KidneyNetwork: Χρήση δεδομένων γονιδιακής έκφρασης που προέρχονται από νεφρούς για την πρόβλεψη και την ιεράρχηση νέων γονιδίων που εμπλέκονται σε νεφρική νόσο

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

ΠαρουσιάζουμεΔίκτυο νεφρών, ένα δημόσια διαθέσιμο δίκτυο συνέκφρασης με βελτιστοποιημένα δεδομένα έκφρασης και σχολιασμού φαινοτύπων για εφαρμογή σενεφρικές παθήσεις. Ένα σημάδιfifiαδυνατεί το ποσοστό ασθενών με υποψία γενετικήςΝεφρική Νόσοςπαραμένουν χωρίς γενετική διάγνωση, καθώς οι κατάλογοι των γονιδίων της νόσου για πολλές καταστάσεις είναι ελλιπείς. Προσδιορισμός σε ποια γονίδια εμπλέκονταιΝεφρική Νόσοςείναι απαραίτητη για τη βελτίωση τηςδιαγνωστική απόδοση σε ασθενείς με νεφρική νόσοκαι γιαμελέτη της παθογένειας της νόσουνα προσεγγίσειλεωφόρους θεραπείας. Η δημιουργία νέων γονιδίων ασθένειας απαιτεί προσεκτική βιολογική επικύρωση. Η εμπλοκή γονιδίων που αξίζουν τέτοιες έρευνες είναι κρίσιμη. Η εφαρμογή του KidneyNetwork σε συνδυασμό με δεδομένα WES ή GWAS από νεφρολόγους, κλινικούς γενετιστές ή ερευνητές θα βοηθήσει καθεμία από αυτές τις ομάδες να συμμετάσχει στη γονιδιακή εμπλοκή. Το KidneyNetwork συνδυάζει ένα δίκτυο συνέκφρασης που βασίζεται σε ένα σύνολο δεδομένων δείγματος νεφρού με το προηγουμένως δημοσιευμένο σύνολο δεδομένων πολλαπλών ιστών που χρησιμοποιήθηκε για τη δημιουργία εργασίας του GeneNet. Ο συνδυασμός των συνόλων δεδομένων στο KidneyNetwork βελτίωσε τις προβλέψεις φαινοτύπων που σχετίζονται με τη νεφρική νόσο σε σύγκριση με δίκτυα που βασίζονται στα δύο σύνολα δεδομένων ξεχωριστά. Ως απόδειξη αρχής, δείχνουμε ότι η λίστα υποψήφιων γονιδίων για τον συνδυασμένο φαινότυπο κύστεων νεφρού και ήπατος που δημιουργήθηκε από το KidneyNetwork έδωσε προτεραιότητα σε μια διαχειρίσιμη λίστα υποψήφιων γονιδίων από μια μακρά λίστα γονιδίων που περιέχουν σπάνιες παραλλαγές στον ασθενή μας με αυτόν τον φαινότυπο.

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΛΑΒΕΤΕ ΤΟ CISTANCHE ΓΙΑ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

Η επίπτωση και η εξερεύνηση του ALG6 ως πιθανού υποψήφιου γονιδίου γιαπροκύπτουν κύστεις των νεφρών και του ήπατοςσε ένα εύλογο υποψήφιο γονίδιο, που υποστηρίζεται από τη συνύπαρξη των παραλλαγών απώλειας της λειτουργίας ALG6 και της πολυκυστικής νόσου του ήπατος και των νεφρών σε αρκετούς ασθενείς με υποστηρικτικό οικογενειακό διαχωρισμό προσβεβλημένων ασθενών σε δύο οικογένειες και από τον στατιστικά σημαντικό εμπλουτισμό του κολοβώματος ALG6 c .257 συν 5 G > Μια παραλλαγή σε μια φαινοτυπικά καθορισμένη κοόρτη ανεπίλυτων περιπτώσεων ADPKD/PCLD. Θα είναι απαραίτητη η βιολογική επικύρωση για να προσδιοριστεί τελικά εάν το ALG6 είναι ένα γονίδιο ασθένειας για τους αυτοσωμικούς επικρατούντες πολυκυστικούς φαινοτύπους των νεφρών και του ήπατος.

Η βιολογική αληθοφάνεια υποδηλώνεται από τις γνωστές λειτουργικές ομοιότητες και τη στενή μεταγραφική συρρύθμιση του ALG6 σε καθιερωμένα γονίδια ασθένειας, όπως επισημαίνεται από το KidneyNetwork. Το ALG6, παρόμοιο με το καθιερωμένο γονίδιο της νόσου των πολυκυστικών νεφρών και του ήπατος ALG8, είναι μέλος της οικογένειας των 3-γλυκοζυλοτρανσφερασών [22]. Εκτός από το ALG8 [20], οι ετερόζυγες παραλλαγές του ALG9 έχουν επίσης ενοχοποιηθεί πρόσφατα στην αιτιολογία των φαινοτύπων των κύστεων των νεφρών και του ήπατος [16]. Αυτά τα τρία γονίδια διαδραματίζουν ουσιαστικό ρόλο στη βιοσυνθετική οδό για ολιγοσακχαρίτες που συνδέονται με λιπίδια πριν από τη μεταφορά τους σε υπολείμματα ασπαραγίνης (Ν) εκκολαπτόμενων πρωτεϊνών ως οι λεγόμενες Ν-γλυκάνες στο ενδοπλασματικό δίκτυο [23]. Είναι ενδιαφέρον ότι, ενώ έχουν περιγραφεί κύστεις των νεφρών ή του ήπατος, μεταξύ της συμμετοχής πολλών οργάνων σε έμβρυα ή παιδιά με ALG9-CDG ή σπάνια σε ALG8-CDG, οι κύστεις δεν έχουν περιγραφεί για το ALG{{16} }CDG [19]. Οι γονείς ασθενών με CDG δεν έχουν ακόμη μελετηθεί για κύστεις. Δεδομένου του ήπιου φαινοτύπου, οι κύστεις είναι πιθανό να περάσουν απαρατήρητες σε πολλές περιπτώσεις, ειδικά στην πρώιμη γονεϊκή ηλικία, όταν τα παιδιά διαγιγνώσκονται συχνότερα με CDG.

Εικ. 4 Απεικόνιση από ασθενείς. Μια αξονική τομογραφία κοιλίας που απεικονίζει πολυκυστικούς νεφρούς και ήπαρ στο SAMPLE6. Ορισμένες κύστεις επισημαίνονται με κόκκινα βέλη, με τη μεγαλύτερη ηπατική κύστη να είναι 7,7 cm (κόκκινος αστερίσκος). Η μαγνητική τομογραφία κοιλίας Β ενός προσβεβλημένου παιδιού του SAMPLE6 δείχνει πολλαπλές κύστεις στον αριστερό νεφρό (αρκετές επισημαίνονται με κόκκινα βέλη), μερικές υπο-έντονες στην Τ2 και μερικές κύστεις στον δεξιό νεφρό. Η C κοιλιακή μαγνητική τομογραφία του YU378 έδειξε εκτεταμένη πολυκυστική ηπατική νόσο και δύο κύστεις στα νεφρά. Η μαγνητική τομογραφία κοιλίας του YU481 δείχνει πολλαπλές ηπατικές κύστεις. Ο αριστερός νεφρός έχει μια κύστη 9 cm και μερικές μικρές κύστεις και ο δεξιός νεφρός δεν έχει κύστεις. Ε MRI κοιλίας που απεικονίζει την πολυκυστική ηπατική νόσο στο LE1. Οι ηπατικές κύστεις επισημαίνονται με κόκκινα βέλη, με τη μεγαλύτερη κύστη να βρίσκεται στο τμήμα IV του ήπατος (κόκκινος αστερίσκος), που απαιτεί χειρουργική επέμβαση για προοδευτική χολόσταση. Αξίζει να σημειωθεί ότι και οι δύο νεφροί παρουσίαζαν φυσιολογική μορφολογία απουσία κυστικών αλλοιώσεων.

Ο φαινότυπος στο γενετικά άλυτοασθενείς με πολυκυστικά νεφρά και ήπαραναγνωρίσαμε ότι οι παραλλαγές του ALG6 είναι σχετικά ήπιες, σε πολλές περιπτώσεις το ήπαρ κυρίαρχο και ασυμπτωματικό, σύμφωνο με τον φαινότυπο που περιγράφεται για ασθενείς που φέρουν μια ετερόζυγη παθογόνο παραλλαγή ALG8 ή ALG9. Οι δυνητικά παθογόνες παραλλαγές που εντοπίσαμε βρίσκονται επίσης σε άτομα στη βάση δεδομένων gnomAD [17]. Μια εξήγηση για αυτή την παρατήρηση θα μπορούσε να είναι η ατελής διείσδυση της νόσου. Το γεγονός ότι ορισμένα από τα άτομα της κοόρτης μας δεν ανέφεραν κανένα γνωστό προσβεβλημένο μέλος της οικογένειας, θα μπορούσε να αποτελεί ένδειξη ατελούς διείσδυσης, αν και σε πολλές οικογένειες λείπει ο διαχωρισμός. Ωστόσο, δεν εντοπίσαμε μη επηρεασμένα άτομα που έφεραν την παραλλαγή. Μια εναλλακτική εξήγηση θα μπορούσε να είναι ότι ο παρατηρούμενος φαινότυπος είναι σχετικά ήπιος και υποκλινικός. Για παράδειγμα, οι κύστεις των νεφρών και του ήπατος που παρατηρήθηκαν στο SAMPLE6 ανακαλύφθηκαν ως τυχαίο εύρημα. Εάν δεν γίνει απεικόνιση της κοιλιάς σε άτομα που φέρουν αυτές τις παραλλαγές, οι κύστεις μπορεί να περάσουν απαρατήρητες. Επίσης για τα ALG8 και ALG9 Besse et al. σκεφτείτε τον σχετικά ήπιο φαινότυπο και προτείνετε ότι αυτό μπορεί πιθανότατα να προσδιοριστεί από δύο παράγοντες [16, 20]. Πρώτον, αναμένεται ότι χρειάζεται ένα δεύτερο σωματικό χτύπημα για να ληφθεί ένας κυστικός φαινότυπος. Η σχετική σπάνια αυτών των μεταλλάξεων σωματικού δεύτερου χτυπήματος που αδρανοποιούν το φυσιολογικό αντίγραφο του ALG8/ALG9 και η ατελής επίδραση που έχει αυτό στην Πολυκυστίνη-1 αναμένεται να προκαλέσει έναν σχετικά ήπιο φαινότυπο.

Το ALG6 έχει προταθεί στο παρελθόν ότι εμπλέκεται σε ένα άτομο με ADPKD [24]. Ωστόσο, αυτός ο ασθενής, ο οποίος έφερε δύο παραλλαγές με λάθος νόημα με ασαφείς προβλέψεις που δεν έχουν αξιολογηθεί λειτουργικά, είχε έναν πολύ σοβαρό φαινότυπο που δεν ταίριαζε με τον αναμενόμενο φαινότυπο για το ALG6.

Δυνατά και περιορισμοί

Η δημιουργία δικτύων συνέκφρασης γονιδίων απαιτεί μεγάλο αριθμό δειγμάτων αλληλουχίας RNA [6] που προέρχονται από διάφορους τύπους κυττάρων και αναπτυξιακά στάδια προκειμένου να επιτευχθούν ακριβείς προβλέψεις λειτουργίας. Αυτή η ποικιλία δειγμάτων, σε συνδυασμό με μεγάλο αριθμό δειγμάτων, δεν είναι συχνά διαθέσιμα για συγκεκριμένους ιστούς. Για να ξεπεραστεί αυτό το ζήτημα, μια προηγούμενη προσέγγιση χρησιμοποίησε ιεραρχικές ομοιότητες μεταξύ των τύπων ιστών [25]. Ωστόσο, αυτή η λύση απαιτεί εκ των προτέρων επιλογή γονιδίου λόγω του υπολογιστικού της φόρτου. Αντίθετα, η μέθοδός μας μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να κάνουμε αμερόληπτες προβλέψεις σε όλο το γονιδίωμα. Επιπλέον, η ιεραρχική προσέγγιση θα πρέπει να επαναληφθεί για κάθε νέο ιστό ενδιαφέροντος, ενώ το σύνολο δεδομένων πολλαπλών ιστών μπορεί να επαναχρησιμοποιηθεί για την κατασκευή ενός διαφορετικού δικτύου για συγκεκριμένο ιστό χρησιμοποιώντας τη μέθοδό μας. Μια άλλη προσέγγιση χρησιμοποίησε διαφορική έκφραση μεταξύ διαφορετικών τύπων ιστών [26]. Εδώ, το κορυφαίο 10 τοις εκατό των πιο διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων συσχετίστηκε με τους σχετιζόμενους με τους νεφρούς τόπους GWAS. Η χρήση διαφορικής έκφρασης επιτρέπει να γίνονται προβλέψεις ανεξάρτητα από προηγούμενες γνώσεις σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις γονιδίου-φαινοτύπου. Ωστόσο, αυτό απαιτεί επίσης την εφαρμογή αποκοπής διαφορικής έκφρασης. Αντίθετα, η προσέγγισή μας χρησιμοποιεί υποκείμενες βιολογικές δομές σε δεδομένα αλληλουχίας RNA για να αποκτήσει μια βαθμολογία πρόβλεψης για κάθε γονίδιο. Ενώ ο συνδυασμός της διαφορικής έκφρασης με τις συνοπτικές στατιστικές GWAS επιτρέπει αμερόληπτες γονιδιακές προβλέψεις, η αξιοπιστία των πειραματικά επικυρωμένων σχολιασμών HPO είναι υψηλότερη από αυτή των αποτελεσμάτων GWAS. Η ενσωμάτωση της βάσης δεδομένων HPO οδηγεί σε πιο αξιόπιστες προβλέψεις. Επιπλέον, κάνουμε ταυτόχρονες προβλέψεις για όλους τους όρους HPO, ενώ η προσέγγιση που βασίζεται στο GWAS πρέπει να επαναλαμβάνεται για κάθε GWAS ενδιαφέροντος.

Ο συνδυασμός δειγμάτων αλληλουχίας RNA ειδικά για νεφρούς με το σύνολο δεδομένων πολλαπλών ιστών μας επέτρεψε να ξεπεράσουμε τόσο το ζήτημα του μεγέθους του δείγματος όσο και τις προκλήσεις στην παρατήρηση διαφορικής έκφρασης ειδικού ιστού όταν χρησιμοποιούμε μόνο σύνολα δεδομένων έκφρασης ειδικών ιστών. Επιπλέον, κατά την ανάπτυξη του KidneyNetwork, δεν χρειάστηκε να περιορίσουμε τον αριθμό των γονιδίων στα οποία βασίζεται το δίκτυο. Επιπλέον, οι χρήστες του KidneyNetwork μπορούν να λάβουν προβλέψεις για όλα τα πιθανά γονίδια με μια αμερόληπτη προσέγγιση και μπορούν να ληφθούν προτεραιότητες γονιδίων για έναν συνδυασμό όρων HPO.

Ένα μειονέκτημα της χρήσης μαζικών δεδομένων αλληλουχίας RNA είναι ότι έχουμε περιορισμένη ισχύ για να βγάλουμε συμπεράσματα για γονίδια χαμηλής έκφρασης, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό για γονίδια που είναι ειδικά για σπάνιους κυτταρικούς τύπους. Καθώς στο μέλλον γίνονται διαθέσιμα περισσότερα δεδομένα αλληλουχίας RNA ειδικά για κυτταρικούς τύπους και μονοκύτταρα, η δημιουργία δικτύων συνέκφρασης με βάση διαφορετικούς τύπους νεφρικών κυττάρων μπορεί να λύσει αυτό το πρόβλημα για γονίδια που εκφράζονται πιο άφθονα σε συγκεκριμένους κυτταρικούς τύπους. Ένας άλλος περιορισμός της χρήσης μόνο δεδομένων αλληλουχίας RNA είναι ότι άλλες βιολογικές διεργασίες που πιθανώς εμπλέκονται στην ανάπτυξη ασθένειας, για παράδειγμα, μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις και αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, δεν λαμβάνονται υπόψη επί του παρόντος από το μοντέλο πρόβλεψής μας.

Εκτός από τον εντοπισμό νέων εύλογων υποψηφίων γονιδίων, το Kidney Network μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί καλά για την ιεράρχηση γνωστών γονιδίων νεφρικής νόσου. Αυτό μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμο μετά από ένα αρχικό αρνητικό διαγνωστικό αποτέλεσμα αφού πραγματοποιηθεί ανάλυση γονιδιακού πάνελ με βάση το exome, η οποία μπορεί να μην περιλαμβάνει ανάλυση όλων των γνωστών γονιδίων νεφρικής νόσου.

Επί του παρόντος, το KidneyNetwork είναι βελτιστοποιημένο για ενδογενή νεφρική νόσο. Ωστόσο, η νεφρική νόσος μπορεί επίσης να είναι παρούσα λόγω μιας παθογενετικής διαδικασίας σε άλλα συστήματα, όπως το ανοσοποιητικό σύστημα. Ενώ μπορούμε επίσης να κάνουμε συμπεράσματα σχετικά με την ιεράρχηση γονιδίων για μη νεφρικούς φαινοτύπους, αυτές οι προβλέψεις μπορούν να βελτιωθούν δημιουργώντας δίκτυα ειδικά για διαφορετικούς ιστούς στο μέλλον.

Αντιλαμβανόμαστε ότι με βάση μόνο την παρούσα βιβλιογραφία, το ALG6 θα ήταν ένα υποψήφιο γονίδιο για τον φαινότυπο της κύστης στο SAMPLE6. Για να αποδειχθεί η συμμετοχή του ALG6 σε αυτόν τον φαινότυπο, απαιτείται λειτουργική παρακολούθηση. Ωστόσο, αυτό αποδεικνύει επίσης τη δύναμη της μεθόδου μας. από τα 322 γονίδια με δυνητικά επιβλαβείς παραλλαγές, αυτό το εύλογο υποψήφιο γονίδιο δόθηκε προτεραιότητα στα 3 κορυφαία, καθιστώντας τη μετάβαση σε δεδομένα αλληλουχίας σε όλο το exome - για περισσότερους ασθενείς, με διάφορους φαινότυπους - χρονικά αποδοτική και χρήσιμη.

Βελτιωμένες προβλέψεις γονιδιακής λειτουργίας

Δείχνουμε ότι η βελτιωμένη μας μέθοδος για την εκχώρηση γονιδιακών λειτουργιών και όρων HPO που σχετίζονται με τους νεφρούς σε γονίδια υπερτερεί του προηγουμένως δημοσιευμένου μοντέλου μας. Η προσέγγισή μας διασταυρούμενης επικύρωσης που αφήνουμε έξω διασφαλίζει ότι οι προβλέψεις δεν εφαρμόζονται υπερβολικά, ότι οι αναφερόμενες τιμές AUC δεν διογκώνονται και ότι η μέθοδός μας είναι ισχυρή. Επιπλέον, πριν προβλέπουμε τις συσχετίσεις γονιδίων-φαινοτύπων, αποκλείσαμε τις συσχετίσεις γονιδίων-ασθενειών από τη βάση δεδομένων HPO που είχαν λίγα πειραματικά στοιχεία, επειδή η ακρίβεια της πρόβλεψης εξαρτάται από την ακρίβεια των σχολιασμένων συσχετισμών γονιδίου-φαινοτύπου. Η ακρίβεια της πρόβλεψης βασίζεται σε αληθινές θετικές και αληθινές αρνητικές προβλέψεις γονιδίων, πράγμα που σημαίνει ότι η ακριβέστερη αντιστοίχιση γνωστών γονιδίων σε φαινοτύπους οδηγεί σε καλύτερες προβλέψεις. Η ακρίβεια συσχέτισης γονιδίου-φαινοτύπου θα βελτιωθεί μόλις σχολιαστούν και επικυρωθούν περισσότερα γονίδια για κάθε φαινότυπο. Επομένως, αναμένουμε βελτίωση στην ακρίβεια πρόβλεψης δικτύου καθώς η γνώση συσχέτισης γονιδίου-φαινοτύπου αυξάνεται και προστίθεται στη βάση δεδομένων HPO.

Εφαρμογές του KidneyNetwork

Έχουμε αναπτύξει το https://kidney.genenetwork.nl/ μέσω του οποίου παρέχουμε πρόβλεψη όρων γονιδίου-HPO. Χρησιμοποιώντας τον ίδιο αλγόριθμο πρόβλεψης που χρησιμοποιήσαμε για την εκχώρηση γονιδίων σε όρους HPO, προβλέψαμε επίσης ποια γονίδια είναι πιθανό να εμπλέκονται στα μονοπάτια GO, KEGG και Reactome. Εδώ παρέχουμε επίσης μια ηλεκτρονική έκδοση του GADO που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ιεράρχηση των σχετικών γονιδίων για ασθενείς με υποψία σπάνιας νεφρικής νόσου. Είναι δυνατό να προσδιοριστεί ο φαινότυπος ενός ασθενούς χρησιμοποιώντας όρους HPO και να παρέχετε μια λίστα γονιδίων που φιλοξενούν πιθανές παραλλαγές που προκαλούν νόσο. Στη συνέχεια, αυτά τα γονίδια θα ταξινομηθούν χρησιμοποιώντας το KidneyNetwork, επιτρέποντας έτσι τον εντοπισμό γονιδίων που είναι πιο πιθανό να εμπλέκονται στη νόσο του ασθενούς. Δεδομένου ότι δεν είναι απαραίτητο να ανεβάσετε προσωπικές γενετικές πληροφορίες, αυτή η μέθοδος σέβεται το απόρρητο των ασθενών. Σας συμβουλεύουμε να χρησιμοποιείτε τις βαθμολογίες του KidneyNetwork σε συνδυασμό με δεδομένα WES ή GWAS για να αυξήσετε την ακρίβεια της πρόβλεψης.

Μελλοντικές κατευθύνσεις

Η εφαρμογή του KidneyNetwork σε άλυτες περιπτώσεις από διαγνωστικά, μεγάλες ερευνητικές κοόρτες και, για παράδειγμα, σύνολα δεδομένων GWAS θα έχει ως αποτέλεσμα περισσότερες πληροφορίες για τη φυσιολογία και την παθοφυσιολογία των νεφρών. Για να βελτιώσουμε περαιτέρω την ακρίβεια της πρόβλεψης φαινοτύπου νεφρού, σχεδιάζουμε να δημιουργήσουμε ειδικά δίκτυα για κυτταρικό τύπο ενσωματώνοντας δεδομένα αλληλουχίας RNA μονοκυττάρου, τα οποία αναμένουμε ότι θα αποδώσουν πιο λεπτομερείς και ακριβείς προβλέψεις γονιδιακού φαινοτύπου. Συμπέρασμα Παρουσιάζουμε το KidneyNetwork, ένα ειδικό για τους νεφρούς δίκτυο συνέκφρασης που προβλέπει με ακρίβεια ποια γονίδια έχουν συγκεκριμένες λειτουργίες για τους νεφρούς. Η μέθοδος που αναπτύξαμε για να συνδυάσουμε δεδομένα πολλαπλών ιστών με δεδομένα ειδικού ιστού μπορεί εύκολα να επεκταθεί σε άλλους ιστούς, επιτρέποντας βελτιωμένες προβλέψεις για άλλες ιστικές ασθένειες. Χρησιμοποιώντας το KidneyNetwork, επισημαίνουμε το ALG6 ως υποψήφιο γονίδιο για κύστεις των νεφρών και/ή του ήπατος. Το KidneyNetwork παρέχει ένα χρήσιμο εργαλείο για να βοηθήσει στην ερμηνεία των γενετικών παραλλαγών. Μπορεί επομένως να έχει μεγάλη αξία στη μεταφραστική νεφρογένεση και τελικά να βελτιώσει τη διαγνωστική απόδοση σε ασθενείς με νεφρική νόσο. ΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ Τα διαθέσιμα στο κοινό σύνολα δεδομένων που αναλύθηκαν κατά την τρέχουσα μελέτη είναι διαθέσιμα στο αποθετήριο του Ευρωπαϊκού Αρχείου Νουκλεοτιδίων (ENA) (https://www.ebi.ac.uk/ena/browser/ home). Τα σύνολα δεδομένων που προέρχονται από το GTEx είναι διαθέσιμα από τη βάση δεδομένων Genotypes and Phenotypes (dbGaP), αλλά ισχύουν περιορισμοί στη διαθεσιμότητα αυτών των δεδομένων, τα οποία χρησιμοποιήθηκαν βάσει άδειας για την τρέχουσα μελέτη και επομένως δεν είναι διαθέσιμα στο κοινό. Ωστόσο, τα δεδομένα είναι διαθέσιμα από το dbGaP με αριθμό πρόσβασης phs000424.v8.p2. Τα σύνολα δεδομένων WES που προέρχονται από ασθενείς που αναλύθηκαν κατά την τρέχουσα μελέτη δεν είναι δημόσια διαθέσιμα για λόγους απορρήτου. Τα αποτελέσματα είναι διαθέσιμα στο kill.genenetwork.nl.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Groopman EE, Marasa Μ, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo Rasouly Η, et al. Διαγνωστική χρησιμότητα προσδιορισμού αλληλουχίας εξωμίων για νεφρική νόσο. Ν. Engl J Med. 2019; 380:142–51.

2. Snoek R, van Jaarsveld RH, Nguyen TQ, Peters EDJ, Elferink MG, Ernst RF, et al. Η γενετική-πρώτη προσέγγιση βελτιώνει τη διάγνωση ασθενών με ESKD ηλικίας κάτω των 50 ετών. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2020; 37:349–57.

3. Connaughton DM, Kennedy C, Shril S, Mann Ν, Murray SL, Williams PA, et αϊ. Μονογενή αίτια χρόνιας νεφρικής νόσου σε ενήλικες. Kidney Int. 2019; 95:914–28. 4. Cooper GM, Shendure J. Needles in stacks of needles: εύρεση παραλλαγών που προκαλούν ασθένειες σε έναν πλούτο γονιδιωματικών δεδομένων. Nat Rev Genet. 2011; 12:628-40. 5. van Dam S, Võsa U, van der Graaf A, Franke L, de Magalhães JP. Ανάλυση συνέκφρασης γονιδίων για λειτουργική ταξινόμηση και προβλέψεις γονιδιακής νόσου. Σύντομη Βιοπληροφορία. 2017; 19:575–92. 6. Deelen P, van Dam S, Herkert JC, Karjalainen JM, Brugge Η, Abbott KM, et al. Βελτίωση της διαγνωστικής απόδοσης του προσδιορισμού αλληλουχίας εξώματος με την πρόβλεψη συσχετίσεων γονιδίου-φαινοτύπου χρησιμοποιώντας ανάλυση γονιδιακής έκφρασης μεγάλης κλίμακας. Nat Commun. 2019; 10:2837. 7. Köhler S, Carmody L, Vasilevsky N, Jacobsen JOB, Danis D, Gourdine JP, et al. Επέκταση της βάσης γνώσεων και των πόρων της Οντολογίας Ανθρώπινου Φαινοτύπου (HPO). Nucleic Acids Res. 2019;47:D1018–27. 8. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University (Baltimore, MD) [Διαδίκτυο]. Διαθέσιμο από: https://omim.org/ 9. Orphanet: μια διαδικτυακή βάση δεδομένων σπάνιων ασθενειών και ορφανών φαρμάκων. Copyright, INSERM 1997. [Διαδίκτυο]. Διαθέσιμο από: http://www.orpha.net 10. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Σύγκριση των περιοχών κάτω από δύο ή περισσότερες συσχετισμένες χαρακτηριστικές καμπύλες λειτουργίας δέκτη: μια μη παραμετρική προσέγγιση. Βιομετρική. 1988, 44:837-45.

Υποστήριξη:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: συν 86 15292862950

Κατάστημα:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop