Παροχή φαρμάκων με βάση το λιπόσωμα ως πιθανή επιλογή θεραπείας για τη νόσο του Αλτσχάιμερ

ali.ma@wecistanche.com

Carely Hernandez, Surabhi Shukla*

Αφηρημένη

Η ασθένεια Αλτσχάϊμερείναι μια νευροεκφυλιστική κατάσταση που οδηγεί σε ατροφία του εγκεφάλου και κλέβει σχεδόν 5,8 εκατομμύρια άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες ηλικίας 65 ετών και άνω των γνωστικών τους λειτουργιών.Αλτσχάιμερνόσοςσυνδέεται με άνοια και προοδευτική μείωση της μνήμης, της σκέψης και των κοινωνικών δεξιοτήτων, οδηγώντας τελικά σε ένα σημείο που το άτομο δεν μπορεί πλέον να εκτελεί καθημερινές δραστηριότητες ανεξάρτητα. Τα φάρμακα που διατίθενται σήμερα στην αγορά ανακουφίζουν προσωρινά τα συμπτώματα, ωστόσο, δεν είναι επιτυχή επιβραδύνοντας την εξέλιξη της νόσου του Αλτσχάιμερ. Η θεραπεία και οι θεραπείες έχουν περιοριστεί λόγω της δυσκολίας παροχής φαρμάκου στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Αρκετές μελέτες οδήγησαν στην ταυτοποίηση κυστιδίων για τη μεταφορά των απαραίτητων φαρμάκων μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού που συνήθως δεν θα μπορούσαν να επιτύχουν τη στοχευμένη περιοχή μέσω συστηματικών χορηγούμενων φαρμάκων. Πρόσφατα, τα λιποσώματα έχουν εμφανιστεί ως βιώσιμος παράγοντας χορήγησης φαρμάκων για τη μεταφορά φαρμάκων που δεν είναι σε θέση να διασχίσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Τα λιποσώματα χρησιμοποιούνται ως συστατικό της χορήγησης φαρμάκων με νανοσωματίδια. λόγω της βιοσυμβατής φύσης τους και διαθέτουν την ικανότητα να μεταφέρουν τόσο λιπόφιλους όσο και υδρόφιλους θεραπευτικούς παράγοντες διαμέσου του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στα εγκεφαλικά κύτταρα. Μελέτες υποδεικνύουν τη σημασία της χορήγησης φαρμάκου με βάση τα λιποσώματα στη θεραπεία νευροεκφυλιστικών διαταραχών. Η ιδέα είναι να εγκλωβιστούν τα φάρμακα μέσα στο σωστά κατασκευασμένο λιπόσωμα για να δημιουργηθεί μια απόκριση της θεραπείας. Τα λιποσώματα κατασκευάζονται για να στοχεύουν συγκεκριμένα νοσούντα τμήματα και επίσης αρκετές επιφανειακές τροποποιήσεις λιποσωμάτων βρίσκονται υπό έρευνα για τη δημιουργία μιας κλινικής διαδρομής για τη διαχείριση της νόσου του Alzheimer. Αυτή η κριτική ασχολείται μεΑλτσχάιμερνόσοςκαι δίνουν έμφαση στις προκλήσεις που σχετίζονται με τη χορήγηση φαρμάκων στον εγκέφαλο και πώς η χορήγηση λιποσωμικών φαρμάκων μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο ως μέθοδος χορήγησης φαρμάκων για τη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ. Αυτή η ανασκόπηση ρίχνει επίσης λίγο φως στην ποικιλία των λιποσωμάτων. Επιπλέον, δίνει έμφαση στα λιποσωμικά σκευάσματα που ερευνώνται επί του παρόντος ή χρησιμοποιούνται για τη θεραπείαΑλτσχάιμερνόσοςκαι επίσης συζητά τη μελλοντική προοπτική χορήγησης φαρμάκων με βάση τα λιποσώματα στη νόσο του Αλτσχάιμερ.
Λέξεις κλειδιά: Νόσος Αλτσχάιμερ; βήτα-αμυλοειδές; αιματοεγκεφαλικός φραγμός? παράδοση εγκεφάλου? συστήματα παράδοσης φαρμάκων? έγκλειστα φάρμακα? λιποσώματα; νανοσωματίδια? νευροεκφυλιστικές ασθένειες; PEGylation; στοχευμένη παράδοση· ταυ

Κάντε κλικ στο Cistanche tubulosa και Cistanche deserticola ma για τη νόσο του Αλτσχάιμερ

Εισαγωγή

Η ασθένεια Αλτσχάϊμερ(AD) είναι μια νευροεκφυλιστική διαταραχή που προκαλεί προβλήματα με τη μνήμη, τη λογική και την κρίση. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει διαθέσιμη θεραπεία ή θεραπεία για την AD. Τα διαθέσιμα φάρμακα βοηθούν μόνο στη διαχείριση των συμπτωμάτων. Η διάγνωση της AD συνεπάγεται τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων για τον εντοπισμό της συσσώρευσης πρωτεΐνης βήτα-αμυλοειδούς μιας από τις ενοχικές πρωτεΐνες που μπορεί να προκαλέσει την ατροφία του εγκεφάλου που σχετίζεται με την AD (Varghese, 2005; Kassem et al., 2020). Οι ασθενείς με AD αποτελούν περισσότερους από 5 εκατομμύρια Αμερικανούς από το 2019, υπολογίζοντας ότι ο αριθμός αυτός θα είναι 16 εκατομμύρια Αμερικανοί μέχρι το 2050. Επί του παρόντος, η ΝΑ είναι η 6η κύρια αιτία θανάτου στις Ηνωμένες Πολιτείες. Το κόστος της καταπολέμησης της νόσου του Αλτσχάιμερ στις Ηνωμένες Πολιτείες για το 2018 ήταν πάνω από 277 δισεκατομμύρια δολάρια (Kassem et al., 2020; Χωρίς καταγεγραμμένο συγγραφέα, 2020). Οι ασθενείς που ζουν με AD στα τελευταία στάδια υποφέρουν από επιπλοκές όπως δυσκολία αλλαγής της φυσικής θέσης, απαίτηση στήριξης στη μετακίνηση, σημαντική αύξηση ή απώλεια βάρους, σταδιακή απώλεια ομιλίας και σημαντικές δυσκολίες με βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη διατήρηση (Χωρίς συγγραφέας καταχωρημένος, 2020). Ο φυσιολογικά υγιής εγκέφαλος ενηλίκων περιλαμβάνει περίπου 100 δισεκατομμύρια νευρώνες. Οι νευρώνες αποτελούνται από μακριές διακλαδισμένες επεκτάσεις που επιτρέπουν συνδέσεις μεταξύ άλλων νευρώνων. Αυτές οι συνδέσεις είναι γνωστές ως συνάψεις. Οι συνάψεις απελευθερώνουν κύματα χημικών ουσιών που μετατοπίζονται από έναν νευρώνα και προσδιορίζονται από έναν άλλο νευρώνα (Vermunt et al., 2019; Δεν αναφέρεται συγγραφέας, 2020; Zameer et al., 2020). Περίπου 100 τρισεκατομμύρια συνάψεις είναι υπεύθυνες για τα νευρωνικά κυκλώματα του εγκεφάλου. Αυτά τα κυκλώματα είναι αυτά που δημιουργούν την κυτταρική βάση των αναμνήσεων, των σκέψεων, των αντιλήψεων, των συναισθημάτων, της κίνησης και των γνωστικών δεξιοτήτων (Vermunt et al., 2019). ΕΝΑ Δ. Το φυσιολογικό αντίστροφο προκαλείται από δύο πρωτεΐνες βήτα-αμυλοειδές και tau (Liet al., 2020; Χωρίς συγγραφέας, 2020). Η AD εμφανίζεται μέσω της συσσώρευσης πρωτεϊνικών θραυσμάτων γνωστών ως βήτα-αμυλοειδούς πλάκας ή μπερδέματα μιας πρωτεΐνης γνωστής ως tau (Vermunt et al., 2019). Αυτές οι συσσωρεύσεις εμποδίζουν τους νευρώνες να είναι σε θέση να διεξάγουν τις απαραίτητες συνδέσεις που θα οδηγούσαν σε ανάκληση μνήμης. αμυλοειδείς πλάκες περιβάλλουν υγιείς νευρώνες εμποδίζοντάς τους να συνδεθούν μεταξύ τους. Οι βήτα-αμυλοειδείς πλάκες των οποίων προηγούνται ολιγομερή οδηγούν στην καταστροφή και τον θάνατο των νευρώνων. καθιστώντας τα ανίκανα να επεξεργαστούν μια σύναψη (Ostro and Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). Τα ολιγομερή είναι επαναλαμβανόμενα αντίγραφα παρόμοιων ή πανομοιότυπων μικρών μορίων. Τα ολιγομερή τείνουν να αναπτύσσονται κατά την πρώιμη έναρξη της AD, πριν από την ανάπτυξη βήτα-αμυλοειδών πλακών. Τα ολιγομερή του βήτα-αμυλοειδούς αναγνωρίζονται ως η υψηλότερη τοξική ομάδα βήτα-αμυλοειδούς (Harilal et al., 2019; Δεν αναφέρεται συγγραφέας, 2020). Υπάρχουν αρκετές μελέτες και κλινικές δοκιμές για την καλύτερη κατανόηση της εξέλιξης της νόσου, ωστόσο, δεν έχει βρεθεί ακόμη θεραπεία για την AD. Η έρευνα που στοχεύει στην ανάπτυξη μεθόδου για την εξάλειψη της συσσώρευσης πεπτιδίων βήτα-αμυλοειδούς καθώς και τη ρύθμιση της παραγωγής του είναι η πιθανή στρατηγική για τη θεραπεία της AD (Ostroand Cullis, 1989). Οι ερευνητές έχουν μια θεωρία ότι η ισορροπία του πεπτιδίου βήτα-αμυλοειδούς στον εγκέφαλο και στην κυκλοφορία του αίματος μπορεί να βοηθήσει στην απομάκρυνση της περίσσειας βήτα-αμυλοειδούς από τον εγκέφαλο (Mourtas et al., 2019; Vermunt et al., 2019). Το πρόβλημα ήταν η στόχευση του βήτα-αμυλοειδούς. Η ιδέα είναι ότι η νανοτεχνολογική θεραπεία μπορεί τώρα να καθοριστεί για να στοχεύει το βήτα-αμυλοειδές. εισάγοντας ένα μικρό μέρος της πρωτεΐνης βήτα-αμυλοειδούς στο αίμα (Vermunt et al., 2019). Οι πρωτεΐνες Tau είναι το δεύτερο χαρακτηριστικό της AD και υπάρχουν στους άξονες των νευρικών κυττάρων. Η προκαταρκτική λειτουργία των πρωτεϊνών tau είναι να σχηματίζουν μικροσωληνίσκους για τη μεταφορά των απαραίτητων θρεπτικών ουσιών σε όλα τα νευρικά κύτταρα. Τα θρεπτικά συστατικά μέσα στα νευρικά κύτταρα επιτρέπουν στα κύτταρα να παραμένουν ίσια και δυνατά. Τα μπερδέματα Tau συμβαίνουν στο εσωτερικό των νευρώνων καθιστώντας τους αναποτελεσματικούς (Ostro and Cullis, 1989; Villemagneet al., 2013). Τα μπερδέματα Tau που βρίσκονται μέσα στους νευρώνες στερούν τους νευρώνες από ζωτικά μόρια ή θρεπτικά συστατικά με αποτέλεσμα την αποβολή του νευρώνα. Αυτά τα φυσιολογικά περιστατικά οδηγούν σε φλεγμονή και ατροφία του εγκεφάλου. Αυτές οι αλλαγές εμποδίζουν τον εγκέφαλο να επεξεργάζεται τη γλυκόζη. η κύρια πηγή ενέργειας για τον εγκέφαλο (Ostroand Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). Οι ασθενείς με AD έδειξαν ενδείξεις ότι οι πρωτεΐνες tau αποσυντίθενται εντός των νευρώνων.

Τα επί του παρόντος διαθέσιμα σχέδια θεραπείας της AD περιλαμβάνουν κυρίως αναστολείς χολινεστεράσης (donepezil, galantamine, rivastigmine), ανταγωνιστές υποδοχέα N-methyl-D-aspartate (NMDA) (memantine), έναν αναστολέα ακετυλοχολινεστεράσης (tacrine) (Spuch και Navrro1). Οι αναστολείς ορακετυλχολινεστεράσης χολινεστεράσης βελτιώνουν τη μνήμη, τη σκέψη, τη γλώσσα και την επεξεργασία της σκέψης (Vermunt et al., 2019). Οι ασθενείς με AD αναγνωρίζονται ότι έχουν χαμηλότερα επίπεδα ακετυλοχολίνης (Ach). Οι αναστολείς της χολινεστεράσης αυξάνουν τα επίπεδα του Ach, αναστέλλοντας τη διάσπαση της ακετυλοχολίνης στη συναπτική σχισμή και αυξάνοντας τη διέγερση των νευρώνων (Kuo andLee, 2016; Binda et al., 2018). Το ACh είναι ένας χημικός ταχυμεταφορέας, βιταλίνης εκμάθησης και ανάκλησης (Binda et al., 2018). Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων NMDA βελτιώνουν τη μνήμη, την εστίαση, τη λογική, τη γλώσσα και την ανάκληση της ακαθάριστης εργασίας. Ο μηχανισμός δράσης του NMDA επιτρέπει τη μετάδοση ηλεκτρικών δεικτών μεταξύ των νευρώνων στον εγκέφαλο και στο νωτιαίο πλέγμα. Οι υποδοχείς NMDA πρέπει να παραμένουν ανοιχτοί και να συνδέονται με γλυκίνη και γλουταμικό. άνοιγμα καναλιών ιόντων. Το γλουταμινικό είναι ένας νευροδιαβιβαστής που επιτρέπει τη γνωστική λειτουργία. Μέσω αυτής της ρύθμισης των υποδοχέων NMDA με τέτοιους ανταγωνιστές υποδοχέα NMDA, όπως η μεμαντίνη, η νευρωνική διεγερσιμότητα μπορεί να μειωθεί. Οι ασθενείς με AD έχουν αυξημένη ποσότητα γλουταμικού. Η δυσανάλογη νευρωνική διέγερση προκαλεί νευρωνική βλάβη. Οι κλινικές ανασκοπήσεις της θεραπείας έχουν εκφράσει ανακούφιση στην επιβάρυνση του φροντιστή και ελαφρά βελτίωση στη συνολική ποιότητα ζωής. Οι θεραπείες έχουν εκφράσει το καλύτερο αποτέλεσμα κυρίως σε ασθενείς που παρουσιάζουν ήπια έως μέτρια συμπτώματα (Johnson and Kotermanski, 2006).

Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της Νευροεκφυλιστικής νόσου χορηγούνται τυπικά από το στόμα. ενώ βοηθούν στη διαχείριση των συμπτωμάτων της νόσου, ωστόσο δεν καταφέρνουν πολλά στην καθυστέρηση της εξέλιξης. 2011). Οι θεραπείες που χρησιμοποιούν λιποσώματα για μεταφορά μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB) ​​θα μπορούσαν να δείξουν δυνητικό αντίκτυπο στην πραγματική εξέλιξη της νόσου φτάνοντας στην περιοχή του εγκεφάλου που απαιτεί θεραπεία. Ο στόχος αυτής της ανασκόπησης είναι να συγκεντρώσει τρέχουσες πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο τα λιποσώματα ως σύστημα χορήγησης φαρμάκων μπορεί να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο ως πιθανή θεραπευτική επιλογή για την AD. Αυτή η ανασκόπηση αγγίζει επίσης εν συντομία τις προκλήσεις που σχετίζονται με τη χορήγηση φαρμάκων στον εγκέφαλο. Η ανασκόπηση περιγράφει ορισμένες από τις παραλλαγές και την τροποποίηση των λιποσωμάτων και επίσης ασχολείται με την τρέχουσα έρευνα για τα λιποσώματα που αντιμετωπίζουν το ρόλο τους ως πιθανή θεραπευτική επιλογή για την AD.

Στρατηγική αναζήτησης και κριτήρια επιλογής

Τα άρθρα που αναφέρονται σε αυτήν την ανασκόπηση που δημοσιεύθηκαν από το 1997 έως το 2020 αναζητήθηκαν σε βάσεις δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων των NCBI PubMed, Web ofScience, Scopus και Google Scholar. Χρησιμοποιήθηκαν οι ακόλουθες λέξεις-κλειδιά: Νόσος Alzheimer; βήτα-αμυλοειδές; αιματοεγκεφαλικός φραγμός? παράδοση εγκεφάλου? συστήματα χορήγησης φαρμάκων. έγκλειστα φάρμακα? λιποσώματα; νανοσωματίδια? νευροεκφυλιστικές ασθένειες;PEGylation; στοχευμένη παράδοση και ταυ.

Προκλήσεις της παράδοσης φαρμάκων στον φραγμό αίματος-εγκεφάλου

Η ΝΑ επηρεάζει τον εγκέφαλο, ένα μέρος του σώματος που σχετίζεται με προκλήσεις στη χορήγηση και θεραπεία φαρμάκων λόγω της παρουσίας προστατευτικών φραγμών. Το κεντρικό νευρικό σύστημα έχει προκαθορισμένους φραγμούς για την προστασία του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού. Δυστυχώς, αυτά τα προστατευτικά στρώματα αποτελούν θεραπευτικό φραγμό (Vermuntet al., 2019). Το κεντρικό νευρικό σύστημα αποτελείται από τον φραγμό αίματος-εγκεφαλονωτιαίου υγρού και το BBB. Αυτά τα δύο διαμερίσματα διαχωρίζουν το κυκλοφορούν αίμα από τους νευρώνες (Forlenza et al., 2010; Vieira and Gamarra, 2016). Η ύπαρξη ενδογενών μεταφορέων στο BBB επιτρέπει την επιλεκτική εισαγωγή θρεπτικών ουσιών και τον περιορισμό της εισόδου σε ξένες ουσίες (Mourtas et al., 2019). Πολυάριθμοι ενδογενείς μεταφορείς επιτρέπουν επιλεκτικά τα απαραίτητα θρεπτικά συστατικά και μέταλλα μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στον εγκέφαλο. Η ίδια επιλεκτική είσοδος περιορίζει την είσοδο εξωτερικών υλικών συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων (Spuch and Navarro, 2011). θεραπεία περιοχών του κεντρικού νευρικού συστήματος. Τα συστηματικά φάρμακα πρέπει να ξεπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό για να φτάσουν στον εγκέφαλο (Misra et al., 2003; Mourtas et al., 2019). Αυτά τα εμπόδια όχι μόνο εμποδίζουν τη θεραπεία και τη διάγνωση της AD, αλλά και την άνοια, τις ιογενείς και βακτηριακές λοιμώξεις από μηνιγγίτιδα, τη νόσο του Πάρκινσον, τις ψυχιατρικές διαταραχές και το σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας. Αυτές οι ασθένειες προσφέρουν την ανάγκη για ανάπτυξη μοντέλου θεραπείας για τη στόχευση του εγκεφάλου. Η αποτυχία διάφορων δοκιμών invitro οδήγησε στην αναζήτηση ενός κυστικού που είναι σε θέση να μεταφέρει το φάρμακο σε απαραίτητες περιοχές για να στοχεύσει τον εγκέφαλο (Spuch and Navarro, 2011; Davtyan et al., 2014; Vermunt etal., 2019; Δεν αναφέρεται συγγραφέας , 2020). Τα όρια που θέτει το BBB έχουν θέσει νέα όρια για τα νανοθεραπευτικά να υπερβαίνουν τους τομείς της συγγένειας, της απορρόφησης και της λειτουργίας του συστήματος χορήγησης. Οι τροποποιήσεις για την αύξηση της συγγένειας και της δέσμευσης των λιπόφιλων νανοσωματιδίων στα ενδοθηλιακά κύτταρα ενισχύουν τη μεταφορά φαρμάκων μέσω της ενδοκύττωσης ή της λιπόφιλης οδού (Ostro and Cullis, 1989). Η απορρόφηση του φαρμάκου είναι απαραίτητη για την επίτευξη ασφαλούς θεραπευτικού δείκτη. Τα νανοσωματίδια παρέχουν καλύτερη απελευθέρωση του φαρμάκου στα τριχοειδή αγγεία ενισχύοντας τις πιθανότητες του φαρμάκου να μεταφερθεί μέσω του BBB. Η στοχευμένη χορήγηση στο σημείο επιτρέπει την παράκαμψη των φραγμών απορρόφησης από το στόμα και του εντέρου και αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων στο σημείο στόχο (Ostro and Cullis, 1989). Απαιτούνται ακόμη περαιτέρω τροποποιήσεις για την παράκαμψη του BBB. Οι επιφανειακές παραλλαγές σε νανοσωματίδια επέτρεψαν στα νανοσωματίδια να εισέλθουν στο BBB. αποφυγή φαγοκυτταρικού οψωνισμού που εκφράζει τη συγκέντρωση φαρμάκου προόδου που χορηγείται στον εγκέφαλο (Karthivashan etal., 2018). Τέλος, η λειτουργία του νανομεταφορέα προτρέπει την διακυττάρωση που μεσολαβεί από τον υποδοχέα, επιτρέποντας στο φάρμακο να περάσει από το BBB και να φτάσει στον εγκέφαλο. Τα λιποσώματα έχουν μελετηθεί ευρέως ως ο πιθανός νανοφορέας που επιτρέπει τη μεταφορά φαρμάκων μέσω του BBB (Karthivashan et al., 2018; Naqvi et al., 2020).

εκχύλισμα κιστάνι

Λιποσώματα και στρατηγικές χορήγησης φαρμάκων

Τα λιποσώματα είναι σφαιρικοί, οργανικοί σχηματισμοί νανοσωματιδίων, που αποτελούνται από λιπιδική διπλοστοιβάδα που περιλαμβάνει έναν υδατικό πυρήνα μαζί με ένα αδιαπέραστο εξωτερικό λιπόφιλο φωσφολιπιδικό στρώμα (Εικόνα 1) (Ross et al., 2018; Harilal et al., 2019). Το υδατικό κέντρο περικλείεται σε περιβλήματα υδατοδιαλυτών παραγόντων για μεταφορά εξασφαλίζοντας την άφιξη στις στοχευμένες περιοχές (Sokolikand Maltsev, 2015). Το υδατικό ενδιάμεσο επιτρέπει στο πολικό τμήμα του μορίου να συνεχίσει να παραμένει σε σύνδεση με το πολικό περιβάλλον, ενώ εξακολουθεί να προστατεύει το μη πολικό τμήμα. Η εξωτερική επικάλυψη που περιβάλλει το υδατικό κέντρο αποτελείται από λίπος που αναφέρεται ως διπλοστοιβάδα φωσφολιπιδίου (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Η διστοιβαδική φωσφολιπιδική στιβάδα βοηθά στη μεταφορά λιποδιαλυτών παραγόντων της λιποδιαλυτής στοιβάδας της κυτταρικής μεμβράνης (Εικόνα 1). Τα συμβατικά λιποσώματα συνήθως περιέχουν βιολογικά φωσφολιπίδια και λιπίδια όπως μονοσιαλογαγγλιοσίδη, 1,2-διστεαρορυλ-sn-γλυκερό-3-φωσφατιδυλοχολίνη, φωσφατιδυλοχολίνες αυγού και σφιγγομυελίνη (Yu et al. ).Η μέθοδος σύνθεσης λιποσωμάτων είναι ένας τρόπος ταξινόμησης διακριτών μορφών κυστιδίων λιποσωμάτων (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Τα λιποσώματα μπορούν να ταξινομηθούν σε τρεις ομάδες. πολυστρωματικά κυστίδια (MLVs), μικρά μονοστρωματικά κυστίδια (SUV) και μεγάλα μονοστρωματικά κυστίδια (Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016; Kong et al., 2020). Τα MLV αποτελούνται από πολυάριθμες λιπιδικές στοιβάδες διαιρούμενες με ένα υδατικό διάλυμα. η προετοιμασία είναι αυθόρμητη. Τα MLV σχηματίζονται με ήπια ανακίνηση. Τα μικρά μονοελασματικά κυστίδια ή τα μεγάλα μονοστοιβάδα κυστίδια ποικίλλουν σε μέγεθος και δημιουργούνται από την ομογενοποίηση του MLV με ένα μόνο λιπιδικό στρώμα (Varghese, 2005; Kassem et al., 2020). Τα λιποσώματα προέρχονται από χοληστερόλη συν φωσφολιπιδικά και ενεργά μόρια φαρμάκου (Ostro and Cullis, 1989· Vermunt etal., 2019). Η θέση της ενθυλάκωσης του φαρμάκου καθορίζεται από το βέλτιστο περιβάλλον του φαρμάκου. Η κατανόηση της σύνθεσης λιποσωμοφωσφολιπιδίων επιτρέπει την καλύτερη κατανόηση της απαραίτητης θέσης του φαρμάκου για μεταφορά. Το φωσφολιπίδιο αποτελείται από μια υδρόφοβη ουρά (2 λιπαρά οξέα που περιέχουν 10-20 άτομα άνθρακα) και μια υδρόφιλη κεφαλή (φωσφορικό οξύ συνδεδεμένο σε ένα υδατοδιαλυτό μόριο) (Harilal et al., 2019; Fonseca-Gomes et al. , 2020). Το λιπίδιο μπορεί να κυμαίνεται σε μέγεθος από 25 nm έως 5000 nm μικροσκοπικό λιπαρό υλικό. Θεραπευτικά τα λιποσώματα μπορούν να αυξήσουν την αποτελεσματικότητα, τη σταθερότητα, την απελευθέρωση ελέγχου, τη χορήγηση μέσω πολλαπλών οδών, τη στοχευμένη δράση στους ιστούς και να βοηθήσουν στη μείωση της περιττής τοξικότητας του φαρμάκου (Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016; Fonseca-Gomes et al., 2020). Τα λιποσώματα έχουν μελετηθεί από καιρό ως κυστίδια που μπορούν να κατασκευαστούν για να προσφέρουν ελκυστικότητα σε ενδογενή εμπόδια που απομακρύνουν ξένα αντικείμενα (Yadav et al., 2017).

Τα χαρακτηριστικά των λιποσωμάτων που τους επιτρέπουν να είναι τόσο εξαιρετικά κυστίδια είναι η ικανότητά τους να μεταφέρουν αμφιπαθή, υδρόφιλα και υδρόφοβα φάρμακα, ελάχιστη τοξικότητα, εξαιρετική συμβατότητα με το εξωτερικό περιβάλλον, μη ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και στόχευση θέσης δράσης για αποτελεσματική χορήγηση φαρμάκου (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Τα ενθυλακωμένα λιποσώματα ενισχύουν την προστασία από την άμεση υποβάθμιση από το εξωτερικό περιβάλλον (Yu et al., 2011). Τα οφέλη από τη χρήση λιποσωμάτων είναι η μείωση της τοξικότητας του φαρμάκου από την έκθεση σε θέσεις-στόχους και η αύξηση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας (Yu et al., 2011; Bender et al., 2019).

Αν και η λιποσωμική σύνθεση έχει πολλά πλεονεκτήματα και είναι επιτυχημένη στη διαδικασία ανάπτυξης φαρμάκων, αλλά δεν είναι απαλλαγμένη από περιορισμούς που προκύπτουν από κακή σταθερότητα λιποσωμάτων in vivo και κατάσταση αποθήκευσης. Η κακή σταθερότητα οφείλεται σε πιθανή οξείδωση λιπιδίων, υδρόλυση, διαρροή, σχάση και σύντηξη των σωματιδίων και μείωση σε υδρόφιλους φορείς (Akbarzadeh et al., 2013; Randles and Bergethon, 2013; Pattni et al., 2015). Άλλος περιορισμός του λιποσωμικού συστήματος χορήγησης φαρμάκου είναι η αποτελεσματικότητα φόρτωσης φαρμάκου ή ενθυλάκωσης φαρμάκων. Λιποσωματική σύνθεση ενός φαρμάκου θα μπορούσε να δημιουργηθεί εάν η αποτελεσματικότητα ενθυλάκωσης του φαρμάκου είναι τέτοια ώστε το φάρμακο να μπορεί να χορηγηθεί σε θεραπευτικές δόσεις σε μια λογική ποσότητα λιπιδίου. Καθώς τα λιπίδια σε υψηλότερες ποσότητες μπορεί να προκαλέσουν τοξικότητα και να οδηγήσουν σε κορεσμένη φαρμακοκινητική των φαρμάκων. Ο περιορισμός της λιποσωμικής χορήγησης φαρμάκου είναι η φόρτωση φαρμάκου. Τα λιποσώματα φόρτωσης φαρμάκων μπορούν να γίνουν με δύο τρόπους είτε παθητικά (το φάρμακο φορτώνεται ή ενθυλακώνεται κατά τον σχηματισμό λιποσωμάτων προφορικά (μετά τον σχηματισμό λιποσωμάτων). Παθητική ενθυλάκωση υδρόφιλων φαρμάκων που εξαρτάται από την ικανότητα του υδατικού ρυθμιστικού διαλύματος παγίδευσης λιποσωμάτων που έχει διαλύσει το φάρμακο κατά τη διάρκεια του σχηματισμού λιποσωμάτων Sharma, 1997· Sharma et al., 2018). Η αποτελεσματικότητα παγίδευσης είναι μικρότερη από 30 τοις εκατό και περιορίζεται από τον παγιδευμένο όγκο που περιορίζεται στα λιποσώματα και τη διαλυτότητα των φαρμάκων. Οι πρόοδοι στις τεχνικές έχουν παράσχει τρόπους βελτίωσης της αποτελεσματικότητας ενθυλάκωσης των υδρόφιλων φαρμάκων. Για παράδειγμα Τα υδρόφιλα φάρμακα που έχουν ομάδες αμίνης μπορούν να παγιδευτούν ενεργά με τη χρήση βαθμίδωσης pH που οδηγεί σε 100 τοις εκατό αποτελεσματικότητα. Επίσης, η ενεργή φόρτωση αμφιπαθητικών ασθενών όξινων ή βασικών φαρμάκων μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα της ενθυλάκωσης (Sharma andSharma, 1997, Sharma et al., 201).

Μερικά άλλα μειονεκτήματα που σχετίζονται με τα λιποσώματα είναι οι ανησυχίες για την αστάθεια του πλάσματος, την ταχεία απελευθέρωση του φαρμάκου και την πρόσληψη στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Αυτά τα προβλήματα που σχετίζονται με τη χορήγηση φαρμάκου με βάση τα λιποσώματα μπορούν να αντιμετωπιστούν με κάποια τροποποίηση στα λιποσώματα. Το Liposomescan υποβάλλεται επίσης σε τροποποιήσεις για τη διόρθωση των σύντομων επερχόμενων αλλαγών στο μέγεθος και στα λιπιδικά συστατικά (Kuo and Lin, 2014; Hubin et al., 2019). Τροποποιήσεις γίνονται στη δομή και τις ιδιότητες του αλιποσώματος. ανάλογα με τα ενθυλακώματα του φαρμάκου και το επιθυμητό περιβάλλον θεραπείας που απαιτείται. Ένα παράδειγμα δομικού πρόσθετου είναι η προσθήκη χοληστερόλης (Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016). Η προσθήκη χοληστερόλης ή 1,{5}}διολεοϋλ-sn-γλυκερο-3-φωσφοαιθανολαμίνης σε ένα κυρίως φωσφολιπιδικό λιπόσωμα βοηθά στην αντιμετώπιση του ζητήματος της αστάθειας των λιποσωμάτων στο πλάσμα και στη μείωση της ταχείας απελευθέρωσης. Επίσης, η προσθήκη πολυαιθυλενογλυκόλης (PEG) στην επιφάνεια του λιποσώματος έχει δείξει ότι αυξάνει τον χρόνο κυκλοφορίας των φαρμάκων έως και 55 ώρες, αυξάνοντας έτσι τον χρόνο ημιζωής των ενθυλακωμένων παραγόντων (Ostro and Cullis, 1989, Morgan, 2011, Harilal et. al., 2019). Η παρουσία PEG στην επιφάνεια των λιποσωμάτων μειώνει επίσης την πρόσληψη του συστήματος μονοπυρηνικών φαγοκυττάρων (λιποσώματα stealth). Τα κρυφά λιποσώματα ήταν επιτυχή στην αποφυγή της πρόσληψης μονοπυρηνικών φαγοκυττάρων, ωστόσο τα λιποσώματα μυστικότητας ήταν ανεπιτυχή στην αποφυγή της δικτυοενδοθηλιακής πρόσληψης· εξ ου και η ανάγκη για μια τροποποίηση και η εισαγωγή λιποσωμάτων στοχευμένων σε πρόσδεμα (Kuo and Lin, 1.Bet, 20, 20, 201). ). Άλλες τροποποιήσεις που έγιναν στο λιπόσωμα περιλαμβάνουν λιποσώματα με τη μεσολάβηση συνδέτη στόχου, και αντισώματα συζευγμένα με PEG για να εξασφαλιστεί η σταθεροποίηση του λιποσώματος και η επιτυχής θεραπεία (Εικόνα 1). Οι στόχοι συνδέτη προσφέρουν ένα εξατομικευμένο λιπόσωμα που μπορεί να ενισχύσει τον ρυθμό συσσώρευσης φαρμάκων σε στοχευόμενο ιστό. Οι συνδέτες μπορούν να αποτελούνται από αντισώματα, πεπτίδια και πρωτεΐνες συνδεδεμένες απευθείας στην κεφαλή φωσφολιπιδίου του λιποσώματος με φορτίο παράγοντα ή σε μια αλυσίδα PEG (Εικόνα 1). Ο συνδέτης που αποτελείται από αμινοξέα προσφέρει υψηλή συγγένεια στα στοχευμένα κύτταρα και προσφέρει μια λιγότερο τοξική θεραπεία στον ασθενή μειώνοντας τη συστηματική έκθεση (Kuo and Lin, 2014; Balklava et al., 2015; Kuo and Tsao, 2017). Οι αρνητικά φορτισμένοι παράγοντες παρουσιάζουν πρόκληση στην παροχή φαρμάκου. Τα λιποσώματα με αρνητικά φορτία πιστεύεται ότι απομακρύνονται γρήγορα από την κυκλοφορία μειώνοντας τη θεραπευτική διαθεσιμότητα (Spuch and Navarro, 2011; Kuo et al., 2017). Τα ουδέτερα ή θετικά φορτισμένα λιποσώματα μειώνουν τον ρυθμό δικτυοενδοθηλιακής πρόσληψης επιτρέποντας την επίτευξη αποτελεσματικής ισχύος φαρμάκου στην περιοχή στόχο (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Αυτός ο χειρισμός του λιποσώματος μειώνει την ικανότητα των λιποσωμάτων να διασχίζουν το BBB (Kuo et al., 2017). Η παροχή φαρμάκου από λιποσώματα λαμβάνει χώρα χρησιμοποιώντας παθητική διάχυση, κατακράτηση κυστιδίων και διάβρωση κυστιδίων. Τα λιποσώματα συνδέονται με τρία συγκεκριμένα μοντέλα κυτταρικής αλληλεπίδρασης για τη μεταφορά παραγόντων προσρόφηση, σύντηξη και ενδοκυττάρωση. Το λιπόσωμα επιτρέπει βελτιωμένο έλεγχο του χρόνου που αφιερώνει ο θεραπευτικός παράγοντας στο κυκλοφορικό σύστημα, μειώνοντας έτσι τις τοξικές παρενέργειες και παρατείνοντας τη θεραπευτική δράση (Kuo and Tsao, 2017; Kong et al., 2020).

Τα λιποσώματα προσφέρουν την ικανότητα να μεταφέρουν μεγάλες ποσότητες φαρμάκου τυλιγμένες σε ένα κυστίδιο. Αν και τα λιποσώματα μπορεί να φαίνονται πολλά υποσχόμενα, ωστόσο δεν έρχονται χωρίς περιορισμούς (Kuo and Lin, 2014; Balklava et al., 2015). Η από του στόματος χορήγηση του λιποσώματος δεν θα ήταν εφικτή καθώς το χαμηλό pH του στομάχου και πιθανή αλληλεπίδραση με το χολικό άλας θα καθιστούσε το λιπόσωμα ασταθές. Η μηχανική των λιποσωμάτων για να είναι λειτουργικά στο βέλτιστο περιβάλλον επεξεργασίας τα καθιστά ευάλωτα στη θερμοκρασία, τα υπερηχητικά κύματα, τον μαγνητισμό, το φως και το pH (Kong et al., 2020). Λιποσώματα έχουν παρατηρηθεί σε όλες τις πιθανές απειλές, συμπεριλαμβανομένων των μακροφάγων (Kuo and Lin, 2014). Η διασφάλιση της σταθερότητας του λιποσώματος είχε ως αποτέλεσμα την εξασφάλιση ότι οι διπλές στοιβάδες δεν αποικοδομούνται τη στιγμή της χορήγησης, όπως αναμένεται όταν λαμβάνεται από το στόμα, και τον έλεγχο της απελευθέρωσης του φαρμάκου στην περιοχή στόχο (Pillot et al., 1997). Για να διασφαλιστεί ότι το σύστημα φαρμάκων δεν αποτυγχάνει, αρκετές παραλλαγές αυτού του νανοφορέα βρίσκονται υπό μελέτη. Το προηγούμενο παράδειγμα αναφοράς για το πώς ορισμένες αλλαγές στην επιφάνεια του λιποσώματος θα καθιστούσαν ανίκανο να διεισδύσει στο ΒΒΒ και πώς η προσθήκη στοχευμένων προσδεμάτων από την άλλη πλευρά θα ενίσχυε την ικανότητά του να εισέρχεται στο ΒΒΒ (Εικόνα 1) δείχνει κάποια τροποποιημένα λιποσώματα που μπορούν να διεισδύσουν στον εγκέφαλο. Ο στόχος ενός λιποσώματος είναι η παροχή ενός θεραπευτικού επιπέδου φαρμάκου στην περιοχή στόχο και η αποφυγή ανοσολογικής προσβολής (Harilal et al., 2019; Mourtas etal., 2019). Μερικοί άλλοι τύποι λιποσωμάτων που αξιολογούνται επί του παρόντος στην έρευνα είναι τα ιοσώματα, τα ανοσολιποσώματα και τα λιποσώματα γονιδιακών βάσεων που περιγράφονται παρακάτω (Πίνακας 1).

Βασικές αρχές των ιοσωμάτων

Το ιοσώμα είναι ένας τύπος λιποσώματος που σχηματίζεται από τη δέσμευση μη ομοιοπολικής σύνδεσης ενός συντηκτικού ιικού περιβλήματος και ενός αλίποσώματος (Spuch and Navarro, 2011; Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). Η κατασκευή ενός ιοσώματος γίνεται με τη χρήση ιικών θραυσμάτων μαζί με έναν μη ιικό μεταφορέα. Ψευδοβιοσώματα μπορούν επίσης να κατασκευαστούν για να επιτρέψουν τη θεραπεία. Ο αιμοσυγκολλητικός ιός της Ιαπωνίας ή ο ιός της ηπατίτιδας Β έχουν μελετηθεί στη χρήση ιοσωμάτων (Spuch and Navarro, 2011· Onodera et al., 2014· Kuo and Tsao, 2017). Τα παράγωγα του ιού αιμοσυγκόλλησης της Ιαπωνίας συσκευασμένα σε ένα λιπόσωμα χρησιμοποιούνται για την αποτελεσματική μεταφορά DNA, siRNA και αντικαρκινικών παραγόντων (Carrera et al., 2013). Ο αιμοσυγκολλητικός ιός της Ιαπωνίας προκάλεσε αντικαρκινική δράση επιλεκτική για τον καρκίνο. Το Virosomeshave έχει ακόμη ερευνηθεί πρόσφατα για την ανάπτυξη ενός προληπτικού και θεραπευτικού εμβολιασμού για την AD (Kuo andChou, 2014). Ο εμβολιασμός που περιέχει αμυλοειδές πεπτίδια έχει αναφερθεί ότι είχε θετικά αποτελέσματα σε πολλά μοντέλα ADmice. Η αποτελεσματικότητα του εμβολιασμού στην αναστολή και την αφαίρεση αμυλοειδών πλακών σε μολυσμένο ιστό εγκεφάλου ποντικού. Η μελλοντική έρευνα για την περαιτέρω ανάπτυξη του εμβολιασμού θα παρέχει περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις υποσχέσεις που έχουν να προσφέρουν τα ιοσώματα στη νευροεκφυλιστική θεραπεία (Carreraet al., 2013· Kuo and Chou, 2014).

Βασικές αρχές ανοσολιποσωμάτων

Τα ανοσολιποσώματα είναι λιποσώματα φορτωμένα με ένα φάρμακο και συζευγμένα με μονοκλωνικό αντίσωμα που έχουν ρυθμιστεί σε κύτταρα ειδικά στόχους. Τροποποίηση του εξωτερικού των λιποσωμάτων Αυξάνει τη συγγένεια με τα στοχευόμενα καρκινικά κύτταρα και τα αντισώματα ενίσχυσαν τον θεραπευτικό δείκτη (Harilal et al., 2019; Mourtaset al., 2019). Τα ανοσολιποσώματα έχουν δείξει επιτυχία invivo θεραπεία καταστολής όγκων. Τα λιποσώματα προστάτευσαν τον ενθυλακωμένο παράγοντα από τα μακροφάγα μέσω τροποποιήσεων, αλλά τα ανοσολιποσώματα πυροδοτούν την ανοσολογική απόκριση. Η μείωση της ανοσολογικής απόκρισης με τη χρήση ανοσολιποσωμάτων λαμβάνει χώρα χρησιμοποιώντας το τμήμα Fc του αντισώματος IgG και χρησιμοποιώντας εξανθρωπισμένο αντισώμα (Spuch and Navarro, 2011; Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). Το θραύσμα Fc τροποποιείται για να στοχεύει τον υποδοχέα ανθρώπινης τρανσφερρίνης. Ένας υποδοχέας τρανσφερίνης είναι η γλυκοπρωτεΐνη μεμβράνης και εκφράζεται σε διαφορετικούς ιστούς και κύτταρα. Η τρανσφερίνη υπάρχει στα ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου, στα ερυθρά αιμοσφαίρια και σε ορισμένα κύτταρα όγκου. Οι υποδοχείς τρανσφερρίνης παίζουν σημαντικό ρόλο ως γλυκοπρωτεΐνη πλάσματος αίματος που δεσμεύει το σίδηρο που ελέγχουν τη μεταφορά του σιδήρου στα κύτταρα ρυθμίζοντας έτσι το επίπεδο ελεύθερου σιδήρου στα κύτταρα και τον εγκέφαλο. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η τρανσφερρίνη μπορεί να διασχίσει το BBB μέσω της ενδοκυττάρωσης. Πρόσφατες μελέτες In vitros δείχνουν ότι λιποσώματα συζευγμένα με τρανσφερίνη θα μπορούσαν να διεισδύσουν στο BBB. Δύο τεχνικές τροποποιήσεων της ενισχυτικής συγγένειας είναι η δέσμευση του αντισώματος απευθείας στην κεφαλή του φωσφολιπιδίου ενός λιποσώματος. η δεύτερη τεχνική είναι η σύνδεση του αντισώματος σε μια αλυσίδα PEG. Η χρήση της αλυσίδας PEG ενίσχυσε επίσης την κατακράτηση αντισωμάτων (Carrera et al., 2013; Mourtas et al., 2019). Ο ηπατικός μεταβολισμός του φαρμάκου είναι ένα άλλο ζήτημα που αντιμετωπίζεται από το τμήμα Fc. το ενεργό μοντέλο που χρησιμοποιείται στο ανοσολιπόσωμα είναι το Fab-PEG-λιπόσωμα. Το Fab-PEG-λιποσώματα έχει μεγαλύτερη κατακράτηση στο αίμα καθώς αποφεύγει την πρόσληψη από τη φαγοκυττάρωση (Carrera et al., 2013· Onodera et al., 2014).

Βασικές αρχές λιποσωμάτων που βασίζονται σε γονίδια

Το DNA ως ένα σημαντικό ανιονικό μόριο είναι δύσκολο να μεταφερθεί μεταξύ των κυττάρων (Carrera et al., 2013· Onodera et al., 2014). Το ένζυμο δεοξυριβονουκλεάση που κυκλοφορεί διασπά το DNA, καθιστώντας αδύνατο να φτάσει στη θέση στόχο ανέπαφο. Τα μοντέλα ποντικών, τα λιποσώματα έχουν αποδείξει την ικανότητα να μεταφέρουν DNA αποτελεσματικά ενδοκυτταρικά. Τα συστατικά των λιποσωμάτων που βασίζονται σε γονίδια αποτελούνται από μια υδρόφιλη κεφαλή αμίνης και ένα φωσφολιπίδιο (Carrera et al., 2013). Η προσθήκη της κεφαλής αμίνης θα κατηγοριοποιούσε αυτό το λιπόσωμα ως κατιονικό κλίποσωμα (Εικόνα 1) δείχνει κατιονικό λιπόσωμα και εξηγεί την αλληλεπίδραση μεταξύ θετικών και αρνητικών φορτισμένων μορίων. Τα κατιονικά λιποσώματα έχουν θετικό εξωτερικό φορτίο εντός συμβατικού βιολογικού pH (Kuo and Tsao, 2017). Το επίκεντρο της διόρθωσης σε λιπόσωμα με βάση το γονίδιο είναι να επιτευχθεί αποτελεσματικά το θεραπευτικό κατώφλι χωρίς μείωση του ενεργού παράγοντα μέσω ταχείας κάθαρσης. Η ιδέα είναι να προστεθούν συνδέτες που μπορούν να στοχεύουν τον προσβεβλημένο ιστό εντός του κυτταρικού επιπέδου χωρίς να θυσιάζεται το θεραπευτικό όφελος ενός κατιονικού λιποσώματος (Kuoand Tsao, 2017).

Παροχή φαρμάκου με βάση τα λιποσώματα στη θεραπεία της AD

Διάφορα συστήματα χορήγησης φαρμάκων που βασίζονται σε λιπόσωμα μελετώνται ως πιθανή θεραπεία για την AD (Πίνακας 2). Η έρευνα για πολυλειτουργικά και τροποποιημένα λιποσώματα που βοηθούν στη μεταφορά του φαρμάκου μέσω του BBB μαζί με τη στόχευση της παθολογίας της AD βρίσκεται σε έξαρση. Μερικά από τα λιποσώματα και τα πολυλειτουργικά λιποσώματα για πιθανή θεραπεία της AD περιγράφονται παρακάτω.

Η οξειδωτική βλάβη είναι χαρακτηριστικό των νευρογεννητικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Alzheimer, τα στοιχεία δείχνουν ότι τα αντιοξειδωτικά μπορούν να προστατεύσουν από την τοξικότητα του βήτα αμυλοειδούς. Η κουρκουμίνη είναι ένα εκχύλισμα από το ρίζωμα της ρίζας του κουρκουμά και χρησιμοποιείται ως διατροφικό συμπλήρωμα. Φαρμακολογικά η κουρκουμίνη έχει δείξει αντιβακτηριακές, αντικαρκινικές, αντιμυκητιακές, αντιφλεγμονώδεις και αντι-Alzheimer ιδιότητες λόγω των αντιοξειδωτικών της ιδιοτήτων. (Morgan, 2011; Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017 Chenet al., 2020). Ωστόσο, λόγω της χαμηλής διαλυτότητας, της αστάθειας στο κυκλοφορικό σύστημα και του γρήγορου μεταβολισμού, η κουρκουμίνη έχει περιορισμένη θεραπευτική διαθεσιμότητα που λαμβάνεται απευθείας κατά τη συστημική χορήγηση (Morgan, 2011; Davtyan et al., 2014). Θεωρήθηκε ότι η διαλυτότητα βελτιωνόταν με τη νανομεταφορά της. Μελέτες προτείνουν ότι η φόρτωση κουρκουμίνης στο αλίποσωμα αυξάνει τη σταθερότητα και αυτοσχεδιάζει τη διαλυτότητα της κουρκουμίνης (Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017). Η κουρκουμίνη στοχεύει στο A και μειώνει το σχηματισμό αμυλοειδούς πλάκας, μειώνοντας έτσι την τοξικότητα που σχετίζεται με το αμυλοειδές. Μουρτάς εταλ. (2011) ανέπτυξαν λιποσώματα διακοσμημένα με κουρκουμίνη. Το παράγωγο κουρκουμίνης έδειξε υψηλή συγγένεια για τα ινίδια A 42 και έτσι μειώνει τη συσσώρευση Α και το σχηματισμό πλάκας αμυλοειδούς. Άλλη μελέτη που έγινε από την ίδια ομάδα για την κατασκευή πολυλειτουργικών λιποσωμάτων νανομεγέθους για να στοχεύουν αμυλοειδές. Λιποσώματα PEG-κουρκουμίνης επιπροσθέτως διακοσμημένα με αντίσωμα κατά της τρανσφερίνης για τη μεσολάβηση της μεταφοράς του διαμέσου του αίματος φραγμού του εγκεφάλου κουρκουμίνης έδειξε μείωση της εναπόθεσης Α και σχηματισμού στον ιππόκαμπο ποντικών APP/PS1 (Mourtas et al., 2011, 2014)

Μια μελέτη πολυλειτουργικών λιποσωμάτων περιελάμβανε Λιποσώματα φορτωμένα με mAPO και φωσφατιδικό οξύ (PA). Το PA εμφανίζει αυξημένη συγγένεια προς τη δέσμευση του A ενώ το mAPO ενισχύει τη διέλευση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Αυτό το φορτωμένο λιπόσωμα με mAPO-PA διπλής λειτουργίας οδήγησε σε αποσύνθεση των ινιδίων Α in vitro. Η συνεργική επίδραση τόσο του mAPO όσο και του PA ήταν περισσότερο από κανένα από τα δύο μόνο (Balducci et al., 2014). Το λιπόσωμα με απολιποπρωτεΐνη Ε2 έχει αποδειχθεί ότι έχει θεραπευτικά οφέλη στην AD μέσω της γονιδιακής προσαρμογής. Το ApoE2 που φορτώθηκε στον εγκεφαλικό ιστό-στόχο έδειξε θεραπευτικό όφελος στην AD. Το μοντέλο χρησιμοποίησε in vitro χρησιμοποιώντας εγκεφάλους AD ποντικών στους οποίους χορηγήθηκαν συστηματικά λιποσώματα με θεραπευτικά γονίδια (Szoka and Papahadjopoulos, 1980; dos Santos Rodrigues et al., 2019). Τα αποτελέσματα της ενδοφλέβιας ένεσης με επιφανειακά τροποποιημένο λιπόσωμα (τρανσφερρίνη-πενετρατίνη) ήταν αποτελεσματικά στην παροχή του θεραπευτικού παράγοντα πέρα ​​από το BBB (Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017). Οι εγκέφαλοι των ποντικών είχαν αυξημένα επίπεδα ApoE που δείχνουν πιθανή θεραπεία για AD (dos Santos Rodrigues et al., 2019).

Τα ενδορρινικά φορτωμένα με πεπτίδιο Η102 λιποσώματα μελετώνται ως πιθανή επιλογή θεραπείας για την AD. Μια μελέτη που περιλαμβάνει σύστημα χορήγησης φαρμάκων νανοσωματιδίων με πεπτίδιο θραύσης φύλλων Η102 έδειξε ότι η σύζευξη του Η102 σε λιποσώματα έχει διπλή λειτουργία στόχευσης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και επίσης στόχευσης A 42. Η μελέτη έδειξε νευροπροστατευτική δράση των λιποσωμάτων με Η102. Η χωρική μάθηση και η μνήμη στο μοντέλο ποντικού AD βελτιώθηκαν σε λιποσώματα με φορτίο Η102 σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Τα φορτωμένα με Η102 λιποσώματα φαίνεται να είναι μια πολλά υποσχόμενη υποψήφια στοχευμένη χορήγηση φαρμάκου στον εγκέφαλο στις βλάβες της AD (Davtyan etal., 2014; Zheng et al., 2015).

Η ριβαστιγμίνη είναι η μόνη εγκεκριμένη από τον FDA θεραπεία για την AD. Ωστόσο, το πρόβλημα που σχετίζεται με την από του στόματος χορήγηση της ριβαστιγμίνης έχει κακή σταθερότητα και χαμηλή διαπερατότητα για να παρακάμψει το BBB που περιορίζει το επίπεδο αποτελεσματικότητας του φαρμάκου. Για να ξεπεραστεί αυτό το πρόβλημα, μελετώνται εναλλακτικές μέθοδοι ρινικής χορήγησης για λιπόσωμα φορτισμένο με rivastigmine. Για να διατηρηθεί η σταθερότητα, ένας θετικά φορτισμένος επαγωγέας DDAB (βρωμιούχο διδεκυλδιμεθυλαμμώνιο) προστίθεται στα λιποσώματα και αυτό βοηθά στην ηλεκτροστατική ώθηση και στη μείωση της αλληλεπίδρασης μεταξύ των λιποσωμάτων. Περαιτέρω προσθήκη PEG οδηγεί σε σχηματισμό εξαιρετικά σταθερού ESS. Αυτή η τροποποίηση αύξησε το επίπεδο των φαρμάκων στο πλάσμα και τον εγκέφαλο σε σύγκριση με την ίδια τη ριβαστιγμίνη (ηλεκτροστερικό stealthliposome) (Malekpour-Galogahi et al., 2017; Kong et al., 2020). Διεξάγονται μελέτες για να ελεγχθεί εάν τα λιποσώματα με ριβαστιγμίνη μπόρεσαν να φτάσουν στον εγκέφαλο χωρίς μεταβολισμό, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου (Mutlu et al., 2011; Malekpour-Galogahi et al., 2017; Nageeb El-Helaly et al., 201 ).

Τα νανοσάρωθρα είναι μικρά σωματίδια που αποτελούνται από πυρήνα χιτοζάνης με αλληλουχίες στόχευσης Pegylated A και Beclin-1 (επαγωγέας αυτοφαγίας). Αυτά τα νανοσάρωθρα συλλαμβάνουν το εξωκυτταρικό Α και προτρέπουν την πρόσληψή του στα κύτταρα και επίσης αυξάνουν την πέψη και την αυτοφαγία του Α. Μια μελέτη που διερεύνησε αυτά τα διαγονιδιακά ποντίκια νανοσαρωτικής APPswe/PS1dE9 δείχνει αποικοδόμηση τόσο του αδιάλυτου όσο και του διαλυτού Α μείωσε την τοξικότητα του Α και επίσης αύξησε την επιβίωση των νευρωνικών κυττάρων. Η διαδικασία αναφέρθηκε ως ο εγκέφαλος των ποντικών σάρωσε. Αυτά τα ποντίκια βρέθηκαν να έχουν λιγότερες προκλήσεις μνήμης (Luo et al., 2018).

Σε μια πρόσφατη μελέτη, ένα λιπόσωμα με δεσμό φύτρων σιταριού χρησιμοποιήθηκε για τη βελτίωση της επιβίωσης των νευρώνων στην AD. Το λιπόσωμα είναι ενσωματωμένο με κουρκουμίνη και έναν αυξητικό παράγοντα νεύρων στην επιφάνεια τροποποιείται με συγκολλητίνη φύτρων σίτου. Τα πολυλειτουργικά λιποσώματα προς τα κάτω ρυθμίζουν τη φωσφορυλίωση δύο σημαντικών κινασών στο μονοπάτι MAPK (Μιτογόνο ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση) που είναι σημαντικές για την επιβίωση των νευρώνων και την απόπτωση. Σε αυτά τα πολυλειτουργικά λιποσώματα, η κουρκουμίνη αναστέλλει τη συσσώρευση του Α και επίσης μεταβάλλει τη δραστηριότητα των κινασών που εμπλέκονται στην οδό απόπτωσης. Ο NGF ενεργοποιεί τον υποδοχέα της κινάσης της τυροσίνης Α που παίζει σημαντικό ρόλο στη νευρωνική επιβίωση. Η συγκολλητίνη και η PEGylation φύτρων σίτου βοηθούν στη βελτίωση της παροχής φαρμάκων σε όλο το BBB (Kuo and Lin, 2015; Kuo et al., 2017).

Μια μελέτη στο λιπόσωμα φορτισμένο με κερκετίνη μέσω ρινικής χορήγησης σε μη ζώο μοντέλο AD έδειξε ότι τα λιποσώματα με κερκετίνη μείωσαν τον εκφυλισμό των χολινεργικών νευρώνων. Ο πιθανός μηχανισμός νευροπροστασίας των φορτωμένων με κερκετίνη λιποσωμάτων ήταν σε κάποιο βαθμό μέσω της μείωσης του οξειδωτικού στρες, όπως αποδείχθηκε από την αύξηση της δισμουτάσης υπεροξειδίου (Phachonpai et al., 2010).

Οι Coarce et al. (2014) ανέπτυξαν πολυλειτουργικά λιποσώματα για τη χορήγηση ενός φαρμάκου κατά του Alzheimer υδροχλωρικής τακρίνης για παροχή μέσω της ρινικής οδού. Αυτά τα λιποσώματα αποτελούνταν από φωσφατιδυλοχολίνη και χοληστερόλη, τα οποία συμπληρώθηκαν με -τοκοφερόλη και/ή Ωμέγα3 λιπαρά οξέα. Αυτή η μεθοδολογία είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της διείσδυσης της τακρίνης μέσω του ρινικού βλεννογόνου μαζί με την ενίσχυση της νευροπροστατευτικής δράσης λόγω της παρουσίας με τοκοφερόλη και Ωμέγα3 λιπαρών οξέων (Corace et al., 2014).

Πολλά λιποσωμικά σκευάσματα βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές στις ΗΠΑ για θεραπεία καρκίνου, μυκητιασική λοίμωξη, σύνδρομο ανοσοανεπάρκειας επίκτητης σαρκώματος Kaposi. Δυστυχώς, η λιποσωμική σύνθεση για χορήγηση φαρμάκου ειδικά για τον εγκέφαλο στην κλινική πρακτική είναι περιορισμένη (Pattni et al., 2015; Bulbake et al., 2017). Τα λιποσωματικά φάρμακα για τη χορήγηση φαρμάκων στον εγκέφαλο παρατίθενται στον Πίνακα 3.

Μέλλον και προοπτική παράδοσης φαρμάκων με βάση τα λιποσώματα στη νόσο του Αλτσχάιμερ

Η AD είναι ο κύριος ένοχος για τη διαγνωσμένη άνοια παγκοσμίως. Η νευροεκφυλιστική θεραπεία συνοδεύεται από μια ποικιλία προειδοποιήσεων λόγω της δυσκολίας της τόσο στη διάγνωση όσο και στη θεραπεία. Το φυσιολογικό εμπόδιο, το BBB έχει περιορίσει τη χρήση βιώσιμων στοματικών θεραπειών λόγω της αδιαπέραστης δομής του. Οι ασθενείς με AD συνήθως διαγιγνώσκονται με βάση την απώλεια της γνωστικής λειτουργίας, την εξασθενημένη γλώσσα, την αδυναμία εξορθολογισμού και τη διαταραχή της συμπεριφοράς. Η AD επηρεάζει επίσης την ποιότητα ζωής ενός ασθενούς. Υπάρχει πτώση στην ποιότητα ζωής όχι μόνο για τον ασθενή, αλλά και για τον φροντιστή που οδηγεί σε κόπωση που σχετίζεται με τη φροντίδα του ασθενούς. Θεραπευτικά λίγες εγκεκριμένες επιλογές από τον FDA είναι διαθέσιμες για τη συμπτωματική αντιμετώπιση της AD. Η ριβαστιγμίνη, ο αναστολέας της χολινεστεράσης είναι το χρυσό πρότυπο για τη θεραπεία της AD. Τα τρέχοντα διαθέσιμα φάρμακα βοηθούν στη διαχείριση των συμπτωμάτων, ωστόσο δεν καθυστερούν την εξέλιξη της νόσου. Η πρόοδος της νανοτεχνολογίας έχει οδηγήσει σε έρευνα που επιτρέπει τη στοχευμένη παράδοση φαρμάκων σε συγκεκριμένη περιοχή. Η χορήγηση λιποσωμικού φαρμάκου ως διαγνωστικό και θεραπευτικό κυστίδιο έχει δυναμικό για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών διαταραχών. Η εξέλιξη της τεχνολογίας με λιποσωμικό φάρμακο βελτιώνει τη βιολογική κατανομή των παραγόντων, μειώνει την δικτυοενδοθηλιακή πρόσληψη από τα μακροφάγα και μειώνει το μη ελεύθερο φάρμακο, μειώνοντας επομένως τη συστημική τοξικότητα. Οι παραλλαγές των λιποσωμάτων μέσω τροποποιήσεων επιτρέπουν τη συγκεκριμένη στόχευση να φτάσει στον εγκέφαλο ξεπερνώντας το BBB. Τα πολυλειτουργικά λιποσώματα έχουν τη δυνατότητα να στοχεύουν περισσότερες από μία παθολογίες νευροεκφυλιστικών ασθενειών και έτσι να επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου.

Τα λιποσώματα έχουν πολλά πλεονεκτήματα όπως η υψηλή ικανότητα φόρτωσης, η διευκόλυνση της σύντηξης στα κύτταρα (συντηκογένεση), η ικανότητα υδρόφιλης και υδρόφοβης φόρτωσης φαρμάκου και η απελευθέρωση ενδοκυτταρικού φαρμάκου μέσω σύντηξης. Τα φορτωμένα λιποσώματα μπορούν να αυξήσουν την αποτελεσματικότητα, τη σταθερότητα, την ελεγχόμενη απελευθέρωση, τη στοχευμένη δράση και τον θεραπευτικό δείκτη ενός φαρμάκου. Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένα μειονεκτήματα των λιποσωμάτων όπως το υψηλό κόστος, η διαρροή και η σύντηξη του περιτυλιγμένου παράγοντα, η χαμηλή διαλυτότητα και ο μικρός χρόνος ημιζωής. Τα λιποσώματα έχουν ένα πολύ στρατηγικό πρότυπο αποθήκευσης. Η σταθερότητα των λιποσωμάτων τίθεται υπό αμφισβήτηση εάν δεν αποθηκευτεί σωστά λόγω της θερμοκρασίας, του φωτός, ακόμη και της ευαισθησίας στην αναταραχή. Ωστόσο, η χορήγηση φαρμάκου με βάση τα λιποσώματα απαιτεί περαιτέρω δοκιμές για την καλύτερη κατανόηση της πιο αποτελεσματικής και ασφαλούς χορήγησης. Η συγκέντρωση της δοσολογίας δεν έχει ακόμη καθοριστεί σε πολλές από τις χρήσεις των λιποσωμάτων ως συστήματος χορήγησης φαρμάκων. Τα λιποσώματα προάγουν τη συσσώρευση φαρμάκου, είναι απαραίτητο να διασφαλιστεί ότι ο ρυθμός κάθαρσης είναι θεραπευτικά σχετικός, καθώς και μη τοξικός.

Οι μελλοντικές ερευνητικές προσπάθειες αναμένονται για την εφαρμογή της μεγέθυνσης των πλεονεκτημάτων που έχουν να προσφέρουν τα λιποσώματα. Διακύμανση στα μεγέθη, ικανότητα μεταφοράς μεγάλου φορτίου, ικανότητα παροχής παρατεταμένης παροχής παράγοντα, αύξηση της αποτελεσματικότητας, ενίσχυση του θεραπευτικού δείκτη, βελτίωση της σταθερότητας του παράγοντα, επιλεκτική παθητική στόχευση και μείωση της τοξικότητας του μεταφερόμενου παράγοντα. Πρέπει να παρατηρείται μια παραλλαγή στη σύνθεση του λιποσώματος, ομοιομορφία από παρτίδα σε παρτίδα. Η ανησυχία για την έλλειψη ομοιομορφίας στη διαδικασία παραγωγής λιποσωμάτων σε μεγάλες ποσότητες οδηγεί σε αυξημένο κόστος παραγωγής λιποσωμάτων. Η μελλοντική έρευνα προς αυτή την κατεύθυνση θα οδηγήσει σε προσιτό κόστος του συστήματος χορήγησης φαρμάκων με βάση τα λιποσώματα. Η πρόσληψη λιποσωμάτων από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα χρειάζεται ακόμη περαιτέρω έρευνα. Η οδός χορήγησης των λιποσωμάτων ποικίλλει. Αν και περισσότερες από τις πρόσφατες μελέτες επικεντρώνονται στα λιποσώματα ως εμβολιασμούς ή ενδορινική οδό χορήγησης φαρμάκου, η έρευνα για την ασφαλή οδό χορήγησης του φαρμάκου δικαιολογείται.

Αν και τα λιποσώματα έχουν πολλές προκλήσεις, η χορήγηση φαρμάκου με βάση τα λιποσώματα για τη θεραπεία της AD δείχνει πολλά υποσχόμενη και πιθανή θεραπευτική επιλογή για την επιβράδυνση της εξέλιξης της παθογένεσης της AD. Η παραλλαγή στα λιποσώματα και στην τροποποίηση επιτρέπει τη διασχίζοντας τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και την επίτευξη της περιοχής στόχου στον εγκέφαλο, η συγκεκριμένη στόχευση. Επίσης, απαιτούνται περαιτέρω στρατηγικές και έρευνα για την ασφαλή χορήγηση του συστήματος χορήγησης λιποσωμικών φαρμάκων.

Το Cistanche θεραπεύει τη νόσο του Αλτσχάιμερ.