Μηχανισμός Προστασίας Νεφρού του Cistanche: Η ενεργοποίηση του υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου μεσολαβεί για τη νόσο των νεφρών και το καρκίνωμα των νεφρικών κυττάρων
Mar 13, 2022
Η ενεργοποίηση του υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου προκαλεί νεφρική νόσο και καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων
Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Αφηρημένη
ουποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίουΤο (AhR) είναι ένας πολύ γνωστός κυτταροπλασματικός μεταγραφικός παράγοντας που ενεργοποιείται από συνδέτη που συμβάλλει στις κυτταρικές αποκρίσεις έναντι των περιβαλλοντικών τοξινών και των καρκινογόνων παραγόντων. Το AhR ενεργοποιείται από μια σειρά δομικά διαφορετικών ενώσεων από το περιβάλλον, το μικροβίωμα, τα φυσικά προϊόντα και τον μεταβολισμό του ξενιστή, υποδηλώνοντας ότι το AhR διαθέτει μια μάλλον ασύλληπτη θέση δέσμευσης συνδέτη. Όλο και περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι το AhR μπορεί να ενεργοποιηθεί από μια ποικιλία ενδογενών προσδεμάτων και να προκαλέσει την έκφραση μιας σειράς γονιδίων. Αυτοί οι νέοι ρόλοι έχουν διευρύνει την κατανόησή μας για τα μονοπάτια σηματοδότησης AhR και την αλληλεπίδραση των ενδογενών μεταβολιτών με την AhR υπό ομοιοστατικές και παθολογικές συνθήκες. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η AhR συνδέεται με την καρδιαγγειακή νόσο (CVD),χρόνια νεφρική νόσος,και νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC). Σε αυτήν την ανασκόπηση, συνοψίζουμε τους συνδέτες που προέρχονται από μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου που προκαλούν δραστηριότητα AhR σε ασθενείς μεχρόνια νεφρική νόσος. Η CVD, η διαβητική νεφροπάθεια και η RCC μπορεί να παρέχουν μια νέα διαγνωστική και προγνωστική προσέγγιση για πολύπλοκη νεφρική βλάβη. Επισημαίνουμε περαιτέρω τις πολυφαινόλες από φυσικά προϊόντα ως AhRagonists ή ανταγωνιστές που ρυθμίζουν τη δραστηριότητα. Η καλύτερη κατανόηση των δομικά διαφορετικών πολυφαινολών και των βιολογικών δραστηριοτήτων AhR θα μας επέτρεπε να φωτίσουμε τον μοριακό τους μηχανισμό και να ανακαλύψουμε πιθανές θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν στην ενεργοποίηση του AhR.Cistancheείναι ένα γνωστό τονωτικό βότανο που μπορεί να θρέψει και να προστατεύσει τα νεφρά. Στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική θεωρία,Cistancheείναι το καλύτερο βότανο για τα νεφρά.Cistancheείναι πλούσιο σε εχινακοσίδη, ακτεοσίδη και φλαβονοειδή. Αυτά τα αποτελεσματικά συστατικά σεCistancheμπορεί να μειώσει την απόπτωση των νεφρικών κυττάρων και να αυξήσει τον πολλαπλασιασμό των νεφρικών κυττάρων. Επομένως,Cistancheείναι ένα φυσικό συμπλήρωμα νεφρών.
Λέξεις-κλειδιά:Υποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίου, Χρόνια νεφρική νόσος, Μικροβίωση του εντέρου, Ουραιμικές τοξίνες, Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, Φυσικά προϊόντα, Cistanche
Hui Zhao, Lin Chen, Tian Yang, Ya‑Long Feng, Nosratola D. Vaziri, Bao‑Li Liu, Qing‑Quan Liu, Yan Guo και Ying‑Yong Zhao
νεφρόβλάβηκαι η ασθένεια μπορεί να προληφθεί μεκιστανάκι
Ιστορικό
Η επαγωγή μιας σειράς γονιδίων που κωδικοποιούν ένζυμα που μεταβολίζουν ξενοβιοτικά ως απόκριση σε χημική βλάβη είναι μια προσαρμοστική απόκριση σε πολλούς οργανισμούς. ουποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίου(AhR) είναι ένας μεσολαβητής της τοξικής απόκρισης των πανταχού παρόντων περιβαλλοντικών ρύπων όπως οι αλογονωμένοι αρωματικοί υδρογονάνθρακες, οι πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες και τα ομοεπίπεδα πολυχλωριωμένα διφαινύλια [1–3], συμπεριλαμβανομένων των 2,3,7,8-τετραχλωροδιβενζο-p- διοξίνη (TCDD), η οποία έχει καρκινογόνες και τερατογόνες επιδράσεις [4]. Το AhR περιγράφεται ως περίοδος αισθητήρα περιβάλλοντος-υποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίουΠρωτεΐνη πυρηνικού μετατοπιστή-μονόνου (Per-ARNT-Sim) που ανήκει σε ένα μέλος της οικογένειας βασικών παραγόντων μεταγραφής έλικας-βρόχου-έλικας [5].
Σηματοδότηση AhR και οι συνδέτες του
Σηματοδότηση AhR
Το AhR είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας με τη μεσολάβηση συνδέτη που εμπλέκεται στη βιολογική αποτοξίνωση των προσδεμάτων [6]. Όπως φαίνεται στο Σχ. 1, υπό βασικές συνθήκες, το AhR βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα σε ανενεργή κατάσταση ως μέρος ενός συμπλόκου που σχηματίζεται με πρωτεΐνες σταθεροποίησης, που περιλαμβάνει 2 μόρια πρωτεΐνης θερμικού σοκ 90 (HSP90), ένα μόριο κοχαπερόνης p23 (P23 ) και ένα μόριο πρωτεΐνης 2 που σχετίζεται με Χ (XAP2) [1]. Όταν ένας συνδέτης δεσμεύεται σε AhR, το σύμπλεγμα AhR/πρόσδεμα/Hsp90/XAP2 μετατοπίζεται στον πυρήνα και διμερίζεται με τον πυρηνικό μετατοπιστή AhR (ARNT). Το AhR ενεργοποιείται από μια διαμορφωτική αλλαγή που εκθέτει την αλληλουχία πυρηνικού εντοπισμού του. Αφού το AhR φωσφορυλιωθεί από την πρωτεϊνική κινάση C, το σύμπλοκο AhR μετατοπίζεται στον πυρήνα [7]. Στον πυρήνα, το σύμπλεγμα απελευθερώνει την πρωτεΐνη έτσι ώστε να μπορεί να συνδεθεί με το ARNT μέσω της περιοχής Per-ARNT-Sim του, οδηγώντας στο διμερές AhR-ARNT. Αυτό το ετεροδιμερές AhR/ARNT αναγνωρίζεται από μια ειδική για το DNA θέση, το 5'-GCGTG-3', την αλληλουχία DRE ή XRE (στοιχείο που ανταποκρίνεται στη διοξίνη ή ξενοβιοτικό) που βρίσκεται εντός των προαγωγέων των γονιδίων-στόχων και ενεργοποιεί τους μεταγραφή, όπως κυτόχρωμα Ρ450, οικογένεια 1, μέλος 1Α (CYP1A1). κυτόχρωμα P450, οικογένεια 1, μέλος 2Α (CYP1A2); κυτόχρωμα P450, οικογένεια 1, υποοικογένεια Β (CYP1B1); AhR καταστολέας (AhRR); και κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2). Το AhR επάγει την έκφραση ξενοβιοτικών ενζύμων, όπως τα γονίδια του κυτοχρώματος P450, που απαιτούνται για την αποτοξίνωση των τοξικών προσδεμάτων AhR [1].
Η ενεργοποίηση AhR αναγνωρίζεται κυρίως ότι μεσολαβεί στην έκφραση γονιδίων μεταβολισμού φαρμάκων φάσης Ι και φάσης ΙΙ, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6 και σουλφοτρανσφεράσης (SULT)1A1. Οι αυξανόμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η οδός AhR σχετίζεται με ποικίλες φυσιολογικές λειτουργίες και διαδικασίες ασθένειας, όπως η ρύθμιση της διαφοροποίησης των Τ-κυττάρων και η εμβρυϊκή/εμβρυϊκή ανάπτυξη, η μεσολάβηση του οξειδωτικού στρες και οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις [8-13]. Η παραδοσιακή σηματοδότηση AhR δεν μπορεί να εξηγήσει όλες τις κυτταρικές λειτουργίες που αποδίδονται στο AhR. Εκτός από το μονοπάτι κανονικής γονιδιακής ρύθμισης, έχει περιγραφεί μη κανονική σηματοδότηση AhR που περιλαμβάνει διαφωνία με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του πυρηνικού παράγοντα κάπα Β (NF-κB), του παράγοντα 2 που σχετίζεται με τον πυρηνικό παράγοντα-2- (Nrf2), προγραμματισμένος συνδέτης θανάτου 1, και ενεργοποιητής πρωτεΐνη 1 (ιδίως η υπομονάδα RelA), πρωτεΐνη υποφωσφορυλιωμένου αμφιβληστροειδούς βλαστώματος, ο υποδοχέας οιστρογόνου συν-κατασταλτικού και ο υποδοχέας προγεστερόνης [14-16] (Εικ. 1 και 2). Επιπλέον, το κυτοσολικό AhR μπορεί να ενεργοποιήσει μια μυριάδα άλλων κυτοσολικών πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων -κατενίνης, Smads, ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεϊνικής κινάσης (MAPK) οικογένειας p38, εξωκυτταρικής κινάσης ρυθμιζόμενης με σήμα (ERK) και Jun-NH{{31}τελικής κινάσης (JNK) [17] (Εικ. 2).
Συνδέματα ενεργοποιημένης σηματοδότησης AhR
Υπάρχουν αναδυόμενες ενδείξεις ότι η χρόνια έκθεση σε περιβαλλοντικές χημικές ουσίες μέσω του αέρα και της διατροφής, ιδιαίτερα των επίμονων ρύπων οργανικών ενώσεων όπως το TCDD ή η διοξίνη, προκαλεί παρενέργειες μέσω της ενεργοποίησης του συνδέτη της οδού AhR [18-20] (Εικ. 1). Επιπλέον, υπάρχει επίσης μια μυριάδα ενδογενών υποψηφίων προσδέματος AhR, όπως εικοσανοειδή (π.χ. λιποξίνη Α4, χολερυθρίνη και λιποπολυσακχαρίτες) και μια μυριάδα φυσικών φλαβονοειδών (π.χ. ρεσβερατρόλη και κερκετίνη). Αυτοί οι ενδογενείς μεταβολίτες έχουν αναγνωριστεί ως ασθενείς συνδέτες AhR λόγω της χαμηλής τους συγγένειας για το AhR (π.χ. χολερυθρίνη και ινδιρουμπίνη). Ωστόσο, η χολερυθρίνη μπορεί να ενεργοποιήσει το AhR σε μια ορισμένη συγκέντρωση σε ορισμένες καταστάσεις ασθένειας, όπως ο ίκτερος [21]. Το ανθρώπινο AhR δεσμεύεται κατά προτίμηση με την ινδιρουμπίνη σε σύγκριση με το AhR ποντικού [22].
Ενεργοποίηση AhR μέσω ουραιμικών τοξινών χαμηλού μοριακού βάρους Η Metabonomics, η οποία έχει οριστεί ως "η ποσοτική μέτρηση της δυναμικής πολυπαραμετρικής μεταβολικής απόκρισης των ζωντανών οργανισμών σε φυσιοπαθολογική διέγερση ή γενετικές τροποποιήσεις" [23, 24], χρησιμοποιείται ως ολοκληρωμένη μέθοδος αντιμετωπίζει τις αλλαγές σε μεταβολίτες χαμηλού μοριακού βάρους (MW<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">
Η μείωση της νεφρικής λειτουργίας οδηγεί στην κατακράτηση διαφόρων μεταβολιτών [41-45] που κατακρατούνται στο αίμα και σε διάφορους ιστούς αντί να απεκκρίνονται από τα νεφρά [46]. Έτσι, η κατακράτηση αυτών των μεταβολιτών συμβάλλει σε μια ποικιλία ασθενειών, ιδιαίτεραχρόνια νεφρική νόσοςκαι καρδιαγγειακή νόσο (CVD) [47-50].Χρόνια νεφρική νόσοςοδηγεί στην κατακράτηση ενός από τους σημαντικότερους μεταβολίτες, τις λεγόμενες ουραιμικές διαλυμένες ουσίες. Το 2003, η Ευρωπαϊκή Ομάδα Εργασίας Uremic Toxin ταξινόμησε 90 ουραιμικές ενώσεις [51]. Ο αριθμός των ενώσεων/μεταβολιτών έχει από τότε επεκταθεί [51]. Οι ουραιμικές τοξίνες ταξινομούνται κλασικά σύμφωνα με τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επηρεάζουν την κάθαρσή τους με αιμοκάθαρση: χαμηλά υδατοδιαλυτά μόρια (MW<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 Da) και μόρια συνδεδεμένα με πρωτεΐνες [52]. Οι δεσμευμένες σε πρωτεΐνη ουραιμικές διαλυμένες ουσίες απομακρύνονται ελάχιστα μέσω της συμβατικής αιμοκάθαρσης. Μεταξύ των ουραιμικών τοξινών, οι ουραιμικές τοξίνες που προέρχονται από τρυπτοφάνη παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον επειδή εμπλέκονται στην καρδιαγγειακή τοξικότητα και έχουν αποδειχθεί ότι είναι ισχυροί συνδέτες AhR [53, 54]. Η τρυπτοφάνη είναι ένα απαραίτητο αμινοξύ που βρίσκεται στη διατροφή. Όπως φαίνεται στην Εικ. 3, το 95 τοις εκατό τρυπτοφάνης μπορεί να μεταβολιστεί μέσω της οδού κυνουρενίνης, η οποία μεσολαβείται από τα περιοριστικά του ρυθμού ένζυμα τρυπτοφάνη 2,3-διοοξυγενάση (TDO) και ινδολεαμίνη 2,{13}διοξυγενάση ( IDO) [55]. Το TDO εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ. Το IDO έχει δύο ισοένζυμα, το IDO1 και το IDO2. Η έκφραση IDO1 έχει αποδειχθεί στους περισσότερους ιστούς [55]. Η δραστηριότητα του IDO που οδηγεί από τρυπτοφάνη σε κυνουρενίνη επηρεάζεται από την αναλογία τρυπτοφάνης/κυνουρενίνης [56]. Η τρυπτοφάνη του ορού είναι μειωμένηχρόνια νεφρική νόσοςασθενείς, ενώ οι μεταβολίτες από την οδό κυνουρενίνης, συμπεριλαμβανομένης της κυνουρενίνης, του κυνουρενικού οξέος, της 3-υδροξυκυνουρενίνης, του ανθρανιλικού οξέος και του κινολινικού οξέος, είναι αυξημένοι. Δύο άλλα μεταβολικά μονοπάτια τρυπτοφάνης είναι η οδός σεροτονίνης, η οποία παράγει μελατονίνη, και η ινδολική μεταβολική οδός, η οποία παράγει ινδολικές ενώσεις, συμπεριλαμβανομένων του θειικού ινδοξυλίου (IS), της ινδόλης-3-οξικού οξέος (IAA) και του ινδοξυλίου{{2} }d γλυκουρονίδιο (IDG) (Εικ. 3). Στην ινδολική οδό, η τρυπτοφάνη μετατρέπεται σε ινδόλη μέσω της μικροχλωρίδας του εντέρου και απορροφάται στην κυκλοφορία του αίματος [57] (Εικ. 3). Για παράδειγμα, η τρυπτοφανάση που παράγεται από το Escherichia coli μεταβολίζει τη διατροφική τρυπτοφάνη σε ινδόλη και τα παράγωγά της [58]. Στο ήπαρ, η ινδόλη που προέρχεται από βακτήρια μεταβολίζεται περαιτέρω σε IS μέσω του ανθρώπινου SULT1A1 [59]. Επιπλέον, η ινδόλη οξειδώνεται σε IS από το μικροσωμικό CYP2E1 [60]. Το ΙΑΑ παράγεται απευθείας στο έντερο μέσω του μεταβολισμού της τρυπτοφάνης ή ενδογενώς στον ιστό μέσω της τρυπταμίνης [60]. Για παράδειγμα, η μονοοξυγενάση τρυπτοφάνης που παράγεται από το Arthrobacter περνά και η αποκαρβοξυλάση τρυπτοφάνης που παράγεται από το Clostridium sporogenes μετατρέπει την τρυπτοφάνη στους συνδέτες AhR ΙΑΑ και τρυπταμίνη, αντίστοιχα [61-63]. Σε υγιή κατάσταση, η μικροχλωρίδα του ανθρώπινου εντέρου εκτελεί διάφορες δραστηριότητες στο σώμα. Η μικροχλωρίδα του εντέρου ζει σε μια συγγενική σχέση με τον ξενιστή τους, προστατεύοντας από παθογόνα, ρυθμίζοντας το ανοσοποιητικό σύστημα και ρυθμίζοντας τον ενδογενή μεταβολισμό των λιπιδίων και των υδατανθράκων, διατηρώντας έτσι τη διατροφική ισορροπία [64]. Ένας αυξανόμενος αριθμός πρόσφατων μελετών έχει δείξει ότι οι αλλαγές στη μικροχλωρίδα του εντέρου συνδέονται με μυριάδες ασθένειες, όπως ο καρκίνος, η παχυσαρκία, ο διαβήτης, οι καρδιαγγειακές παθήσεις, η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου και η νεφρική νόσο [65]. Αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ότι ο μεταβολισμός της μικροχλωρίδας του εντέρου συμβάλλει στη δημιουργία τεράστιων ουραιμικών τοξινών [66-69].
Αν και οι ουραιμικές τοξίνες συμβάλλουν σε διάφορες ασθένειες που σχετίζονται με διάφορους μηχανισμούς δράσης, ορισμένοι μεταβολίτες, όπως οι μεταβολίτες των αρωματικών υδρογονανθράκων και τα παράγωγα ινδόλης, έχουν αποδειχθεί ως ενδογενείς συνδέτες AhR και έτσι θα μπορούσαν να προκαλέσουν ενεργοποίηση AhR [70]. Περαιτέρω μελέτη έδειξε ότι το AhR φαίνεται να αισθάνεται μικροβιακές προσβολές και βακτηριακούς παράγοντες μολυσματικότητας, αποτελώντας έναν νέο συνδέτη AhR [71]. Τα αυξανόμενα στοιχεία έχουν επίσης δείξει ότι οι ουραιμικές τοξίνες που προέρχονται από τον μεταβολισμό της τρυπτοφάνης όπως τα IS, IAA και IDG αναγνωρίζονται ως οι πιο σημαντικοί ενδογενείς συνδέτες AhR και έτσι μπορούν να πυροδοτήσουν την ενεργοποίηση του AhR [72, 73] (Εικ. 3). Τα IS, IAA και IDG μπορούν να ενεργοποιήσουν τη σηματοδότηση AhR μέσω απευθείας σύνδεσης με το σύμπλεγμα AhR/Hsp90/XAP2. Τόσο το IS όσο και το IAA ρυθμίζουν προς τα πάνω οκτώ γονίδια του AhR, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A1 και CYP1B1 [74].
Το IS έχει αναφερθεί ως μία από τις πιο σημαντικές ουραιμικές τοξίνες. Έχει εξεταστεί μια ομάδα παραγώγων ινδόλης που περιλαμβάνει τρυπτοφάνη, ινδόλη, IS, IAA και ινδόλη 3-μεθανόλη ως συνδέτες AhR [59]. Το IS έχει αποδειχθεί ως ένας ισχυρός ενδογενής συνδέτης που ενεργοποιεί επιλεκτικά την ανθρώπινη AhR σε νανομοριακό επίπεδο σε πρωτογενή ανθρώπινα ηπατοκύτταρα, μεσολαβώντας στη μεταγραφή πολλαπλών γονιδίων AhR, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, αμινοειδούς ορού AhR. Επιπλέον, το IS ασκεί 500- φορές μεγαλύτερη ισχύ στη μεταγραφική ενεργοποίηση του ανθρώπινου AhR σε σύγκριση με το AhR ποντικού [59]. Τα ευρήματα δομής-λειτουργίας έδειξαν ότι η θειική ομάδα είναι ένας σημαντικός παράγοντας για την αποτελεσματική ενεργοποίηση του AhR. Οι αναλύσεις δέσμευσης ανταγωνισμού προσδέματος έχουν δείξει ότι το IS είναι ένας άμεσος συνδέτης AhR [59]. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι το IS καταστέλλει τον ενδοθηλιακό πολλαπλασιασμό, αναστέλλει την επισκευή του τραύματος και πυροδοτεί το οξειδωτικό στρες [72]. Το IS έχει εμπλακεί στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα και στους κλασικούς παράγοντες κινδύνουΧρόνια νεφρική νόσοςασθενείς. Τα βασικά επίπεδα AhR ρυθμίζουν τη λειτουργία των ποδοκυττάρων υπό κανονικές συνθήκες και η αυξημένη ρύθμιση της ενεργοποίησης του AhR στα ποδοκύτταρα από το IS συμβάλλει στη σπειραματική βλάβη [75]. Το ενεργοποιημένο AhR από το IS πυροδοτεί έναν προφλεγμονώδη φαινότυπο, βλάβη των ποδοκυττάρων και σπειραματική βλάβη τόσο in vivo όσο και in vitro [75]. Μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι η αυξημένη IS επηρέασε τον μεταβολισμό του σιδήρου σε επαγόμενη από αδενίνηΧρόνια νεφρική νόσοςποντίκια συμμετέχοντας στη ρύθμιση της εψιδίνης μέσω οδών AhR και οξειδωτικού στρες [76]. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του AhR μεσολάβησε στην ρυθμιζόμενη από το IS προς τα πάνω έκφραση της μονοκυτταρικής χημειοελκτικής πρωτεΐνης-1 (MCP-1) σε ενδοθηλιακά κύτταρα ανθρώπινης ομφαλικής φλέβας (HUVECs) [77]. Το IAA είναι μια άλλη σημαντική ουραιμική τοξίνη. Το IAA ενεργοποιεί το μονοπάτι σηματοδότησης AhR/p38MAPK/NF-κB, το οποίο επάγει την έκφραση COX-2 και το IAA αυξάνει την παραγωγή ενεργών ειδών οξυγόνου τόσο in vivo όσο και in vitro [78]. Επομένως, το IS ή το IAA ορού μπορεί να είναι ένας ανεξάρτητος δείκτης καρδιαγγειακών συμβάντων και θνησιμότηταςχρόνια νεφρική νόσοςασθενείς.
Άλλες τοξίνες από το μεταβολισμό της τρυπτοφάνης που αναφέρονται ως συνδέτες AhR προέρχονται από την οδό κυνουρενίνης. Το κυνουρενικό οξύ μπορεί να προκαλέσει τη σηματοδοτική οδό AhR σε ασθενείς μεχρόνια νεφρική νόσος[79]. Επιπλέον, οι αρουραίοι 5/6 Nx εμφανίζουν υψηλά επίπεδα κυνουρενίνης και 3-υδροξυκυνουρενίνης ορού και σημαντικά ρυθμισμένη προς τα πάνω έκφραση mRNA AhR και CYP1A1 στον οστικό ιστό σε σύγκριση με τους αρουραίους ελέγχου [80]. Συγκεκριμένα, το επίπεδο κυνουρενίνης ορού, η αναλογία κυνουρενίνης/τρυπτοφάνης ορού και η έκφραση mRNA AhR και CYP1A1 είναι χαμηλότερα σε αρουραίους 3-μηνών 5/6 Nx σε σύγκριση με 1-5/6 Nx μηνών αρουραίους [80].
Η ενεργοποίηση του AhR προκαλεί νεφρική βλάβη Η οδός AhR ενεργοποιείται σεΧρόνια νεφρική νόσοςΑσθενείς μεΧρόνια νεφρική νόσοςεκτίθενται σε υψηλό επίπεδο ουραιμικών τοξινών, προκαλώντας αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων. Αρκετές ουραιμικές τοξίνες, όπως IS, IAA και IDG, είναι αγωνιστές του AhR. Η τελευταία μελέτη έδειξε ότι η AhR ενεργοποιήθηκε σε ασθενείς μεχρόνια νεφρική νόσοςστάδιο 3 έως 5D [81]. Το δυναμικό ενεργοποίησης του AhR (AhR-AP) συσχετίζεται ισχυρά με τη συγκέντρωση eGFR και IS. Η έκφραση των γονιδίων-στόχων AHR στο αίμα, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A1 και AhRR, ρυθμίζεται προς τα πάνωΧρόνια νεφρική νόσοςασθενείς σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες [81]. Περαιτέρω μελέτη έδειξε ότι ποντίκια με νεφρεκτομή 5/6 (5/6 Nx) εμφάνισαν αύξηση του AhR-AP ορού και επαγωγή έκφρασης mRNA του CYP1A1 στην καρδιά και την αορτή που απουσίαζαν στο AhR-/-Χρόνια νεφρική νόσοςποντίκια [81]. Αυξημένα επίπεδα AhR-AP στον ορό και αυξημένα επίπεδα mRNA του CYP1A1 στις αορτές και τις καρδιές από ποντίκια WT έχουν παρατηρηθεί μετά από σειριακή ένεση IS, αλλά όχι σε ποντίκια AhR−/− [81]. Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η οδός σηματοδότησης AhR ενεργοποιείται τόσο σε ποντίκια όσο και σε ασθενείς μεχρόνια νεφρική νόσος.
Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι οι ινδολικές ουραιμικές διαλυμένες ουσίες ρύθμισαν προς τα πάνω την έκφραση του παράγοντα ιστού μέσω μιας εξαρτώμενης οδού AhR σε ασθενείς μεχρόνια νεφρική νόσος(στάδια 3-5D) σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες, προκαλώντας ένα φαινόμενο που μοιάζει με διοξίνη. Οι αυξημένοι ιστικοί παράγοντες συσχετίστηκαν θετικά με τις συγκεντρώσεις IS και IAA στον ορό σε ασθενείς μεχρόνια νεφρική νόσος(στάδια 3-5D) [74]. Στα HUVEC, η θεραπεία με IS και IAA ρύθμισε περαιτέρω την έκφραση οκτώ γονιδίων AhR: CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού -3, συνθάση G/H προσταγλανδίνης και κυκλοοξυγενάση, πολυμεράση πολυ(ADP-ριβόζης) που επάγεται από CDD, χημειοκίνης (μοτίβο C-C) υποδοχέας 7 και AhRR, ο καταστολέας του AhR [74]. Η εμπλοκή της ενεργοποίησης του AhR στην παραγωγή ιστικού παράγοντα έχει αποσαφηνιστεί με την αναστολή του siRNA και με τον αναστολέα AhR geldanamycin [74]. Αυτά τα ευρήματα ενισχύθηκαν σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος. Η έκφραση και η δραστηριότητα των ιστικών παραγόντων αυξήθηκαν επίσης από το TCDD. Επιπλέον, το επίπεδο IS συσχετίζεται σημαντικά τόσο με την AhR όσο και με τις δραστηριότητες των ιστικών παραγόντων σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) [82]. Το IS ενεργοποιεί την οδό AhR στα πρωτεύοντα κύτταρα λείου μυός των αγγείων της αορτής του ανθρώπου και το AhR αλληλεπιδρά άμεσα με τους ιστικούς παράγοντες και σταθεροποιεί. Ο ανταγωνιστής του AhR αναστέλλει τον ιστικό παράγοντα, ενισχύει την ουβικουϊτινοποίηση και την αποικοδόμηση του παράγοντα ιστού και αναστέλλει τη θρόμβωση και τον ενδαγγειακό τραυματισμό [82]. Επιπλέον, τα μονοκύτταρα ανταποκρίνονται στο IS μέσω της σηματοδότησης AhR και κατά συνέπεια ρυθμίζουν προς τα πάνω την έκφραση του παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα σε ασθενείς με ESRD [83]. Συνολικά, αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση του AhR είναι ένας βασικός μηχανισμός που σχετίζεται με την επιβλαβή καρδιαγγειακή νόσο σεχρόνια νεφρική νόσος.
Ωστόσο, το νοκ-άουτ του AhR οδηγεί σε αλλοιωμένους νεφρικούς και ηπατικούς φαινοτύπους τόσο σε ποντίκια όσο και σε αρουραίους [84]. Τα ποντίκια με νοκ-άουτ AhR παρουσιάζουν αλλαγές στην ηπατική λειτουργία και στον φλεβικό πόρο του ήπατος. Οι αρουραίοι AhR-knockout παρουσιάζουν αλλοιώσεις στο ουροποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της αμφοτερόπλευρης νεφρικής διαστολής (υδρονέφρωση), των δευτερογενών σωληναριακών και των ουροεπιθηλιακών εκφυλιστικών αλλοιώσεων και της αμφοτερόπλευρης διαστολής του ουρητήρα (υδροουρητήρας) [84]. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι οι αρωματικοί υδρογονάνθρακες μπορούν να αντισταθμίσουν τη λειτουργία των νεφρικών κυττάρων παρεμβαίνοντας στη μιτοχονδριακή λειτουργία και την ομοιόσταση της γλουταθειόνης και εμπλέκονται τόσο σε μεσεγχυματικούς όσο και σε επιθηλιακούς πληθυσμούς στη νεφροτοξικότητα αυτής της ετερογενούς κατηγορίας χημικών ουσιών [85]. Επιπλέον, η διέγερση AhR μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα νέο επαναπροστατευτικό αποτέλεσμα που πιθανόν να περιλαμβάνει την κινητοποίηση και τη στρατολόγηση Tregs και βλαστοκυττάρων στον τραυματισμένο νεφρό [86].
Το επίπεδο IS στον ορό είναι μεταξύ 7 και 343 μM (μέση τιμή: 120–140 μM) σε ασθενείς με χρόνια αιμοκάθαρση [87]. Το IS κυκλοφορεί σε λευκωματίνη και ελεύθερη μορφή. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, περίπου το 90 τοις εκατό του IS συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ορού, υποδεικνύοντας ότι το ελεύθερο επίπεδο IS ορού είναι 12 μM, ένα αποτελεσματικό επίπεδο που οδηγεί σε μεγάλο βαθμό στην επαγωγή της δραστηριότητας AhR σε καλλιεργημένα κύτταρα [88]. Το επίπεδο IS είναι υψηλότερο στους νεφρούς και χαμηλότερο στους πνεύμονες, το ήπαρ και την καρδιά σε αρουραίους που έχουν υποβληθεί σε νεφρεκτομή [89]. Οι αρουραίοι με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια εμφάνισαν εξαπλάσια επίπεδα IS στους ιστούς των νεφρών και 71 μM IS στο ομογενοποιημένο νεφρό. Εάν αυτά τα ευρήματα αντικατοπτρίζουν το επίπεδο IS νεφρικού ιστού σε ασθενείς με ESRD, θα αναμενόταν ότι το AhR θα μπορούσε να ενεργοποιηθεί πλήρως και ότι η ενεργοποίηση του AhR θα ενίσχυε περαιτέρω την έκφραση των γονιδίων-στόχων AhR, όπως CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 και COX{{ 17}}. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η έκφραση της πρωτεΐνης CYP1A2 στους νεφρούς και στο ήπαρ ρυθμίστηκε σε μεγάλο βαθμό σε αρουραίους με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια [90]. Επιπλέον, το TCDD μπορεί να προκαλέσει υδρονέφρωση σε ποντίκια [91]. Η τοξικότητα του TCDD προκαλείται αποκλειστικά από το AhR και επομένως θα μπορούσε να παρέχει τις ενδείξεις για τις ανασταλτικές επιδράσεις της αυξημένης δραστηριότητας AhR που προκαλείται από υψηλά επίπεδα IS.
Το ελεύθερο IS, όχι το συνδεδεμένο με λευκωματίνη, μπορεί να ενεργοποιήσει το AhR. Μια μελέτη διερεύνησε την επίδραση του δεσμευμένου στην αλβουμίνη και του ελεύθερου IS στην ενεργοποίηση του AhR χρησιμοποιώντας επίπεδα IS που παρατηρήθηκαν σε διαφορετικά στάδια ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο. Μια δοκιμασία αναφοράς που βασίζεται σε AhR έδειξε ότι και οι δύο IS σχηματίζουν δοσοεξαρτώμενη μεταγραφή AhR σε αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα [82]. Το επίπεδο IS ισοδύναμο με εκείνο που βρέθηκε στα αρχικά στάδια ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο αύξησε επίσης τη μεταγραφή AhR, η οποία αναστέλλεται δοσοεξαρτώμενα από τον ανταγωνιστή AhR CB7993113. Ομοίως, το IS ρύθμισε προς τα πάνω την έκφραση των ενδογενών γονιδίων-στόχων AhR CYP1A1, CYP1A2 και AhRR, τα οποία καταργήθηκαν όλα από τον ανταγωνιστή AhR [82]. Ωστόσο, λίγες μελέτες έχουν εξετάσει την επίδραση του IS στη δραστηριότητα AhR σε εγγύς νεφρικά σωληναριακά κύτταρα. Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η αυξημένη δραστηριότητα AhR στους νεφρούς μπορεί να σχετίζεται με το υψηλό επίπεδο IS στη νεφρική νόσο.
Η οδός AhR ενεργοποιείται στη διαβητική νεφροπάθεια Η διαβητική νεφροπάθεια έχει γίνει ένα μεγάλο παγκόσμιο πρόβλημα υγείας. Έχει αναφερθεί ότι η μεταενεργοποιητική δραστηριότητα του AhR ορού είναι υψηλότερη σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 με διαβητική νεφροπάθεια με μικρολευκωματινουρία, μικρολευκωματινουρία και ESRD από ό,τι σε άτομα με φυσιολογική αλβουμινουρία [92]. Οι συνδέτες AhR ορού συσχετίζονται με τον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR), το επίπεδο κρεατινίνης ορού, τη συστολική αρτηριακή πίεση, τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη και τη διαβητική διάρκεια. Η υψηλή μεταενεργοποιητική δραστηριότητα AhR είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου στη διαβητική νεφροπάθεια [92]. Μια μελέτη σε διαβητικούς ποντικούς που προκλήθηκαν από στρεπτοζοτοκίνη έδειξε ότι η ανεπάρκεια AhR μείωσε την επαγωγή COX-2/προσταγλανδίνης Ε2, τη δραστηριότητα της οξειδάσης NADPH, το οξειδωτικό στρες, την υπεροξείδωση των λιπιδίων και τη N-Ɛ-καρβοξυμεθυλ λυσίνη [93]. Η N-Ɛ-καρβοξυμεθυλ λυσίνη ενίσχυσε σημαντικά τη δραστηριότητα δέσμευσης AhR/COX-2 DNA, την αμοιβαιότητα πρωτεΐνης-DNA, τη γονιδιακή ρύθμιση και τη συσσώρευση ECM σε νεφρικά εγγύς σωληναριακά κύτταρα και μεσαγγειακά κύτταρα, τα οποία μπορεί να αντιστραφούν με επιμόλυνση siRNA-AhR [93]. Επιπλέον, η δυσλειτουργία του ανθρώπινου νεφρού που εμφανίζεται ως αποτέλεσμα της διαβητικής νεφροπάθειας έχει δειχθεί ότι οδηγεί σε υψηλά επίπεδα IS στον ορό [59].
Το AhR σχετίζεται με το RAS
Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS) παίζει βασικό ρόλο στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι το AhR σχετίζεται με το RAS. Για παράδειγμα, το IS μειώνει την έκφραση του υποδοχέα Mas στην αορτή των νορμοτασικών και υπερτασικών αρουραίων [94]. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι το IS μείωσε την έκφραση του υποδοχέα Mas μέσω AhR/NF-κB και μεσολάβησε στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και στην έκφραση του ιστικού παράγοντα σε ανθρώπινα αορτικά λεία μυϊκά κύτταρα. Το Ang-(1-7) κατέστειλε την έκφραση ιστικού παράγοντα που προκαλείται από το IS και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων αναστέλλοντας το φωσφορυλιωμένο ERK1/2 και το NF-κB [94]. Επιπλέον, η έκφραση του υποδοχέα Mas ρυθμίζεται προς τα κάτω στους νεφρούς των αρουραίων με χρόνια νεφρική νόσο [95]. Το IS επάγει την προς τα κάτω ρύθμιση της έκφρασης του υποδοχέα Mas μέσω της οδού σηματοδότησης OAT3/AhR/STAT3 στα εγγύς σωληναριακά κύτταρα [95]. Η καθοδική ρύθμιση του υποδοχέα Mas με τη μεσολάβηση IS εμπλέκεται στην ανοδική ρύθμιση του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-βήτα 1 στα εγγύς σωληναριακά κύτταρα. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι το IS προκάλεσε την αορτική έκφραση του υποδοχέα προρενίνης και της ρενίνης/προρενίνης μέσω της επαγόμενης πρόσληψης από τον μεταφορέα οργανικών ανιόντων 3-, της παραγωγής αντιδραστικών ειδών οξυγόνου και της ενεργοποίησης του AhR και του NF-κΒ p65 σε αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα [96]. Η επαγόμενη από το IS ενεργοποίηση του υποδοχέα προρενίνης προάγει την έκφραση ιστικού παράγοντα και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό στα αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα [96].
Η οδός AhR ενεργοποιείται σε καρκίνους που σχετίζονται με το ουροποιητικό σύστημα
Η οδός AhR εμπλέκεται στην καρκινογένεση [97]. Έχει αποδειχθεί ότι το AhR εκφράζεται κυρίως στους πυρήνες του προχωρημένου διαυγούς νεφρικού καρκινώματος (RCC) και των λεμφοκυττάρων που διεισδύουν στον όγκο και η έκφρασή του συσχετίζεται με το στάδιο του παθολογικού όγκου και τον ιστολογικό βαθμό [98]. Οι μεταλλοπρωτεϊνάσες μήτρας (MMP) ανήκουν σε μια οικογένεια εξαρτώμενων από ψευδάργυρο ενδοπεπτιδασών και θεωρούνται θεραπευτικοί στόχοι για νεφρικές παθήσεις [99]. Η ενεργοποίηση AhR ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση mRNA των γονιδίων-στόχων CYP1A1 και CYP1B1 και προάγει την εισβολή ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση mRNA των MMP-1, MMP-2 και MMP-9 και μειώνοντας την έκφραση mRNA του E -καντερίνη σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές RCC, συμπεριλαμβανομένων των 786-O και ACHN [98]. Επιπλέον, ένα siRNA για το AhR μείωσε τα CYP και ανέστειλε την εισβολή των καρκινικών κυττάρων συνοδευόμενη από την υπορρύθμιση της MMP στα 786-Ο κύτταρα [98]. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι το AhR ρυθμίζει την εισβολή του κυτταρικού RCC που εμπλέκεται στην ανοσία του όγκου. Η ίδια ομάδα μελέτης έδειξε ότι η έκφραση της πυρηνικής AhR σχετίζεται επίσης σημαντικά με το παθολογικό στάδιο Τ, τον ιστολογικό βαθμό, την εισβολή και τη συμμετοχή των λεμφαδένων σε ασθενείς με ουροθηλιακό καρκίνωμα του ανώτερου ουροποιητικού συστήματος [100]. Η έκφραση AhR θεωρείται ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας επιβίωσης για τη συγκεκριμένη νόσο. Τα κύτταρα T24 UC που προκλήθηκαν από το TCDD έδειξαν την ρυθμισμένη προς τα πάνω έκφραση mRNA των AhR, CYP1A1 και CYP1B1 συνοδευόμενη από την ρυθμισμένη προς τα πάνω έκφραση mRNA των MMP-1 και MMP-9 και ενισχυμένη εισβολή κυττάρων Τ24 [100]. Επιπλέον, κύτταρα Τ24 που διαμολύνθηκαν με ένα siRNA για AhR έδειξαν τη μειωμένη έκφραση mRNA των AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP-1, MMP-2 και MMP-9 και έδειξαν μειωμένη ικανότητα εισβολής [100]. Συνολικά, αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι το AhR παίζει σημαντικό ρόλο στην διεισδυτικότητα των καρκινικών κυττάρων και μπορεί να χρησιμεύσει ως προγνωστικός βιοδείκτης και πιθανός θεραπευτικός στόχος για ασθενείς με καρκίνους που σχετίζονται με το ουροποιητικό σύστημα.
Φυσικά προϊόντα όπως αγωνιστές ή ανταγωνιστές AhR σε νεφρική νόσο και καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων
Τα πολυπεπτίδια που μεταφέρουν οργανικά ανιόντα και οι μεταφορείς οργανικών ανιόντων παίζουν βασικό ρόλο στην αποβολή της νεφρικής ουραιμικής τοξίνης. Το μέλος της οικογένειας μεταφορέα οργανικών ανιόντων φορέας διαλυμένης ουσίας 4C1 (SLCO4C1) είναι το μόνο πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικού ανιόντος που εκφράζεται στη βασοπλευρική πλευρά των ανθρώπινων εγγύς νεφρικών σωληναριακών κυττάρων και ρυθμίζει την απέκκριση ουραιμικής τοξίνης. Η υπερέκφραση του ανθρώπινου SLCO4C1 σε νεφρούς αρουραίου προάγει την απέκκριση νεφρικής ουραιμικής τοξίνης και μειώνει την καρδιομεγαλία, την υπέρταση και τη νεφρική φλεγμονή σε νεφρική ανεπάρκεια [101]. Η στατίνη επάγει την έκφραση του SLCO4C1 μέσω AhR δεσμεύοντας το XRE στην περιοχή προαγωγέα του [101]. Η χορήγηση στατίνης προάγει την αποβολή των ουραιμικών τοξινών και μετριάζει τη βλάβη των οργάνων σε ένα μοντέλο νεφρικής ανεπάρκειας αρουραίου. Τα MicroRNA παίζουν σημαντικό ρόλο στον αμυντικό μηχανισμό των κυττάρων. Έχει αναφερθεί ότι το miR{10}}b ενεργοποιείται μεταγραφικά από το Nrf2 και θα μπορούσε να είναι αναστολέας του καταστολέα AhR σε ποντίκια που προκαλούνται από σισπλατίνη, ο οποίος συμβάλλει στην προστασία του νεφρού από οξεία νεφρική βλάβη [102].
Τα φυσικά προϊόντα στην κλινική έχουν θεωρηθεί ως εναλλακτική θεραπεία για την πρόληψη και τη θεραπεία μυριάδων ασθενειών παγκοσμίως [103-107]. Τα φυσικά προϊόντα συνεχίζουν επίσης να παρέχουν μια πρωτεϊνική και μοναδική πηγή νέων βιοενεργών υποψηφίων μολύβδου για ανακάλυψη φαρμάκων [108-115]. Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει μια ποικιλία ενώσεων που προέρχονται από φυσικά προϊόντα που μπορούν να ενεργοποιήσουν ή να αναστείλουν άμεσα το AhR [116-119]. Ήδη από τη δεκαετία του 1970, αρκετές μελέτες ανέφεραν ότι οι συνδέτες του AhR από εκχυλίσματα φυτών ή υλικά προερχόμενα από φυτά μεσολαβούν στη δραστηριότητα του CYP1A1 [120, 121]. Όπως φαίνεται στο Σχ. 3, τα μέλη της οικογένειας των σταυρανθών, όπως το μπρόκολο, τα λαχανάκια Βρυξελλών, το λευκό λάχανο και το κουνουπίδι, έχουν πλούσιες πηγές γλυκοβρασικίνης ή συζυγών γλυκοσινολικού που παράγουν ινδόλη{14}καρβινόλη (I3C) και ινδόλη{{ 16}}ακετονιτρίλιο (I3AC) με χρήση ενζυματικής διάσπασης κατά τη μάσηση [122, 123]. Τα I3C και I3AC μπορούν να συνδεθούν και να ενεργοποιήσουν το AhR. Η ινδολο[3,2,-b]καρβαζόλη (ICZ) και το 3,3'-διινδολυλομεθάνιο (DIM) είναι δύο κύρια προϊόντα όξινης συμπύκνωσης του I3C. Το ICZ έχει υψηλότερη συγγένεια για τον συνδέτη AhR σε σύγκριση με άλλα φυσικά προϊόντα [124]. Το 3,3'-διινδολυλομεθάνιο είναι ένας καθιερωμένος αγωνιστής AhR [124]. Τα συζυγή γλυκοσινολικού μπορούν να ενεργοποιήσουν το AhR σε ποντίκια και ανθρώπους [121, 125]. Μετά την κατανάλωση, τα γλυκοζινολικά υφίστανται υδρόλυση, μεταφέροντας I3C, ICZ, DIM και ([2-(ινδολ-3- υλμεθυλ)-ινδολ-3-υλ] ινδολ-3-υλμεθάνιο (LTr1) , που χρησιμεύουν ως αγωνιστές AhR [121]. Αυτές οι ενώσεις εμπλέκονται στην έκφραση AhR του εντέρου που απαιτείται για τη διατήρηση των εγγενών λεμφοειδών κυττάρων και των ενδοεπιθηλιακών λεμφοκυττάρων. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν μια σημαντική σχέση μεταξύ διατροφικών παραγόντων, AhR και εντερικής ανοσίας. Στη συνέχεια, μελέτες κατέδειξαν ότι αρκετές ενώσεις από φυσικά προϊόντα, όπως I3C, κουρκουμίνη, κερσετίνη, ρεσβερατρόλη, 7,8-διυδρορουτακαρπίνη, διβενζοϋλομεθάνιο και καροτενοειδή (κανθαξανθίνη, ασταξανθίνη και -apo-8'-καροτενάλη), θα μπορούσαν δεσμεύονται ανταγωνιστικά με το AhR και/ή μεσολαβούν στην έκφραση γονιδίων που εξαρτώνται από AhR [116, 117, 123, 126].
Οι πολυφαινόλες είναι ευρέως διαδεδομένες ενώσεις σε όλο το φυτικό βασίλειο [127]. Χαρακτηρίζεται από τη χρήση μιας κλασικής χημικής δομής δακτυλίου φαινόλης. Σύμφωνα με τις ποσότητες του δακτυλίου φαινόλης στις ενώσεις και την προσέγγιση που χρησιμοποιούν, οι πολυφαινόλες χωρίζονται σε 5 κατηγορίες: φλαβονοειδή, φαινολικά οξέα, στιλβένια, λιγνάνες και τανίνες [128]. Τα φλαβονοειδή και τα φαινολικά οξέα είναι οι πιο άφθονες πολυφαινόλες στην καθημερινή διατροφή και μπορούν περαιτέρω να χωριστούν σε διάφορες κατηγορίες με βάση τον βαθμό οξείδωσης του ετεροκυκλικού οξυγόνου, συμπεριλαμβανομένων των φλαβονολών, φλαβονολών, φλαβανονών, φλαβονών, ισοφλαβονών, προανθοκυανιδινών και ανθοκυανινών [12]. Τα φλαβονοειδή από φυσικά προϊόντα αποτελούν τη μεγαλύτερη κατηγορία δεσμευτών AhR [117, 129, 130]. Τα φλαβονοειδή, όπως η καεμπφερόλη, η (–)-επιγαλλοκατεχίνη, η λουτεολίνη, η μυρικετίνη, η επιγαλλοκατεχίνη, η μορίνη, η γαλανγκίνη, η εριοδικτυόλη, η τανγκεριτίνη, η απιγενίνη και η ναριγγενίνη, είναι ως επί το πλείστον ανταγωνιστές AhR, αλλά μερικοί από αυτούς, συμπεριλαμβανομένων, , η ικαριίνη, η τανγκεριτίνη και η ταμαριξετίνη, είναι αγωνιστές AhR [116, 117, 126]. Εκτός από την αλληλεπίδραση με το AhR, πολλά φλαβονοειδή είναι επίσης υποστρώματα για το CYP1A1. Αυτά τα φλαβονοειδή διανέμονται ευρέως σε φαρμακευτικά φυτά, φρούτα, λαχανικά και τσάι, και οι συγκεντρώσεις φλαβονοειδών στο ανθρώπινο αίμα είναι στο χαμηλό μικρογραμμομοριακό εύρος, επίπεδα επαρκή για την αναστολή/ενεργοποίηση του AhR [116]. Έτσι, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι τα εκχυλίσματα πολλών φυσικών προϊόντων παρουσιάζουν δράση αγωνιστή και/ή ανταγωνιστή AhR. Ως εκ τούτου, τα φυσικά προϊόντα συνήθως περιλαμβάνουν συνδέτες AhR ή φυσικά προϊόντα που μπορούν να μετασχηματιστούν σε συνδέτες AhR και ως εκ τούτου, τα φλαβονοειδή είναι η μεγαλύτερη κατηγορία φυσικών προσδεμάτων AhR που είναι διαθέσιμα για ανθρώπους και ζώα. Τα αυξανόμενα στοιχεία έχουν δείξει ότι οι πολυφαινόλες, ειδικά τα φλαβονοειδή, ως ρυθμιστές της AhR, χρησιμοποιούνται ευρέως για τη ρύθμιση του εντερικού ανοσοποιητικού συστήματος και τη θεραπεία του όγκου [116-118, 131, 132], αλλά μόνο αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι τα φυσικά προϊόντα ρυθμίζουν την AhR σε νεφρική βλάβη.
Τα αριστολοχικά οξέα, όπως το αριστολοχικό οξύ I (AAI) και το αριστολοχικό οξύ II, με τη δομή των νιτροφαινολοθρενοκαρβοξυλικών οξέων, είναι το κύριο δραστικό συστατικό του είδους Aristolochia [133]. Τα αριστολοχικά οξέα ήταν γνωστό ότι διαθέτουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες μέχρι που βρέθηκε η πρώτη αιτία της νεφροπάθειας στο Βέλγιο, η οποία θεωρείται πλέον ως νεφροπάθεια με αριστολοχικό οξύ (AAN) [134].
Η έκθεση σε ΑΑ ενεπλάκη πρόσφατα στην ενδημική νεφροπάθεια των Βαλκανίων και συσχετίστηκε με καρκίνο του ουροθηλίου [135, 136]. Ο μηχανισμός αποκάλυψε ότι η νεφροτοξικότητα που προκαλείται από το AAI σχετίζεται με ανεπάρκεια ειδικής για το ήπαρ NADPH-κυτοχρώματος P450 αναγωγάσης και η επαγωγή του CYP1A μειώνει σημαντικά την επαγόμενη από το AAI νεφρική τοξικότητα [134]. Το Baicalin ανακουφίζει σημαντικά την τοξικότητα των νεφρών που προκαλείται από το AAI μέσω της εξαρτώμενης από το AhR επαγωγής των CYP1A1 και CYP1A2 στο ήπαρ [137]. Η τανσινόνη Ι προάγει τον μεταβολισμό του ΑΑΙ και αποτρέπει τη νεφρική βλάβη που προκαλείται από την ΑΑΙ με την επαγωγή των ηπατικών CYP1A1 και CYP1A2 in vivo [138].
Cistancheείναι ένα από τα εννέα αθάνατα φάρμακα για τη χρόνια νεφρική νόσο
Έχει καταγραφεί ως κορυφαίας ποιότητας θρεπτικό φαρμακευτικό υλικό από την αρχαιότητα. Και έχει χρησιμοποιηθεί ως φαρμακευτικό συστατικό στην ανθρώπινη ιστορία για περισσότερα από 2,000 χρόνια. μπορεί να προωθήσει τον πολλαπλασιασμό των νεφρικών κυττάρων και να μειώσει την απόπτωση των νεφρικών κυττάρων.Cistancheέχει τα αποτελέσματα της αναζωογόνησης των νεφρών, της θεραπείας των νεφρικών λοιμώξεων, της θεραπείας της νεφρίτιδας και της νεφρικής ανεπάρκειας. Με βάση την αποτελεσματικότητά του, έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στην ιατρική, την υγειονομική περίθαλψη και τη βιομηχανία καλλυντικών.
Τελικές παρατηρήσεις
Αρχικά, το AhR ανακαλύφθηκε ως μόριο σηματοδότησης χημικής αίσθησης που μεσολάβησε στις τοξικές αποκρίσεις από περιβαλλοντικούς ρύπους. Τα τελευταία χρόνια, αυξανόμενες μελέτες για τους συνδέτες AhR έχουν μαρτυρήσει μια απαράμιλλη επέκταση από εξωγενείς τοξικές αποκρίσεις σε πολλά πεδία που σχετίζονται με τη βιολογία και την ιατρική, όπως ο καρκίνος, η ρύθμιση του ανοσοποιητικού, οι καρδιαγγειακές παθήσεις και οι νεφρικές παθήσεις. Η σηματοδότηση AhR παρουσιάζει μια ποικιλία βιολογικών λειτουργιών που έχουν επεκτείνει την κλασική μεταγραφική του λειτουργία στη ρύθμιση της οδού σηματοδότησης του κυτοσολίου και διαθέτουν νέους ενδογενείς συνδέτες που μπορούν να συνδεθούν και να ενεργοποιήσουν την εξαρτώμενη από AhR έκφραση γονιδίου. Αν και οι πρόσφατα αναφερθέντες συνδέτες AhR έχουν επεκταθεί σε μεγάλο βαθμό, πολλές σχετικές μελέτες του AhR εξακολουθούν να είναι αυστηρές προκλήσεις και θα πρέπει να καταβληθεί μεγάλη προσπάθεια στο μέλλον.
Πρώτον, η δομική ταυτοποίηση των προσδεμάτων AhR θα μπορούσε να δώσει πληροφορίες για νέους εξωγενείς και ενδογενείς συνδέτες του AhR. οδοί για την ταυτοποίηση, την απομόνωση και τα χαρακτηριστικά νέων προσδεμάτων AhR από ίχνη σύνθετων μητρών και βιολογικών δειγμάτων. Η μεταβολομική και η λιπιδομική έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία για την ανακάλυψη και τον εντοπισμό μιας ποικιλίας νέων ενδογενών προσδεμάτων AhR, ειδικά μεταβολιτών που περιέχουν αρωματικούς υδρογονάνθρακες (ουραιμικές τοξίνες), τόσο σε ζωικά μοντέλα όσο και σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο [50,139-143]. Συνολικά, ο χαρακτηρισμός του φάσματος των ενδογενών προσδεμάτων AhR θα παρέχει νέους μοριακούς και βιοχημικούς μηχανισμούς με τους οποίους οι συνδέτες μπορούν να προκαλέσουν ενεργοποίηση AhR.
Δεύτερον, τα φυσικά προϊόντα έχουν χρησιμοποιηθεί εκτενώς για την πρόληψη και την παρέμβαση μυριάδων ασθενειών παγκοσμίως. Οι ερευνητές αποκάλυψαν μια ενδιαφέρουσα τάση στην ανάπτυξη φαρμάκων που ξεκίνησε τον 2ο αιώνα: μια επιστροφή στη φύση ως πηγή νέων πιθανών παραγόντων [144,145]. Τα φυσικά προϊόντα διαθέτουν ένα ευρύ φάσμα βιοδραστηριοτήτων και αποτελούσαν συνεχή πηγή νέων απαγωγών φαρμάκων που συνέβαλαν στο 46% περίπου των φαρμάκων που εγκρίθηκαν από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων από το 1981 έως το 2014 [146-149]. Οι προαναφερθείσες μελέτες έχουν δείξει ότι τα φλαβονοειδή είναι ανταγωνιστές ή αγωνιστές AhR. Τα φλαβονοειδή διανέμονται ευρέως σε φυσικά προϊόντα όπως φαρμακευτικά φυτά, φρούτα, λαχανικά και τσάι. Μέχρι σήμερα, περισσότερα από 15,000 φλαβονοειδή έχουν εντοπιστεί από φυσικά προϊόντα[150]. Λόγω της σημασίας τους στη ρύθμιση της δραστηριότητας του AhR, θα πρέπει να καταβληθεί μεγάλη προσπάθεια για περαιτέρω διερεύνηση της ρύθμισης των φλαβονοειδών στη δραστηριότητα του AhR. Η καλύτερη κατανόηση των χημικών τους δομών και της βιολογικής τους δραστηριότητας AhR θα είναι σημαντική για να αποκαλυφθεί η περαιτέρω δυναμική τους ως θεραπευτικά φάρμακα και ο μοριακός τους μηχανισμός.
Τρίτον, οι ουραιμικές τοξίνες από το μεταβολισμό της τρυπτοφάνης και οι διοξίνες από περιβαλλοντικούς ρύπους ενεργοποιούν τη οδό σηματοδότησης AhR. Αυτές οι τοξίνες προκαλούν ενεργοποίηση λευκοκυττάρων και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, προκαλώντας θρόμβωση και φλεγμονή καθώς και ενισχυμένο αγγειακό οξειδωτικό στρες. Οι ουραιμικές τοξίνες από το μεταβολισμό της τρυπτοφάνης που ενεργοποιούν το AhR εξηγούν πώς αυτές οι τοξίνες συμβάλλουν στην καρδιαγγειακή νόσο σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Αυτοί οι μηχανισμοί τοξικότητας των ουραιμικών τοξινών ενδέχεται να παρέχουν νέες πιθανές θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν στην ενεργοποίηση του AhR. Παρόλο που πολλά πειράματα έχουν εξερευνήσει τη σχέση μεταξύ της δραστηριότητας του AhR και διαφόρων νεφρικών παθήσεων αναλύοντας τα γονίδια-στόχους του AhR τόσο σε ζωικά μοντέλα όσο και σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, το AhR στη νεφρική νόσο είναι ακόμα σε σπάργανο σε σύγκριση με τον καρκίνο και την ανοσολογική νόσο. Ένας μεγάλος αριθμός μεταβολιτών, ιδιαίτερα ουραιμικών τοξινών, έχει εντοπιστεί από τη μεταβολομική υψηλής απόδοσης, αν και ο αριθμός είναι ανεπαρκής. Θα πρέπει να διεξαχθούν περαιτέρω μελέτες σχετικά με την επίδραση νέων μεταβολιτών στη δραστηριότητα AhR. Επιπλέον, η οδός AhR μπορεί να αλληλεπιδράσει με τα μονοπάτια σηματοδότησης Wnt/-κατενίνης, μετασχηματίζοντας αυξητικό παράγοντα-/μορφογενετική πρωτεΐνη οστών και Notch καθώς και με μονοπάτια υποδοχέα κινάσης τυροσίνης, συμπεριλαμβανομένου του υποδοχέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα, του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα κερατινοκυττάρων και της επιδερμικής ανάπτυξης υποδοχέα παράγοντα, σε αρκετές ανθρώπινες ασθένειες [118]. Πολλές μελέτες έχουν τεκμηριώσει καλά ότι οι οδοί της μορφογενετικής πρωτεΐνης μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα/οστού, Wnt/-κατενίνης, σηματοδότησης Notch και υποδοχέων κινάσης τυροσίνης εμπλέκονται στη χρόνια νεφρική νόσο[151,152]. Λίγες μελέτες έχουν δείξει εάν το AhR μπορεί να αλληλεπιδράσει με αυτές τις οδούς σηματοδότησης στη νεφρική νόσο.
Τέλος, ανεξάρτητα από τις πολλά υποσχόμενες μεταφραστικές και κλινικές εφαρμογές του AhR, οι περισσότερες από τις διαθέσιμες επί του παρόντος γνώσεις σχετικά με τη φυσιοπαθολογική του λειτουργία έχουν αποδειχθεί με τη χρήση ζωικών μοντέλων, τα οποία έχουν οδηγήσει σε ορισμένους περιορισμούς για την άμεση μεταφορά των επιτευγμάτων στους ασθενείς. Η μεγάλη προσπάθεια σίγουρα θα επικεντρωθεί στην επικύρωση δεδομένων από πειράματα σε ζώα έως την κλινική εφαρμογή στο μέλλον και η βιολογία του συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της γονιδιωματικής, της μεταγραφτομικής, της πρωτεομικής, της μεταβολομικής και της λιπιδομικής, πιθανότατα θα παίξει σημαντικό ρόλο στις μελέτες για την AhR. Αυτοί είναι συναρπαστικοί τομείς για μελλοντικές μελέτες. Είναι πολύ πιθανό οι μελλοντικές μελέτες να παρέχουν νέες διαγνωστικές και προγνωστικές προσεγγίσεις για πολύπλοκες ανθρώπινες ασθένειες και να καθιερώσουν νέες θεραπευτικές στρατηγικές με στόχο την ενεργοποίηση του AhR.
κιστανάκιμπορώθεραπεία νεφρικής νόσου βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία
Χρηματοδότηση
Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το NationalNaturaScience Foundation της Κίνας (Nos81673578,8187298S5).
Διαθεσιμότητα δεδομένων και υλικών
Δεν εφαρμόζεται
Έγκριση δεοντολογίας και συναίνεση συμμετοχής
Δεν εφαρμόζεται
Συγκατάθεση για δημοσίευση
Δεν εφαρμόζεται
Ανταγωνιστικά συμφέροντα
Οι συγγραφείς συζητούν ότι έχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα
βιβλιογραφικές αναφορές
1. Denison MS, Nagy SR. Ενεργοποίηση τουυποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίουαπό δομικά διαφορετικές εξωγενείς και ενδογενείς χημικές ουσίες. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43:309-34.
2. Roger HM, Licht TR. Μικροβιακοί καταβολίτες τρυπτοφάνης στην υγεία και τις ασθένειες. Nat Commun. 2018; 9:3294.
3. Tete Α, Gallais Ι, Imran Μ, Chevonne Μ, Liamin Μ, Sparfel L, Bucher S, Burel Α, Podechard Ν, Appenzeller BMR, et αϊ. Μηχανισμοί που εμπλέκονται στο θάνατο στεατοτικών ηπατοκυττάρων WIF-B9 που εκτίθενται ταυτόχρονα σε βενζο[a] πυρένιο και αιθανόλη: ένας πιθανός βασικός ρόλος για τον ξενοβιοτικό μεταβολισμό και το μονοξείδιο του αζώτου. Free Radic Biol Med. 2018; 129:323–37.
4. Denison MS, Vella LM. Ο ηπατικός υποδοχέας Ah για 2,3,7,8-τετράρχη-ροδιβενζο-π-διοξίνη: διαφορές ειδών στη διάσταση υπομονάδων. Arch Biochem Biophys. 1990; 277:382-8.
5. Das DN, Naik PP, Mukhopadhyay S, Panda PK, Sinha N, Meher BR, Bhutia SK. Η εξάλειψη των δυσλειτουργικών μιτοχονδρίων μέσω της μιτοφαγίας καταστέλλει την απόπτωση που προκαλείται από το βενζο[a]πυρένιο. Free Radic Biol Med. 2017; 112:452–63.
6. Forman HJ, Finch CE. Μια κριτική ανασκόπηση των αναλύσεων για επικίνδυνα συστατικά της ατμοσφαιρικής ρύπανσης. Free Radic Biol Med. 2018; 117:202–17.
7. Hankinson O. Theυποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίουσυγκρότημα. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995; 35:307-40.
8. Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y. Ο μεταγραφικός παράγοντας EPAS1 συνδέει την ανεπάρκεια DOCK8 με την ατοπική φλεγμονή του δέρματος μέσω της IL -31 επαγωγή. Nat Commun. 2017; 8:13946.
9. Endo Y, Yokote K, Nakayama T. Η σχετιζόμενη με την παχυσαρκία παθολογία και τα κύτταρα Th17. Cell ΜοΙ Life Sci. 2017; 74:1231–45.
10. Xia P, Liu J, Wang S, Ye B, Du Y, Xiong Ζ, Han ZG, Tong L, Fan Ζ. Το WASH διατηρεί τα κύτταρα NKp46(συν) ILC3 προάγοντας την έκφραση AHR. Nat Commun. 2017; 8:15685.
11. Kalthof S, Landerer S, Reich J, Strassburg CP. Προστατευτικά αποτελέσματα του καφέ έναντι του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από το καρκινογόνο του καπνού βενζο[άλφα]πυρένιο. Free Radic Biol Med. 2017; 108:66–76.
12. Sinclair LV, Neyens D, Ramsay G, Taylor PM, Cantrell DA. Ανάλυση μονοκυττάρου μεταφοράς αμινοξέων κυνουρενίνης και συστήματος L σε Τ κύτταρα. Nat Commun. 2018; 9:1981.
13. Venken K, Jacques P, Mortier C, Labbadia ME, Decruy T, Coudenys J, Hoyt K, Wayne AL, Hughes R, Turner M, et al. Η αναστολή RORgammat στοχεύει επιλεκτικά την IL-17 που παράγει iNKT και γάμμα-δέλτα-Τ κύτταρα εμπλουτισμένα σε ασθενείς με σπονδυλαρθρίτιδα. Nat Commun. 2019; 10:9.
14. Singh R, Chandrashekharappa S, Bodduluri SR, Baby BV, Hegde B, Kotla NG, Hiwale AA, Saiyed T, Patel P, Vijay-Kumar M, et al. Ενίσχυση της ακεραιότητας του φραγμού του εντέρου από έναν μικροβιακό μεταβολίτη μέσω της οδού Nrf2. Nat Commun. 2019; 10:89.
15. Sampath C, Sprouse JC, Freeman ML, Gangula PR. Η ενεργοποίηση του Nrf2 εξασθενεί την καθυστερημένη γαστρική κένωση σε διαβητικούς (T2DM) θηλυκούς ποντικούς που προκαλούνται από παχυσαρκία. Free Radic Biol Med. 2019; 135:132–43.
16. Wang GZ, Zhang L, Zhao XC, Gao SH, Qu LW, Yu H, Fang WF, Zhou YC, Liang F, Zhang C, et al. ουποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίουμεσολαβεί στην επαγόμενη από τον καπνό έκφραση PD-L1 και σχετίζεται με την απόκριση στην ανοσοθεραπεία. Nat Commun. 2019; 10:1125.
17. Jaeger C, Tischkau SA. Ο ρόλος τουυποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίουσε διαταραχή του κιρκάδιου ρολογιού και μεταβολική δυσλειτουργία. Environ Health Insights. 2016; 10:133–41.
18. Zhang L, Nichols RG, Correll J, Murray ΙΑ, Tanaka Ν, Smith PB, Hubbard TD, Sebastian A, Albert I, Hatzakis E, et al. Οι επίμονοι οργανικοί ρύποι τροποποιούν τη μεταβολική ομοιόσταση της μικροχλωρίδας του εντέρου-ξενιστή σε ποντίκια μέσωενεργοποίηση υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου. Περιβαλλοντική Προοπτική Υγείας. 2015; 123:679–88.
19. Brokken LJ, Lundberg PJ, Spano Μ, Manicardi GC, Pedersen HS, Strucinski Ρ, Goralczyk Κ, Zviezdai V, Jonsson BA, Bonde JP, et al. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ πολυμορφισμών στουποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίουη οδός σηματοδότησης και η έκθεση σε επίμονους οργανοχλωρικούς ρύπους επηρεάζουν την ποιότητα του ανθρώπινου σπέρματος. Reprod Toxicol. 2014; 49:65–73.
20. Kim YC, Seok S, Byun S, Kong B, Zhang Y, Guo G, Xie W, Ma J, Kemper B, Kemper JK. Το AhR και το SHP ρυθμίζουν τα επίπεδα φωσφατιδυλοχολίνης και S-αδενοσυλ-μεθειονίνης στον κύκλο ενός άνθρακα. Nat Commun. 2018; 9:540.
21. Phelan D, Winter GM, Rogers WJ, Lam JC, Denison MS. Ενεργοποίηση της οδού μεταγωγής σήματος του υποδοχέα Ah από τη χολερυθρίνη και τη μπιλιβερδίνη. Arch Biochem Biophys. 1998; 357:155-63.
22. Flaveny CA, Murray ΙΑ, Chiaro CR, Perdew GH. Επιλεκτικότητα συνδέτη και ρύθμιση γονιδίων από τον άνθρωπουποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίουσε διαγονιδιακά ποντίκια. ΜοΙ Pharmacol. 2009; 75:1412-20.
23. Nicholson JK, Lindon JC, Holmes E. 'Metabonomics': κατανόηση των μεταβολικών αποκρίσεων ζωντανών συστημάτων σε παθοφυσιολογικά ερεθίσματα μέσω πολυμεταβλητής στατιστικής ανάλυσης βιολογικών φασματοσκοπικών δεδομένων NMR. Ξενοβιοτικά. 1999; 29:1181-9.
24. Scheubert K, Hufsky F, Petras D, Wang M, Nothias LF, Duhrkop K, Bandeira N, Dorrestein PC, Bocker S. Εκτίμηση σημαντικότητας για σχολιασμούς μεταβολομικής μεγάλης κλίμακας με φασματική αντιστοίχιση. Nat Commun. 2017; 8:1494.
25. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Μεταβονομικές εφαρμογές βασισμένες σε UPLC για την ανακάλυψη βιοδεικτών ασθενειών στην κλινική χημεία. Clin Biochem. 2014; 47:16–26.
26. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: νέα γνώση του βιοχημικού μηχανισμού του μεταβολισμού των λιπιδίων και της νόσου που σχετίζεται με τη δυσρύθμιση. Chem Biol Interact. 2015; 240:220–38.
27. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Lipidomics εφαρμογές για ανακάλυψη βιοδεικτών ασθένειας σε μοντέλα θηλαστικών. Biomark Med. 2015; 9:153–68.
28. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Μεταβολική εφαρμογή στην αξιολόγηση της τοξικότητας και στην ταυτοποίηση τοξικολογικών βιοδεικτών φυσικού προϊόντος. Chem Biol Interact. 2016; 252:114–30.
29. Gar C, Rottenkolber Μ, Prehn C, Adamski J, Seissler J, Lechner Α. Αμινοξέα ορού και πλάσματος ως δείκτες προδιαβήτη, αντίστασης στην ινσουλίνη και περιστατικού διαβήτη. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018; 55:21–32.
30. Chen Η, Miao Η, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Μεταβολική στη δυσλιπιδαιμία. Adv Clin Chem. 2014; 66:101–19.
31. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Λιπιδομικές εφαρμογές για την ανακάλυψη βιοδεικτών ασθενειών στην κλινική χημεία. Int Rev Cell Mol Biol.2014;313:1–26.
32. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Υγρή χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας υπερ-απόδοσης είναι μια ευαίσθητη και ισχυρή τεχνολογία σε λιπιδομικές εφαρμογές. Chem Biol Interact. 2014; 220:181–92.
33. Zhao YY, Lin RC. Εφαρμογή UPLC-MSE στην ανακάλυψη βιοδεικτών ασθένειας: οι ανακαλύψεις στην πρωτεομική έως τη μεταβολομική. Chem Biol Interact. 2014; 215:7–16.
34. Earl DC, Ferrell PB Jr, Leelatian N, Froese JT, Reisman BJ, Irish JM, Bach Mann BO. Ανακάλυψη μορίων τελεστών επιλεκτικών ανθρώπινων κυττάρων χρησιμοποιώντας μεταβολομική πολυπλεξικής δραστηριότητας ενός κυττάρου. Nat Commun. 2018; 9:39.
.
35. Park KS, Xu CL, Cui X, Tsang SH. Ο επαναπρογραμματισμός του μεταβολισμού σώζει τον εκφυλισμό του αμφιβληστροειδούς. Cell ΜοΙ Life Sci. 2018; 75: 1559–66.
36. Hayton S, Maker GL, Mullaney Ι, Trengove RD. Πειραματικός σχεδιασμός και πρότυπα αναφοράς για μεταβολομικές μελέτες κυτταρικών σειρών θηλαστικών. Cell ΜοΙ Life Sci. 2017; 74:4421–41.
37. Deidda M, Piras C, Cadeddu Dessalvi C, Conga D, Locci E, Ascedu F, De Candia G, Cadeddu M, Lai G, Pirisi R, et al. Το μεταβολικό δακτυλικό αποτύπωμα του αίματος διακρίνεται σε υγιή στεφανιαία και στεφανιαία νόσο ή σε μικροαγγειακή ισχαιμική καρδιακή νόσο. J Transl Med. 2017; 15:112.
38. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Επίδραση του Agosta 4,6,8(14),22-εδάφους-3-ένα (ένα) σε επίμυα χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας που προκαλείται από αδενίνη: μια μεταβονομική μελέτη ορού βασισμένη σε υγρή χρωματογραφία υπερ-απόδοσης/υψηλή φασματομετρία μάζας ευαισθησίας σε συνδυασμό με τον αλγόριθμο MassLynx i-FIT. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.
39. Zhao YY, Li HT, Feng YI, Bai X, Lin RC. Ουρολογική μεταβονομική μελέτη της επιφανειακής στιβάδας του Poria cocos ως αποτελεσματική θεραπεία για χρόνια νεφρική βλάβη σε αρουραίους. J Ethnopharmacol. 2013; 148:403–10.
40. Zhao YY, Lei P, Chen DQ, Feng YL, Bai X. Νεφρικό μεταβολικό προφίλ πρώιμης νεφρικής βλάβης και νενοπροστατευτικά αποτελέσματα της επιδερμίδας Poria cocos χρησιμοποιώντας UPLC Q-TOF/HSMS/MSE. J Pharm Biomed Anal. 2013; 81–82:202–9.
41. Chen DQ, Cao G, Chen H, Argyopoulos CP, Yu H, Su W, Chen L, Samuels DC, Zhuang S, Bayliss GP, et al. Προσδιορισμός μεταβολιτών ορού που σχετίζονται με την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου και την αντι-ινωτική δράση της 5-μεθοξυτρυπτοφάνης. Nat Commun. 2019; 10:1476.
42. Zhao YY. Μεταβολική στη χρόνια νεφρική νόσο. Clin Chim Acta. 2013; 422:59–69.
43. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Ο συνδυασμός κλινικού φαινοτύπου και λιπιδομικής ανάλυσης αποκαλύπτουν την επίδραση της χρόνιας νεφρικής νόσου στον μεταβολισμό των λιπιδίων. J Proteome Res. 2017; 16:1566–78.
44. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Η σχέση μεταξύ φαινοτύπου και μεταβολισμού λιπαρών οξέων σε προχωρημένη χρόνια νεφρική νόσο. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2017; 32:1154–66.
45. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Πληροφορίες για τη μεταβολομική σχετικά με τη σηματοδότηση ενεργοποιημένης οξειδοαναγωγής και τη δυσλειτουργία του μεταβολισμού των λιπιδίων στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου. Redox Biol. 2016; 10:168–78.
46. Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Η απομάκρυνση των προϊόντων κατακράτησης ουραιμίας με αιμοκάθαρση συνδυάζεται με την αδιάκριτη απώλεια ζωτικών μεταβολιτών. Clin Biochem. 2017; 50:1078-86.
47. Bridal F, Le Lay A, Dumas ME, Gauguier D. Implication of gut microbiota metabolites in καρδιαγγειακά και μεταβολικά νοσήματα. Cell ΜοΙ Life Sci. 2018; 75:3977–90.
48. Chen DQ, Cao G, Chen H, Liu D, Su W, Yu XY, Vaziri ND, Liu XH, Bai X, Zhang L, Zhao YY. Οι εκφράσεις γονιδίων και πρωτεϊνών και η μεταβολομική εμφανίζουν ενεργοποιημένη οξειδοαναγωγική σηματοδότηση και η οδός Wnt/-κατενίνης σχετίζεται με δυσλειτουργία μεταβολιτών σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Redox Biol. 2017; 12:505–21.
49. Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Su W, Ma SX, Shang YQ, Mao JR, Yu XY, Zhang L, et al. Οι ενεργοποιημένες οδοί NF-κB/Nrf2 και Wnt/-κατενίνης σχετίζονται με το μεταβολισμό των λιπιδίων σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο με μικρολευκωματινουρία και μακρολευκωματινουρία. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019; 1865: 2317–32.
50. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Μελέτη μεταβονομικής ορού της επαγόμενης από αδενίνη χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας σε αρουραίους με υγρή χρωματογραφία εξαιρετικά απόδοσης σε συνδυασμό με τετραπολική φασματομετρία μάζας χρόνου πτήσης. Βιοδείκτες. 2012; 17:48–55.
51. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Ανασκόπηση για τις ουραιμικές τοξίνες: ταξινόμηση, συγκέντρωση και μεταβλητότητα μεταξύ ατόμων. Kidney Int. 2003; 63:1934–43.
52. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles Α. Κανονικές και παθολογικές συγκεντρώσεις ουραιμικών τοξινών. J Am Soc Nephrol. 2012; 23:1258–70.
53. Dolivo DM, Larson SA, Dominko T. Οι μεταβολίτες της τρυπτοφάνης κυνουρενίνη και σεροτονίνη ρυθμίζουν την ενεργοποίηση των ινοβλαστών και την ίνωση. Cell ΜοΙ Life Sci. 2018; 75:3663–81.
54. Song P, Ramprasath T, Wang H, Zou MH. Μη φυσιολογική οδός κυνουρενίνης του καταβολισμού τρυπτοφάνης σε καρδιαγγειακές παθήσεις. Cell ΜοΙ Life Sci. 2017; 74: 2899-916.
55. Fatokun AA, Hunt NH, Ball HJ. Ινδολεαμίνη 2, 3-διοοξυγενάση 2 (IDO2) και η οδός της κυνουρενίνης: χαρακτηριστικά και πιθανοί ρόλοι στην υγεία και τις ασθένειες. Αμινοξέα. 2013; 45:1319–29.
56. Liu Y, Liang X, Yin X, Lv J, Tang K, Ma J, Ji T, Zhang Η, Dong W, Jin X, et al. Ο αποκλεισμός του μεταβολικού κυκλώματος IDO κυνουρενίνης-AhR καταργεί τον επαγόμενο από IFN- -ανοσολογική λήθαργο των κυττάρων που επαναπληθυσμού από όγκους. Nat Commun. 2017; 8:15207.
57. Santoro A, Ostan R, Candela M, Biagi E, Brigidi P, Capri M, Franceschi C. Αλλαγές μικροβίων του εντέρου στις ακραίες δεκαετίες της ανθρώπινης ζωής: εστίαση στους αιωνόβιους. Cell ΜοΙ Life Sci. 2018; 75:129–48.
58. Li G, Young KD. Η παραγωγή ινδόλης από την τρυπτοφανάση TnaA στο Escherichia coli προσδιορίζεται από την ποσότητα της εξωγενούς τρυπτοφάνης. Μικροβιολογία. 2013; 159:402–10.
59. Schroeder JC, Dinatale BC, Murray IA, Flaveny CA, Liu Q, Laurenzana ΕΜ, Lin JM, Strom SC, Omiecinski CJ, Amin S, Perdew GH. Η ουραιμική τοξίνη 3-θειικό ινδοξύλιο είναι ένας ισχυρός ενδογενής αγωνιστής για τον άνθρωπουποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίου. Βιοχημεία. 2010; 49:393-400.
60. Addi T, Dou L, Burley S. ουραιμικές τοξίνες που προέρχονται από τρυπτοφάνη και θρόμβωση στη χρόνια νεφρική νόσο. Τοξίνες. 2018; 10:412.
61. Jin UH, Lee SO, Sridharan G, Lee K, Davidson LA, Jayaraman A, Chapkin RS, Alaniz R, Safe S. Μεταβολίτες τρυπτοφάνης που προέρχονται από μικροβίωμα και τουςυποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίου-εξαρτώμενες αγωνιστικές και ανταγωνιστικές δραστηριότητες. ΜοΙ Pharmacol. 2014; 85:777–88.
62. Hubbard TD, Murray ΙΑ, Bisson WH, Lahoti TS, Gowda Κ, Amin SG, Patterson AD, Perdew GH. Προσαρμογή του ανθρώπουυποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίουνα αισθανθούν ινδόλες που προέρχονται από μικροβία. Sci Rep. 2015; 5:12689.
63. Weems JM, Yost GS. 3-Οι μεταβολίτες της μεθυλινδόλης επάγουν τα ένζυμα CYP1A1 και CYP2F1 των πνευμόνων με μηχανισμούς AhR και non-AhR, αντίστοιχα. Chem Res Toxicol. 2010; 23:696-704.
64. Rooks MG, Garrett WS. Μικροβίωση του εντέρου, μεταβολίτες και ανοσία του ξενιστή. Nat Rev Immunol. 2016; 16:341–52.
65. Li DY, Tang WHW. Ο συμβάλλων ρόλος της μικροχλωρίδας του εντέρου και των μεταβολιτών τους στις καρδιαγγειακές επιπλοκές στη χρόνια νεφρική νόσο. Semin Nephrol. 2018; 38:193–205.
66. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Η χρόνια νεφρική νόσος μεταβάλλει τα εντερικά μικροβιακά ανοίγματα. Kidney Int. 2013; 83:308–15.
67. Chen YY, Chen DQ, Chen L, Liu JR, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Το μικροβίωμα-μεταβολισμός αποκαλύπτει τη συμβολή του άξονα εντέρου-νεφρού στη νεφρική νόσο. J Transl Med. 2019; 17:5.
68. Feng YL, Cao G, Chen DQ, Vaziri ND, Chen L, Zhang J, Wang M, Guo Y, Zhao YY. Το μικροβίωμα-μεταβολομική αποκαλύπτει μικροβίωμα του εντέρου που σχετίζεται με συζευγμένους με γλυκίνη μεταβολίτες και μεταβολισμό πολυαμίνης στη χρόνια νεφρική νόσο. Cell ΜοΙ Life Sci. 2019.
69. Chen L, Chen DQ, Liu JR, Zhang J, Vaziri ND, Zhuang S, Chen H, Feng YL, Guo Y, Zhao YY. Η μονόπλευρη απόφραξη του ουρητήρα προκαλεί μικροβιακή δυσβίωση του εντέρου και διαταραχές του μεταβολισμού που συμβάλλουν στη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση. Εχρ ΜοΙ Med. 2019; 51:38.
70. Iu M, Zago M, Rico de Souza Α, Bouttier M, Pareek S, White JH, Hamid Q, Eidelman DH, Baglole CJ. Το RelB εξασθενεί την απόπτωση που προκαλείται από το εκχύλισμα καπνού του τσιγάρου σε συνδυασμό με τη μεταγραφική ρύθμιση τουυποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίου. Free Radic Biol Med. 2017; 108:19–31.
71. Moura-Alves P, Fae K, Houthuys E, Dorhoi A, Kreuchwig A, Furkert J, Barison N, Diehl A, Munder A, Constant P, et al. Η αίσθηση AhR των βακτηριακών χρωστικών ρυθμίζει την αντιβακτηριακή άμυνα. Φύση. 2014; 512:387–92.
72. Brito JS, Borges NA, Esgalhado M, Magliano DC, Soulage CO, Mafra D.Υποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίουενεργοποίηση στη χρόνια νεφρική νόσο: ρόλος των ουραιμικών τοξινών. Νέφρων. 2017; 137:1–7.
73. Sallee M, Dou L, Cerini C, Poitevin S, Brunet P, Burtey S. Theυποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίου-ενεργοποιητική επίδραση των ουραιμικών τοξινών από τον μεταβολισμό της τρυπτοφάνης: μια νέα ιδέα για την κατανόηση των καρδιαγγειακών επιπλοκών της χρόνιας νεφρικής νόσου. Τοξίνες. 2014; 6:934–49.
74. Gondolin B, Cerini C, Dou L, Sallee M, Duval-Sabatier Α, Pletinck A, Calaf R, Lacroix R, Jourde-Chiche N, Poitevin S, et al. Οι ινδολικές ουραιμικές διαλυμένες ουσίες αυξάνουν την παραγωγή ιστικού παράγοντα στα ενδοθηλιακά κύτταρα από τουποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίουμονοπάτι. Kidney Int. 2013; 84:733–44.
75. Ichii O, Otsuka-Kanazawa S, Nakamura T, Ueno M, Kon Y, Chen W, Rosen-berg AZ, Kopp JB. Τραυματισμός ποδοκυττάρων που προκαλείται από θειικό ινδοξύλιο, μια ουραιμική τοξίνη και συνδέτη υποδοχέα αρυλ-υδρογονάνθρακα. PLoS ONE. 2014; 9: e108448.
76. Hamano Η, Ikeda Υ, Watanabe Η, Horinouchi Υ, Izawa-Ishizawa Υ, Imanishi Μ, Zamami Υ, Takechi Κ, Miyamoto L, Ishizawa Κ, et αϊ. Η ουραιμική τοξίνη θειικό ινδοξύλιο παρεμβαίνει στο μεταβολισμό του σιδήρου ρυθμίζοντας την εψιδίνη στη χρόνια νεφρική νόσο. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2018; 33:586–97.
77. Watanabe I, Tatebe J, Namba S, Koizumi Μ, Yamazaki J, Morita T. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου μεσολαβεί στην έκφραση χημειοελκυστικής πρωτεΐνης μονοκυττάρων που προκαλείται από ινδοξυλικό θειικό άλας-1 σε ενδοθηλιακά κύτταρα ανθρώπινης ομφαλικής φλέβας. Circ J. 2013; 77:224–30.
78. Dou L, Sallee M, Cerini C, Poitevin S, Gondouin B, Jourde-Chiche N, Fal-lague K, Brunet P, Calaf R, Dussol B, et al. Η καρδιαγγειακή επίδραση της ουραιμικής διαλυμένης ουσίας ινδόλη-3 οξικού οξέος. J Am Soc Nephrol. 2015; 26:876–87.
79. Schefold JC, Zeden JP, Fotopoulou C, von Haehling S, Pschowski R, Hasper D, Volk HD, Schuett C, Reinke P. Αυξημένη δραστηριότητα ινδολεαμίνης 2,3-διοοξυγενάσης (IDO) και αυξημένα επίπεδα τρυπτοφάνης στον ορό καταβολίτες σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο: πιθανή σχέση μεταξύ χρόνιας φλεγμονής και ουραιμικών συμπτωμάτων. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2009; 24:1901–8.
80. Kalaska B, Pawlak K, Domaniewski T, Oksztulska-Kolanek E, Znorko B, Roszczenko A, Rogalska J, Brzoska MM, Lipowicz P, Doroszko M, et al. Τα αυξημένα επίπεδα περιφερικής κυνουρενίνης μειώνουν την οστική ισχύ σε αρουραίους με χρόνια νεφρική νόσο. Front Physiol. 2017; 8:836.
81. Dou L, Poitevin S, Sallee Μ, Addi Τ, Gondolin Β, McKay Ν, Denison MS, Jourde-Chiche Ν, Duval-Sabatier Α, Cerini C, et αϊ. Ο υποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίου ενεργοποιείται σε ασθενείς και ποντίκια με χρόνια νεφρική νόσο. Kidney Int. 2018; 93:986–99.
82. Shivanna S, Kolandaivelu K, Shashar M, Belghasim M, Al-Rabadi L, Bal‑cell M, Zhang A, Weinberg J, Francis J, Pollastri MP, et al. Ο υποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίου είναι ένας κρίσιμος ρυθμιστής της σταθερότητας των ιστικών παραγόντων και ένας αντιθρομβωτικός στόχος στην ουραιμία. J Am Soc Nephrol. 2016; 27:189–201.
83. Kim HY, Yoo TH, Hwang Y, Lee GH, Kim B, Jang J, Yu HT, Kim MC, Cho JY, Lee CJ, et al. Η ανοσολογική δυσλειτουργία που προκαλείται από θειικό ινδοξύλιο (IS) προκαλεί ενδοθηλιακή βλάβη σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD). Sci Rep. 2017; 7:3057.
84. Harrill JA, Hukkanen RR, Lawson M, Martin G, Gilger B, Soldatow V, Lecluyse EL, Budinsky RA, Rowlands JC, Thomas RS. Το νοκ-άουτ του υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου έχει ως αποτέλεσμα διακριτούς ηπατικούς και νεφρικούς φαινότυπους σε αρουραίους και ποντικούς. Toxicol Appl Pharmacol. 2013; 272:503–18.
85. Parrish AR, Alejandro NF, Bowes Iii RC, Ramos KS. Προφίλ κυτταροτοξικής απόκρισης καλλιεργημένων νεφρικών επιθηλιακών και μεσεγχυματικών κυττάρων σε επιλεγμένους αρωματικούς υδρογονάνθρακες. Toxicol In Vitro. 1998; 12:219-32.
86. Baban B, Liu JY, Mozafari MS. Ο αγωνιστής υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου, η λεφλουνομίδη, προστατεύει τον νεφρό με ισχαιμική επαναιμάτωση: ο ρόλος των Tregs και των βλαστοκυττάρων. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012; 303: R1136–46.
87. Taki K, Nakamura S, Miglinas M, Enomoto A, Niwa T. Acucumulation of indoxyl sulfate in OAT1/3-θετικά σωληναριακά κύτταρα σε νεφρούς ασθενών με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. J Ren Nutr. 2006; 16:199-203.
88. Niwa T, Takeda Ν, Tatematsu Α, Maeda Κ. Συσσώρευση θειικού ινδοξυλίου, ενός αναστολέα της δέσμευσης φαρμάκων, σε ουραιμικό ορό όπως αποδεικνύεται με υγρή χρωματογραφία αντίστροφης φάσης εσωτερικής επιφάνειας. Clin Chem. 1988; 34:2264-7.
89. Deguchi Τ, Nakamura Μ, Tsutsumi Y, Suenaga Α, Otagiri Μ. Φαρμακοκινητική και κατανομή ιστού του ουραιμικού θειικού ινδοξυλίου σε αρουραίους. Biopharm Drug Dispos. 2003; 24:345-55.
90. Sindhu RK, Vaziri ND. Ανοδική ρύθμιση του κυτοχρώματος P450 1A2 σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια: παίζει ρόλο η οξειδωμένη τρυπτοφάνη; Adv Exp Med Biol. 2003; 527:401-7.
91. Moriguchi T, Motohashi H, Hosoya T, Nakajima O, Takahashi S, Ohsako S, Aoki Y, Nishimura N, Tohyama C, Fujii-Kuriyama Y, Yamamoto M. Διακεκριμένη απόκριση στη διοξίνη σε έναν υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου (AHR)- εξανθρωπισμένο ποντίκι. Proc Natl Acad Sci ΗΠΑ. 2003; 100:5652-7.
92. Kim JT, Kim SS, Jun DW, Hwang YH, Park WH, Pak YK, Lee HK. Η δραστηριότητα μετενεργοποίησης του υποδοχέα αρυλο υδρογονάνθρακα ορού είναι αυξημένη σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 με διαβητική νεφροπάθεια. J Diabetes Investig. 2013; 4:483–91.
93. Lee WJ, Liu SH, Chiang CK, Lin SY, Liang KW, Chen CH, Tien HR, Chen PH, Wu JP, Tsai YC, et al. Η ανεπάρκεια υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου εξασθενεί την ενεργοποίηση των μεσαγγειακών κυττάρων που σχετίζεται με το οξειδωτικό στρες και τη διήθηση των μακροφάγων και τη συσσώρευση εξωκυτταρικής μήτρας στη διαβητική νεφροπάθεια. Σήμα αντιοξειδωτικής οξειδοαναγωγής. 2016; 24:217–31.
94. Ng HY, Bolati W, Lee CT, Chien YS, Yisireyili M, Saito S, Pei SN, Nishijima F, Niwa T. Το θειικό ινδοξύλιο ρυθμίζει προς τα κάτω τον υποδοχέα Mas μέσω του υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου/πυρηνικού παράγοντα-κΒ και προκαλεί πολλαπλασιασμό κυτταρικού παράγοντα και ιστικού παράγοντα έκφραση σε αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα. Νέφρων. 2016; 133:205–12.
95. Ng HY, Yisireyili M, Saito S, Lee CT, Adelibieke Y, Nishijima F, Niwa Τ. Το Indoxyl sulfate ρυθμίζει προς τα κάτω την έκφραση του υποδοχέα Mas μέσω της οδού OAT3/AhR/Stat3 σε εγγύς σωληναριακά κύτταρα. PLoS ONE. 2014; 9: e91517.
96. Yisireyili M, Saito S, Abudureyimu S, Adelibieke Y, Ng HY, Nishijima F, Takeshita K, Murohara T, Niwa T. Η επαγόμενη από θειικό ινδοξύλιο ενεργοποίηση του υποδοχέα (προ)ρενίνης προάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την έκφραση του ιστικού παράγοντα στην αγγειακή λεία μυϊκά κύτταρα. PLoS ONE. 2014; 9: e109268.
97. Corre S, Tardif N, Mouchet N, Leclair HM, Boussemart L, Gautron A, Bachelot L, Perrot A, Soshilov Α, Rogiers Α, et al. Η παρατεταμένη ενεργοποίηση του παράγοντα μεταγραφής του υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου προάγει την αντίσταση στους αναστολείς BRAF στο μελάνωμα. Nat Commun. 2018; 9:4775.
98. Ishida M, Mikami S, Shinojima T, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Miyajima A, Okada Y, Oya M. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου προάγει την εισβολή του καρκινώματος των διαυγών κυττάρων των νεφρών και σχετίζεται με κακή πρόγνωση και τσιγάρο καπνός. Int J Cancer. 2015; 137:299–310.
99. Chen L, Cao G, Wang M, Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Zhuang S, Zhao YY. Ο αναστολέας της μεταλλοπρωτεϊνάσης μήτρας-13 του περιοδικού οξέος ZI βελτιώνει τη νεφρική ίνωση μετριάζοντας την επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση. ΜοΙ Nutr Food Res. 2019; 63: e1900132.
100. Ishida M, Mikami S, Kikuchi E, Kosaka T, Miyajima A, Nakagawa K, Mukai M, Okada Y, Oya M. Η ενεργοποίηση της οδού του υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου ενισχύει την εισβολή των καρκινικών κυττάρων ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση MMP και σχετίζεται με φτωχή πρόγνωση σε καρκίνο του ουροθηλίου του ανώτερου ουροποιητικού συστήματος. Καρκινογένεση. 2010; 31:287–95.
101. Suzuki T, Toyohara T, Akiyama Y, Takeuchi Y, Mishima E, Suzuki C, Ito S, Soga T, Abe T. Μεταγραφική ρύθμιση του οργανικού ανιόντος που μεταφέρει πολυπεπτίδιο SLCO4C1 ως νέα θεραπευτική μέθοδος για την πρόληψη της χρόνιας νεφρικής νόσου. J Pharm Sci. 2011; 100:3696-707.
102. Joo MS, Lee CG, Koo JH, Kim SG. Το miR-125b μεταγραφικά αυξημένο κατά Nrf2 αναστέλλει τον καταστολέα AhR, ο οποίος προστατεύει το νεφρό από τραυματισμό που προκαλείται από τη σισπλατίνη. Cell Death Dis. 2013; 4: e899.
103. Zhao YY. Παραδοσιακές χρήσεις, φυτοχημεία, φαρμακολογία, φαρμακοκινητική και ποιοτικός έλεγχος του Polyporus umbellatus (Pers.) Fries: μια ανασκόπηση. J Ethnopharmacol. 2013; 149:35–48.
104. Tian T, Chen Η, Zhao YY. Παραδοσιακές χρήσεις, φυτοχημεία, φαρμακολογία, τοξικολογία και ποιοτικός έλεγχος του Alisma Orientale (Sam.) Julep: μια ανασκόπηση. J Ethnopharmacol. 2014; 158:373–87.
105. Chen Η, Tian Τ, Miao Η, Zhao YY. Παραδοσιακές χρήσεις, ζύμωση, φωτοχημεία και φαρμακολογία του Phellinus linteus μια ανασκόπηση. Φυτοθεραπεία. 2016; 113:6–26.
106. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND, Zhao YY. Το Portico acid A ενισχύει την αναστολή της μελατονίνης της μετάβασης από AKI σε Χρόνια νεφρική νόσο ρυθμίζοντας τον άξονα Gas6/Axl-NF-κB/Nrf2. Free Radic Biol Med. 2019; 134:484–97.
107. Wang M, Chen DQ, Chen L, Cao G, Zhao H, Liu D, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Νέοι αναστολείς των συστατικών του κυτταρικού συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, πορικοϊκά οξέα, στόχος της φωσφορυλίωσης Smad3 και της οδού Wnt/-κατενίνης κατά της νεφρικής ίνωσης. Br J Pharmacol. 2018; 175:2689-708.
108. Γκονγκ Χ, Sucher NJ. Θεραπεία εγκεφαλικού επεισοδίου στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική (TCM): προοπτικές για ανακάλυψη και ανάπτυξη φαρμάκων. Trends Pharma-col Sci. 1999; 20:191-6.
109. Hao H, Zheng X, Wang G. Insights για την ανακάλυψη φαρμάκων από φυσικά φάρμακα που χρησιμοποιούν αντίστροφη φαρμακοκινητική. Trends Pharmacol Sci. 2014; 35:168–77.
110. Jiang WY. Θεραπευτική σοφία στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική: μια προοπτική από τη σύγχρονη επιστήμη. Trends Pharmacol Sci. 2005; 26:558-63.
111. Liu X, Wu WY, Jiang BH, Yang M, Guo DA. Φαρμακολογικά εργαλεία για την ανάπτυξη της παραδοσιακής κινεζικής ιατρικής. Trends Pharmacol Sci. 2013; 34:620–8.
112. Yang T, Chen YY, Liu JR, Zhao H, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Φυσικά προϊόντα κατά του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης για αντιϊνωτική θεραπεία. Eur J Med Chem. 2019; 179:623–33.
113. Feng YL, Chen DQ, Vaziri ND, Guo Y, Zhao YY. Μικρομοριακοί αναστολείς επιθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάβασης για τη θεραπεία του καρκίνου και της ίνωσης. Med Res Rev. 2019.
114. Liu D, Chen L, Zhao H, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Μικρά μόρια από φυσικά προϊόντα στοχεύουν στο μονοπάτι Wnt/-κατενίνης ως θεραπευτική στρατηγική. Biomed Pharmacother. 2019; 117:108990.
115. Chen YY, Yu XY, Chen L, Vaziri ND, Ma SC, Zhao YY. Σηματοδότηση οξειδοαναγωγής σε γήρανση νεφρών και ευκαιρία για θεραπευτική παρέμβαση μέσω φυσικών προϊόντων. Free Radic Biol Med. 2019; 141:141–9.
116. Xue Z, Li D, Yu W, Zhang Q, Hou X, He Y, Kou X. Μηχανισμοί και θεραπευτικές προοπτικές των πολυφαινολών ως διαμορφωτών του υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου. Λειτουργία Τροφίμων. 2017; 8:1414–37.
117. Shinde R, McGaha TL. Ο υποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίου: συνδέει την ανοσία με το μικροπεριβάλλον. Trends Immunol. 2018; 39:1005–20.
118. Roman AC, Carvajal-Gonzalez JM, Merino JM, Mulero-Navarro S, Fernandez-Salguero PM. Ο υποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίου στο σταυροδρόμι δικτύων σηματοδότησης με θεραπευτική αξία. Pharmacol Ther. 2018; 185:50–63.
119. Kalthof S, Strassburg CP. Η συμβολή των ανθρώπινων UDP-γλυκουρονικών-σιαλυλτρανσφερασών στις αντιοξειδωτικές επιδράσεις της πρόπολης, της αγκινάρας και της σιλυμαρίνης. Φυτοϊατρική. 2019; 56:35–9.
120. Wattenberg LW, Loub WD. Αναστολή νεοπλασίας που προκαλείται από πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες από φυσικές ινδόλες. Cancer Res. 1978;38:1410-3.
121. Bjeldanes LF, Kim JY, Grose KR, Bartholomew JC, Bradfeld CA. Αγωνιστές υποδοχέα ανταπόκρισης αρωματικών υδρογονανθράκων που παράγονται από ινδόλη- 3-καρβινόλη in vitro και in vivo: συγκρίσεις με 2,3,7,8-τετραχλωροδιβενζο-ρ-διοξίνη. Proc Natl Acad Sci ΗΠΑ. 1991; 88:9543-7.
122. Lamas Β, Natividad JM, Sokol Η. Aryl hydrocarbon receptor, and intestinal immunity. Mucosal Immunol. 2018; 11:1024–38.
123. Popolo A, Pinto A, Daglia M, Nabavi SF, Farooqi AA, Rastrelli L. Δύο πιθανοί στόχοι για την αντικαρκινική επίδραση παραγώγων ινδόλης από σταυρανθή λαχανικά: οδός σηματοδότησης PI3K/Akt/mTOR και υποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίου. Semin Cancer Biol. 2017; 46:132–7.
124. Esser C, Rannug Α. Ο υποδοχέας υδρογονάνθρακα αρυλίου στη φυσιολογία οργάνων φραγμού, την ανοσολογία και την τοξικολογία. Pharmacol Rev. 2015; 67:259-79.
125. Sonderby IE, Geu-Flores F, Halkier BA. Βιοσύνθεση γλυκοσινολικών – ανακάλυψη γονιδίων και πέρα. Trends Plant Sci. 2010; 15:283–90.
126. Mohammadi-Bardbori Α, Bengtsson J, Rannug U, Rannug Α, Wincent Ε. Η κουερσετίνη, η ρεσβερατρόλη και η κουρκουμίνη είναι έμμεσοι ενεργοποιητές του υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου (AHR). Chem Res Toxicol. 2012; 25:1878–84.
127. Perez-Jimenez J, Neveu V, Vos F, Scalbert A. Συστηματική ανάλυση της περιεκτικότητας σε 502 πολυφαινόλες σε 452 τρόφιμα και ποτά: μια εφαρμογή της βάσης δεδομένων phenol-explorer. J Agric Food Chem. 2010; 58:4959-69.
128. Chen L, Teng H, Xie Z, Cao H, Cheang WS, Skalicka-Wozniak K, Georgiev MI, Xiao J. Τροποποιήσεις διαιτητικών φλαβονοειδών προς βελτιωμένη βιο-δραστηριότητα: μια ενημέρωση για τη σχέση δομής-δραστικότητας. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018; 58:513–27.
129. Jin UH, Park H, Li X, Davidson LA, Allred C, Patil B, Jayaprakasha G, Orr AA, Mao L, Chapkin RS, et al. Εξαρτώμενη από τη δομή διαμόρφωση των δραστηριοτήτων που προκαλούνται από υποδοχέα υδρογονάνθρακα αρυλίου από φλαβονοειδή. Toxicol Sci. 2018; 164:205–17. 130. Yang T, Feng YL, Chen L, Vaziri ND, Zhao YY. Τα διαιτητικά φυσικά φλαβονοειδή αντιμετωπίζουν τον καρκίνο στοχεύοντας τους υποδοχείς υδρογονάνθρακα αρυλίου. Crit Rev Toxicol. 2019.
131. Ανδρουτσόπουλος Β.Π., Παπακυριακού Α, Βουρλούμης Δ, Τσατσάκης Α.Μ., Σπανίδος Δ.Α. Διαιτητικά φλαβονοειδή στη θεραπεία και πρόληψη του καρκίνου: υποστρώματα και αναστολείς των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 CYP1. Pharma-col Ther. 2010; 126:9–20.
132. Chen AY, Chen YC. Μια ανασκόπηση του διατροφικού φλαβονοειδούς, η καμπφερόλη για την ανθρώπινη υγεία και τη χημειοπρόληψη του καρκίνου. Food Chem. 2013; 138:2099–107.
133. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Η μεταβολομική ανάλυση αποκαλύπτει τη συσχέτιση μεταξύ λιπιδικών ανωμαλιών και οξειδωτικού στρες, φλεγμονής, ίνωσης και δυσλειτουργίας Nrf2 σε νεφροπάθεια που προκαλείται από το αριστολοχικό οξύ. Sci Rep. 2015; 5:12936.
134. Debelle FD, Vanherweghem JL, Nortier JL. Νεφροπάθεια με αριστολοχικό οξύ: ένα παγκόσμιο πρόβλημα. Kidney Int. 2008; 74:158–69.
135. Michl J, Ingrouille MJ, Simmonds MS, Heinrich M. Ανάλογα αριστολοχικού οξέος που απαντώνται στη φύση και οι τοξικότητες τους. Nat Prod Rep. 2014; 31:676–93.
136. Chan CK, Liu Y, Pavlovic NM, Chan W. Etiology of Balkan endem nephropathy: an update on aristolochic acids exposure engines. Chem Res Toxicol. 2018; 31:1109–10.
137. Wang K, Feng C, Li C, Yao J, Xie X, Gong L, Luan Y, Xing G, Zhu X, Qi X, Ren J. Baicalin προστατεύει τα ποντίκια από τραυματισμό των νεφρών που προκαλείται από το αριστολοχικό οξύ Ι μέσω επαγωγής του CYP1A μέσω του υποδοχέα αρωματικών υδρογονανθράκων. Int J Mol Sci. 2015; 16:16454–68.
138. Feng C, Xie X, Wu M, Li C, Gao M, Liu M, Qi X, Ren J. Tanshinone I προστατεύει τα ποντίκια από τραυματισμό των νεφρών που προκαλείται από το αριστολοχικό οξύ Ι μέσω επαγωγής του CYP1A. Environ Toxicol Pharmacol. 2013; 36:850–7.
139. Zhao YY, Lin RC. Μεταβολικά στη νεφροτοξικότητα. Adv Clin Chem. 2014; 65:69–89.
140. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: νέα γνώση για τη νεφρική νόσο. Adv Clin Chem. 2015; 68:153–75.
141. Hocher B, Adamski J. Metabolomics για κλινική χρήση και έρευνα στη χρόνια νεφρική νόσο. Nat Rev Nephrol. 2017; 13:269–84.
142. Zhao YY, Liu J, Cheng XL, Bai X, Lin RC. Μελέτη μεταβονομικής ούρων για βιοχημικές αλλαγές σε πειραματικό μοντέλο χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας από αδενίνη με βάση το UPLC Q-TOF/MS. Clin Chim Acta. 2012; 413:642–9.
143. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Μεταβολικές υπογραφές χρόνιας νεφρικής νόσου ποικίλης αιτιολογίας σε αρουραίους και ανθρώπους. J Proteome Res. 2016; 15:3802–12.
144. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Φυσικά προϊόντα ως πηγή αντιϊνωτικής θεραπείας. Trends Pharmacol Sci. 2018; 39:937–52.
145. Moloney MG. Φυσικά προϊόντα ως πηγή για νέα αντιβιοτικά. Trends Pharmacol Sci. 2016; 37:689-701.
146. Newman DJ, Cragg GM. Τα φυσικά προϊόντα ως πηγές νέων φαρμάκων από το 1981 έως το 2014. J Nat Prod. 2016; 79:629–61.
147. Rodrigues T, Reker D, Schneider P, Schneider G. Counting on natural products for drug design. Nat Chem. 2016; 8:531–41.
148. Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ. Η επανεμφάνιση φυσικών προϊόντων για ανακάλυψη φαρμάκων στην εποχή της γονιδιωματικής. Nat Rev Drug Discov. 2015; 14:111–29.
149. Butler MS, Robertson AA, Cooper MA. Φυσικό προϊόν και φάρμακα που προέρχονται από φυσικό προϊόν σε κλινικές δοκιμές. Nat Prod Rep. 2014; 31:1612–61.
150. Xiao J. Διαιτητικές φλαβονοειδείς αγλυκόνες και οι γλυκοζίτες τους: ποια παρουσιάζουν καλύτερη βιολογική σημασία; Crit Rev Food Sci Nutr. 2017, 57:1874–905.
151. Edeling M, Ragi G, Huang S, Pavenstadt H, Susztak K. Developmental signaling pathways in renal fibrosis: the roles of Notch, Wnt, and Hedgehog. Nat Rev Nephrol. 2016; 12:426–39.
152. Chen L, Yang T, Lu DW, Zhao H, Feng YL, Chen H, Chen DQ, Vaziri ND, Zhao YY. Ο κεντρικός ρόλος της απορρύθμισης του TGF-/Smad στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου και πιθανοί στόχοι θεραπείας της. Biomed Pharmacother.
2018;101:670–81.
