Εμπλοκή νεφρών σε ασθενείς με χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία ή BCR-ABL-αρνητικά μυελοπολλαπλασιαστικά νεοπλάσματα

Εισαγωγή: Ο εντοπισμός συγκεκριμένων μοριακών υπογραφών και η ανάπτυξη νέων στοχευμένων φαρμάκων έχουν αλλάξει το παράδειγμα της συννεφρολογίας, επιτρέποντας πλέον μια πολυκλιμακωτή προσέγγιση της προσβολής των νεφρών που σχετίζεται με αιματολογικές κακοήθειες που βασίζεται σε συνδυασμένες αιματολογικές και μοριακές αξιολογήσεις. Σε αυτή τη μελέτη, στοχεύσαμε να βελτιώσουμε το φάσμα των νεφρικών διαταραχών που σχετίζονται με τη χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία (CMML) ή τα αρνητικά BCR-ABL μυελοπολλαπλασιαστικά νεοπλάσματα (MPNs), 2 πολύ σπάνιες καταστάσεις που σπάνια περιγράφονται. Μέθοδοι: Σειρά περιπτώσεων. Ασθενείς με μυελοειδή νεοπλάσματα που παραπέμφθηκαν στη Νεφρολογική Μονάδα του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου της Τουλούζης και είχαν διαγνωστεί με οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ), χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) ή ανωμαλίες ούρων συμπεριλήφθηκαν αναδρομικά. Αποτελέσματα: Δεκαοκτώ ασθενείς (άρρενες n¼ 13, CMML n¼ 8, ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση [ET] n¼ 7, πολυκυτταραιμία vera [PV] n¼ 1, και μυελοΐνωση n¼ 2) ανέπτυξαν νεφρική νόσο 7.7 2 χρόνια μετά τη διάγνωση της κακοήθειας. Δώδεκα ασθενείς είχαν AKI κατά την παρουσίαση. Οκτώ ασθενείς είχαν σπειραματική εμφάνιση (πρωτεϊνουρία υψηλού εύρους 33 τοις εκατό, μικροσκοπική αιματουρία 56 τοις εκατό). Η βιοψία νεφρού (n¼ 14) έδειξε διάφορα μοτίβα, συμπεριλαμβανομένης της άνοσης σπειραματοσκλήρυνσης (n¼5), της εξωμυελικής αιμοποίησης (n¼6) ή της σωληναριακής ατροφίας και της διάμεσης ίνωσης με πολυμορφική φλεγμονή (n¼8). Η ανοσοχρώση του CD61 επιβεβαίωσε τη διήθηση μεγακαρυοκυττάρων στα σπειράματα ή στο διάμεσο σε 5 από τους 8 ασθενείς. Άλλες εικόνες σπειραματοπάθειας ταυτοποιήθηκαν σε 3 ασθενείς (IgA νεφροπάθεια n¼2, AA αμυλοείδωση n¼1). Μαζική νεφρική διήθηση από CMML αναγνωρίστηκε σε 1 ασθενή. Μετά από μια μέση παρακολούθηση 24- 6 μηνών, η κακοήθεια θεωρήθηκε σταθερή σε 11 ασθενείς (61 τοις εκατό ), αλλά το 22 τοις εκατό των ασθενών είχε προχωρήσει σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Οι υπόλοιποι είχαν επίμονα μειωμένη νεφρική λειτουργία. Δεν μπόρεσε να εντοπιστεί συσχέτιση μεταξύ της κακοήθειας και της νεφρικής παρουσίασης και των αποτελεσμάτων. Συμπεράσματα: Οι νεφρικές επιπλοκές της CMML/MPN είναι ετερογενείς και η βιοψία νεφρού μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό νέων μοριακών στόχων για την πρόληψη της ανάπτυξης ίνωσης νεφρού.

Κάντε κλικ στο maca ginseng cistanche για νεφρική νόσο

Julie Belliere1,2,3, Magali Colombat3,4, Clément Kounde1, Christian Recher3,5, David Ribes1, Antoine Huart1, Dominique Chauveau1,2,3, Véronique Demas3,6, Isabelle Luquet6, Odile Beyne-Rauzy3,75,5 και Stanislas Faguer1,2,3 1 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Département de Néphrologie et Transplantation d'Organes, Centre de reference des Maladies rénales rares, Τουλούζη, Γαλλία. 2 INSERM U1048, Institut des maladies metaboliques et cardio-vasculaires, Toulouse, France; 3 Université Paul Sabatier, Τουλούζη, Γαλλία. 4 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Departement d'Anatomopathologie, Τουλούζη, Γαλλία. 5 Centre Hospitalier Uni versitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Service d'Hématologie, Τουλούζη, Γαλλία. 6 Center Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Laboratoire d'Hématologie, Τουλούζη, Γαλλία. και 7 Center Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse– Oncopole, Service de Médecine interne, Toulouse, France

Το φάσμα των νεφρικών διαταραχών σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες είναι εξαιρετικά ετερογενές. Ενώ οι νεφρικές επιπλοκές των κακοηθειών που σχετίζονται με τα Β κύτταρα και τα πλασματοκύτταρα μελετήθηκαν εκτενώς, αυτές που σχετίζονται με μυελοειδή νεοπλάσματα περιγράφονται ελάχιστα.

Τα μυελοειδή νεοπλάσματα περιλαμβάνουν μυελοειδή λευχαιμία, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και MPNs1 και αποτελούν το 30 τοις εκατό όλων των νεοδιαγνωσθέντων αιματολογικών κακοηθειών. μικρο-περιβαλλοντικές αλλαγές).3,4 Ως εκ τούτου, μεταλλάξεις στο γονίδιο JAK2 εντοπίζονται στους περισσότερους ασθενείς με PV, και σε μικρότερο βαθμό ET και πρωτοπαθή μυελοΐνωση (PMF). Η CMML είναι ένα άλλο σπάνιο μυελοειδές νεόπλασμα αρνητικό για BCR-ABL με διαφορετικό μοριακό μηχανισμό. Εκτός από τις αιματολογικές επιπλοκές (κυτταροπενία, θρόμβωση, σπληνομεγαλία και εξέλιξη προς την οξεία μυελογενή λευχαιμία), το αρνητικό MPN BCR-ABL μπορεί επίσης να οδηγήσει σε συστηματικές διαταραχές που χαρακτηρίζονται από κακή πρόγνωση.5,6

Μεταξύ άλλων, οι νεφρικές επιπλοκές επηρεάζουν άμεσα την παγκόσμια πρόγνωση και η νεφρική ανεπάρκεια μειώνει σημαντικά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη.7 Σε μια αναδρομική κορεατική μελέτη 136 ασθενών με MPN, ο επιπολασμός της ΧΝΝ ήταν 11 τοις εκατό. και η CMML παραμένει άπιαστη αποκλείοντας την προσαρμοσμένη διαχείριση. Μελέτες μίας περίπτωσης ανέφεραν διάφορες νεφρικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων χρόνιων και/ή οξέων νεφρικών βλαβών που προκύπτουν από άμεσους (π.χ. διήθηση μυελοειδούς νεοπλάσματος, λυσοζύμη ούρων, νεφρική θρόμβωση) και έμμεσους (π.χ. αγγειίτιδα, έμφραγμα, σύνδρομο λύσης όγκου). Σπάνια, έχει αναφερθεί εξωμυελική αιμοποίηση στο ουροποιητικό σύστημα.9 Περιγράφηκαν σπειραματικές βλάβες, αλλά τα παθολογικά δεδομένα είναι πολύ σπάνια. Η μεγαλύτερη σειρά, που δημοσιεύθηκε το 2011, περιελάμβανε μόνο 11 ασθενείς (PMF n¼8, ET n¼1, PV n¼1, χρόνια μυελογενή λευχαιμία n¼1). Σε αυτή τη σειρά και ανέκδοτες αναφορές περιπτώσεων, η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση (FSGS) ήταν το κύριο παθολογικό εύρημα.10-12 Οι νεφρικές παθολογίες σε ασθενείς με χρόνια CMML ή ET περιγράφονται πολύ λιγότερο.12 Επιπλέον, ούτε κατάσταση μετάλλαξης ούτε αιματολογικά αποτελέσματα αναφέρθηκαν στις περισσότερες δημοσιευμένες περιπτώσεις. Οι στόχοι της παρούσας μελέτης ήταν να περιγράψει σε βάθος την κλινική πορεία ασθενών με τεκμηριωμένη MPN ή CMML και νεφρικές διαταραχές και να αξιολογήσει τα αιματολογικά και νεφρικά τους αποτελέσματα.

Μέθοδοι

Σε αυτήν την μονοκεντρική αναδρομική μελέτη, συμπεριλάβαμε όλους τους ασθενείς με MPN ή CMML που παραπέμφθηκαν στο Τμήμα Νεφρολογίας και Μεταμόσχευσης Οργάνων του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου της Τουλούζης (Γαλλία) μεταξύ Ιανουαρίου 2010 και Δεκεμβρίου 2020.

Ορισμός της Αιματολογικής Νόσου

Τα κριτήρια διάγνωσης για τα μυελοειδή νεοπλάσματα βασίστηκαν στα αναθεωρημένα κριτήρια της ΠΟΥ το 2016.1 Τα μυελοδυσπλαστικά και μυελοπολλαπλασιαστικά νεοπλάσματα περιλαμβάνουν την CMML και 4 άλλες ασθένειες. Τα MPN είναι μια υποομάδα που περιέχει 8 ασθένειες: χρόνια μυελογενή λευχαιμία, BCR-ABL1 (CML). Φ/Β; PMF με 2 στάδια: αποδεδειγμένο PMF και πρώιμο PMF (ή πλεονεκτικό PMF). ET; χρόνια ουδετερόφιλη λευχαιμία? χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία, που δεν προσδιορίζεται διαφορετικά. συστηματική μαστοκυττάρωση; και μη ταξινομημένα MPN. Η κυτταρογενετική ανάλυση προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τυπικές διαδικασίες και πραγματοποιήθηκαν μοριακές αναλύσεις όπως περιγράφηκε προηγουμένως.13

Ορισμός των νεφρικών παθήσεων

According to the National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcome and Quality Initiative (KDOQI) guidelines, CKD was defined as renal damage or estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 ml/min per 1.73 m2 for at least 3 months. CKD is classified into 5 stages. CKD stages 1 and 2 are defined by evidence of kidney damage (proteinuria, hematuria, abnormal imaging, or biopsy) and eGFR >90 και 60 έως 89 ml/min ανά 1,73 m2, αντίστοιχα. Τα στάδια CKD 3 έως 5 ορίζονται με βάση αποκλειστικά τον eGFR: τα στάδια 3, 4 και 5 χαρακτηρίζονται από eGFRs στο εύρος από 30 έως 59, 15 έως 29 και<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2,="" respectively.14="" egfr="" was="" calculated="" with="" the="" ckd-epi="" formula.15="" for="" aki,="" the="" following="" definition="" was="" used:="" an="" increase="" in="" serum="" creatinine="" (scr)="" by="" $0.3="" mg/dl="" ($26.5="" mmol/l)="" within="" 48="" hours;="" or="" an="" increase="" in="" scr="" to="" $1.5="" times="" baseline,="" which="" is="" known="" or="" presumed="" to="" have="" occurred="" within="" the="" prior="" 7="" days;="" or="" urine="" volume="" #0.5="" ml/kg/h="" for="" 6="" hours.="" aki="" was="" staged="" for="" severity="" according="" to="" the="" kdigo="" criteria.16="" egfr="" loss="" was="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" egfr="" at="" diagnosis="" and="" gfr,="" at="" last,="">

Βιοψίες Νεφρού

Η επεξεργασία των βιοψιών νεφρού περιελάμβανε μικροσκοπία φωτός και ανοσοφθορισμό. Για τη μικροσκοπία φωτός, όλες οι περιπτώσεις χρωματίστηκαν με αιματοξυλίνη και ηωσίνη, περιοδικό οξύ-Schiff, τρίχρωμο Masson και άργυρο μεθεναμίνης Jones. Για ανοσοφθορισμό, τομές κρυοστάτη 0.3-mm χρωματίστηκαν με πολυκλωνικά αντισώματα έναντι IgG, IgM, IgA, C3, C1q, κάπα, λάμδα, ινωδογόνο και λευκωματίνη-FITC (κουνέλι, πολυκλωνικό, Agilent, Σάντα Κλάρα, Καλιφόρνια). Πραγματοποιήθηκαν μελέτες ανοσοϋπεροξειδάσης σε τομές παραφίνης χρησιμοποιώντας αντισώματα που κατευθύνονται κατά του CD61 (αντιανθρωπικός κλώνος ποντικού 2F2, Roche, Basel, Switzerland), μυελοϋπεροξειδάσης (πολυκλωνικό αντιανθρώπινο κουνέλι, Roche), γλυκοφορίνη C (κλώνος αντιανθρώπινου ποντικού Ret40f, Agilent) και rabbitso Roche).

Κλινικά Δεδομένα

Τα κλινικά δεδομένα περιελάμβαναν δημογραφικά προφίλ και κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα ρουτίνας που ελήφθησαν από ιατρικούς φακέλους.

Στατιστική

Οι συνεχείς μεταβλητές εκφράζονται ως μέσος όρος και τυπικό σφάλμα του μέσου όρου και συγκρίνονται με τη δοκιμή Mann-Whitney U. Οι ασυνεχείς μεταβλητές εκφράζονται ως αριθμοί και ποσοστά και συγκρίνονται με την ακριβή δοκιμή Fisher.

Ηθική

Αυτή η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι, όπως αναθεωρήθηκε το 2004, και πληρούσε τις συστάσεις της γαλλικής νομοθεσίας σχετικά με τις αναδρομικές μελέτες παρατήρησης. Σύμφωνα με τις συστάσεις της Επιτροπής Θεσμικής Αναθεώρησης του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου της Τουλούζης, η γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση δεν έγινε δεκτή.

Αποτέλεσμα

Χαρακτηριστικά των ασθενών

Πάνω από 11 χρόνια, 18 διαδοχικοί ασθενείς (αρσενικό φύλο n¼13, μέση ηλικία 70 5 έτη) πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης.

Αιματολογικό προφίλ

Όπως απεικονίζεται στον Πίνακα 1, οι αιματολογικές κακοήθειες ήταν ετερογενείς: CMML n¼8, ET n¼7, PV n¼1, PMF n¼1, δευτεροπαθής μυελοΐνωση n¼1. Ανωμαλίες καρυότυπου και κατάσταση μετάλλαξης ήταν διαθέσιμες σε 16 ασθενείς.

Μεταξύ των 8 ασθενών με CMML, οι υπότυποι της νόσου ήταν οι ακόλουθοι: τύπος 1 σε 4 ασθενείς, τύπος 0 σε 3 ασθενείς και τύπος 2 σε 1 ασθενή. Οι χρωμοσωμικές και μοριακές ανωμαλίες που παρατηρήθηκαν ήταν οι εξής: διαγραφή στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 7 (del(7q), n¼1), σημειακή μετάλλαξη του c-KIT (μετάλλαξη D816, n¼1), JAK2 (μετάλλαξη V617F, n¼1), NRAs (n ), ASXL1 (n¼2), SRSF2 (n¼1) και ανωμαλία χρωμοσώματος Χ (n¼1). Ο μέσος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων κατά την εισαγωγή στη νεφρική μονάδα ήταν 25 8 G/L. Ο μέσος αριθμός μονοκυττάρων ήταν 4,9 2 G/L. Δεν παρατηρήθηκε θρομβοκυττάρωση, ακόμη και στον ασθενή με μετάλλαξη JAK2. Πραγματοποιήθηκε βιοψία μυελού των οστών μόνο σε 2 ασθενείς και δεν αποκάλυψε μυελοΐνωση. Μια κυκλοφορούσα μονοκλωνική κάπα IgG ήταν ανιχνεύσιμη σε 3 ασθενείς και IgM κάππα σε 1 ασθενή με CMML, οδηγώντας στη διάγνωση της μονοκλωνικής γαμμαπάθειας άγνωστης σημασίας. Μεταξύ των 10 ασθενών με MPN, 5 από τους 10 ασθενείς που δοκιμάστηκαν είχαν την υποτροπιάζουσα μετάλλαξη V617F του γονιδίου JAK2 (αλληλική συχνότητα 10 τοις εκατό – 88 τοις εκατό ). Μεταλλάξεις εντοπίστηκαν επίσης στο DNMT3A και MPL (n¼1) ή CALR (n¼1). Δεν εντοπίστηκε M-spike σε ασθενείς με MPN.

Νεφροί και Συστημικές Εμπλοκές

Η καθυστέρηση μεταξύ της διάγνωσης των μυελοειδών νεοπλασμάτων και της εμφάνισης της νεφρικής νόσου ήταν 7,7 2 έτη. Δεδομένα για το κλινικό ιστορικό είναι διαθέσιμα στον Συμπληρωματικό Πίνακα S1. Σε 5 ασθενείς εντοπίστηκαν νεφρικά και αιματολογικά νοσήματα την ίδια περίοδο. Κατά την εισαγωγή στη μονάδα ενοικίασης, 11 ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία με υδροξυουρία, η οποία σχετίζεται με στοχευμένη θεραπεία σε 1 περίπτωση. Κανένας ασθενής δεν έλαβε νεφροτοξικά φάρμακα. Δώδεκα ασθενείς παρουσίασαν AKI (στάδιο 1 στα 5, στάδιο 2 στα 3 και στάδιο 3 στα 5). Δύο ασθενείς χρειάστηκαν αιμοκάθαρση κατά τη διάγνωση. Στους 6 ασθενείς που δεν ανέπτυξαν AKI, η μέση αρχική τιμή GFR ήταν 59 2 ml/min ανά 1,73 m2. Υπέρταση σημειώθηκε σε 13 ασθενείς (72 τοις εκατό) και περιφερικό οίδημα σε 8 (50 τοις εκατό). Η αυτοανοσία ταυτοποιήθηκε σε 8 από τους 16 ασθενείς που δοκιμάστηκαν (αντιπυρηνικά αντισώματα n¼8, αντι-RNA πολυμεράση III αντισώματα n¼1 και αντι-κεντρομερικά αντισώματα n¼1). Πέντε από αυτούς είχαν CMML. Τέσσερις ασθενείς είχαν ανιχνεύσιμη κρυοσφαιριναιμία τύπου 2 (n¼3) ή τύπου 3 (n¼1), αλλά κανένας δεν είχε χαμηλά επίπεδα συμπληρώματος ορού C3 ή C4. Τα νεφρικά προφίλ ήταν ετερογενή, συμπεριλαμβανομένης πρωτεϊνουρίας υψηλού εύρους (αναλογία πρωτεΐνης ούρων προς κρεατινίνη $3 g/g) σε 4 ασθενείς (22 τοις εκατό), πλήρες νεφρωσικό σύνδρομο σε 4 ασθενείς (22 τοις εκατό) και μικροσκοπική αιματουρία σε 10 ασθενείς ( 56 τοις εκατό ) (Πίνακας 1). Σε 1 ασθενή, το AKI προέκυψε από απόφραξη του ουρητήρα που σχετίζεται τόσο με λιθίαση ουρικού οξέος όσο και με μαζική εξωμυελική αιμοποίηση (Το Σχήμα 1α δείχνει τα ευρήματα της αξονικής τομογραφίας). Επιπλέον, το μέγεθος του νεφρού αυξήθηκε και η βιοψία νεφρού επιβεβαίωσε τη συγκεκριμένη διήθηση. Αξίζει να σημειωθεί ότι 2 ασθενείς είχαν ιστορικό λιθίασης ουρικού οξέος. Τρεις ασθενείς παρουσίασαν εξωνεφρικά σημεία όπως αγγειώδεις εκδηλώσεις όπως πορφύρα, αρθραλγία ή δερματικό εξάνθημα.

Ιστοπαθολογικά ευρήματα

Μια βιοψία νεφρού ήταν διαθέσιμη σε 14 ασθενείς. Όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1, δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί ειλικρινής συσχέτιση μεταξύ των υποτύπων του μυελοειδούς νεοπλάσματος και των παθολογικών ευρημάτων των νεφρών. Η σωληναρισιακή κάκωση ήταν το πιο συχνό εύρημα (n¼8, 57 τοις εκατό ) είτε με χρόνιες (n¼4, 29 τοις εκατό ) είτε με οξείες (n¼4, 29 τοις εκατό ) βλάβες. Η σωληναριακή ατροφία και η φλεγμονώδης ίνωση με πολυμορφική λεμφοκυτταρική διήθηση ήταν τα κύρια χαρακτηριστικά (Εικόνα 2α). Η περιοχή της διάμεσης ίνωσης κυμαινόταν από 10 τοις εκατό έως 50 τοις εκατό. Ο βαθμός μεσαγγειακής υπερτροφίας και πολλαπλασιασμού συνοψίζεται στη στήλη "μεσαγγειακή σκλήρυνση" στον συμπληρωματικό πίνακα S1

Οι σπειραματικές βλάβες ήταν ετερογενείς, με το FSGS να είναι το πιο συχνό (n¼5, 36 τοις εκατό), συμπεριλαμβανομένων 2 με τυπική εναπόθεση IgM, C3 και C1q. Δεν αναφέρθηκε θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια. Η έλλειψη ηλεκτρονικής μικροσκοπίας απέκλειε τον ακριβή χαρακτηρισμό των σπειραματικών αλλοιώσεων. Η σπειραματική ανοσοχρώση ήταν αρνητική σε 7 ασθενείς. Δύο ασθενείς είχαν μεσαγγειακή σκλήρυνση (Εικόνα 2β) με μεσαγγειακές εναποθέσεις IgA (πολυκλωνικό IgA n¼1, μονοκλωνικό IgA λάμδα n¼1). Ένας ασθενής είχε εναποθέσεις SAA στα σπειράματα που οδηγούσαν στη διάγνωση της ΑΑ αμυλοείδωσης.

Η παρουσία μεγακαρυοκυττάρων (θετικός δείκτης CD61) εντοπίστηκε σε 5 από τους 8 ασθενείς που δοκιμάστηκαν (CMML n¼5· πρωτοπαθής ET n¼2, δευτεροπαθής μυελοΐνωση n¼1) με οξεία σωληναρισιακή βλάβη, FSGS ή και τα δύο. Τα μεγακαρυοκύτταρα αναγνωρίστηκαν σε σπειραματικά και ενδιάμεσα διαμερίσματα (Εικόνα 2γ). Παρατηρήθηκε εξωμυελική αιμοποίηση σε βιοψία νεφρού 5 ασθενών (36 τοις εκατό), όλοι θετικοί για χρώση CD61. Η χρώση με λυσοζύμη ήταν θετική σε 4 από τις 8 βιοψίες που δοκιμάστηκαν (ET n¼ 3 και δευτερογενής μυελοΐνωση n¼ 1, Εικόνα 3). Όπως αναμενόταν, 17 χρώσεις περιορίστηκαν στα εγγύς σωληνάρια. Σε 2 ασθενείς, ανιχνεύθηκε επίσης λυσοζύμη στα ούρα (λεπτομέρειες στον Συμπληρωματικό Πίνακα S1). Ένας ασθενής με CMML είχε μαζική εξωμυελική αιμοποίηση που αποκλείει τη σπειραματική ανάλυση (Εικόνα 1β), όπως επιβεβαιώθηκε από CD61 (μεγακαρυοκύτταρα, Εικόνα 1c), γλυκοφορίνη C (πρόδρομα κύτταρα ερυθροειδούς, Εικόνα 1δ) και μυελοϋπεροξειδάση (μυελοειδή λευκά κύτταρα, Εικόνα 1e).

Αποτελέσματα

Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Μετά τον εντοπισμό της νεφρικής νόσου που σχετίζεται με το μυελοειδές νεόπλασμα, η θεραπεία ξεκίνησε ή τροποποιήθηκε σε 11 ασθενείς (61 τοις εκατό ) και συνίστατο στην εισαγωγή ή αλλαγή από την υδροξυουρία στην αναγρελίδη (n¼1), την αζακυτιδίνη (n¼4) , δεσιταβίνη (n¼1) ή ρουξολιτινίμπη (n¼1). Τέσσερις ασθενείς έλαβαν από του στόματος στεροειδή. Μετά από μια μέση παρακολούθηση 24- 6 μηνών, 2 ασθενείς με ET προχώρησαν προς δευτεροπαθή μυελοΐνωση. Η διάγνωση της άτυπης μαστοκυττάρωσης καθιερώθηκε τελικά σε μια CMML που είχε διαγνωσθεί στο παρελθόν. Ο μόνος ασθενής με PV εμφάνισε οξεία μυελογενή λευχαιμία μετά από 26 χρόνια παρακολούθησης. Η αιματολογική κακοήθεια θεωρήθηκε σταθερή σε 11 ασθενείς (61 τοις εκατό), αλλά μόνο 8 ασθενείς ήταν ζωντανοί στην τελευταία παρακολούθηση (ποσοστό επιβίωσης 44 τοις εκατό). Σε όλους τους ασθενείς εκτός από έναν, η νεφρική λειτουργία επιδεινώθηκε με την πάροδο του χρόνου, με μέση μείωση –19 6 ml/min ανά 1,73 m2. Η απώλεια eGFR δεν ήταν διαφορετική μεταξύ των ομάδων CMML και ET (–21 έναντι –18 ml/min ανά 1,73 m2, P > 0.05).

Συζήτηση

Λόγω της ανάπτυξης νέων στοχευμένων θεραπειών με τις τοξικότητές τους, η ογκονεφρολογία αναδείχθηκε ως κύριο ερευνητικό πεδίο στη νεφρολογία.18 Για παράδειγμα, ο ακριβής χαρακτηρισμός των νεφρικών παθήσεων που σχετίζονται με αιματολογικές κακοήθειες επέτρεψε την εξατομίκευση των θεραπειών σε ασθενείς με μονοκλωνική γαμμαπάθεια νεφρικής σημασίας και άλλες νεφρικές παθήσεις που σχετίζονται με τα Β κύτταρα.19,20 Αντίθετα, οι περιγραφές νεφρικών διαταραχών που σχετίζονται με μυελοειδή νεοπλάσματα είναι πολύ σπάνιες, ειδικά σε ασθενείς με CMML, αποκλείοντας εξατομικευμένες θεραπευτικές στρατηγικές.21-23 Αν και η ανάπτυξη της νεφρικής νόσου ήταν ως επί το πλείστον καθυστερημένη ( 7,7 χρόνια στη σειρά μας και 7,2 χρόνια στην κοόρτη που αναφέρθηκε από τους Said et al.12), 5 ασθενείς είχαν ταυτόχρονη προσβολή των νεφρών στη διάγνωση αιματολογικής κακοήθειας, γεγονός που υποδηλώνει ότι η παθολογία των νεφρών οφείλεται σε διάφορους μηχανισμούς. Οι κλώνοι του μυελοειδούς νεοπλάσματος μπορεί να αναπτύξουν πρόσθετες γενετικές ανωμαλίες που οδηγούν στην παραγωγή μορίων που οδηγούν τη νεφρική ίνωση. Είναι ενδιαφέρον ότι αρκετές μελέτες έδειξαν ότι τα κύτταρα MPN μπορούν να εκκρίνουν μεγάλες ποσότητες της διαλυτής μορφής του υποδοχέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου ουροκινάσης (suPAR).24

Το suPAR είναι μια σηματοδοτική γλυκοπρωτεΐνη που εμπλέκεται στην παθογένεση των νεφρικών παθήσεων. Τα υψηλά επίπεδα κυκλοφορούντος suPAR σχετίζονται με την εξέλιξη της ΧΝΝ και μπορεί να αποτρέψουν την νεφρική ανάκαμψη σε ασθενείς με ΑΚΙ.25,26 Άλλες μελέτες ανέφεραν επίσης ότι τα μεγακαρυοκύτταρα μπορούν να οδηγήσουν στην ίνωση του μυελού των οστών και της σπλήνας μέσω της έκκρισης του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-b27. Χρησιμοποιώντας την ανοσοχρώση CD61 σε βιοψίες νεφρού, θα μπορούσαμε να αποδείξουμε ότι τα μεγακαρυοκύτταρα μπορούν να διεισδύσουν στους νεφρούς μιας υποομάδας ασθενών με νεφρικές ασθένειες που σχετίζονται με το μυελοειδές νεόπλασμα, υποδηλώνοντας έτσι ότι οι βλάβες αναπτύχθηκαν όταν τα μεγακαρυοκύτταρα μυελοειδούς νεοπλάσματος αποκτήσουν τη δυνατότητα να μεταναστεύσουν στους νεφρούς. Η ανάπτυξη νέων αναστολέων TGF-bb σε μυελοΐνωση και μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα28 ανοίγει τώρα τον δρόμο για τη δοκιμή αυτών των μορίων σε ασθενείς με νεφρικές επιπλοκές του MPN και αποδεδειγμένη νεφρική διήθηση από μεγακαρυοκύτταρα. Επιπλέον, αυτοί οι δύο μηχανισμοί δεν είναι αποκλειστικοί και μπορεί να είναι προσθετικοί, καθώς το CD61 (ή η ιντεγκρίνη-b3) είναι ο υποδοχέας του suPAR. Σύμφωνα με τα ευρήματά μας, τα ποντίκια CD61–/– προστατεύονται από σπειραματοσκλήρωση που προκαλείται από την υπερπαραγωγή ισομορφής suPAR.29 Σύμφωνα με αυτές τις υποθέσεις, το κύριο σπειραματικό παθολογικό εύρημα στους ασθενείς μας και σε αυτά που αναφέρθηκαν προηγουμένως ήταν η μεσαγγειακή σκλήρυνση και η υπερκυτταρικότητα.12 σε ένα υποσύνολο ασθενών, οι σπειραματικές βλάβες καταλήγουν σε εμφανή FSGS, όπως περιγράφηκε προηγουμένως σε ασθενείς με ET ή MPN. Σε αντίθεση με τα ευρήματα που αναφέρθηκαν από τους Said et al.12 Στην τελευταία κοόρτη, το MPN ήταν PMF σε 8 από 11 (73 τοις εκατό) έναντι ET σε 7 από 10 (70 τοις εκατό) στη δική μας. Σε περαιτέρω μελέτες, η σύγκριση μεταξύ του εκκριτικού των κλωνικών κυττάρων PMF και ET μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό νέων παικτών στην παθογένεση των σπειραματικών τριχοειδών αλλοιώσεων που σχετίζονται με το μυελοειδές νεόπλασμα αλλά και της θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας.

Ακόμη και αν έχει τεκμηριωθεί σημαντική συσχέτιση μεταξύ της CMML και της αυτοανοσίας (συστημική αγγειίτιδα31 και αυτοαντισώματα32), δεν παρατηρήσαμε υψηλό επιπολασμό είτε εξωνεφρικών εκδηλώσεων είτε νεφρικής αγγειίτιδας. Πράγματι, η πολυμορφική διάμεση ίνωση με σωληναριακή ατροφία ήταν η κύρια νεφρική παθολογική αλλαγή (75 τοις εκατό), ακολουθούμενη από το FSGS (25 τοις εκατό) σε ασθενείς με CMML. Είναι ενδιαφέρον ότι η εμφανής διήθηση από τη CMML παρατηρήθηκε μόνο σε 1 ασθενή και επομένως δεν είναι η κύρια αιτία νεφρικής ανεπάρκειας. Η εξωμυελική αιμοποίηση ήταν μαζική σε 1 ασθενή που επίσης παρουσίαζε αποφρακτική AKI που σχετίζεται με λιθίαση ουρικού οξέος. Τα μονοκυτταρικά και μυελομονοκυτταρικά νεοπλάσματα, κυρίως η CMML, σχετίζονται με την υπερπαραγωγή λυσοζύμης, μιας πρωτεΐνης χαμηλού μοριακού βάρους που φιλτράρεται ελεύθερα από το σπείραμα, και μπορεί να συσχετιστεί με λυσοζυμουρία νεφρωσικού εύρους. Η λυσοζύμη συσσωρεύεται στα εγγύς σωληναριακά κύτταρα και υπάρχει ένα όριο στο οποίο αυτή η συσσώρευση σχετίζεται με τοξικό εγγύς σωληνάριο και AKI.17 Στη σειρά μας, από τους 4 ασθενείς με θετική χρώση για λυσοζύμη, μόνο 1 είχε μοτίβο σωληνοενδιάμεσης νεφρικής βλάβης. ενώ οι άλλοι είχαν FSGS.

Δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ της χρώσης με λυσοζύμη και της υποκείμενης αιματολογικής κακοήθειας. Έτσι, η χρώση των νεφρών με λυσοζύμη υποδηλώνει πολυπαραγοντική παθογένεση σε παθήσεις των νεφρών που προκαλούνται από μυελοειδή νεοπλάσματα. Μέχρι σήμερα, η μεγαλύτερη διαθέσιμη κοόρτη ασθενών με MPN (μη συμπεριλαμβανομένων των μυελοδυσπλαστικών νεοπλασμάτων) ανέφερε 11 ασθενείς και επικεντρώθηκε σε σπειραματικές διαταραχές, αλλά η παρακολούθηση ήταν μικρότερη.12 Δύο ασθενείς πέθαναν (μήνες 3 και 62) και 4 έφθασαν σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου . Στη σειρά μας, το ποσοστό θνησιμότητας ήταν υψηλό (56 τοις εκατό ) παρά τη σταθερή αιματολογική κακοήθεια στο 61 τοις εκατό των ασθενών. Η νεφρική λειτουργία επιδεινώθηκε σε όλους εκτός από 1 ασθενή. Τέσσερις ασθενείς (22 τοις εκατό) χρειάστηκαν μακροχρόνια αιμοκάθαρση. Οι ασθενείς που χρειάζονταν αιμοκάθαρση δεν έλαβαν καμία θεραπευτική αλλαγή, εκτός από 1 που έλαβε έναρξη υδροξυουρίας. Η έλλειψη εμφανούς νεφρικής βελτίωσης μετά από κυτταρομειωτική θεραπεία στη σειρά μας έρχεται σε αντίθεση με τα αποτελέσματα μιας προηγούμενης κοόρτης που περιελάμβανε 136 ασθενείς με BCR-ABL-αρνητικό MPN (ET, PV και PMF).8 Σε αυτή τη μελέτη, οι περισσότεροι ασθενείς είχαν αργά προοδευτική ΧΝΝ, ενώ οι ασθενείς που περιλαμβάνονταν στη δική μας είχαν συχνά AKI που θα μπορούσε να προκληθεί από διαφορετικούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς. Επομένως, ποιοι ασθενείς με νεφρικές επιπλοκές του MPN μπορούν να ωφεληθούν από συγκεκριμένα φάρμακα (π.χ. ρουξολιτινίμπη για PMF) μένει να καθοριστεί.33

Επιπλέον, η αζακυτιδίνη (n¼4) και η decitabine (n¼1) χρησιμοποιήθηκαν ως θεραπεία δεύτερης γραμμής μετά τον εντοπισμό νεφρικής βλάβης με κλειστή παρακολούθηση πιθανής πρόσθετης νεφρικής δυσλειτουργίας, καθώς είναι γνωστό ότι μερικές φορές είναι νεφροτοξικές, ειδικά για σωληνάρια.34,35 Περιορισμοί αυτού του έργου βασίστηκε πρώτα και κύρια στον αναδρομικό σχεδιασμό του και στο μικρό μέγεθος της κοόρτης, παρόλο που αυτή είναι η μεγαλύτερη δημοσιευμένη μελέτη στο πεδίο. Γι' αυτό δεν είναι δυνατόν να αποκλειστεί εντελώς η υπόθεση της τυχαίας συσχέτισης της νεφρικής νόσου με την αιματολογική διαταραχή. Για παράδειγμα, 1 ασθενής παρουσίασε αμυλοείδωση ΑΑ και έπασχε από αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα για 28 χρόνια και από ET για 12 χρόνια. Το χρόνιο σωληναριακό διάμεσο μοτίβο που παρατηρείται στη βιοψία νεφρού μπορεί να αποδοθεί τόσο σε ET όσο και σε χρόνιες βλάβες που σχετίζονται με την αμυλοείδωση. Δεύτερον, δεν μπορέσαμε να πραγματοποιήσουμε εξαντλητική ανοσοχρώση, συμπεριλαμβανομένης της χρώσης CD61 και CALR,30 σε όλες τις βιοψίες, αλλά τα πρόσφατα αποτελέσματά μας τόνισαν την ανάγκη να κατανοήσουμε καλύτερα πώς τα μυελοειδή κλωνικά κύτταρα μπορούν να προκαλέσουν νεφρική ίνωση. Έχει αποδειχθεί ότι η παρουσία κλωνικής αιμοποίησης στα κύτταρα του περιφερικού αίματος συσχετίστηκε με σχεδόν διπλασιασμό του κινδύνου στεφανιαίας νόσου στους ανθρώπους και με επιταχυνόμενη αθηροσκλήρωση σε ποντίκια,36,37 υποδηλώνοντας ότι τα κλωνικά μονοκύτταρα θα μπορούσαν επίσης να συμμετάσχουν σε νεφρικές βλάβες. Τρίτον, η ηλεκτρονική μικροσκοπία δεν ήταν διαθέσιμη. Τέταρτον, η διάγνωση της άτυπης μαστοκυττάρωσης καθιερώθηκε τελικά σε μια CMML που είχε διαγνωσθεί στο παρελθόν. Πέμπτον, η μελέτη μας δεν σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει τη συχνότητα εμφάνισης ΑΚΙ και ΧΝΝ σε ασθενείς με μυελοειδή νεοπλάσματα, αλλά έδειξε ότι (i) η κλινικά σημαντική νεφρική προσβολή είναι ασυνήθιστη: με 18 περιπτώσεις σε διάστημα 11 ετών, το ετήσιο ποσοστό επίπτωσης έφτασε το 1,6, το οποίο είναι πολύ χαμηλό ; και (ii) θα πρέπει να αναζητείται τακτικά σε ασθενείς με αυτές τις συγκεκριμένες μορφές μυελοειδών κακοηθειών. Τέλος, ο μόνος ασθενής με PMF και νεφρική προσβολή στη μελέτη μας δεν υποβλήθηκε σε βιοψία νεφρού. Όμως, όπως αναφέρθηκε, η παθολογία των ασθενών με PMF έχει ήδη περιγραφεί από τους Said et al.12,38,39

Συνοπτικά, δείχνουμε ότι οι νεφρικές επιπλοκές της CMML και της MPN είναι σπάνιες αλλά χαρακτηρίζονται από κακή νεφρική και σφαιρική πρόγνωση. Η σπειραματοσκλήρωση και η διάμεση ίνωση και η σωληναριακή ατροφία είναι οι κύριες βλάβες των νεφρών και μπορεί να οφείλονται σε διήθηση μεγακαρυοκυττάρων εντός των νεφρών, ανοίγοντας ένα νέο θεραπευτικό παράθυρο. Θα πρέπει να προτείνεται τακτικός έλεγχος για πρωτεϊνουρία και νεφρική ανεπάρκεια σε όλους τους ασθενείς με μυελοειδή νεοπλάσματα προκειμένου να εντοπιστεί έγκαιρα η νεφρική νόσος και να προσαρμοστεί η θεραπεία της κακοήθειας.

για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com