και άλλα ηλεκτροφιλικά καρβονυλικά είδη που παράγονται θα εξαρτηθούν από την αρχική PUFA που στοχεύει η υπεροξείδωση. Υπό αυτή την έννοια, η υπεροξείδωση των n-3 PUFAs (-λινολενικό οξύ και εικοσιδυαεξανοϊκό οξύ) δημιουργεί κυρίως 4-υδροξυ-εξενάλη (4-HHE), ενώ η υπεροξείδωση του n{{9} } Τα PUFA, όπως το λινολεϊκό οξύ και το αραχιδονικό οξύ, παράγουν ως επί το πλείστον 4-υδροξυ-2-εννεάλη (HNE), η οποία είναι η πιο εντατικά μελετημένη ηλεκτρόφιλη δραστική αλδεΰδη [12-14]. Ο τύπος των προϊόντων προσθήκης που μπορούν να δημιουργηθούν εξαρτάται από την αντιδραστικότητα του οξειδωμένου είδους λιπιδίου. Επιπλέον, η αντίδραση αυτών των ενώσεων με μια πρωτεΐνη μπορεί να λάβει χώρα με δύο κύριες αντιδράσεις: (i) την προσθήκη της αλδεϋδικής ομάδας σε μια αμινομάδα της πρωτεΐνης (π.χ. λυσίνη) σχηματίζοντας μια βάση προσθήκης Schiff με απώλεια νερού και (ii) με προσθήκη Michael σε πυρηνόφιλο από τον ενεργό διπλό δεσμό C˭C [3,9]. Ενώ ο σχηματισμός βάσης Schiff είναι αναστρέψιμος, τα προϊόντα προσθήκης Michael είναι αρκετά σταθερά, επομένως ο σχηματισμός του τελευταίου φαίνεται να προτιμάται in vivo. Είναι επίσης σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι η εποξείδωση εξαρτάται από την ισορροπία του ρυθμού σχηματισμού του προϊόντος οξείδωσης λιπιδίων, την αντιδραστικότητα του και τον ρυθμό αποτοξίνωσης από ένζυμα όπως οι υπεροξειδάσες της γλουταθειόνης [15], οι S-τρανσφεράσες της γλουταθειόνης (GST) [16 ], ή αλδο-κετο αναγωγάσες (AKR) [17]. Η λιποξείδωση μπορεί να συμβεί σε υγιή άτομα [18,19], καθώς η τροποποίηση πρωτεΐνης από αντιδραστικά ηλεκτροφιλικά είδη όχι μόνο μπορεί να αναστείλει τη λειτουργία των πρωτεϊνών, αλλά επίσης, σε μικρό αριθμό περιπτώσεων, μπορεί να προκαλέσει αύξηση της λειτουργίας, ακόμη και να οδηγήσει σε ευεργετικά αποτελέσματα [20 –22]. Ωστόσο, η σημασία της λιποξείδωσης και η παθοφυσιολογική της σημασία έχουν συζητηθεί ευρέως σε αρκετές εργασίες [14,23-26]. Στην πραγματικότητα, η μέτρηση των παγκόσμιων πρωτεϊνικών προσαγωγών, όπως τα προϊόντα προσθήκης πρωτεΐνης HNE, χρησιμοποιείται συνήθως ως βιοδείκτης φλεγμονής/οξειδωτικού στρες/υπεροξείδωσης λιπιδίων κάτω από διάφορες παθολογικές καταστάσεις [27]. Η συσσώρευση προϊόντων υπεροξείδωσης λιπιδίων, και επομένως προϊόντων προσθήκης λιποξείδωσης, έχει εμπλακεί στη γήρανση και σε σαφώς καθορισμένες ασθένειες του ήπατος, των νεφρών, του νευρολογικού και καρδιαγγειακού συστήματος, των ενδοκρινικών και μεταβολικών διαταραχών, του διαβήτη και των επιπλοκών του και άλλων οξειδωτικού στρες- σχετικές παθολογίες [28]. Επιπλέον, η λιποξείδωση συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με χρόνιες εκφυλιστικές ασθένειες όπως ο καρκίνος. Αυτά τα θέματα θα συζητηθούν στην επόμενη ενότητα.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3. Λιποξείδωση στον καρκίνο: Επίδραση στα κύτταρα του όγκου και του ανοσοποιητικού

Η καρκινογένεση και οι θεραπείες του καρκίνου επηρεάζονται έντονα από το οξειδωτικό στρες και την υπεροξείδωση των λιπιδίων [28] και, κατά συνέπεια, τα προϊόντα προσθήκης λιποξείδωσης. Τα πιο αναφερόμενα αντιδραστικά προϊόντα καρβονυλίου που σχηματίζονται κατά την υπεροξείδωση των λιπιδίων είναι η μηλονοδιαλδεΰδη (MDA), η ακρολεΐνη (ACR), η 4-υδροξυ-εξενάλη (4-HHE) και η 4-υδροξυ-2- nonenal (HNE) [29], και αρκετές μελέτες ανέφεραν τον σχηματισμό πρωτεϊνικών προσαγωγών με αρκετές πρωτεΐνες σε διαφορετικούς τύπους καρκίνου [30-33]. Στην πραγματικότητα, η μεγαλύτερη αντιδραστικότητα της HNE, ενός από τα κύρια προϊόντα της υπεροξείδωσης των λιπιδίων, με τις πρωτεΐνες, οδήγησε στην υπόθεση ότι η HNE έχει κυτταροτοξική και καρκινογόνο δράση μέσω της διαμόρφωσης των πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση του DNA [34]. Επιπλέον, άλλες εργασίες έδειξαν ότι το οξειδωτικό στρες και τα ηλεκτροφιλικά προϊόντα υπεροξείδωσης λιπιδίων, όπως το HNE, παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην επαγωγή της διακοπής του κυτταρικού κύκλου, της διαδικασίας διαφοροποίησης και της απόπτωσης στα καρκινικά κύτταρα [35]. Ωστόσο, ορισμένες μελέτες δείχνουν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα σχετικά με την επίδραση του HNE ή των προϊόντων προσθήκης HNE σε διαφορετικούς τύπους ανθρώπινων καρκίνων [36-39], και το πρότυπο της ιστολογικής εμφάνισης HNE έχει αποδειχθεί ότι εξαρτάται από την ιστολογική προέλευση του καρκίνου [40] . Ομοίως, τα καρκινικά κύτταρα είναι ευαίσθητα σε προϊόντα οξείδωσης λιπιδίων, καθώς αυτά τα προϊόντα δρουν ως δεύτεροι τοξικοί αγγελιοφόροι ελεύθερων ριζών, καθώς και ως μόρια σηματοδότησης και παράγοντες ρύθμισης της ανάπτυξης που επηρεάζουν σημαντικές διαδικασίες για την εξέλιξη του καρκίνου, όπως ο πολλαπλασιασμός, η διαφοροποίηση και η απόπτωση [28]. Ωστόσο, υπάρχουν αποκλίσεις στην εμφάνιση προϊόντων προσθήκης λιποξείδωσης σε διαφορετικούς τύπους καρκίνου. Για παράδειγμα, στα κύτταρα του ηπατώματος, αποδείχθηκε ότι η πλειονότητα του HNE μετατράπηκε στο συζυγές HNE-GSH, το οποίο εξήχθη γρήγορα και αποτελεσματικά από το κύτταρο [41]. Ωστόσο, σε αστροκυτταρικούς και επενδυματικούς νευρογλοιακούς όγκους, προϊόντα προσθήκης HNE-πρωτεΐνης ανιχνεύθηκαν σε μιτωτικά, νεκρωτικά και αποπτωτικά κύτταρα και συσχετίστηκαν με αυξανόμενους βαθμούς κακοήθειας [42]. Η διαφορά που παρατηρείται στον σχηματισμό προϊόντων προσθήκης εποξείδωσης σε διάφορους όγκους μπορεί να εξηγηθεί από: α) τη διαφορετική μεμβρανική σύνθεση λιπιδίων σε διαφορετικούς τύπους καρκινικών κυττάρων, καθώς και από διαφορετικές αναλογίες χοληστερόλης/PUFAs, που καθορίζουν διαφορετικές τάσεις σχηματισμού προϊόντων υπεροξείδωσης λιπιδίων και , επομένως, διαφορετικά ηλεκτροφιλικά λιπίδια και, επομένως, διαφορετικά προϊόντα προσθήκης εποξείδωσης [43]. β) η υψηλότερη έκφραση των ενζύμων αποτοξίνωσης και των αντιοξειδωτικών πρωτεϊνών που παρατηρείται σε ορισμένα καρκινικά κύτταρα, που οδηγεί σε πιο αποτελεσματικό και ταχύ μεταβολισμό των προϊόντων υπεροξείδωσης λιπιδίων [44]. γ) τις διαφορετικές επιδράσεις, είτε φυσιολογικές είτε παθολογικές, που προκαλούνται από ορισμένα προϊόντα υπεροξείδωσης λιπιδίων, που δρουν μέσω του στοιχείου αντιοξειδωτικής απόκρισης (ARE) για να επάγουν την έκφραση βασικών μεταβολιστικών ενζύμων, όπως η GST [45], που επηρεάζουν το Keap1–Nrf2– ARE μονοπάτι [46,47]; δ) το τοπικό σχηματισμού και ε) τη στοχευόμενη πρωτεΐνη ή ένζυμο που προστίθενται στο ηλεκτροφιλικό λιπίδιο.

3.1. Επίδραση της εποξείδωσης σε κύτταρα όγκου

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, το επίπεδο του οξειδωτικού στρες και, κατά συνέπεια, το επίπεδο των προϊόντων λιποξείδωσης ποικίλλει μεταξύ των τύπων καρκίνου σε σχέση με τον κυτταρικό τύπο. Στον καρκίνο του ήπατος, βρέθηκε ότι χαμηλότερα επίπεδα προϊόντων υπεροξείδωσης λιπιδίων στα κύτταρα του ηπατώματος σε σύγκριση με τα φυσιολογικά ηπατικά κύτταρα [48,49], πιθανώς οδηγούν σε χαμηλότερα επίπεδα προϊόντων εποξείδωσης, γεγονός που μπορεί να εξηγηθεί, εν μέρει, από την παρατηρούμενη αύξηση τη δραστηριότητα των ενζύμων που μεταβολίζουν τοξικές αλδεΰδες κατά τη διάρκεια της καρκινογένεσης του ήπατος επίμυος [50], καθιστώντας έτσι τα καρκινικά κύτταρα πιο προστατευμένα από την κυτταροτοξική δράση των προϊόντων εποξείδωσης. Αρκετά ένζυμα που εμπλέκονται στην αντίσταση του όγκου λόγω της ικανότητάς τους να μεταβολίζουν ηλεκτροφιλικά λιπίδια είναι, ταυτόχρονα, στόχοι για τη λιποξείδωση τα ίδια. Αυτή είναι η περίπτωση του AKR που καταλύει τη μείωση των κετονών και των αλδεΰδων [51] ή των ενζύμων GST που εμπλέκονται στην αποτοξίνωση των φαρμάκων [3]. Το AKR1B10, μέλος της οικογένειας AKR, υπερεκφράζεται σε διάφορους τύπους όγκων και μπορεί να συμβάλλει στην ογκογένεση μέσω διαφόρων μηχανισμών, εκτός από τη συμμετοχή στη χημειοανθεκτικότητα [52,53]. Αυτή η πρωτεΐνη είναι ένας επιλεκτικός στόχος για λιποξείδωση και αναστολή από προσταγλανδίνες κυκλοπεντενόνης (cyPG) κατηγορίας Α και έχει αποδειχθεί ότι οι χαμηλές συγκεντρώσεις της προσταγλανδίνης Α1 (PGA1) ενισχύουν την ενδοκυτταρική συσσώρευση και την επίδραση αναστολής του κυτταρικού κύκλου G2/M του αναστολέα της τοποϊσομεράσης. στα καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα Α549 [54,55]. Λόγω της ηλεκτροφιλικής τους φύσης, το cyPG μπορεί να σχηματίσει προσαγωγές Michael με GSH τόσο ενζυματικά, μέσω της δράσης των GSTs, όσο και μη ενζυματικά [56,57]. Ομοίως, έχει βρεθεί ότι τα προϊόντα προσθήκης HNE με GST ανιχνεύθηκαν με ανοσοκαταβύθιση της GST ακολουθούμενη από ανάλυση Western blot χρησιμοποιώντας αντισώματα κατά της HNE [58]. Επιπλέον, το GSTP1-1, ένα πολύ σημαντικό ένζυμο στη χημειοανθεκτικότητα του όγκου, μπορεί να συνδεθεί ομοιοπολικά από διάφορα ηλεκτροφιλικά λιπίδια, συμπεριλαμβανομένων των PGA1 και PGA2, προκαλώντας την αδρανοποίησή του [22,59,60]. Ως εκ τούτου, η λιποξείδωση του GSTP1-1 θα μπορούσε να βοηθήσει να ξεπεραστεί η αντίσταση ορισμένων καρκινικών κυττάρων στη χημειοθεραπεία ή την ακτινοβολία [55,61]. Από την άλλη πλευρά, προϊόντα προσθήκης λιποξείδωσης βρέθηκαν σε καρκινικά κύτταρα νεφρών [62] και παχέος εντέρου [63], καθώς και σε αστροκυτταρικούς και επενδυματικούς όγκους, στους οποίους η συχνότητα των κυττάρων όγκου που είναι θετικά σε ΗΝΕ αυξήθηκε με αυξανόμενους βαθμούς κακοήθειας [6]. 42]. Αν και η ποσότητα των προϊόντων εποξείδωσης στα καρκινικά κύτταρα, όπως τα προϊόντα προσθήκης πρωτεΐνης HNE, έχει συχνά προσδιοριστεί ως μέσο αξιολόγησης του επιπέδου οξειδωτικού στρες, μόνο σε ορισμένες περιπτώσεις η αναγνώριση και οι συνέπειες του σχηματισμού προσθήκης πρωτεΐνης HNE στην ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων ή συμπεριφορές έχουν αναφερθεί [14].

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Συνοψίσαμε την επίδραση των προσαγωγών πρωτεΐνης HNE σε διακριτές καρκινικές κυτταρικές σειρές, όπως ανθρώπινο επιδερμοειδές καρκίνωμα, λευχαιμικά κύτταρα, αδενοκαρκίνωμα ανθρώπινου κυψελιδικού βασικού επιθηλίου, καρκινικά κύτταρα μαστού ή καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου, που αναφέρθηκαν από διαφορετικές μελέτες [64-71], στο Σχ. 2. Τόσο το ενδογενές όσο και το εξωγενές HNE οδηγούν σε προϊόντα προσθήκης λιποξείδωσης με πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες όπως υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), -ενολάση, πεπτιδυλοπρολυλ cis/trans-ισομεράση A1 (Pin1), ηπατική κινάση B1 (LKB1), IĸB κινάση (IKK) ή λιγάση γλουταμινικής κυστεΐνης (GCL), που προκαλεί διαφορετικές επιδράσεις πολύ σημαντικές για την αποφυγή εξέλιξης του καρκίνου, όπως καταστολή της κυτταρικής ανάπτυξης, μείωση της μεταστατικής ικανότητας ή αντιπολλαπλασιαστικές επιδράσεις, αλλά και σε άλλες περιπτώσεις πυροδοτώντας επιδράσεις που ευνοούν τον καρκίνο εξέλιξη, καθώς η τροποποίηση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου για να γίνει πιο προ-ογκογόνο ή η κυτταροπροστατευτική απόκριση στα καρκινικά κύτταρα (Εικ. 2). Επιπλέον, άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι ο σχηματισμός προσαγωγών πρωτεΐνης HNE στους ιστούς του καρκίνου του νεφρού και του παχέος εντέρου έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη και την εξέλιξη του καρκίνου του νεφρού και του παχέος εντέρου [30], αν και η εξέλιξη του καρκίνου του παχέος εντέρου έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια προϊόντων προσθήκης λιποξείδωσης στο κακοήθης ιστός και αύξηση των αντιδραστικών αλδεΰδων στη γύρω περιοχή [31]. Σύμφωνα με αυτά τα αποτελέσματα, μια διαφορετική μελέτη στον καρκίνο του προστάτη έδειξε ότι τα προϊόντα προσθήκης πρωτεΐνης ACR θα μπορούσαν να συσχετιστούν με την εξέλιξη και την υποτροπή του όγκου [32]. Επιπλέον, οι καρκινικοί ιστοί στον καρκίνο του πνεύμονα εμφάνισαν χαμηλότερη αντιοξειδωτική ικανότητα από τους υγιείς ιστούς, η οποία συνοδεύτηκε από χαμηλότερα επίπεδα λιπαρών οξέων και υψηλότερα επίπεδα δραστικών αλδεϋδών που ανιχνεύθηκαν στα νεκρωτικά και στρωματικά κύτταρα σε αυτούς τους όγκους, ευνοώντας έτσι τον σχηματισμό προϊόντων εποξείδωσης όπως HNE-His πρωτεϊνικά προϊόντα προσθήκης που παρατηρήθηκαν σε νεκρωτικούς ιστούς καρκίνου του πνεύμονα [33].

Εικ. 2. Σύνοψη των πιθανών επιδράσεων των προϊόντων προσθήκης πρωτεΐνης HNE σε διαφορετικές πρωτεΐνες και διαφορετικές καρκινικές κυτταρικές σειρές

Τα πρωτεϊνικά προϊόντα προσθήκης εμπλέκονται επίσης στην αδρανοποίηση του πρωτεασώματος [72], το οποίο είναι υπεύθυνο για την ενδοκυτταρική αποικοδόμηση των πρωτεϊνών, είτε είναι κατεστραμμένα είτε δεν απαιτούνται πλέον για κυτταρικές διεργασίες [73]. Το πρωτεάσωμα είναι τότε απαραίτητο για πολλές κυτταρικές οδούς, συμπεριλαμβανομένου του κυτταρικού κύκλου, της ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης και της αντίστασης στο οξειδωτικό στρες. Ως εκ τούτου, τα προϊόντα προσθήκης λιποξείδωσης πρωτεϊνών θα μπορούσαν να αλλάξουν την καρκινογένεση μέσω της επίδρασής τους στην αδρανοποίηση του πρωτεασώματος, καθώς οι διασυνδεδεμένες πρωτεΐνες είναι σε θέση να αναστέλλουν το πρωτεάσωμα και να βλάψουν περαιτέρω τον κύκλο εργασιών των κυτταρικών πρωτεϊνών [74]. Στην πραγματικότητα, υπάρχουν ορισμένες μελέτες που δείχνουν ότι οι αναστολείς πρωτεασώματος προκαλούν απόπτωση σε λευχαιμικές κυτταρικές σειρές, μετατρέποντας το πρωτεάσωμα σε έναν από τους πιθανούς στόχους με πιθανούς θεραπευτικούς παράγοντες κατά του καρκίνου [75-77]. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι, σε αρκετές περιπτώσεις, η εξέλιξη της κακοήθειας συνοδεύεται από μειώσεις του οξειδωτικού στρες, λόγω της ανοδικής ρύθμισης της αντιοξειδωτικής ικανότητας [78], και της επαγωγής της οδού Nfr2/Keap1, η οποία ρυθμίζει αρνητικά την ενδοκυτταρική HNE συγκέντρωση [79]. Αυτό ταιριάζει επίσης με τα αποτελέσματα που δείχνουν ότι η προσαρμογή στο εγγενές οξειδωτικό στρες στα καρκινικά κύτταρα μπορεί να προσδώσει αντοχή στο φάρμακο. Έτσι, τα αντικαρκινικά φάρμακα και η ακτινοθεραπεία μπορούν να προκαλέσουν οξειδωτικό στρες και να πυροδοτήσουν τα καρκινικά κύτταρα να υποστούν απόπτωση, ωστόσο, ορισμένα καρκινικά κύτταρα διαφεύγουν από αυτή τη διαδικασία μέσω της προσαρμογής στο εγγενές οξειδωτικό στρες [34]. Από την άλλη πλευρά, παρά τη μείωση του εγγενούς οξειδωτικού στρες, το επίπεδο των προϊόντων λιποξείδωσης στα καρκινικά κύτταρα μπορεί να αυξηθεί, λόγω της φλεγμονώδους απόκρισης που υπάρχει στους ιστούς που περιβάλλουν τις καρκινικές βλάβες [14].

Οι μεταγραφικοί παράγοντες της οικογένειας των υποδοχέων που ενεργοποιούνται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPARs) παίζουν βασικό ρόλο τόσο στη βιολογία του όγκου όσο και στην ανοσολογική λειτουργία [80]. Οι μηχανισμοί που αναφέρθηκαν μέχρι στιγμής υποδηλώνουν ότι κάθε ισότυπος PPAR σχετίζεται με μονοπάτια που σχετίζονται με την καρκινογένεση λόγω της άμεσης επίδρασής του στα ίδια τα καρκινικά κύτταρα, καθώς εμπλέκονται στον έλεγχο του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης των κυττάρων και της απόπτωσης [81,82]. Αλλά εκτός από αυτές τις λειτουργίες, οι PPARs μπορούν να δράσουν στο περιβάλλον του όγκου ρυθμίζοντας τις φλεγμονώδεις διεργασίες [83-85]. Αυτή η οικογένεια πυρηνικών υποδοχέων είναι επίσης στόχος διεργασιών λιποξείδωσης. Έχει αποδειχθεί ότι το 15-δεοξυΔ12-14 PGJ2 (15dPGJ2) συνδέεται ομοιοπολικά με ένα υπόλειμμα κυστεΐνης που βρίσκεται στον θύλακα σύνδεσης συνδέτη PPAR [86-88]. Περαιτέρω, αποδείχθηκε ότι το 15d-PGJ2 ενεργοποιεί τη μεταγραφική δραστηριότητα του PPARδ μέσω του σχηματισμού ενός ομοιοπολικού προϊόντος προσθήκης μεταξύ της ενδοκυκλικής ενόνης του στο C9 και στο Cys249 στην περιοχή δέσμευσης συνδέτη του υποδοχέα [89]. Επιπλέον, η HNE έχει αναφερθεί ως ενδογενής συνδέτης για το PPAR /δ που προκαλεί την ενεργοποίησή του [90]. Τα αποκλίνοντα αποτελέσματα που λήφθηκαν τεκμηρίωσαν ότι ο σχηματισμός προϊόντων προσθήκης λιποξείδωσης μπορεί να έχει είτε αντικαρκινογόνες είτε προκαρκινογόνες επιδράσεις, ανάλογα με τον τύπο κυττάρου που επηρεάζεται και το συγκεκριμένο προϊόν προσθήκης που σχηματίζεται [14]. Η αφθονία μιας πρωτεΐνης, καθώς και η υψηλή αντιδραστικότητα και η προσβασιμότητα ορισμένων πυρηνόφιλων θέσεων, μπορεί να καθορίσουν εάν μια πρωτεΐνη γίνεται ή όχι στόχος λιποξείδωσης [91,92]. Επιπλέον, ανάλογα με τη φύση/δομή του προϊόντος λιπιδικής οξείδωσης, το οποίο θα μπορούσε να έχει διαφορετικά δομικά χαρακτηριστικά και, επίσης, διαφορετική αντιδραστικότητα, μπορεί να οδηγήσει στον σχηματισμό διαφορετικών τύπων προϊόντων προσθήκης λιποξείδωσης και επομένως σε διαφορετικές λειτουργικές συνέπειες στη στοχευόμενη πρωτεΐνη [22,93,94]. Στην πραγματικότητα, έχει αποδειχθεί ότι το βιοτινυλιωμένο cyPG μιμείται πολλές από τις επιδράσεις του cyPG σε κυτταρικά μοντέλα, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής της επαγώγιμης συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (iNOS) και της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) και της επαγωγής Έκφραση HO-1 και Hsp70, αλλά δεν είναι σε θέση να προκαλέσουν ενεργοποίηση PPAR in vitro ή σε άθικτα κύτταρα [95,96]. Ως εκ τούτου, με την προσθήκη ενός ογκώδους τμήματος στην καρβοξυλική ομάδα του cyPG, μπορεί να είναι δυνατό να διαχωριστούν ορισμένες βιολογικές δράσεις [97]. Απαιτούνται περισσότερες μελέτες για την αποκάλυψη αυτών των επιπτώσεων ανάλογα με τον τύπο του καρκίνου, το στάδιο του, την εμπλεκόμενη στοχευόμενη πρωτεΐνη ή το αντιδραστικό είδος που εμπλέκεται.

3.2. Επίδραση της εποξείδωσης στα κύτταρα του ανοσοποιητικού και η συσχέτισή τους με τον καρκίνο

Οι χρόνιες φλεγμονώδεις διεργασίες προκαλούν οξειδωτικό/νιτροδιακό στρες και, κατά συνέπεια, προϊόντα υπεροξείδωσης λιπιδίων και διεργασίες λιποξείδωσης. Επιπλέον, έχει περιγραφεί ότι διαφορετικές χρόνιες φλεγμονώδεις καταστάσεις προδιαθέτουν τα ευαίσθητα κύτταρα σε κακοήθη μετασχηματισμό και εξέλιξη του καρκίνου [28], επομένως έχει υπολογιστεί ότι η χρόνια λοίμωξη και η σχετική φλεγμονή συμβάλλουν σε περίπου ένα στα τέσσερα από όλα τα περιστατικά καρκίνου παγκοσμίως. 98]. Το ROS, τα αντιδραστικά είδη αζώτου (RNS) και τα προϊόντα υπεροξείδωσης λιπιδίων μπορούν να τροποποιήσουν τα μόρια σηματοδότησης [99] και να αλλάξουν τις λειτουργίες των πρωτεϊνών που εμπλέκονται στη φλεγμονή και την καρκινογένεση [100], όπως ο πυρηνικός μεταγραφικός παράγοντας NFκB ή τα ένζυμα απόκρισης στρες, συγκεκριμένα iNOS και COX -2 [101,102]. Επιπλέον, έχει αναφερθεί ότι η μη ενζυματική οξειδωτική τροποποίηση πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένης της λιποξείδωσης, καθιστά τις πρωτεΐνες ανοσογόνες και οδηγεί στη δημιουργία αντισωμάτων έναντι των οξειδωτικά τροποποιημένων πρωτεϊνών [8,103]. Στην πραγματικότητα, οι αλδεΰδες ασκούν διπλή επίδραση στη φλεγμονώδη σηματοδότηση, κυρίως ανάλογα με τα επίπεδα συγκέντρωσης. Από τη μία πλευρά, σε χαμηλές συγκεντρώσεις, το HNE ενεργοποιεί τη σηματοδότηση PKC, προκαλώντας την παραγωγή και έκκριση του CCL2 (MCP{13}}) από τα μακροφάγα [104]. Από την άλλη πλευρά, υψηλές συγκεντρώσεις δραστικών αλδεϋδών, όπως HNE ή ACR, αναστέλλουν την ενεργοποίηση του NFκB, είτε μέσω άμεσης ανασταλτικής δράσης στο πρωτεάσωμα είτε μέσω αναστολής της φωσφορυλίωσης του αναστολέα της κάπα Β (ΙκΒ) και των επακόλουθών του. πρωτεόλυση [105], ή τροποποίηση της υπομονάδας της κινάσης ΙκΒ (IKK) από αλδεΰδες [106] που έχει επίσης βρεθεί ότι είναι στόχος του cyPG (Εικ. 3) [107]. Επιπλέον, 4-Το HHE ενεργοποιεί το IKK, μέσω της οδού IKK/NFκB επαγωγής κινάσης (NIK), μέσω της αύξησης της δραστηριότητας της p38 MAPK και της κινάσης ERK1/2, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του NFκB [108]. Αντίθετα, έχει περιγραφεί ότι το cyPG μπορεί να τροποποιήσει άμεσα τις υπομονάδες NFκB p65 και p50, οδηγώντας σε αναστολή του NFκB αναστέλλοντας την ικανότητά του να δεσμεύει DNA, που μελετήθηκε με ανοσοϊστοχημεία και ανάλυση Western blot (Εικ. 3) [109,110]. Επιπλέον, έχει προταθεί ένας ρόλος για το 15d-PGJ2 στον έλεγχο του πολλαπλασιασμού και της ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων μέσω μηχανισμών που βασίζονται στην αναστολή του NFκB, που μελετήθηκε σε ποντίκια νοκ-άουτ για αιμοποιητική συνθάση προσταγλανδίνης D2 (hPGD2s), η οποία μεταβολίζει την κυκλοοξυγενάση (PGD2s) σε κυκλοοξυγονάση (PGDCOX). PGD2 και 15d-PGJ2 [111]. Επιπλέον, αποδείχθηκε ότι η 15d-PGJ2 έλεγχε την ισορροπία των προ- έναντι των αντιφλεγμονωδών κυτοκινών που ρυθμίζουν την εισροή λευκοκυττάρων και την εκροή μακροφάγων μέσω της παροχέτευσης των λεμφαγγείων [112]. Αυτό είναι πολύ σημαντικό για την εξέλιξη του καρκίνου, καθώς η ενεργοποίηση του NF-κΒ προάγει τη συσσώρευση προφλεγμονωδών κυτοκινών στη θέση του όγκου, συμβάλλοντας στο προ-ογκογόνο μικροπεριβάλλον. Η ενεργοποίηση αυτού του μεταγραφικού παράγοντα έχει συσχετιστεί με τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, την καταστολή της απόπτωσης, την αγγειογένεση και την επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση, η οποία διευκολύνει την απομακρυσμένη μετάσταση [113].

Εικ. 3. Επιδράσεις της αναστολής του NFκB που προκαλείται από προϊόντα προσθήκης λιποξείδωσης. Μια υψηλή συγκέντρωση αλδεϋδών, όπως HNE ή ακρολεΐνη, ή υψηλή συγκέντρωση προσταγλανδινών κυκλοπεντενόνης (cyPG) αναστέλλει τη δραστηριότητα IKK μέσω του σχηματισμού προϊόντων λιποξείδωσης. Η αναστολή της IKK έχει ως αποτέλεσμα την καταστολή της δραστηριότητας του NFκB, παρεμποδίζοντας τις επιδράσεις που προκαλούνται από το NFkB, όπως ο πολλαπλασιασμός των καρκινικών κυττάρων, η καταστολή της απόπτωσης, η αγγειογένεση και η επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση, η οποία διευκολύνει τη μακρινή μετάσταση. Επιπλέον, το cyPG μπορεί να τροποποιήσει άμεσα τις υπομονάδες NFκB οδηγώντας σε αναστολή του NFκB, και ως εκ τούτου, στην καταστολή των επιδράσεων NFkB.

Επιπρόσθετα, έχει αποδειχθεί ότι οι συνδέτες PPAR και οι συνδέτες PPAR (15d-PGJ2) αναστέλλουν την κυτταρική ανάπτυξη και επάγουν μονοκυτταρική διαφοροποίηση σε ανθρώπινα κύτταρα προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας (HL-60) και HNE, η οποία από μόνη της προκαλεί κοκκιοκυττάρου διαφοροποίηση των HL- 60 κυττάρων, ενισχύει τη μονοκυτταρική διαφοροποίηση που προκαλείται από 15dPGJ2. Επιπλέον, η θεραπεία με HNE αναστέλλει σημαντικά την ανάπτυξη των κυττάρων U937 (ανθρώπινο ιστιοκυτταρικό λέμφωμα) και ενισχύει την αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης σε κύτταρα που έχουν υποστεί αγωγή με PPAR-συνδέτη [68]. Και, επιπλέον, έχει αναφερθεί ότι το HNE μπορεί να σχηματίσει προϊόντα προσθήκης με υπολείμματα κυστεΐνης στην εξωκυτταρική περιοχή των πεπτιδίων TLR4, που αποδεικνύεται με ανάλυση LC-MS/MS, αναστέλλοντας την ενεργοποίησή του [114]. Ως εκ τούτου, ο σχηματισμός προϊόντων προσθήκης λιποξείδωσης με HNE μπορεί να ρυθμίσει διαφορικά την ενεργοποίηση του TLR4 και στη συνέχεια να προκαλέσει μια επίδραση στην ανοσολογική απόκριση. Έχει αποδειχθεί ότι τόσο η λευκωματίνη ορού ποντικού (MSA) που έχει προστεθεί με MDA όσο και η HNE-MSA ήταν σε θέση να προάγουν σημαντικά τον πολλαπλασιασμό των CD{18}} Τ κυττάρων, οδηγώντας στην υπόθεση ότι τα προϊόντα προσθήκης λιποξείδωσης θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως ανοσολογικό έναυσμα στην ενεργοποίηση CD{19}} Τ κυττάρων. Επιπλέον, έχει προταθεί ότι οι αλδεΰδες που προέρχονται από υπεροξείδωση λιπιδίων προάγουν κατά προτίμηση τη διαφοροποίηση Th1, που αναλύεται με κυτταρομετρία ροής και ELISA σε λεμφοκύτταρα σπληνός από ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τριχλωροαιθένιο [115]. Υπό αυτή την έννοια, θα μπορούσαμε να θεωρήσουμε τα προϊόντα προσθήκης λιποξείδωσης ως θετικό παράγοντα, καθώς τα κύτταρα Th1 έχουν συσχετιστεί με την προώθηση αντινεοπλασματικών αποκρίσεων: Τα κύτταρα Th1 ενισχύουν τις κυτταροτοξικές λειτουργίες των NK και CD{27}} κυττάρων, ρυθμίζουν προς τα πάνω την έκφραση MHC Τάξης I σε κύτταρα όγκου και υποστηρίζουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων CD8+ μέσω της έκκρισης της IL-2 [116].

Όσον αφορά τη λειτουργία των μονοκυττάρων, έχει προταθεί ότι το συνθετικό MDA-Lys, που χρησιμοποιείται ως πρωτότυπο τελικών προϊόντων προηγμένης λιποξείδωσης, μπορεί να προάγει την ενεργοποίηση των μονοκυττάρων και τις αγγειακές επιπλοκές μέσω της επαγωγής φλεγμονωδών μονοπατιών και δικτύων. Σε μια προσέγγιση προφίλ υποψηφίου γονιδίου, το MDA-Lys αύξησε την έκφραση βασικών γονιδίων που εξαρτώνται από NFκB, όπως MCP-1, iNOS, RAGE, IP-10, CCR-2, IL{{{5} }, IL-8 και COX-2 που σχετίζονται με την ενεργοποίηση μονοκυττάρων. Το προφίλ της συστοιχίας αντισωμάτων αποκάλυψε ότι το MDA-Lys μπορεί να ρυθμίσει προς τα πάνω τις χημειοκίνες CCL11 (eotaxin), TNFSF14 και CCL18. Επιπλέον, βασικοί παράγοντες που σημειώθηκε ότι προκαλούνται από το MDA-Lys, όπως MCP-1, eotaxin, IL-6, IL- 8, 1- και {{17 Οι }}ιντεγκρίνες και η COX-2 σχετίζονται με την ενεργοποίηση, την προσκόλληση και τη μετανάστευση μονοκυττάρων [117]. Τα ουδετερόφιλα μεσολαβούν σε βασικά συστατικά της κυτταρικής ανοσοαπόκρισης που περιλαμβάνει κυτταρική προσκόλληση, μετανάστευση, φαγοκυττάρωση και αποικοδόμηση και ανακύκλωση των φαγοκυτταρικών μεταβολιτών [118]. Έχει αποδειχθεί, με αναλύσεις φασματομετρίας μάζας, η ύπαρξη προσαγωγών λιποξείδωσης της ΗΝΕ με πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε βασικές οδούς οξειδωτικής έκρηξης ουδετερόφιλων, φαγοκυττάρωσης, ομοιόστασης οξειδοαναγωγής και μεταβολισμού γλυκόζης. Η ίδια μελέτη επιβεβαίωσε επίσης τον σχηματισμό προϊόντων προσθήκης πρωτεΐνης ουδετερόφιλων-ΗΝΕ χρησιμοποιώντας υποψήφιες πρωτεΐνες που βρέθηκαν να τροποποιηθούν, με φασματομετρία μάζας. Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η HNE επάγει έναν πλειοτροπικό μηχανισμό για την αναστολή της λειτουργίας των ουδετερόφιλων [119]. Επιπλέον, έχει αναφερθεί ότι το HNE φαίνεται να είναι ένας σημαντικός παράγοντας ρύθμισης της κυτταρικής ανάπτυξης, που δρα ως σηματοδοτικό μόριο που αλληλεπιδρά με τις ρυθμιστικές επιδράσεις της ανάπτυξης διαφόρων κυτοκινών [120-123]. Το HNE, ως δεύτερος αγγελιοφόρος του ROS, ενεργοποιεί την πρωτεΐνη ενεργοποιητή 1 (AP-1) που προάγει τη σύνθεση και την ινογένεση του TGF. Ως εκ τούτου, η HNE θα μπορούσε, ταυτόχρονα, να υποστηρίξει την ινογένεση και να αναστείλει την ανάπτυξη του καρκίνου. Η ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος είναι πολύ σημαντική για τον προσδιορισμό της εξέλιξης του καρκίνου [10]. Ως εκ τούτου, τα προϊόντα λιποξείδωσης μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη καρκίνου επηρεάζοντας τα συστατικά του ανοσοποιητικού και ρυθμίζοντας την ανοσοαπόκριση.

Οφέλη από σωληνοειδές σωληνίσκο-αντικαρκινικό

3.3. Επισκόπηση της ανοσολογίας του όγκου στο μικροπεριβάλλον του όγκου και η σχέση της με τις αντιδραστικές αλδεΰδες και την εποξείδωση

Υπάρχουν λίγες μελέτες σχετικά με το ρόλο των προϊόντων προσθήκης λιποξείδωσης σχετικά με την ανοσολογία του όγκου, αλλά λαμβάνοντας υπόψη όσα είναι γνωστά για τα προϊόντα υπεροξείδωσης λιπιδίων, την επιρροή τους στην ανοσολογία, όπως περιγράφεται παραπάνω, και την επίδραση του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλοντος στην εξέλιξη του όγκου [10, 124–126], συνολικά υποδηλώνει ότι η λιποξείδωση είναι μια πολύ σημαντική διαδικασία σε αυτόν τον τομέα. Επιπλέον, πρόσφατες μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού έχουν διακριτά μεταβολικά χαρακτηριστικά που επηρεάζουν τις ανοσολογικές τους λειτουργίες [127]. Για παράδειγμα, η πόλωση των μακροφάγων σχετίζεται, μεταξύ άλλων, με διακριτά μεταβολικά χαρακτηριστικά του μεταβολισμού των λιπιδίων [128]. Με αυτή την έννοια, έχει βρεθεί ότι τα γονίδια που εμπλέκονται στη γλυκόλυση και το μεταβολισμό των φωσφολιπιδίων, που εκφράζονται διαφορικά μεταξύ των μακροφάγων Μ1 και Μ2, είναι κύρια διακριτικά χαρακτηριστικά των φλεγμονωδών (Μ1) μακροφάγων [128]. Κλινικά εμφανή νεοπλάσματα μπορεί να αναπτυχθούν όταν τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να ξεφύγουν από την ανοσοεπιτήρηση [129,130]. Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα των περισσότερων χημειοθεραπευτικών και ραδιοθεραπευτικών παραγόντων που χρησιμοποιούνται συνήθως στην κλινική εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ενεργοποίηση ή την επανενεργοποίηση των ανοσολογικών αποκρίσεων που στοχεύουν τον όγκο [131-133]. Τα υποσύνολα λευκοκυττάρων που διεισδύουν στον όγκο μπορούν να παίξουν εντυπωσιακά ανταγωνιστικές λειτουργίες. Ένα από τα βασικά χαρακτηριστικά της φλεγμονής είναι ο λειτουργικός φαινότυπος των μακροφάγων που εξαρτώνται από τα ενεργοποιητικά ερεθίσματα στο μικροπεριβάλλον τους. Τα μακροφάγα είναι πρωτότυπα κύτταρα που παράγουν O2 .-, H2O2 και NO και τα οξειδωτικά αντιπροσωπεύουν ένα από τα πιο ισχυρά όπλα των ενεργοποιημένων μακροφάγων στη μάχη κατά των καρκινικών κυττάρων [134,135]. Επιπλέον, είναι γνωστό ότι η αύξηση του οξειδωτικού σχετίζεται με υψηλότερο σχηματισμό προϊόντων υπεροξείδωσης λιπιδίων και, ως εκ τούτου, αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε υψηλότερη παρουσία προϊόντων προσθήκης λιποξείδωσης [136]. Επιπλέον, έχει αναφερθεί ότι τα μακροφάγα, όταν διεγείρονται, μπορούν να παράγουν ΗΝΕ μέσω COX-2 [124]. Η αναστολή της COX-2 σε μακροφάγα ποντικού συσχετίστηκε με μείωση της παραγωγής ΗΝΕ μετά από μόλυνση από E. faecalis (P <0,001). Στην ίδια μελέτη, χρησιμοποιώντας ποντίκια IL{28}knockout που αποικίστηκαν από E. faecalis, παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα έκφρασης COX-2 σε μακροφάγους του παχέος εντέρου σε συνδυασμό με προϊόντα προσθήκης λιποξείδωσης πρωτεΐνης ΗΝΕ [124].

Τα φυσικά κύτταρα φονείς (NK) και τα CD{0}} κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CTL) παρέχουν εξαιρετικά συμπληρωματικές στρατηγικές κατά του όγκου. Τα οξειδωτικά έχουν διπλό ρόλο στη ρύθμιση των CTL και της λειτουργίας των ΝΚ κυττάρων. Έχει παρατηρηθεί ότι ο πιο ισχυρός αναστολέας της κασπάσης, ο συνδεδεμένος με Χ αναστολέας της πρωτεΐνης απόπτωσης (XIAP), προσδίδει αντίσταση στην εξαρτώμενη από αντίσωμα κυτταρική κυτταροτοξικότητα (ADCC). Έτσι, το XIAP είναι ένας κρίσιμος διαμορφωτής της ανταπόκρισης του ADCC [137]. Υπό αυτή την έννοια, έχουν προταθεί στρατηγικές για τη μείωση του οξειδωτικού στρες για την ενίσχυση της ικανότητας των CTL να σκοτώνουν κύτταρα όγκου. Ωστόσο, τα ενεργοποιημένα CTL μπορούν εν μέρει να προσαρμοστούν στο οξειδωτικό στρες στο μικροπεριβάλλον του όγκου ρυθμίζοντας προς τα πάνω τις αντιοξειδωτικές πρωτεΐνες όπως αποδεικνύεται με τα ενεργοποιημένα με IL{5}}ΝΚ κύτταρα [138] και όπως περιγράφηκε παραπάνω. Από την άλλη πλευρά, τα κύτταρα Th17 έχουν συσχετιστεί με κακή πρόγνωση σε ορισμένους τύπους καρκίνων και οι προ-ογκικές λειτουργίες τους έχουν συνδεθεί στενά με την αγγειογένεση και την προώθηση της αγγείωσης του όγκου. Ωστόσο, ο ρόλος των κυττάρων Th17 είναι πολύ πιο αμφιλεγόμενος λόγω της συσχέτισής του με καλύτερη συνολική επιβίωση στον καρκίνο των ωοθηκών και στο πλακώδες καρκίνωμα του οισοφάγου [10]. Υπό αυτή την έννοια, τα προϊόντα υπεροξείδωσης λιπιδίων μπορεί επίσης να επηρεάσουν, καθώς έχει αναφερθεί ότι οι αλδεΰδες, όπως το MDA, ρυθμίζουν μεταγραφικά την έκφραση της IL{11}}Ε στα λεμφοκύτταρα και μεταβάλλουν τη διαφοροποίηση των λεμφοκυττάρων προς το παθογόνο υποσύνολο Th17 [68]. Τέλος, η συσσώρευση ρυθμιστικών Τ (Treg) κυττάρων Foxp{14}} στο μικροπεριβάλλον του όγκου θεωρείται κακός παράγοντας πρόγνωσης [10]. Αυτός ο πληθυσμός μπορεί επίσης να επηρεαστεί από επιδράσεις λιποξείδωσης, όπως παρατηρήθηκε σε αθηροσκληρωτικές βλάβες ενός μοντέλου ποντικών, στο οποίο υπήρχε αναστολή στη δημιουργία κυττάρων Treg που προκλήθηκαν από την προσθήκη MDA-λαμινίνης [126].

Εν ολίγοις, η ρύθμιση των ανοσολογικών συστατικών στο μικροπεριβάλλον του όγκου έχει μια πολύ σχετική επίδραση στην ανάπτυξη όγκων καθώς και στον τύπο της ανταπόκρισης του ασθενούς σε μια συγκεκριμένη θεραπεία, και τα προϊόντα εποξείδωσης μπορεί να έχουν πολύ σημαντικό ρόλο σε αυτή τη διαμόρφωση. Από αυτή την άποψη, ο συνδυασμός συμβατικών θεραπευτικών με ρυθμιστές ROS μπορεί να αυξήσει την ειδική κυτταροτοξικότητα του όγκου.

3.4. Μοριακοί στόχοι και ιδιότητες σηματοδότησης της εποξείδωσης

Τα προϊόντα προσθήκης λιποξείδωσης μπορεί να αλλάξουν προοδευτικά τη δομή και τη λειτουργία των κυκλοφορούντων και των ιστικών πρωτεϊνών, με συνέπειες στη φλεγμονώδη κατάσταση, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και τη βιωσιμότητα, επηρεάζοντας έτσι την ανάπτυξη καρκίνου [5]. Μελέτες πρωτεϊνών που τροποποιήθηκαν από αντιδραστικές αλδεΰδες έδειξαν εκατοντάδες μοριακούς στόχους [8,139,140], επομένως, σε αυτή την ενότητα θα επισημάνουμε στοχευμένες πρωτεΐνες που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, την απόπτωση και ορισμένες πρωτεϊνικές κινάσες.

3.4.1. Τροποποίηση υποδοχέων κινάσης τυροσίνης

Έχει αναφερθεί προηγουμένως ότι η παρουσία HNE σε oxLDL ή εξωγενώς προστιθέμενη επάγει τόσο τροποποίηση όσο και δυσλειτουργία των υποδοχέων κινάσης τυροσίνης (TKRs), όπως ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και ο υποδοχέας του αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια (PDGFR), που περιλαμβάνει προϊόντα προσθήκης λιποξείδωσης. που πυροδοτεί την αυτοφωσφορυλίωση TKR και την ενεργοποίηση των καθοδικών οδών σηματοδότησης, τη φωσφορυλίωση της εξωκυτταρικής κινάσης ρυθμιζόμενης με σήμα (ERK) 1/2 και την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου [141,142]. Ωστόσο, οι υψηλές συγκεντρώσεις HNE αναστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό που προκαλείται από EGFR και PDGFR που περιλαμβάνει τον σχηματισμό προϊόντων προσθήκης HNE και ACR με PDGFR [64,143]. Έτσι, έχει προταθεί ότι το HNE και άλλα ηλεκτροφιλικά λιπίδια μπορεί δυνητικά να διαταράξουν τις αποκρίσεις που προκαλούνται από τον PDGFR, όπως ο πολλαπλασιασμός και η κυτταρική μετανάστευση [144].

3.4.2. Σηματοδότηση απόπτωσης και άλλες πρωτεϊνικές κινάσες

Σε ανθρώπινα μυελοειδή κύτταρα HL-60, τα προϊόντα προσθήκης HNE αποδείχθηκε ότι συσχετίζονται με την επαγωγή απόπτωσης, την ενεργοποίηση της N-τερματικής κινάσης c-Jun (JNK) και την κασπάση 3, και έχουν συσχετιστεί με την ενεργοποίηση των κασπασών 3, 8 και 9 σε εμβρυϊκούς ινοβλάστες που απομονώθηκαν από ποντίκια [145,146]. Επιπλέον, το HNE επάγει την έκφραση αντιοξειδωτικών γονιδίων όπως η αίμη-οξυγενάση και η θειορεδοξίνη-1 μέσω της ενεργοποίησης της οδού της ενεργοποιούμενης από μιτογόνο πρωτεΐνης κινάσης (MAPK) και του μεταγραφικού παράγοντα Nrf2 [147,148]. Η θειορεδοξίνη και η αναγωγάση της θειορεδοξίνης εμπλέκονται στη διατήρηση διαφόρων πρωτεϊνών σε μειωμένη κατάσταση που απαιτείται για τη φυσιολογική τους λειτουργία και αποτελούν επίσης στόχους εποξείδωσης από το 15d-PGJ2, που έχει ως αποτέλεσμα την αδρανοποίησή τους [149]. Η τροποποιημένη αναγωγάση θειορεδοξίνης μπορεί να μεσολαβεί στη διαμορφωτική διαταραχή της ρ53 και την επαγόμενη από PG απόπτωση μέσω ενεργοποίησης της κασπάσης 3 [150]. Επιπλέον, στα κύτταρα Jurkat, αναφέρθηκε ότι τόσο οι πρωτεΐνες Fas όσο και οι πρωτεΐνες Daxx είναι στόχοι λιποξείδωσης από HNE. Τα προϊόντα προσθήκης Fas προάγουν την προαποπτωτική σηματοδότηση μέσω των ASK1, JNK και κασπάσης 3. Η λιποξείδωση Daxx προωθεί την εξαγωγή της από τον πυρήνα στο κυτταρόπλασμα, όπου αλληλεπιδρά με το Fas για να αυτοπεριορίσει την έκταση της απόπτωσης αναστέλλοντας την κατάντη προαποπτωτική σηματοδότηση [151]. Επιπλέον, η προαποπτωτική πρωτεΐνη BAX είναι άμεσος στόχος λιποξείδωσης από το PGA2, πυροδοτώντας μια διαμορφωτική αλλαγή που οδηγεί σε ενεργοποίηση BAX και επαγωγή απόπτωσης [152]. Διαφορετικές μελέτες ανέφεραν την άμεση τροποποίηση και αδρανοποίηση της φωσφοϊνοσιτιδικής-3-φωσφατάσης και του ογκοκατασταλτικού PTEN από αρκετές δραστικές αλδεΰδες και κετόνες, όπως ACR, HNE και -ενόνες όπως PGA2, Δ{32}}PGJ2 και 15d -PGJ2, με επακόλουθη ενεργοποίηση της PKB/Akt κινάσης, φωσφορυλίωση των υποστρωμάτων Akt, αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και αυξημένη πυρηνική σηματοδότηση [153-155]. Αυτή η συνδυασμένη και παρατεταμένη αδρανοποίηση των ογκοκατασταλτών θα μπορούσε να συμβάλει σημαντικά στη σχετιζόμενη με τη φλεγμονή ογκογένεση [153]. Επιπλέον, έχει παρατηρηθεί ότι οι ισοπροστάνες cyPG και κυκλοπεντενόνης στοχεύουν τις ογκογόνες πρωτεΐνες H-Ras. Ενώ τα 15d-PGJ2 και Δ{46}}PGJ2 στοχεύουν κατά προτίμηση την τελική περιοχή thC, τα PG, A1 και 8-iso-PGA1 συνδέονται κυρίως με την κυστεΐνη 118, που βρίσκεται στο μοτίβο δέσμευσης GTP που έχει συσχετιστεί με ενεργοποίηση H-Ras [156]. Σε ανθρώπινα ηπατικά αστερικά κύτταρα, οι ισόμορφες p46 και p54 των JNKs αναγνωρίστηκαν ως στόχοι HNE και ενεργοποιήθηκαν από αυτή την αλδεΰδη. Αυτό οδηγεί σε πυρηνική μετατόπιση JNK καθώς και σε επαγωγή c-jun και AP-1 [157]. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι το 15d-PGJ2 μπορεί να τροποποιήσει ομοιοπολικά το c-Jun στην κυστεΐνη 269, η οποία βρίσκεται στην περιοχή δέσμευσης DNA cJun, και να αναστείλει άμεσα τη δραστηριότητα δέσμευσης DNA του ΑΡ{-1, τόσο in vitro όσο και σε άθικτα κύτταρα [59,158].

4. Καταληκτικές παρατηρήσεις και μελλοντική ερμηνείαπρακτικά

Πολλές από τις μελέτες που περιγράφηκαν προηγουμένως παρέχουν αναδυόμενες μοριακές ενδείξεις για τη σημασία της λιποξείδωσης στην καρκινογένεση, όπου η φλεγμονή αντιπροσωπεύει έναν από τους θεμελιώδεις δεσμούς. Υπάρχει μεγάλη πολυπλοκότητα στους πιθανούς ρόλους των προϊόντων λιποξείδωσης στην παθολογία του καρκίνου. Έχουν αναφερθεί αντιφατικά αποτελέσματα στα οποία τα προϊόντα εποξείδωσης φαίνεται να είναι τοξικά καρκινικά κύτταρα [159] αλλά επίσης, αλλά άλλες μελέτες αναφέρουν συσχέτιση με την αύξηση του επιπέδου κακοήθειας στους όγκους [31]. Ως εκ τούτου, η εποξείδωση των προϊόντων μπορεί να έχει καθοριστικό ρόλο όχι μόνο στην καρκινογένεση αλλά και στην άμυνα του ξενιστή έναντι του καρκίνου, μέσω της επίδρασής τους στα καρκινικά κύτταρα και μέσω των αλληλεπιδράσεών τους με συστατικά του ανοσοποιητικού.

Μελλοντικές μελέτες θα είναι απαραίτητες για τη διάκριση των φυσιολογικών και παθολογικών ρόλων των διεργασιών λιποξείδωσης που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της καρκινογένεσης, με ιδιαίτερη προσοχή στους προοξειδωτικούς αντικαρκινικούς παράγοντες και στους ανθεκτικούς στα φάρμακα μηχανισμούς, οι οποίοι θα μπορούσαν να ρυθμιστούν για να επιτευχθεί καλύτερη απόκριση στη θεραπεία του καρκίνου [34. ].

βιβλιογραφικές αναφορές

[1] H. Esterbauer, RJ Schaur, H. Zollner, Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes, Free Radic. Biol. Med. 11 (1991) 81-128.

[2] K. Zarkovic, A. Jakovcevic, N. Zarkovic, Συμβολή της ανοσοϊστοχημείας HNE-im στις σύγχρονες παθολογικές έννοιες των μεγάλων ανθρώπινων ασθενειών, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 110–126, https://doi.org/10.1016/j. freeradbiomed.2016.12.009.

[3] G. Aldini, MR Domingues, CM Spickett, P. Domingues, A. Altomare, FJ Sánchez-Gómez, CL Oeste, D. Pérez-Sala, Protein lipoxidation: detection strategies and challenges, Redox Biol. 5 (2015) 253–266, https://doi.org/10. 1016/j.redox.2015.05.003.

[4] C. Hegedűs, K. Kovács, Z. Polgár, Z. Regdon, É. Szabó, A. Robaszkiewicz, HJ Forman, A. Martner, L. Virág, Οξειδοαναγωγικός έλεγχος καταστροφής καρκινικών κυττάρων, Redox Biol. 16 (2018) 59–74, https://doi.org/10.1016/J.REDOX.2018.01.015.

[5] DR Petersen, JA Doorn, Αντιδράσεις της 4-hydroxynonenal with proteins and cellular targets, Free Radic. Biol. Med. 37 (2004) 937–945, https://doi.org/10.1016/ J.FREERADBIOMED.2004.06.012.

[6] JD Chavez, J. Wu, W. Bisson, CS Maier, Site-specific proteomic analysis epooxidation adducts in cardiac mitochondria αποκαλύπτει τη χημική ποικιλομορφία της 2-προσαγωγής αλκενυλίου, J. Proteome. 74 (2011) 2417–2429, https://doi.org/10.1016/j.jprot. 03.03.2011.

[7] M. Karin, T. Lawrence, V. Nizet, Innate immunity gone awry: σύνδεση των μικροβιακών λοιμώξεων με τη χρόνια φλεγμονή και τον καρκίνο, Cell 124 (2006) 823–835, https://doi.org/10.1016/J. CELL.2006.02.016.

[8] BT Kurien, K. Hensley, M. Bachmann, RH Scofield, Oxidatively modified autoantigens in autoimmune disease, Free Radic. Biol. Med. 41 (2006) 549–556, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2006.05.020.

[9] JP Castro, T. Jung, T. Grune, W. Siems, 4-Hydroxynonenal (HNE) modified proteins in metabolic disease, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 309–315, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.497.

[10] T. Lança, B. Silva-Santos, The split nature of tumor-infiltrating leukocytes: Implications for Cancer Surveillance and Immunotherapy, Oncoimmunology 1 (2012) 717–725, https://doi.org/10.4161/onci. 20068.

[11] A. Reis, Oxidative Phospholipidomics in health and disease: επιτεύγματα, προκλήσεις και ελπίδες, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 25–37, https://doi.org/10. 1016/j.freeradbiomed.01.01.2017.

[12] G. Barrera, Οξειδωτικό στρες και προϊόντα υπεροξείδωσης λιπιδίων στην εξέλιξη και θεραπεία του καρκίνου, ISRN Oncol. 2012 (2012) 137289, https://doi.org/10.5402/2012/ 137289.

[13] S. Pizzimenti, C. Toaldo, P. Pettazzoni, MU Dianzani, G. Barrera, The "two-faced" effect of reactive oxygen species and the lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal in the marks of kancer, Cancers 2 (2010) 338–363, https://doi.org/ 10.3390/cancers2020338.

[14] G. Barrera, S. Pizzimenti, ES Ciamporcero, M. Daga, C. Ullio, A. Arcaro, GP Cetrangolo, C. Ferretti, C. Dianzani, A. Lepore, F. Gentile, Ρόλος του {{1 }}προσαγωγές υδροξυνενεάλης-πρωτεΐνης σε ανθρώπινες ασθένειες, Antioxid. Σήμα οξειδοαναγωγής. 22 (2015) 1681–1702, https://doi.org/10.1089/ars.2014.6166.

[15] JP Thomas, M. Maiorino, F. Ursini, AW Girotti, Protective action of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase against membrane-damaging lipid peroxidation. Επί τόπου αναγωγή υδροϋπεροξειδίων φωσφολιπιδίων και χοληστερόλης, J. Biol. Chem. 265 (1990) 454–461.

[16] SS Singhal, SP Singh, P. Singhal, D. Horne, J. Singhal, S. Awasthi, Antioxidant role of glutathione S-transferases: 4-hydroxynonenal, a key molecule in stress-mediated signaling, Toxicol . Appl. Pharmacol. 289 (2015) 361–370, https://doi. org/10.1016/j.taap.2015.10.006.

[17] M. Spite, SP Baba, Y. Ahmed, OA Barski, K. Nijhawan, JM Petrash, A. Bhatnagar, S. Srivastava, Substrate specificity and catalytic efficiency of aldoketo reductases with phospholipid aldehydes, Biochem. J. 405 (2007) 95–105, https://doi.org/10.1042/BJ20061743.

[18] D. Méndez, ML Hernáez, A. Diez, A. Puyet, JM Bautista, Συνδυασμένες πρωτεομικές προσεγγίσεις για την ταυτοποίηση συγκεκριμένων υπολειμμάτων αμινοξέων τροποποιημένα με 4- υδροξυ-2-ονομαστική υπό φυσιολογικές συνθήκες, J. Proteome Res. 9 (2010) 5770–5781, https://doi.org/10.1021/pr100555v.

[19] AG Madian, FE Regnier, Proteomic identification of carbonylated proteins and their oxidation sites, J. Proteome Res. 9 (2010) 3766–3780, https://doi.org/10. 1021/pr1002609.

[20] A.-L. Levonen, A. Landar, A. Ramachandran, EK Ceaser, DA Dickinson, G. Zanoni, JD Morrow, VM Darley-Usmar, Cellular mechanisms of redox cell signaling: role of cysteine ​​modification in controlling antioxidant Defenses in response to electrophilic lipid oxidation products Biochem. J. 378 (2004) 373–382, https://doi.org/10.1042/BJ20031049. [21] J. Prakash, R. Bansal, E. Post, A. de Jager-Krikken, MN Lub-de Hooge, K. Poelstra, Albumin-binding and tumor vasculature καθορίζουν την αντικαρκινική επίδραση του 15- δεοξυ- Δ12,14-prostaglandin-J2in vivo, Neoplasia 11 (2009) 1348–1358, https:// doi.org/10.1593/neo.91188.

[22] FJ Sánchez-Gómez, B. Díez-Dacal, MA Pajares, O. Llorca, D. Pérez-Sala, οι προσταγλανδίνες κυκλοπεντενόνης με δομή διενόνης προάγουν τη διασύνδεση του ενζύμου τρανσφεράση γλουταθειόνης που προκαλεί χημειοαντίσταση P{{6} , ΜοΙ. Pharmacol. 78 (2010) 723–733, https://doi.org/10.1124/mol.110.065391.

[23] SE Lee, YS Park, Role of lipid peroxidation-derved , -ακόρεστες αλδεΰδες σε αγγειακή δυσλειτουργία, Oxid. Med. Κύτταρο. Λόνγκεφ. 2013 (2013) 629028, https:// doi.org/10.1155/2013/629028.

[24] RE McDowell, JG McGeown, AW Stitt, TM Curtis, Θεραπευτικές δυνατότητες στόχευσης λιπιδικών αλδεΰδων και τελικών προϊόντων λιποξείδωσης στη θεραπεία της οφθαλμικής νόσου, Future Med. Chem. 5 (2013) 189–211, https://doi.org/10.4155/fmc.12. 202.

[25] G. Aldini, M. Orioli, M. Carini, Protein modification by acrolein: relevance to pathological condition and inhibition by aldehyde sequestering agents, ΜοΙ. Nutr. Food Res. 55 (2011) 1301–1319, https://doi.org/10.1002/mnfr.201100182.

[26] R. Pamplona, ​​Advanced lipoxidation end-products, Chem. Biol. Αλληλεπιδρώ. 192 (2011) 14–20, https://doi.org/10.1016/j.cbi.2011.01.007.

[27] F. Guéraud, 4-Υδροξυνονενικοί μεταβολίτες και προϊόντα προσθήκης σε προκαρκινογόνες καταστάσεις και καρκίνο, Ελεύθερη ρίζα. Biol. Med. 111 (2017) 196–208, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2016.12.025.

[28] A. Negre-Salvayre, N. Auge, V. Ayala, H. Basaga, J. Boada, R. Brenke, S. Chapple, G. Cohen, J. Feher, T. Grune, G. Lengyel, GE Mann, R. Pamplona, ​​G. Poli, M. Portero-Otin, Y. Riahi, R. Salvayre, S. Sasson, J. Serrano, O. Shamni, W. Siems, RCM Siow, I. Wiswedel, K. Zarkovic , N. Zarkovic, Παθολογικές όψεις υπεροξείδωσης λιπιδίων, Ελεύθερη ρίζα. Res. 44 (2010) 1125–1171, https://doi.org/10.3109/ 10715762.2010.498478.

[29] Ε. Νίκη, Υπεροξείδωση λιπιδίων: φυσιολογικά επίπεδα και διπλές βιολογικές επιδράσεις, Ελεύθερη ρίζα. Biol. Med. 47 (2009) 469–484, https://doi.org/10.1016/J. FREERADBIOMED.2009.05.032.

[30] M. Shoeb, NH Ansari, SK Srivastava, KV Ramana, 4-Hydroxynonenal in the pathogenesis and progression of human disease, Curr. Med. Chem. 21 (2014) 230–237.

[31] K. Zarkovic, K. Uchida, D. Kolenc, L. Hlupic, N. Zarkovic, Tissue distribution of lipid peroxidation product acrolein in human colon carcinogenesis, Free Radic. Res. 40 (2006) 543–552, https://doi.org/10.1080/10715760500370048.

[32] Z. Custovic, K. Zarkovic, M. Cindric, A. Cipak, I. Jurkovic, Z. Sonicki, K. Uchida, N. Zarkovic, Lipid peroxidation product acrolein as a predictive biomarker of prostate carcinoma relapse after ριζική χειρουργική επέμβαση , Free Radic. Res. 44 (2010) 497–504, https://doi.org/10.3109/10715761003636831.

[33] A. Gęgotek, J. Nikliński, N. Žarković, K. Žarković, G. Waeg, W. Łuczaj, R. Charkiewicz, E. Skrzydlewska, Λιπιδικοί μεσολαβητές που εμπλέκονται στο οξειδωτικό στρες και στην αντιοξειδωτική άμυνα των ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων του πνεύμονα , Redox Biol. 9 (2016) 210–219, https://doi.org/10.1016/j.redox.2016.08.010.

[34] M. Csala, T. Kardon, B. Legeza, B. Lizák, J. Mandl, É. Margittai, F. Puskás, P. Száraz, P. Szelényi, G. Bánhegyi, On the role of 4-hydroxynonenal in health and disease, Biochim. Biophys. Acta - ΜοΙ. Βάση Δισ. 1852 (2015) 826–838, https:// doi.org/10.1016/J.BBADIS.2015.01.015

[35] G. Barrera, S. Pizzimenti, MU Dianzani, Lipid peroxidation: control of cell proliferation, cell differification, and cell death, Mol. Ασπίδα. Med. 29 (2008) 1–8, https://doi.org/10.1016/j.mam.2007.09.012.

[36] Η. Bur, Κ.-Μ. Haapasaari, T. Turpeenniemi-Hujanen, O. Kuittinen, P. Auvinen, K. Marin, P. Koivunen, R. Sormunen, Y. Soini, P. Karihtala, οι δείκτες οξειδωτικού στρες και η έκφραση μιτοχονδριακών αντιοξειδωτικών ενζύμων αυξάνονται στο επιθετικό Hodgkin lymphomas, Histopathology 65 (2014) 319–327, https://doi. org/10.1111/his.12389.

[37] P. Karihtala, S. Kauppila, U. Puistola, A. Jukkola-Vuorinen, Divergent Behaviour of oxidative stress markers 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) and {{4}hydroxy{{ 5}} nominal (HNE) in breast carcinogenesis, Histopathology 58 (2011) 854–862, https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2011.03835.x.

[38] O. Young, T. Crotty, R. O'Connell, J. O'Sullivan, AJ Curran, Levels of oxidative damage and lipid peroxidation in thyroid neoplasia, Head Neck (2009), https://doi.org /10.1002/hed.21247.

[39] E. Skrzydlewska, A. Stankiewicz, M. Sulkowska, S. Sulkowski, I. Kasacka, Αντιοξειδωτική κατάσταση και υπεροξείδωση λιπιδίων στον καρκίνο του παχέος εντέρου, J. Toxicol. Περιβάλλω. Θεραπεύω. Μέρος Α 64 (2001) 213–222, https://doi.org/10.1080/15287390152543690.

[40] L. Milkovic, A. Cipak Gasparovic, N. Zarkovic, Επισκόπηση του κύριου βιοενεργού παράγοντα υπεροξείδωσης λιπιδίων 4-υδροξυνενεάλη ως πολυδύναμος παράγοντας ρύθμισης της ανάπτυξης, Ελεύθερη ρίζα. Res. 49 (2015) 850–860, https://doi.org/10.3109/10715762.2014. 999056.

[41] RB Tjalkens, LW Cook, DR Petersen, Σχηματισμός και εξαγωγή του συζυγούς γλουταθειόνης του 4-υδροξυ-2,3-e-nonenal (4-HNE) στο ηπατώματος κελιά, Αρχ. Biochem. Biophys. 361 (1999) 113–119, https://doi.org/10.1006/ABBI.1998.0946.

[42] G. Juric-Sekhar, K. Zarkovic, G. Waeg, A. Cipak, N. Zarkovic, Distribution of 4- hydroxynonenal-protein conjugates as a marker of lipid peroxidation and parameter of malignancy in astrocytic and ependymal όγκοι του εγκεφάλου, Όγκοι. 95 (nd) 762–8.

[43] MU Dianzani, Υπεροξείδωση λιπιδίων και καρκίνος: μια κρίσιμη επανεξέταση, Όγκος. J. 75 (1989) 351–357, https://doi.org/10.1177/030089168907500410.

[44] GM DeNicola, FA Karreth, TJ Humpton, A. Gopinathan, C. Wei, K. Frese, D. Mangal, KH Yu, CJ Yeo, ES Calhoun, F. Scrimieri, JM Winter, RH Hruban, C. Iacobuzio -Donahue, SE Kern, IA Blair, DA Tuveson, Η μεταγραφή Nrf2 που προκαλείται από ογκογονίδιο προάγει την αποτοξίνωση και την ογκογένεση ROS, Nature 475 (2011) 106–109, https://doi.org/10.1038/nature10189.

[45] HM Leinonen, E. Kansanen, P. Pölönen, M. Heinäniemi, A.-L. Levonen, Ρόλος του μονοπατιού Keap1–Nrf2 στον καρκίνο, Adv. Cancer Res. 122 (2014) 281–320, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-420117-0.00008-6.

[46] Y. Huang, W. Li, Α.-Ν. Ο Kong, παράγοντας 2 που σχετίζεται με τον ρυθμιστή αντιοξειδωτικού στρες NF-E2-διαμεσολαβεί στην προσαρμοστική επαγωγή αντιοξειδωτικών και αποτοξινωτικών ενζύμων από τον μεταβολίτη υπεροξείδωσης λιπιδίων 4-hydroxynonenal, Cell Biosci. 2 (2012) 40, https://doi. org/10.1186/2045-3701-2-40.

[47] M. Tanito, M.-P. Agbaga, RE Anderson, Upregulation of thioredoxin system via Nrf2-antioxidant responsive element pathway in adaptive-retinal neuroprotection in vivo and in vitro, Free Radic. Biol. Med. 42 (2007) 1838–1850, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2007.03.018.

[48] ​​TJ Player, DJ Mills, AA Horton, Λιπιδική υπεροξείδωση του μικροσωμικού κλάσματος και εξαγόμενα μικροσωμικά λιπίδια από ηπατώματα που προκαλούνται από DAB, Br. J. Cancer 39 (1979) 773-778.

[49] A. Hammer, M. Ferro, HM Tillian, F. Tatzber, H. Zollner, E. Schauenstein, RJ Schaur, Effect of oxidative stress by iron on 4-hydroxynonenal formation and proliferative activity in hepatomas of different βαθμοί διαφοροποίησης, Ελεύθερη ρίζα. Biol. Med. 23 (1997) 26–33.

[50] RA Canuto, G. Muzio, M. Maggiora, ME Biocca, MU Dianzani, Γλουταθειόνη-Στρανσφεράση, αλκοολική αφυδρογονάση και αναγωγάση αλδεΰδης κατά τη διάρκεια καρκινογένεσης διαιθυλνιτροζαμίνης σε ήπαρ αρουραίου, Cancer Lett. 68 (1993) 177-183.

[51] JM Petrash, Όλα στην οικογένεια: αναγωγάση αλδόζης και στενά συγγενείς αλδο-κετο αναγωγάσες, Κύτταρο. ΜοΙ. Life Sci. 61 (2004) 737–749, https://doi.org/10.1007/ s00018-003-3402-3.

[52] R. Yan, X. Zu, J. Ma, Z. Liu, M. Adeyanju, D. Cao, Aldo–keto reductase οικογένεια 1 B10 γονίδιο σίγασης έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων του παχέος εντέρου: επιπτώσεις για την παρέμβαση στον καρκίνο, Int. J. Cancer 121 (2007) 2301–2306, https:// doi.org/10.1002/ijc.22933.

[53] H.-J. Martin, U. Breyer-Pfaff, V. Wsol, S. Venz, S. Block, E. Maser, Purification and χαρακτηρισμός του AKR1B10 από ανθρώπινο ήπαρ: ρόλος στην μείωση του καρβονυλίου των ξενοβιοτικών, Drug Metab. Dispos. 34 (2006) 464–470, https://doi.org/10.1124/ dmd.105.007971.

[54] B. Díez-Dacal, J. Gayarre, S. Gharbi, JF Timms, C. Coderch, F. Gago, D. PérezSala, Identification of aldo-keto reductase AKR1B10 as a selective target for modification and inhibition by prostaglandin A1 : επιπτώσεις για την αντικαρκινική δραστηριότητα, Cancer Res. 71 (2011) 4161–4171, https://doi.org/10.1158/0008-5472. ΜΠΟΡΕΙ-10-3816.

[55] B. Díez-Dacal, D. Pérez-Sala, Προσταγλανδίνες Α κατηγορίας: πρώιμα ευρήματα και νέες προοπτικές για την υπέρβαση της χημειοανθεκτικότητας του όγκου, Cancer Lett. 320 (2012) 150–157, https://doi.org/10.1016/J.CANLET.2012.03.003.

[56] LM Cagen, JJ Pisano, JN Ketley, WH Habig, WB Jakoby, The conjugation of prostaglandin A1 and glutathione catalyzed by homogeneous glutathione transferases from human and rat liver, Biochim. Biophys. Acta 398 (1975) 205–208.

[57] ML van Iersel, NH Cnubben, N. Smink, JH Koeman, PJ van Bladeren, Interactions of prostaglandin A2 with the glutathione-mediated biotransformation system, Biochem. Pharmacol. 57 (1999) 1383–1390.

[58] R. Sultana, DA Butterfield, Οξειδωτικά τροποποιημένο GST και MRP1 στον εγκέφαλο της νόσου Alzheimer: επιπτώσεις για τη συσσώρευση αντιδραστικών προϊόντων υπεροξείδωσης λιπιδίων, Neurochem. Res. 29 (2004) 2215–2220.

[59] J. Gayarre, M. Isabel Avellano, FJ Sanchez-Gomez, MJ Carrasco, FJ Canada, D. Perez-Sala, Modification of proteins by cyclopentenone prostaglandins are differentially modulated by GSH in vitro, Ann. NY Acad. Sci. 1096 (2007) 78–85, https://doi.org/10.1196/annals.1397.072.

[60] FJ Sánchez-Gómez, J. Gayarre, MI Avellano, D. Pérez-Sala, Άμεσες ενδείξεις για την ομοιοπολική τροποποίηση της γλουταθειόνης-S-τρανσφεράσης P1-1 από ηλεκτροφιλικές προσταγλανδίνες: επιπτώσεις για την αδρανοποίηση ενζύμων και την κυτταρική επιβίωση , Αρχ. Biochem. Biophys. 457 (2007) 150–159, https://doi.org/10.1016/j.abb.2006.10.032.

[61] F. Su, X. Hu, W. Jia, C. Gong, E. Song, P. Hamar, Glutathione S τρανσφεράση pi υποδεικνύει αντοχή στη χημειοθεραπεία στον καρκίνο του μαστού, J. Surg. Res. 113 (2003) 102–108.

[62] TD Oberley, S. Toyokuni, LI Szweda, Localization of hydroxynonenal protein adducts in normal human νεφρό και επιλεγμένους ανθρώπινους καρκίνους νεφρού, Free Radic. Biol. Med. 27 (1999) 695-703.

[63] Κ.-Α. Jung, Μ.-Κ. Kwak, Ενισχυμένη 4-υδροξυμονενική αντίσταση σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα παχέος εντέρου που έχουν σιγήσει με KEAP1, Oxid. Med. Κύτταρο. Λόνγκεφ. 2013 (2013) 423965, https:// doi.org/10.1155/2013/423965.

[64] W. Liu, AA Akhand, M. Kato, I. Yokoyama, T. Miyata, K. Kurokawa, K. Uchida, I. Nakashima, 4-hydroxynonenal ενεργοποιεί ένα μονοπάτι σήματος που συνδέεται με τον επιδερμικό αυξητικό παράγοντα για την ανάπτυξη inhibition, J. Cell Sci. 112 (Pt 14) (1999) 2409–2417.

[65] NM Andronicos, M. Ranson, J. Bognacki, MS Baker, Το ανθρώπινο γονιδιακό προϊόν ENO1 (ανασυνδυασμένη ανθρώπινη άλφα-ενολάση) εμφανίζει χαρακτηριστικά που απαιτούνται για μια πρωτεΐνη δέσμευσης πλασμινογόνου, Biochim. Biophys. Acta 1337 (1997) 27–39.

[66] CD Aluise, K. Rose, M. Boiani, ML Reyzer, JD Manna, K. Tallman, NA Porter, LJ Marnett, Peptidyl-prolyl cis/trans-isomerase A1 (Pin1) Είναι στόχος για τροποποίηση από ηλεκτροφιλικά λιπίδια Chem. Res. Toxicol. 26 (2013) 270–279, https://doi.org/10.1021/tx300449g.