Φλεγμονή των νεφρών, τραυματισμός και αναγέννηση 2020

Για περισσότερες πληροφορίες. επαφήtina.xiang@wecistanche.com

ΟΝεφρά παίζουν ζωτικό ρόλο στις βασικές φυσιολογικές λειτουργίες του σώματος.Νεφρική δυσλειτουργίαβλάπτει αυτές τις φυσιολογικές λειτουργίες και μπορεί να οδηγήσει σε ένα ευρύ φάσμα ασθενειών. Η βλάβη στα νεφρικά κύτταρα μπορεί να προκληθεί από μια ποικιλία ισχαιμικών, τοξικών ή ανοσολογικών παραπόνων που οδηγούν σεφλεγμονήκαι τον κυτταρικό θάνατο, ο οποίος μπορεί να οδηγήσει σε βλάβη οργάνων και, τελικά, σε πλήρη αποτυχία. Αν και οι μηχανισμοί στους οποίους βασίζεταιοξεία νεφρική βλάβη(AKI) καιχρόνια νεφρική νόσο(ΧΝΝ) είναι αρκετά διακριτές, τα κλινικά στοιχεία δείχνουν ότι οι δύο καταστάσεις είναι άρρηκτα αλληλένδετες [1. Η AKI και η CKD, ανεξάρτητα από την υποκείμενη αιτία, έχουν φλεγμονή και ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος ως τους κοινούς υποκείμενους μηχανισμούς. Η φλεγμονή, μια διαδικασία που στοχεύει, καταρχήν, στην ανίχνευση και την καταπολέμηση επιβλαβών παθογόνων παραγόντων, είναι, επομένως, ένας σημαντικός παθογόνος μηχανισμός τόσο για την AKI όσο και για τη ΧΝΝ[1]. Ενώ ο νεφρός έχει την αξιοσημείωτη ικανότητα να αναγεννάται μετά από οξύ τραυματισμό και μπορεί να ανακάμψει πλήρως, ανάλογα με τον τύπο της νεφρικής βλάβης, οι επιλογές για κλινικές παρεμβάσεις περιορίζονται επί του παρόντος στη διαχείριση υγρών και την εξωσωματική υποστήριξη των νεφρών. Ωστόσο, η επίμονη χρόνια φλεγμονή μπορεί να προκαλέσειΝεφρικήίνωση και χρόνια νεφρική νόσο. Η διερεύνηση των μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται σε κάθε μεμονωμένο τραυματισμό δεν είναι προς το παρόν επαρκώς κατανοητή.

Σε αυτό το πλαίσιο, ξεκινήσαμε ένα φόρουμ για τη δημοσίευση νέων αποτελεσμάτων σχετικά με τη φλεγμονή των νεφρών, τον τραυματισμό και την αναγέννηση, καθώς και για την ανασκόπηση και τη συζήτηση των υφιστάμενων μελετών από αυτόν τον ενδιαφέροντα ερευνητικό τομέα. Το 2019, ξεκινήσαμε την πρώτη έκδοση της Ειδικής Έκδοσης "Φλεγμονή των Νεφρών, Τραυματισμός και Αναγέννηση" με 29 άρθρα [2]. Το επίκεντρο αυτής της πρώτης έκδοσης ήταν περισσότερο σε μια περίληψη των τρεχόντων αποτελεσμάτων (που αντιπροσωπεύεται από 17 άρθρα ανασκόπησης), μαζί με 12 πρωτότυπα άρθρα από την τρέχουσα έρευνα. Στη δεύτερη Ειδική Έκδοση, που παρουσιάζεται εδώ, η εστίαση είναι τώρα περισσότερο στα τρέχοντα ερευνητικά αποτελέσματα κυρίως από in vivo μελέτες. Αυτό το τεύχος συνοδεύεται από πέντε άρθρα ανασκόπησης που συνοψίζουν τα τρέχοντα αποτελέσματα σχετικά με διάφορες νεφρολογικές ασθένειες ή ζητήματα. Σε αυτή την τρέχουσα Ειδική Έκδοση, παρουσιάζονται δεκατρία πρωτότυπα ερευνητικά άρθρα: δώδεκα μελέτες in vivo σε μοντέλο ποντικού ή αρουραίου και μία μελέτη in vitro [3]. Επτά μελέτες δείχνουν αποτελέσματα από μοντέλα AKI[4-10], πέντε από μοντέλα ίνωσης (ή μοντέλα ΧΝΝ)[9,11-14] και δύο από ένα μοντέλο απόρριψης μοσχεύματος [4,15](δύο μελέτες χρησιμοποίησαν δύο διαφορετικά μοντέλα in vivo).

Οι Steines και οι συνεργάτες του απέδειξαν ότι τα ενδογεννιακά τριτογενή λεμφοειδή όργανα είναι θέσεις χυμικής ανοσολογικής ενεργοποίησης εντός αλλομοσχευμάτων κατά τη διάρκεια χρόνιας απόρριψης και ότι η θεραπεία του παράγοντα ενεργοποίησης των αντι-Β-κυττάρων μπορεί να εμποδίσει το σχηματισμό τριτογενών λεμφοειδών οργάνων σε αλλομοσχύματα [15]. Οι συγγραφείς υπέθεσαν ότι η αναστολή των τοπικών όλων των αποκρίσεων στη χρόνια απόρριψη με ένα αντίσωμα παράγοντα ενεργοποίησης αντι-Β-κυττάρων αντιπροσωπεύουν ένα πιθανό όφελος για τους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού. Άλλοι αξιολόγησαν τις επιδράσεις μιας νέας ανθρώπινης ανασυνδυασμένης πρωτεΐνης σύντηξης σε δύο αντιπροσωπευτικά φλεγμονώδη μοντέλα νεφρών: ένα μοντέλο νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (ένα μοντέλο AKI) και ένα αλλογενές μοντέλο μεταμόσχευσης νεφρού[4]. Αυτή η μελέτη δείχνει ότι η στόχευση αυτής της νέας πρωτεΐνης προσφέρει ένα καλό προφίλ μικροπεριβάλλοντος για την προστασία της ισχαιμικής διαδικασίας στα νεφρά και την πρόληψη της απόρριψης των νεφρών.

Μια άλλη μελέτη που χρησιμοποίησε ένα μοντέλο νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IR) έδειξε ότι η προετοιμασία με cilastatin, έναν ειδικό αναστολέα της νεφρικής δεϋδροδιπεπτιδάσης-1, εξασθενεί τη νεφρική IR βλάβη μέσω της ενεργοποίησης του κύριου παράγοντα υποξίας. Οι συγγραφείς επιβεβαίωσαν αυτή την επίδραση μέσω in vitro μελετών με αθάνατα σωληνοειδή επιθηλιακά κύτταρα. Άλλοι χρησιμοποίησαν ένα μοντέλο IR για να δείξουν ότι η επιλεκτική αναστολή του NOX1 εξασθενεί τους τραυματισμούς των νεφρικών IR μέσω της μείωσης της ρύθμισης της σηματοδότησης της οξειδωτικής κινάσης με τη μεσολάβηση του στρες [8] ή για να διερευνήσουν τη δυναμική της αυτοφαγίας κατά τη διάρκεια ενός τραυματισμού IR, μια πιθανή στρατηγική θεραπείας λόγω της αφαίρεσης κατεστραμμένων κυττάρων, μακρομορίων και οργανιδίων [6]. Η επίδραση του αυξητικού παράγοντα διαφοροποίησης 15 (GDF15) διερευνήθηκε σε ένα μοντέλο ποντικού της σπειραματικής σπειραματίτιδας της υπόγειας μεμβράνης [7]. Η μελέτη έδειξε ότι το GDF15 απαιτείται για τη ρύθμιση των Χημειοτακτικών χημειοκινών των Τ-κυττάρων στους νεφρούς και κατέδειξε τις προστατευτικές επιδράσεις του GDF15. Η μελέτη αποκάλυψε έναν νέο μηχανισμό που περιορίζει τη μετανάστευση των λεμφοκυττάρων στο σημείο της φλεγμονής κατά τη διάρκεια σπειραματονεφρίτιδας [7]. Τα ευρήματα του Nezic και των συνεργατών του διερεύνησαν τον μοριακό μηχανισμό που εμπλέκεται στις ρενο-προστατευτικές επιδράσεις της σιμβαστατίνης σε ένα μοντέλο AKI που προκαλείται από ενδοτοξίνες [5]. Η μελέτη έδειξε ότι η σιμβαστατίνη ένα πολύ γνωστό φάρμακο που μειώνει τα λιπίδια έχει κυτταροπροστατευτικές επιδράσεις στην επαγόμενη σωληναριακή απόπτωση, με τη μεσολάβηση της ρύθμισης των μορίων επιβίωσης των κυττάρων και την αναστολή των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών. Ως εκ τούτου, οι συγγραφείς υπέθεσαν ότι η σιμβαστατίνη έχει σημαντικές κυτταρικές προστατευτικές επιδράσεις στο σηπτικό AKI.

Ο Leong και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι η κυκλοφιλίνη Α, ένα μοριακό πρότυπο που σχετίζεται με βλάβες, προώθησε τη φλεγμονή και την οξεία νεφρική βλάβη σε ένα μοντέλο νεφρικής IR, αλλά δεν συνέβαλε στη φλεγμονή ή τη διάμεση ίνωση σε ένα μοντέλο προοδευτικής ίνωσης των νεφρών (ετερόπλευρη ουρητηρική απόφραξη (UUO))[9]. Άλλες μελέτες έδειξαν τις επιδράσεις διαφορετικών πρωτεϊνών / πεπτιδίων κατά της νεφρικής βλάβης που προκαλείται από UUO, της φλεγμονής και της ίνωσης. Το πεπτίδιο ND-13 των 20 αμινοξέων προστατεύει από βλάβες που προκαλούνται από την UUO και, ως εκ τούτου, είναι μια πιθανή νέα θεραπευτική προσέγγιση για την πρόληψη των νεφρικών παθήσεων[14]. Επιπλέον, διερευνήθηκαν οι επιδράσεις της βερτεπορφίνης στη φλεγμονή, την ίνωση και τη ρύθμιση του αυξητικού παράγοντα-β1 που προκαλείται από UUO. Η μελέτη έδειξε ότι η βερτεπορφίνη μειώνει την προκαλούμενη από UUO αύξηση της σωληναριακής βλάβης, της φλεγμονής και της εξωκυτταρικής εναπόθεσης μήτρας σε ποντίκια [12]. Ο γιος και οι συνεργάτες του διερεύνησαν τις ελαφρυντικές επιδράσεις του dieckol στην υπερτασική νεφροπάθεια σε αυθόρμητα υπερτασικούς αρουραίους και υπέθεσαν ότι η νικόλη θα μπορούσε να είναι ευεργετική για τη μείωση της υπερτασικής νεφροπάθειας μειώνοντας την EMT και τη νεφρική ίνωση [11].

Άλλοι διερεύνησαν το ρόλο της οξειδάσης της ξανθίνης(ΧΟ) στην εξέλιξη της ΧΝΝ που σχετίζεται με την υπερχοληστερολαιμία [13]. Οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν ένα μοντέλο ποντικού εννεεφρεκτομής για να προκαλέσουν ΧΝΝ, εκτός από μια δίαιτα υψηλής χοληστερόλης με αναστολέα ΧΟ και, επίσης, αξιολόγησαν τα αποτελέσματα σε ένα in vitro μοντέλο χρησιμοποιώντας αθάνατα σωληνοειδή επιθηλιακά κύτταρα. Η μελέτη έδειξε σαφώς ότι η αναστολή της ΧΟ ασκεί δραστικά ρενο-προστατευτικά αποτελέσματα και προσδιορίζει την ΧΟ ως νέο θεραπευτικό στόχο για νεφρική βλάβη που σχετίζεται με την υπερχοληστερολαιμία [13]. Τέλος, μια in vitro μελέτη που χρησιμοποίησε πρωτογενή σωληνοειδή επιθηλιακά κύτταρα τραυματισμένα με σισπλατίνη επικεντρώθηκε στον καθοριστικό ρόλο του φορτίου σιδήρου Lipocalin-2 για τις προ-αναγεννητικές του λειτουργίες[3]. Η μελέτη ανίχνευσε μια θετική συσχέτιση μεταξύ των συνολικών ποσοτήτων σιδήρου στα σωληνοειδή επιθηλιακά κύτταρα και του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Συμπερασματικά, υποτίθεται ότι ο σίδηρος που απελευθερώνεται από μακροφάγα Lipocalin-2 παρέχεται σε σωληνοειδή επιθηλιακά κύτταρα κατά τη διάρκεια τοξικής κυτταρικής βλάβης, όπου ο τραυματισμός είναι περιορισμένος και ευνοείται η ανάρρωση [3].

Επιπλέον, πέντε ενδιαφέροντα άρθρα ανασκόπησης συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την Ειδική Έκδοση συνοψίζοντας την τρέχουσα κατάσταση των γνώσεων σχετικά με τη θεραπεία της νεφροπάθειας IgA [16], το ρόλο της ενδοκανικής στις νεφροπάθειες [17] και την επίδραση της φλεγμονής στην αναιμία σε ασθενείς με ΧΝΝ [18]. Συζητά επίσης τον μηχανισμό της νεφρικής βλάβης στην προεκλαμψία και την ευαισθησία των ποδοκυττάρων [19]. Τέλος, η ανασκόπηση συνοψίζει το ρόλο των υποδοχέων που μοιάζουν με toll στην παθογένεση της σπειραματοπάθειας και το ρόλο τους ως πιθανών μορίων δεικτών για την ανάπτυξη νεφρικών παθήσεων [20].

Αναφορές

1. Αντράντε-Ολιβέιρα, Β.· Δάσος-Νέτο, Ο.; Γουατανάμπε, Ι.Κ.Μ.; Ζατς, Ρ.; Câmara, N.O.S. Φλεγμονή στις νεφρικές παθήσεις: Νέοι και παλιοί παίκτες. Μέτωπο. Φαρμακολ. 2019, 10, 1192. [Διασταυρούμενη αναφορά] [PubMed]

2. Μπάερ, Τ.Κ.; Κοχ, Μπ.; Geiger, H. Φλεγμονή των νεφρών, τραυματισμός και αναγέννηση. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1164. [Διασταυρούμενη αναφορά] [PubMed]

3. Ουρμπσάτ, Α.; Thiemens, Α.-Κ.; Μέρτενς, Χ.; Ρέχβαλντ, Χ.; Μάιερ, Τζ.Κ.; Μπάερ, Τ.Κ.; Jung, M. Μακροφάγος-εκκρίνεται Lipocalin-2 προωθεί την αναγέννηση των τραυματισμένων πρωτογενών νεφρικών σωληναρίων ποντικού επιθηλιακά κύτταρα. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2038. [Διασταυρούμενη αναφορά] [PubMed]

4. Γκουιτεράς, Τζ.; Ντε Ραμόν, Λ.; Κρέσπο, Ε.; Μπολάνιος, Ν.; Μπαρσέλο-Μπατλόρι, Σ.; Μαρτίνεζ-Βαλενζουέλα, Λ.; Φοντόβα, Π.; Τζάρκε, Μ.; Τορίγια, Α.; Μπάσταρδος, Ο.; κ.ά. Η διπλή και αντίθετη κοστοαναστατική στόχευση με μια νέα ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη ανθρώπινης σύντηξης αποτρέπει αποτελεσματικά τον τραυματισμό της νεφρικής θερμής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης και την απόρριψη αλλομοσχευμάτων σε μοντέλα ποντικών. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1216. [Διασταυρούμενη αναφορά] [PubMed]

5. Neži'c, L.; Škrbi'c, R.; Amidži'c, L.; Γκαγιανίν, Ρ.; Μιλοβάνοβι,Ζ.; Νεποβίμοβα, Ε.; Kuˇca, K.; Ja'cevi'c, V. Προστατευτικές επιδράσεις της σιμβαστατίνης στην οξεία νεφρική βλάβη που προκαλείται από ενδοτοξίνες μέσω της ενεργοποίησης της επιβίωσης των σωληνωτών επιθηλιακών κυττάρων και της παρεμπόδισης της απόπτωσης του κυτοχρώματος C με τη μεσολάβηση του κυτοχρώματος. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7236. [Διασταυρούμενη αναφορά] [PubMed]

6. Ντεκουιπέρε, Ι.-Π.; Χάτσινσον, Σ.; Μονμπαλιού, Ντ.; Μαρτινέτ, W.; Πιρέν, Τζ.; Jochmans, I. Δυναμική αυτοφαγίας και διαμόρφωση σε ένα μοντέλο αρουραίου νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης τραυματισμού. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7185. [Διασταυρούμενη αναφορά] [PubMed]

7. Μοσχοβάκη-Φιλιππίδου, Φ.· Στάιγκερ, Σ.; Λόρενς, Γ.; Σμάντερρερ, Χ.; Ριμπέιρο, Α.; Φον Ράουτσαουπτ, Ε.; Κοέν, Χ.Δ.; Άντερς, Χ.-Τζ.; Λίντενμαγιερ, Μ.; Lech, M. Αυξητικός παράγοντας διαφοροποίησης 15 Βελτιώνει την αντι-σπειραματική σπειραματική βασική μεμβράνη σπειραματονεφρίτιδα σε ποντίκια. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6978. [Διασταυρούμενη αναφορά] [PubMed]

8. Γιουνγκ, Χ.-Υ.; Ω, Σ.-Χ.; Ahn, J.-S.; Ω, Ε.-Ι.; Κιμ, Γ.-Τζ.; Κιμ, Χ.-Ντ.; Πάρκο, Σ.-Χ.; Κιμ, Γ.-Λ.; Τσο, Τζ.-Χ. Η αναστολή του NOX1 εξασθενεί την ισχαιμία των νεφρών-τραυματισμό επαναιμάτωσης μέσω της αναστολής της σηματοδότησης ERK με τη μεσολάβηση ROS. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6911. [Διασταυρούμενη αναφορά] [PubMed]

9. Λεόνγκ, Κ.Γ.; Οζόλς, Ε.; Κανέλλης, Τζ.; Νίκολιτς-Πάτερσον, Ντι Τζέι; Ma, F.Y. Η κυκλοφιλίνη Α προωθεί την ανάφλεξη στην οξεία νεφρική βλάβη, αλλά όχι στη νεφρική ίνωση. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3667. [Διασταυρούμενη αναφορά] [PubMed]

10. Χονγκ, Γ.Α.; Γιουνγκ, Σ.Υ.; Γιανγκ, Κ.Ι.; Ιμ, Ντ.Σ.; Τζέονγκ, Κ.Χ.; Παρκ, Χ.Β.; Hwang, H.S. Cilastatin Προετοιμασία εξασθενεί νεφρική ισχαιμία-επαναιμάτωση τραυματισμό μέσω υποξίας-επαγώγιμο παράγοντα-1α Ενεργοποίηση. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3583. [Διασταυρούμενη αναφορά] [PubMed]