Πολυεπίπεδη ανοσία του αναπτυσσόμενου θύμου

Σε αυτό το τεύχος του Blood, οι Elsaid et al ενισχύουν τη χρονική και χωρική πολυπλοκότητα της στιβάδας του ανοσοποιητικού κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης αναλύοντας περίπλοκα 2 διακριτά κύματα πρώιμων προγονικών θυμοειδών (ETPs) που συμβάλλουν διαφορικά στη φυσιολογική οργανογένεση και ομοιόσταση του θύμου.1 Η έννοια της "επίπεδης i », με τη μορφή κυμάτων διαφορετικών ανοσοκυττάρων που προέρχονται από αναπτυξιακά διαφορετικούς προγονικούς πληθυσμούς, περιγράφηκε αρχικά για έμφυτα λεμφοκύτταρα, συμπεριλαμβανομένων Β1-Β κυττάρων και gd Τ κυττάρων.2,3 Κυτταρικά διαμερίσματα που δημιουργούνται από στρωματοποιημένη ανοσία τώρα επεκτείνονται πέρα ​​από τα υποσύνολα των εγγενών κυττάρων Β και Τ για να συμπεριλάβουν μακροφάγα που κατοικούν στον ιστό, 4 έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα (ILC),5 και μαστοκύτταρα.6

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, προκύπτουν παροδικά κύματα προγόνων και δημιουργούν ξεχωριστά ανοσοκύτταρα που επιμένουν και συμβάλλουν στο ώριμο ανοσοποιητικό σύστημα. Οι Elsaid et al αποδεικνύουν κομψά ότι 2 διακριτά κύματα ETP προκύπτουν από προγόνους που προέρχονται από HSC και συμβάλλουν διαφορικά στην εγκατάσταση των εγγενών-ανοσοποιητικών κυττάρων του θυμικού και στην ωρίμανση του mTEC. Ο αποκλεισμός του πρώτου, αλλά όχι του δεύτερου, κύματος ETPs με έγχυση αντι-IL7Ra έχει ως αποτέλεσμα σημαντικά λιγότερα κύτταρα LTi του θυμικού, Τ κύτταρα Vg51 gd και ώριμα mTECs.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Αυτά τα αποτελέσματα ανακεφαλαιώθηκαν σε νεογνά μετά από πλήρη θυμεκτομή. Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το αρχικό κύμα των ETPs συμβάλλει ειδικά στη δημιουργία διαμερισμάτων έμφυτων ανοσοκυττάρων στον αναπτυσσόμενο θύμο και απαιτείται για την ωρίμανση των mTEC που εκφράζουν AIRE. AGM, αορτή-γονάδα-μεσόνεφρος; dHSC, οριστικό HSC; drHSC, αναπτυξιακά περιορισμένη HSC; EMP, ερυθρομυελοειδής πρόγονος; GM, κοκκιοκύτταρο/μονοκύτταρο; pHSC, πρωτόγονο HSC.

Ένα από τα εκκρεμή ερωτήματα σχετικά με την πολυεπίπεδη ανοσία είναι ο καθορισμός των μοναδικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ των κυμάτων των αναπτυξιακά ρυθμιζόμενων ανοσοκυττάρων και των αναπτυσσόμενων ιστών που δημιουργούνται. Είναι σημαντικό ότι αυτές οι αλληλεπιδράσεις χρησιμεύουν στον καθορισμό τόσο της ταυτότητας και της λειτουργίας των ανοσοκυττάρων που κατοικούν στον ιστό, όσο και της συνολικής ομοιόστασης των ιστών. Όταν αυτές οι αλληλεπιδράσεις είναι απορυθμισμένες, μπορεί να οδηγήσουν σε δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού και ιστού. Οι συγγραφείς συμβάλλουν σε αυτό το θέμα ορίζοντας διαφορές στο δυναμικό διαφοροποίησης και την έμφυτη-ανοσολογική εγκατάσταση κυττάρων μεταξύ του πρώτου (εμβρυονική ημέρα 13 [Ε13]) και του δεύτερου (Ε18) κύματος ETP στον αναπτυσσόμενο θύμο. Οι δοκιμές καλλιέργειας ενός κυττάρου κατέδειξαν περιορισμένο δυναμικό διαφοροποίησης μεταξύ των E13 ETP σε σύγκριση με τις E18 ETP, με το πρώτο να δημιουργεί μόνο κύτταρα επαγωγέα λεμφικού ιστού (LTi) και Τ κύτταρα. Επιπλέον, in vitro πειράματα εμβρυϊκής καλλιέργειας θυμικού οργάνου, που ανακεφαλαιώθηκαν in vivo, αποκάλυψαν ότι η παραγωγή Τ-κυττάρων LTi και Vg51 gd αποδόθηκε ειδικά στα ETPs E13 και όχι στα ETPs E18, υπογραμμίζοντας ότι η δημιουργία εγγενών-άνοσων κυττάρων θυμικού είναι χρονικά ρυθμισμένη. Σε συμφωνία με το περιορισμένο δυναμικό διαφοροποίησής τους, η μεταγραφική ανάλυση ενός κυττάρου αποκάλυψε ότι τα E13 ETPs φαίνεται να εκκινούν μεταγραφικά προς LTi και αμετάβλητα προφίλ Τ-κυττάρων. Είναι σημαντικό ότι αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν μια μη εκτιμηθείσα προηγουμένως πηγή δημιουργίας κυττάρων LTi εκτός του εμβρυϊκού ήπατος (FL), η οποία επί του παρόντος είναι κατανοητό ότι είναι η κύρια πηγή κυττάρων LTi κατά την ανάπτυξη του εμβρύου. Επιπλέον, η εξάρτηση των κυττάρων Vg51gd T που κατοικούν στον θύμο ιστού, των Τ κυττάρων Vg61 gd στους λεμφαδένες και της ωρίμανσης μυελικών επιθηλιακών κυττάρων του θύμου (mTEC) εντός του θύμου αποδείχθηκε ότι αποδίδεται κυρίως στα E13 ETP μέσω πειραμάτων στα οποία το πρώτο κύμα Η ανάπτυξη του θύμου μπλοκαρίστηκε είτε με μονοκλωνικό αντίσωμα anti-IL7Ra είτε με νεογνική θυμεκτομή. Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν έντονα ότι ένας λειτουργικός θύμος εξαρτάται από χρονικά ρυθμισμένη στρωματοποίηση από ETP με μοναδικά δυναμικά διαφοροποίησης (βλ. σχήμα).

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Αξίζει να σημειωθεί ότι στην προσπάθειά τους να αναλύσουν τις αρχαιότερες προελεύσεις του ETP, οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν πολλαπλές προσεγγίσεις ιχνηλάτησης γενεαλογίας για να ελέγξουν την προέλευση διαφορετικών γενεαλογιών. Χρησιμοποιώντας ένα καθιερωμένο μοντέλο ανίχνευσης γενεαλογίας Il7raCreRosa26YFP για την ανίχνευση του πρώιμου προγονέα των IL7R1 ETP, οι συγγραφείς απέδειξαν ότι παρόλο που τα κύτταρα που εκφράζουν YFP1-που σημειώνονται με έκφραση IL7R μπορούν να ανιχνευθούν στον σάκο κρόκου (YS) ήδη από το E9.5, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως,7 αυτοί οι προγονοί με σήμανση IL7R δεν είχαν λεμφικό δυναμικό σε καλλιέργεια ex vivo. Αυτό έρχεται σε πλήρη αντίθεση με τα ίδια (IL7R1) YS Kit1 προγονικά στο E10.5, τα οποία δημιούργησαν εύκολα υποσύνολα Τ-κυττάρων υπό τις ίδιες συνθήκες. Είναι ενδιαφέρον ότι το μεταγραφικό προφίλ των κυττάρων E9.5 YFP1 και YFP2 έδειξε ότι αυτοί οι 2 πληθυσμοί δεν διέφεραν σημαντικά στην έκφραση μεταγραφής και μόνο 6 από τα 47 κύτταρα YFP1 συνέκφρασαν μεταγραφές IL7Ra. Η παροδική έκφραση του μηνύματος IL7ra και της έκφρασης της επιφάνειας περιγράφηκε πρόσφατα σε μακροφάγους που κατοικούν στον ιστό,8 υποδηλώνοντας μια αποσύνδεση της συμβατικής δέσμευσης της γενεαλογίας που σχετίζεται με τα λεμφοειδή και του δυναμικού διαφοροποίησης κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής αιμοποίησης. Είναι σημαντικό ότι το εύρημα του συγγραφέα για παροδική έκφραση ενός δείκτη γενεαλογίας που σχετίζεται με λεμφοειδή χωρίς συνοδευτικό λεμφοειδές δυναμικό αμφισβητεί την κατανόησή μας για το δυναμικό διαφοροποίησης και τη δέσμευση γενεαλογίας, τονίζοντας τη σημασία όχι μόνο του μεταγραφικού προφίλ αλλά και της in vivo δοκιμής της συμβολής της γενεαλογίας.

φυτικό κιστανάκι που ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα

Οι συγγραφείς αναγνώρισαν δεόντως ότι το συστατικό μοντέλο ιχνηλάτησης της γενεαλογίας Il7raCreRosa26YFP δεν έχει την ικανότητα να ανιχνεύει πιστά την προέλευση λεμφοειδών κυττάρων που προέρχονται από εμβρυϊκά κύτταρα λόγω της έκφρασης YFP σε προγονικά και ώριμα κύτταρα κατάντη. Για να αντιμετωπίσουν αυτό το σημείο, χρησιμοποίησαν επίσης ένα μοντέλο ανίχνευσης γενεαλογίας Csf1rMeriCreMerRosa26YFP για να καθορίσουν καλύτερα την προέλευση του πρώτου κύματος ETP κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης. Καθώς τα ETP επισημάνθηκαν μόνο σε παλμό 4-υδροξυταμοξιφαίνης στο E10,5 που συμπίπτει με την εμφάνιση των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCs) και τη συνεπισήμανση των FL βλαστικών και προγονικών πληθυσμών, αλλά όχι παλμού στο E8,5, οι συγγραφείς προτείνουν πειστικά ότι τα ETP προέρχονται αποκλειστικά από HSC2 και όχι YS2. Είναι σημαντικό να σημειωθεί η προειδοποίηση, ωστόσο, ότι ενώ η χαρτογράφηση της μοίρας είναι μια πολύ ισχυρή προσέγγιση, πολλά μοντέλα εντοπισμού γενεαλογίας είναι τόσο ατελή όσο και αλληλοεπικαλυπτόμενα. Η ανάπτυξη της επισήμανσης παλμών εντός διαφορετικών αναπτυξιακών παραθύρων θα προτείνει και μπορεί να προτείνει διαφορετικές προελεύσεις ανάλογα με το πότε ακριβώς προκαλείται η ετικέτα και πώς ερμηνεύονται τα δεδομένα. Εξακολουθεί να υπάρχει ανάγκη για τον εντοπισμό πιο συγκεκριμένων μοριακών δεικτών διαφορετικών εμβρυϊκών προγόνων έτσι ώστε να γίνεται ακριβέστερη διάκριση μεταξύ των διαφόρων κυμάτων ανοσολογικής ανάπτυξης κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης. Ωστόσο, η εργασία που παρουσιάζεται από τους Elsaid et al αντικατοπτρίζει μια ουσιαστική συμβολή στην κατανόηση των μηχανισμών που κρύβονται πίσω από την αναπτυξιακή ανοσολογική στρώση και πώς η πολυεπίπεδη ανοσία συμβάλλει στη δημιουργία ενός λειτουργικού ανοσοποιητικού συστήματος.

φυτικό κιστανάκι που ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα

Αποκάλυψη σύγκρουσης συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά οικονομικά συμφέροντα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Elsaid R, Meunier S, Burlen-Defranoux Ο, et αϊ. Ένα κύμα διδύναμων προγόνων περιορισμένων από T/ILC διαμορφώνει το μικροπεριβάλλον του εμβρυϊκού θύμου με τρόπο που εξαρτάται από το χρόνο. Αίμα. 2021;137(8):1024-1036.

2. Herzenberg LA, Kantor AB, Herzenberg LA. Πολυεπίπεδη εξέλιξη στο ανοσοποιητικό σύστημα. Ένα μοντέλο για την οντογένεση και την ανάπτυξη πολλαπλών σειρών λεμφοκυττάρων. Ann NY Acad Sci. 1992; 651(1):1-9.

3. Ikuta Κ, Kina Τ, MacNeil Ι, et αϊ. Μια αναπτυξιακή αλλαγή στο δυναμικό ωρίμανσης των θυμικών λεμφοκυττάρων εμφανίζεται στο επίπεδο των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Κύτταρο. 1990; 62(5): 863-874.

4. Ginhoux F, Guilliams Μ. Οντογένεση και ομοιόσταση μακροφάγων που κατοικούν σε ιστούς. Ασυλία, ανοσία. 2016;44(3):439-449.

5. Schneider C, Lee J, Koga S, et αϊ. Εγγενή λεμφοειδή κύτταρα της ομάδας 2 που κατοικούν στον ιστό διαφοροποιημένα με στρωματική οντογένεση και in situ περιγεννητική εκκίνηση. Ασυλία, ανοσία. 2019; 50(6): 1425-1438.e5.

6. Gentek R, Ghigo C, Hoeffel G, et al. Η χαρτογράφηση της μοίρας του αιμογενούς ενδοθηλίου αποκαλύπτει τη διπλή αναπτυξιακή προέλευση των μαστοκυττάρων. Ασυλία, ανοσία. 2018;48(6): 1160-1171.e5.

7. B ¨oiers C, Carrelha J, Lutteropp Μ, et αϊ. Λεμφομυελοειδής συμβολή ενός ανοσο-περιορισμένου πρόγονου που αναδύεται πριν από οριστικά αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2013; 13(5):535-548.

8. Leung GA, Cool T, Valencia CH, Worthington A, Beaudin AE, Forsberg EC. Ο υποδοχέας ιντερλευκίνης 7 που σχετίζεται με λεμφοειδή (IL7R) ρυθμίζει την ανάπτυξη μακροφάγων που κατοικούν στον ιστό. Ανάπτυξη. 2019; 146(14): dev176180.