Επαναμεταμόσχευση νεφρού σε ένα παιδί πέρα από το φράγμα των επίμονων αντισωμάτων υποδοχέα αγγειοτενσίνης II τύπου Ι
Mar 20, 2022
Annika Gold1& Alexander Fichtner1& Daniela Choukair 1& Claus Peter Schmitt1& Caner Süsal2& Ντούσκα Ντράγκουν3,4& Burkhard Tönshoff1
Αφηρημένη
ΙστορικόΠερίπου το 20 τοις εκατό των επεισοδίων απόρριψης που προκαλείται από αντισώματα (ABMR) απουσία ειδικών για τον δότη αντισωμάτων κατά των ανθρώπινων λευκοκυτταρικών αντιγόνων (HLA-DSA) σε παιδιατρικούς και ενήλικεςνεφρόμεταμόσχευσηΟι λήπτες σχετίζονται με, και πιθανώς προκαλούνται από, αντισώματα κατά του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης τύπου 1 (AT1R-Ab). Ενώ ο ρόλος του AT1R-Ab για την ABMR και την αποτυχία του μοσχεύματος αναγνωρίζεται ολοένα και περισσότερο, υπάρχουν λίγες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη διαχείριση αυτών των ασθενών για επαναμεταμόσχευση πέρα από το εμπόδιο της επίμονης AT1R-Ab.
ΥπόθεσηΑναφέρουμε έναν άνδρα ασθενή μενεφρόαποτυχίαστη βρεφική ηλικία λόγω αποφρακτικής ουροπάθειας που είχε χάσει την πρώτη τουνεφρόμεταμόσχευσηλόγω της χρόνιας ABMR με τη μεσολάβηση AT1R-Ab. Επειδή αυτό το αντίσωμα παρέμεινε κατά τη διάρκεια 4 ετών αιμοκάθαρσης, για τη 2η μεταμόσχευση νεφρού (σχετιζόμενη με τη ζωή μεταμόσχευση από τη μητέρα του), υποβλήθηκε σε ένα σχήμα απευαισθητοποίησης που αποτελείται από 15 συνεδρίες πλασμαφαίρεσης, εγχύσεις ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης G και θυρεοσφαιρίνης, καθώς και φαρμακολογικό αποκλεισμό της η οδός της αγγειοτενσίνης II (AT-II) από την καντεσαρτάνη. Αυτό το έντονο σχήμα απευαισθητοποίησης μείωσε παροδικά τους αυξημένους τίτλους AT1R-Ab, με αποτέλεσμα σταθερή βραχυπρόθεσμηνεφρόλειτουργία αλλομοσχεύματος. Η επακόλουθη κλινική πορεία, ωστόσο, περιπλέκεται από οξεία κυτταρική απόρριψη και χρόνια ABMR λόγω της επίμονης AT1R-Ab και de novo HLA-DSA, η οποία μείωσε την επιβίωση του αλλομοσχεύματος σε μια περίοδο μόνο 4 ετών. Συμπέρασμα Αυτή η περίπτωση υπογραμμίζει τη δυσκολία της επίμονης μείωσης των αυξημένων τίτλων AT1R-Ab με ένα σχήμα απευαισθητοποίησης για επαναμεταμόσχευση και την επιζήμια επίδραση της αλληλεπίδρασης μεταξύ AT1R-Ab και HLA-DSA στηννεφρόμεταμόσχευσηεπιβίωση.
Λέξεις-κλειδιάΝεφρόμεταφύτευση. Απόρριψη με τη μεσολάβηση αντισωμάτων. Αντισώματα υποδοχέα αγγειοτενσίνης τύπου 1. Αντισώματα HLA ειδικά για δότη
Επικοινωνία: ali.ma@wecistanche.com
Εισαγωγή
Η απόρριψη με τη μεσολάβηση αντισωμάτων (ABMR) παίζει σημαντικό ρόλο στην απώλεια μοσχεύματος τόσο σε ενήλικες [1-3] όσο και σε παιδιάνεφρόμεταμόσχευσηπαραλήπτες [2, 4]. Η πλειονότητα αυτών των απορρίψεων προκαλείται από προσχηματισμένα και/ή de novo ειδικά αντισώματα δότη κατά των ανθρώπινων λευκοκυτταρικών αντιγόνων (HLA-DSA). Ωστόσο, υπάρχει ένα σημαντικό υποσύνολο ασθενών με ιστολογικά χαρακτηριστικά ABMR στη βιοψία μοσχεύματος, στους οποίους το HLA DSA δεν μπορεί να ανιχνευθεί στην κυκλοφορία [5, 6]. Τα τελευταία χρόνια, λοιπόν, έχουν γίνει αυξανόμενες προσπάθειες για την ανίχνευση και τον βιολογικό χαρακτηρισμό αντισωμάτων έναντι άλλων ενδοθηλιακών στόχων εκτός από το HLA. Το έτος 2005, η ανακάλυψη αντισωμάτων κατά του υποδοχέα αγγειοτενσίνης τύπου 1 (AT1R) σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ABMR χωρίς ανιχνεύσιμο HLA-DSA από τους Dragun et al. αύξησε σημαντικά την κατανόησή μας για τον ρόλο των μη-HLA αντισωμάτων στην παθοφυσιολογία της ABMR [7]. Περίπου το 20 τοις εκατό των επεισοδίων ABMR απουσία HLA-DSA σε παιδιατρικούς και ενήλικες λήπτες μεταμόσχευσης νεφρού σχετίζονται και πιθανώς προκαλούνται από αντισώματα AT1R (AT1R-Ab) [8, 9].
Τα AT1R-Ab είναι μια ομάδα αντισωμάτων που ενεργοποιούν τον υποδοχέα (αγωνιστές) που προκαλούν επακόλουθα συμβάντα όπως αγγειοσυστολή, αναδιαμόρφωση της εξωκυτταρικής μήτρας και επαγωγή προφλεγμονωδών καταρρακτών [10]. Έχει υποτεθεί ότι ο τραυματισμός ισχαιμίας-επαναιμάτωσης αυξάνει την έκφραση του donor AT1R στους λείους μυς των αγγείων και στα ενδοθηλιακά κύτταρα, προδιαθέτοντας το μόσχευμα σε τραυματισμό από προϋπάρχον AT1R-Ab [11]. Επιπλέον, το AT1R-Ab ρυθμίζει προς τα πάνω τα αντιγόνα HLA τάξης II στα ενδοθηλιακά κύτταρα, ενισχύοντας έτσι δυνητικά τις επιβλαβείς επιδράσεις του HLA-DSA [6]. Μερικές αναφορές περιπτώσεων έχουν επισημάνει το ευρύ φάσμα διαφορετικών κλινικών φαινομένων τραυματισμού ιστού που προκαλείται από AT1R-Ab [12-15].
Ενώ ο ρόλος του AT1R-Ab για την ABMR και την αποτυχία του μοσχεύματος αναγνωρίζεται ολοένα και περισσότερο, υπάρχουν λίγες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη διαχείριση αυτών των ασθενών για επαναμεταμόσχευση πέρα από το εμπόδιο της επίμονης AT1R-Ab. Αναφέρουμε, λοιπόν, εδώ την απευαισθητοποίηση για επαναμεταμόσχευση και μακροχρόνια παρακολούθηση ενός παιδιατρικού ασθενούς, ο οποίος είχε χάσει την πρώτη τουνεφρόαλλομόσχευμα λόγω ABMR που προκαλείται από AT1R-Ab.
Αναφορά υπόθεσης
Αναφέρουμε έναν άνδρα ασθενή μεχρόνιοςνεφρόνόσοςστάδιο 5 στη βρεφική ηλικία λόγω αποφρακτικής ουροπάθειας. Έλαβε μια πρώτηνεφρόμεταμόσχευσησε ηλικία 3,2 ετών από νεκρή γυναίκα δότη (42 ετών, μία αναντιστοιχία HLA-A και μία αναντιστοιχία HLA-DR) το έτος 2000.
Η αρχική ανοσοκατασταλτική θεραπεία αποτελούνταν από μικρογαλάκτωμα κυκλοσπορίνης Α (CsA), μυκοφαινολική μοφετίλ (MMF) και μεθυλπρεδνιζολόνη. Την 7η ημέρα μετά τη μεταμόσχευση, κατά τη διάρκεια μιας περιόδου ανεπαρκούς έκθεσης σε CsA, παρουσίασε οξεία απόρριψη με τη μεσολάβηση Τ-λεμφοκυττάρων με ήπια έως μέτρια αρτηρίτιδα του εσωτερικού χιτώνα (BANFF '97 Grade IIa), η οποία αντιμετωπίστηκε με παλμούς μεθυλπρεδνιζολόνης, OKT3 και αλλαγή της CsA σε τακρόλιμους. Στη συνέχεια, η λειτουργία του μοσχεύματος ήταν σταθερή για 6 χρόνια μετά τη μεταμόσχευση με συγκέντρωση κρεατινίνης ορού περίπου 1,4 mg/dL. Στη συνέχεια παρουσίασε προοδευτική μείωση της λειτουργίας του μοσχεύματος (αύξηση της κρεατινίνης ορού στα 2,5 mg/dL) συνοδευόμενη από σοβαρή αρτηριακή υπέρταση.ΝεφρόΗ βιοψία αλλομοσχεύματος αποκάλυψε χρόνια σπειραματοπάθεια μοσχεύματος με μερική σπειραματική σκλήρυνση, διάμεση ίνωση και σωληναριακή ατροφία (IFTA), ήπια σωληναρίτιδα και αρτηριακή ίνωση του εσωτερικού χιτώνα με νέα έναρξη. Η χρώση C4d με ανοσοϊστοχημεία ήταν αρνητική. Αυτές οι ιστοπαθολογικές βλάβες τότε κατηγοριοποιήθηκαν ως οξεία αγγειακή και διάμεση απόρριψη (BANFF IIb). Με τη σημερινή ιστοπαθολογική ταξινόμηση, αυτές οι βλάβες ήταν σύμφωνες με τη χρόνια ενεργό ABMR. Δεν υπήρχαν ορολογικές ενδείξεις HLA-DSA που μετρήθηκαν με τις δοκιμές LABScreen Single Antigen (OneLambda, Thermofischer Scientific Canoga Park, CA), αλλά η συγκέντρωση του AT1R-Ab στον ορό ήταν σημαντικά αυξημένη (112 U/L, εύρος αναφοράς<10 u/l).="" at1r-ab="" was="" initially="" measured="" with="" a="" bioassay[7],="" subsequently="" with="" a="" cell-based="" enzyme-linked="" immuno-="" sorbent="" assay="" (elisa)="" (celltrend="" gmbh,="" luckenwalde,="" germany,="" now="" onelambda,="" thermofischer="" scientific="" canoga="" park,="" ca).="" the="" categories="" of="" binding="" reported="" in="" the="" elisa="" test="" usually="" indicate="" negative="" binding="" at="" <="" 10="" u/ml="" and="" lower,="" intermediate="" binding="" at="" 10–="" 17="" u/ml,="" and="" strong="" binding="" at="" >="" 17="" u/ml="" [16].="" endothelin="" type="" a="" receptor="" anti-bodies="" (etar-ab)="" were="" also="" measured="" with="" a="" sandwich="" elisa="" (celltrend="" gmbh,="" luckenwalde,="" germany,="" now="" onelambda,="" thermofischer="" scientific="" canoga="" park,="" ca).="" as="" the="" potential="" role="" of="" at1r-ab="" in="" refractory="" vascular="" rejection="" had="" only="" been="" published="" 1="" year="" before="" the="" patient's="" episode="" of="" rapid="" loss="" of="" graft="" function="" and="" the="" onset="" of="" arterial="" hypertension="" [7],="" no="" baseline="" measurement="" of="" non-hla-antibodies="" had="" been="" performed="" prior="" to="">
Παρά τη θεραπεία κατά της απόρριψης με παλμούς μεθυλπρεδνιζολόνης, αυξημένη έκθεση στην τακρόλιμους (κατώτατο επίπεδο στόχου 10– 12 ug/L) και φαρμακολογικός αποκλεισμός της οδού της αγγειοτενσίνης (AT) II από την καντεσαρτάνη (0,1 mg/kg σωματικού βάρους την ημέρα ), η λειτουργία του μοσχεύματος μειώθηκε γρήγορα. Η καντεσαρτάνη έχει την υψηλότερη συγγένεια για το AT1R και γι' αυτό χρησιμοποιήθηκε [17]. Πέντε θεραπευτικές συνεδρίες ανταλλαγής πλάσματος μείωσαν παροδικά τον τίτλο AT1R-Ab από 110 σε 25 U/mL, ακολουθούμενη από μια ταχεία δευτερογενή αύξηση. Η λειτουργία της μεταμόσχευσης δεν ανέκαμψε και μετά από 6,5 χρόνια με ένα λειτουργικό μόσχευμα, ο ασθενής χρειάστηκενεφρόθεραπεία υποκατάστασης με αιμοκάθαρση. Η μεταμοσχευτική νεφρεκτομή πραγματοποιήθηκε λόγω υποτροπιάζουσας πυελονεφρίτιδας και σχεδόν πλήρους απώλειας της μεταμοσχευτικής λειτουργίας. Η ιστολογία του εμφυτευθέντος μοσχεύματος έδειξε σοβαρή σπειραματοπάθεια μεταμόσχευσης και σοβαρή IFTA. Η συγκέντρωση AT1R-Ab κορυφώθηκε στα 276 U/mL 16 μήνες μετά τη μεταμοσχευτική εκτομή, στη συνέχεια μειώθηκε αργά στα 55 U/mL σε 2 χρόνια, αλλά παρέμεινε σταθερά αυξημένη (συγκέντρωση στον ορό γύρω στα 20 U/mL) τα επόμενα χρόνια. Ενώ βρισκόταν σε θεραπεία χρόνιας αιμοκάθαρσης για 4 χρόνια, παρουσίασε υποτροπιάζοντα θρομβοεμβολικά επεισόδια στον κεντρικό φλεβικό (σφαγιτιδικό) καθετήρα και στο αρτηριοφλεβικό συρίγγιο χωρίς άλλους γνωστούς θρομβοφιλικούς παράγοντες κινδύνου εκτός από το υψηλό AT1R-Ab ορού. Το αυξημένο AT1R-Ab μπορεί να έχει συμβάλει σε αυτές τις υποτροπιάζουσες θρομβώσεις των διακλαδώσεων, καθώς διεγείρουν την πήξη επάγοντας έκφραση ιστικού παράγοντα και αναστέλλοντας την ινωδόλυση [13]. Τα αντιυπερτασικά φάρμακα απογαλακτίστηκαν αργά. Το candesartan σταμάτησε μετά από 3 χρόνια.
Σε ηλικία 13 ετών έλαβε το 2ονεφρόαλλομόσχευμα ως μεταμόσχευση σχετιζόμενη με ζωντανή ζωή από τη μητέρα του (ένα HLA-A, -B, και –DR δεν ταιριάζουν με το καθένα, HLA κλάσης Ι πριν από τη μεταμόσχευση και κατηγορίας II DSA-αρνητικό). Λόγω του επίμονα αυξημένου AT1R-Ab πριν από τη μεταμόσχευση, υποβλήθηκε σε ένα σχήμα απευαισθητοποίησης που αποτελούνταν από 15 συνεδρίες πλασμαφαίρεσης (τρεις συνεδρίες την εβδομάδα σε 5 εβδομάδες, κάθε φορά 150 τοις εκατό αλλαγή του όγκου του πλάσματος με ανθρώπινη λευκωματίνη 5 τοις εκατό), ακολουθούμενη από τρεις εγχύσεις ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης G (IVIG). Το σχήμα απευαισθητοποίησης βασίστηκε στο τοπικό μας πρωτόκολλο απευαισθητοποίησης γιανεφρόμεταμόσχευση πέρα από τους φραγμούς HLA και ABO (για ενήλικες και παιδιά) και το πρωτόκολλο για τη θεραπεία των επεισοδίων απόρριψης λόγω AT1R-Ab σε ενήλικες ασθενείς [7, 18–2{0], επειδή δεν υπήρχε δημοσιευμένο πρωτόκολλο για απευαισθητοποίηση πέρα από το φράγμα του επίμονου AT1R-Ab. Αυτό το σχήμα μείωσε τον τίτλο AT1R-Ab από 19,8 σε 9,5 U/mL και τον τίτλο αντισώματος ETAR από 56 σε 9,5 U/mL (Εικ. 1). Για ανοσοκατασταλτική θεραπεία επαγωγής, ο ασθενής έλαβε 3-πλάσια θυρεοσφαιρίνη iv (αθροιστική δόση 4,5 mg/kg σωματικού βάρους) και τρεις συνεδρίες πλασματοφαίρεσης τις πρώτες 10 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση. Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία συντήρησης αποτελούνταν από τακρόλιμους (αρχική δόση 0.3 mg/kg ημερησίως), MMF (1200 mg/m2 την ημέρα) και μεθυλπρεδνιζολόνη. Ο φαρμακολογικός αποκλεισμός της οδού ΑΤ-ΙΙ από την καντεσαρτάνη (0,15 mg/kg σωματικού βάρους ημερησίως) επαναλήφθηκε την 10η ημέρα μετά τη μεταμόσχευση και ξεκίνησε θεραπεία με iloprost (0,5 ng/kg/min που εγχύθηκε σε 6 ώρες) για 7 ημέρες για τη βελτίωση της νεφρικής μικροκυκλοφορίας, καθώς το iloprost εξασθενεί την αγγειοσύσπαση που προκαλείται από την AT II [21]. Η αρχική λειτουργία του μοσχεύματος ήταν εξαιρετική. Μια βιοψία αλλομοσχεύματος επιτήρησης την 17η ημέρα μετά τη μεταμόσχευση αποκάλυψε διάμεση οριακή απόρριψη χωρίς σημεία αγγειακής απόρριψης. Συνεπώς, η έκθεση στην τακρόλιμους αυξήθηκε (κατώτατο επίπεδο στόχου 10–12 ug/L).
Την 87η ημέρα μετά τη μεταμόσχευση, παρουσίασε ταχεία μείωση στη μεταμόσχευση, συνοδευόμενη από αύξηση των AT1R-Ab και ETAR-Ab (Εικ. 1). Επιπλέον, ανιχνεύθηκε ένα de novo DSA έναντι της αναντιστοιχίας δότη HLA-DQ7 (τιμή MFI > 9000 από τη δοκιμασία απλού αντιγόνου Luminex). Η ιστοπαθολογική αξιολόγηση έδειξε οξεία διάμεση απόρριψη (BANFF 1A) με έντονη IFTA. Η θεραπεία κατά της απόρριψης συνίστατο σε παλμική θεραπεία με μεθυλπρεδνιζολόνη, έξι συνεδρίες πλασματοφαίρεσης και μία δόση rituximab (375 mg/m2). Επιπλέον, ο ασθενής έλαβε και πάλι αγγειοδιασταλτική θεραπεία με iloprost (αρχικά μία φορά την εβδομάδα και στη συνέχεια κάθε δεύτερη εβδομάδα). Για-αιτίανεφρόΟι βιοψίες αλλομοσχεύματος την ημέρα 123 και την ημέρα 168 μετά τη μεταμόσχευση πραγματοποιήθηκαν λόγω της μείωσης της νεφρικής λειτουργίας και της αύξησης των τίτλων AT1R-Ab και ETAR-Ab, αλλά δεν υπήρχαν ιστοπαθολογικά σημεία οξείας απόρριψης ή επιταχυνόμενης IFTA. Προκειμένου να μειωθούν οι τίτλοι αντισωμάτων, πραγματοποιήθηκαν τρεις επιπλέον συνεδρίες πλασμαφαίρεσης και χορηγήθηκε αντι-χυμική θεραπεία με υψηλή δόση IVIG (τέσσερις εβδομαδιαίες δόσεις, 1 g/kg σωματικού βάρους ανά δόση).
Στα επόμενα 2 χρόνια, η κρεατινίνη ορού αυξήθηκε αργά από 2.0 σε 2,8 mg/dL. Εκτός από το DSA έναντι ασυμφωνίας δότη HLA-DQ7 (DQB1*03:01), ανέπτυξε επίσης DSA έναντι HLA-DQA1 (DQA1*03:03) και παροδικά έναντι HLA-DR11 (DRB1*11:01) παρά την επαρκή τριπλή ανοσοκατασταλτική θεραπεία με τακρόλιμους, MMF και στεροειδή και καλή τήρηση της θεραπείας. Οι συγκεντρώσεις AT1R-Ab και ETAR-Ab παρέμειναν υψηλές με δέσμευση κορεσμού σε > 40 U/mL τις περισσότερες φορές. Η κλινική του πορεία περιπλέκεται περαιτέρω από επαναλαμβανόμενα επεισόδια πυελονεφρίτιδας και πνευμονίας, τα οποία ως φλεγμονώδη συμβάντα μπορεί να διεγείρουν το σχηματισμό αντισωμάτων HLA-DSA και μη HLA. Η κρεατινίνη ορού αυξήθηκε σταθερά. μια άλλη βιοψία αλλομοσχεύματος στα 4 χρόνια μετά τη μεταμόσχευση έδειξε χρόνια ABMR με μονοπύρηνη διάμεση διήθηση, ήπια σωληναρίτιδα, θετικότητα C4d στο 25 τοις εκατό των περισωληναρίων τριχοειδών αγγείων και έντονο IFTA. Μετά από 4 χρόνια με λειτουργικό μόσχευμα, έπρεπε να ξαναρχίσει τη χρόνια θεραπεία αιμοκάθαρσης.
Συζήτηση
Αυτή είναι η πρώτη αναφορά περιστατικού επαναμεταμόσχευσης σε ασθενή που είχε χάσει το πρώτο του μόσχευμα λόγω χρόνιας ABMR με τη μεσολάβηση AT1R-Ab. Τα δεδομένα μας δείχνουν ότι ένα έντονο σχήμα απευαισθητοποίησης που αποτελείται από πλασμαφαίρεση και IVIG (για την αφαίρεση του κυκλοφορούντος AT1R-Ab) και θυμοσφαιρίνης (για την πρόληψη της παραγωγής νέων αντισωμάτων) μπορεί να μειώσει παροδικά τους αυξημένους τίτλους AT1R-Ab, με αποτέλεσμα σταθερούς βραχυπρόθεσμουςνεφρόλειτουργία αλλομοσχεύματος. Ωστόσο, η μετέπειτα κλινική πορεία περιπλέκεται από την οξεία κυτταρική απόρριψη και τη χρόνια ABMR, η οποία μείωσε την επιβίωση του αλλομοσχεύματος σε μια περίοδο μόνο 4 ετών. Είναι δύσκολο να εκτιμηθεί σε ποιο βαθμό οι επίμονα αυξημένοι τίτλοι AT1R-Ab και ETAR-Ab συνέβαλαν στον τραυματισμό αλλομοσχεύματος του δεύτερου μοσχεύματός του επειδή ανέπτυξε επίσης δύο de novo HLA-DSA, αλλά η δυσμενής πορεία του πρώτου του μοσχεύματος απουσία Οποιοδήποτε HLA-DSA καθιστά πολύ πιθανό τον παθογόνο ρόλο του αυξημένου AT1R-Ab και ETAR-Ab. Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό εάν το αυξημένο ETAR-Ab έχει παθογόνο ρόλο για την απόρριψη μοσχεύματος ανεξάρτητα από το αυξημένο AT1R-Ab. Το AT1R-Ab φαίνεται να διεγείρει την ανάπτυξη de novo HLA-DSA [10] και η αρνητική επίδραση της αλληλεπίδρασης μεταξύ AT1R-Ab και HLA-DSA στην επιβίωση μοσχεύματος νεφρού και ήπατος έχει αποδειχθεί καλά [8, 16, 22] . Άλλες σειρές περιπτώσεων σε ασθενείς με τραυματισμό μοσχεύματος μόνο με τη μεσολάβηση AT1R-Ab χωρίς HLA-DSA αναφέρουν πιο ευνοϊκό αποτέλεσμα με καλή μακροχρόνια επιβίωση του μοσχεύματος και απουσία μεγάλων επιπλοκών μετά από επαρκή αντι-χυμική θεραπεία [7, 15]. Το εάν η μοναδική παρουσία θετικότητας AT1R-Ab πριν από τη μεταμόσχευση δικαιολογεί ένα σχήμα προφυλακτικής απευαισθητοποίησης είναι ακόμα θέμα συζήτησης. Οι Carroll et al. διερευνήθηκε σε μια αναδρομική μονοκεντρική μελέτη σε ενήλικεςνεφρόλήπτες μοσχεύματος την επίδραση της περιεγχειρητικής ανταλλαγής πλάσματος και της καντεσαρτάνης σε ασθενείς με υψηλή θετικότητα AT1R-Ab πριν από τη μεταμόσχευση και παρατήρησαν ότι αυτό το περιεγχειρητικό σχήμα μπορεί να αλλάξει τον κίνδυνο απόρριψης σε σύγκριση με μια ιστορική ομάδα ελέγχου [23], αλλά απαιτούνται περαιτέρω μελέτες .
Ένας αυξημένος τίτλος AT1R-Ab και ETAR-Ab μπορεί να προκαλέσει σοβαρή αρτηριακή υπέρταση. Αυτά τα αντισώματα οδηγούν σε παρατεταμένη ενεργοποίηση του AT1R και του ETAR, η οποία διεγείρει τη αγγειοσυστολή μέσω της σύζευξης της πρωτεΐνης G [7] και της ρύθμισης προς τα πάνω της έκφρασης του αντίστοιχου υποδοχέα στη μεμβράνη του κυττάρου στόχου [10]. Ενώ προηγουμένως παρατηρήσαμε μια συσχέτιση θετικότητας AT1R- Ab και υψηλότερης συστολικής αρτηριακής πίεσης σε παιδιάνεφρόμεταμοσχευμένοι ασθενείς [8], αυτή η συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε στη μελέτη των πρώιμων et al. [24]. Η παθοφυσιολογική σημασία αυτών των αντισωμάτων για την αρτηριακή υπέρταση παραμένει, επομένως, να διευκρινιστεί. Ο μεταβλητός κλινικός φαινότυπος της υψηλής θετικότητας AT1R-Ab μπορεί να εξηγηθεί από τη διαφορετική (γενοτυπική) έκφραση υποδοχέα στη μεμβράνη του κυττάρου στόχου, διαφορετικούς επιτόπους αυτοαντισώματος με μεταβλητή αγωνιστική λειτουργία ή απευαισθητοποίηση της οδού μετά τον υποδοχέα στα ενδοθηλιακά κύτταρα λόγω επίμονη ενεργοποίηση του AT1R [10].
Αυτή η περίπτωση υπογραμμίζει επίσης την ιατρική ανάγκη για ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών θεραπειών κατά των αυξημένων AT1R-Ab και ETAR-Ab. Η συμβατική πολυτροπική θεραπευτική μας προσέγγιση, η οποία χρησιμοποιήθηκε σε αναλογία με τις μεταμοσχεύσεις φραγμού σε ασθενείς με υψηλή ανοσοποίηση έναντι των αντιγόνων HLA, οδήγησε μόνο σε μερική και παροδική μείωση των τίτλων AT1R-Ab και ETAR-Ab με συνολική μη ικανοποιητική κλινική πορεία. Μένει να δούμε εάν νεότερα θεραπευτικά σχήματα επαγωγής με άλλα βιολογικά φάρμακα αντι-Β κυττάρων, όπως το daratumumab, ίσως σε συνδυασμό με τον διπλό αναστολέα AT1R και ETAR spartan, επιτρέπουν μια πιο ευνοϊκή έκβαση σε αυτούς τους δύσκολα στη θεραπεία ασθενείς.
Κάντε κλικ στοΕκχύλισμα Cistancheγια νεφρική νόσο
Συμμόρφωση με πρότυπα δεοντολογίας
Σύγκρουση συμφερόντωνΟι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν σύγκρουση συμφερόντων.
Ανοιχτή πρόσβασηΑυτό το άρθρο αδειοδοτείται με άδεια Creative Commons Attribution 4.0 Διεθνής Άδεια, η οποία επιτρέπει τη χρήση, την κοινή χρήση, την προσαρμογή, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο ή μορφή, αρκεί να αποδίδετε τα κατάλληλα εύσημα στον αρχικό δημιουργό ) και την πηγή, δώστε έναν σύνδεσμο προς την άδεια Creative Commons και υποδείξτε εάν έγιναν αλλαγές. Οι εικόνες ή άλλο υλικό τρίτων σε αυτό το άρθρο περιλαμβάνονται στην άδεια Creative Commons του άρθρου, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά σε ένα πιστωτικό όριο για το υλικό. Εάν το υλικό δεν περιλαμβάνεται στο
άρθρο'sCreative Commons και η χρήση για την οποία προορίζεται δεν επιτρέπεται από νομοθετική ρύθμιση ή υπερβαίνει την επιτρεπόμενη χρήση, θα χρειαστεί να λάβετε άδεια απευθείας από τον κάτοχο των πνευματικών δικαιωμάτων.
βιβλιογραφικές αναφορές
1. Einecke G, Sis B, Reeve J, Mengel M, Campbell PM, Hidalgo LG, Kaplan B, Halloran PF (2009) Ο τραυματισμός της μικροκυκλοφορίας που προκαλείται από αντισώματα είναι η κύρια αιτία όψιμης αποτυχίας μεταμόσχευσης νεφρού. Am J Transplant 9:2520–2531
2. Süsal C, Fichtner A, Tönshoff B, Mehrabi A, Zeier M, Morath C (2017) Κλινική συνάφεια των αντισωμάτων HLA στη μεταμόσχευση νεφρού: πρόσφατα δεδομένα από το Κέντρο Μεταμοσχεύσεων της Χαϊδελβέργης και τη Συνεργατική Μελέτη Μεταμοσχεύσεων. J Immunol Res 2017:5619402
3. Lee PC, Zhu L, Terasaki PI, Everly MJ (2009) Τα ειδικά για το HLA αντισώματα που αναπτύχθηκαν τον πρώτο χρόνο μετά τη μεταμόσχευση είναι προγνωστικά της χρόνιας απόρριψης και της απώλειας νεφρικού μοσχεύματος. Transplantation 88:568-574
4. Chaudhuri A, Ozawa M, Everly MJ, Ettenger R, Dharnidharka V, Benfield M, Mathias R, Portale A, McDonald R, Harmon W, Kershaw D, Vehaskari VM, Kamil E, Baluarte HJ, Warady B, Li L, Sigdel TK, Hsieh SC, Dai H, Naesens M, Waskerwitz J, Salvatierra O, Terasaki PI, Sarwal MM (2013) Η κλινική επίδραση της χυμικής ανοσίας στην παιδιατρική νεφρική μεταμόσχευση. J Am Soc Nephrol 24:655–664
5. Zhang X, Reinsmoen NL (2020) Επίδραση και παραγωγή μη-ειδικών αντισωμάτων HLA στη μεταμόσχευση στερεών οργάνων. Int J Immunogenet 47:235-242
6. Dragun D, Catar R, Philippe A (2016) Αντισώματα μη HLA έναντι ενδοθηλιακών στόχων που γεφυρώνουν την αλλο- και την αυτοανοσία. Kidney Int 90: 280–288
7. Dragun D, Müller DN, Bräsen JH, Fritsche L, Nieminen-Kelhä M, Dechend R, Kintscher U, Rudolph B, Hoebeke J, Eckert D, Mazak I, Plehm R, Schönemann C, Unger T, Budde K, Neumayer HH, Luft FC, Wallukat G (2005) Αντισώματα που ενεργοποιούν τον υποδοχέα τύπου 1 της αγγειοτενσίνης II στην απόρριψη νεφρικού αλλομοσχεύματος. N Engl J Med 352:558–569
8. Fichtner A, Süsal C, Schröder C, Höcker B, Rieger S, Waldherr R, Westhoff JH, Sander A, Dragun D, Tönshoff B (2018) Συσχέτιση αντισωμάτων υποδοχέα αγγειοτενσίνης II τύπου 1 με ιστολογία μοσχεύματος, λειτουργία και επιβίωση σε παιδιατρικοί λήπτες νεφρικού μοσχεύματος. Nephrol Dial Transplant 33:1065–1072
9. Lefaucheur C, Viglietti D, Bouatou Y, Philippe A, Pievani D, Aubert O, Duong Van Huyen JP, Taupin JL, Glotz D, Legendre C, Loupy A, Halloran PF, Dragun D (2019) Non-HLA αγωνιστικό αντι -Τα αντισώματα του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ τύπου 1 επάγουν έναν διακριτικό φαινότυπο απόρριψης που προκαλείται από αντισώματα σε λήπτες μοσχευμάτων νεφρού. Kidney Int 96:189–201
10. Philogene MC, Johnson T, Vaught AJ, Zakaria S, Fedarko N
(2019) Αντισώματα κατά των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II τύπου 1 και της ενδοθηλίνης Α: συνάφεια και παθογένεια. Hum Immunol 80:561-567
11. Reinsmoen NL (2013) Ρόλος του αντισώματος που ενεργοποιεί τον υποδοχέα αγγειοτενσίνης II τύπου 1 στη μεταμόσχευση στερεών οργάνων. Hum Immunol 74:1474–1477
12. Jobert A, Rao N, Deayton S, Bennett GD, Brealey J, Nolan J, Carroll RP, Dragun D, Coates PT (2015) Αντισώματα υποδοχέα αγγειοτενσίνης II τύπου 1 που καθιστούν οξεία αγγειακή απόρριψη στη μεταμόσχευση νεφρού. Νεφρολογία 20:10–12
13. Pearl MH, Reed EF (2019) Αντισώματα υποδοχέα αγγειοτενσίνης II τύπου Ι σε παιδιατρική μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου. Hum Immunol 80:568-572
14. Kelsch R, Everding AS, Kuwertz-Bröking E, Brand E, Spriewald BM, Sibrowski W, Konrad M, Dragun D (2011) Επιταχυνόμενη απόρριψη νεφρικού μοσχεύματος και υπερτασική εγκεφαλοπάθεια σε παιδιατρικό ασθενή που σχετίζεται με αντισώματα έναντι του υποδοχέα αγγειοτενσίνης τύπου 1 HLA κατηγορίας II. Transplantation 92:e57–e59
15. Guzzo I, Morelli F, Camassei FD, Piazza A, Poggi E, Dello Strologo L (2017) Οξεία απόρριψη μοσχεύματος νεφρού που προκαλείται από αντισώματα υποδοχέα αγγειοτενσίνης II τύπου 1 σε παιδιατρικό υπεράνοσο ασθενή. Pediatr Nephrol 32:185–188
16. Reinsmoen NL (2019) Απαραίτητες επιστημονικές και κλινικές αποδείξεις ότι τα μη ειδικά αντισώματα για HLA επηρεάζουν την έκβαση του μοσχεύματος ανεξάρτητα και σε συνεννόηση με τα ειδικά αντισώματα HLA του δότη. Hum Immunol 80:555-560
17. Fabiani ME, Dinh DT, Nassis L, Casley DJ, Johnston CI (2000) In vivo αναστολή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης στον νεφρό αρουραίου από candesartan cilexetil: σύγκριση με λοσαρτάνη. Am J Hypertens 13:1005–1013
18. Morath C, Beimler J, Opelz G, Ovens J, Scherer S, Schmidt J, Schmied B, Gross ML, Schwenger V, Zeier M, Süsal C (2010) Μια ολοκληρωμένη προσέγγιση για τη μεταμόσχευση ευαισθητοποιημένων υψηλού κινδύνου ασθενείς. Transplantation 90:645–653
19. Speer C, Kälble F, Nusshag C, Pego da Silva L, Schaier M, Becker LE, Klein K, Sommerer C, Beimler J, Leo A, Waldherr R, Mehrabi A, Süsal C, Zeier M, Morath C (2019 ) Αποτελέσματα και επιπλοκές μετά από μεταμόσχευση νεφρού ασύμβατου με ABO που πραγματοποιήθηκε μετά από απευαισθητοποίηση με ημι-επιλεκτική ανοσοπροσρόφηση μια αναδρομική μελέτη. Transpl Int 32:1286–1296
20. Beimler JHM, Susal C, Zeier M (2006) Στρατηγικές απευαισθητοποίησης που επιτρέπουν την επιτυχή μεταμόσχευση νεφρού σε υψηλά ευαισθητοποιημένους ασθενείς. Clin Transpl 20:7–12
