Είναι η Ώρα της Εφαρμογής της Σενοθεραπευτικής σε Καρδιαγγειακές Παθολογικές Καταστάσεις που σχετίζονται με τη Γήρανση;

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Αφηρημένη:Εκτιμά ότι το 2030, οι καρδιαγγειακές παθήσεις (CVD) θα έχουν ως αποτέλεσμα το 40 τοις εκατό όλων των θανάτων και θα κατατάσσεται ως η κύρια αιτία. Έτσι, αυξάνεται η έρευνα κατάλληλων θεραπειών ικανών να καθυστερήσουν ή να καθυστερήσουν την έναρξη και την εξέλιξή τους. Ένας νέος κλάδος της ιατρικής επιστήμης παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, που ονομάζεται αντιγηραντική ιατρική, καθώς η καρδιαγγειακή νόσος είναι το αποτέλεσμα της καρδιαγγειακής γήρανσης. Τα γηρασμένα κύτταρα (SC) συσσωρεύονται στο καρδιαγγειακό σύστημα συμβάλλοντας στην εμφάνιση τυπικών καρδιαγγειακών καταστάσεων που σχετίζονται με την ηλικία (δηλαδή, αθηροσκλήρωση, εκφύλιση της έσω αορτής, αγγειακή αναδιαμόρφωση, δυσκαμψία). Τέτοιες καταστάσεις εξελίσσονται σε καρδιαγγειακές παθολογίες (δηλαδή, καρδιακή ανεπάρκεια, στεφανιαία νόσο, έμφραγμα του μυοκαρδίου και ανευρύσματα) προκαλώντας την παραγωγή ενός προφλεγμονώδους και προφλεγμονώδους εκκριτικού φαινοτύπου που σχετίζεται με τη γήρανση (SASP). Κατά συνέπεια, θεραπείες ικανές να εξαλείψουν ειδικά το SC βρίσκονται σε εξέλιξη.cistanche แอ ม เว ย์Τα χημειοθεραπευτικά αντιπροσωπεύουν μια αναδυόμενη θεραπεία κατά του SC και περιλαμβάνουν τρεις θεραπευτικές προσεγγίσεις: (α) μόρια για την επιλεκτική εξόντωση του SC, καθορισμένα αναλυτικά στοιχεία· (β) ενώσεις ικανές να μειώνουν το προκαλούμενο SC SASP, ενεργώντας ως εκ τούτου ως καταστολείς SASP ή ικανές να αλλάξουν το γηρασμένος φαινότυπος, που ονομάζεται ξενομορφικός· (γ) αναστολή της αύξησης του αριθμού των SC στους ιστούς. Εδώ, τα περιγράφει και τα αναδυόμενα δεδομένα σχετικά με τις τρέχουσες έρευνες σχετικά με την πιθανή κλινική τους εφαρμογή στην καρδιαγγειακή νόσο, τονίζοντας τα οφέλη και τους περιορισμούς και προτείνοντας πιθανές λύσεις για την εφαρμογή τους στο εγγύς μέλλον ως αποτελεσματικές θεραπείες κατά της καρδιαγγειακής νόσου.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

1. Εισαγωγή

Οι ηλικιωμένοι έχουν δείξει ταχεία ώθηση στους δυτικούς πληθυσμούς παράλληλα με τη συνεχή αύξηση του προσδόκιμου ζωής, ακόμη και αν δεν συνδέεται αναπόφευκτα με μια ισοδύναμη βελτίωση της υγείας (Lunenfeld and Stratton, 2013). Αντίστοιχα, το φαινόμενο της γήρανσης του πληθυσμού σχετίζεται σημαντικά με την εμφάνιση αρκετών χρόνιων φλεγμονωδών ασθενειών, που περιγράφονται ως ασθένεια που σχετίζεται με την ηλικία (ARD), συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών παθήσεων (CVD), του διαβήτη τύπου 2 (T2D), της οστεοπόρωσης, των νευροεκφυλιστικών ασθενειών και του καρκίνου. (Edwards,2012)(Εικ. 1Α). Εκτιμά ότι το 2030, μεταξύ των ARD, η καρδιαγγειακή νόσος θα έχει ως αποτέλεσμα το 40 τοις εκατό όλων των θανάτων και θα κατατάσσεται ως η κύρια αιτία (Kirkwood, 2017; Jones et al, 2019). Κατά συνέπεια, οι κυβερνήσεις και η επιστημονική κοινότητα διερευνούν κατάλληλες δράσεις για την υγεία, συμπεριλαμβανομένων προγραμμάτων πρόληψης ασθενειών και προαγωγής της υγείας για τη στόχευση των κύριων αιτιών νοσηρότητας και θνησιμότητας στον ηλικιωμένο πληθυσμό και τη μείωση της πίεσης κόστους που σχετίζεται με τη διαχείριση και την αναπηρία του ARD (Zolotor και Yorkery, 2019).πόση στάμπα να πάρειςΣε αυτό το πλαίσιο, πολλά υποσχόμενη εμφανίζεται η αναδυόμενη αντιγηραντική ιατρική, ένας κλάδος της ιατρικής επιστήμης, (βλ. Εικ. 1Β), που τυγχάνει ιδιαίτερης προσοχής τις τελευταίες δεκαετίες (Kirkland, 2013; Flatt et al, 2013; Lopreite and Mauro, 2017). Το φάρμακο κατά της γήρανσης σκοπεύει να προωθήσει τη διάρκεια και τη διάρκεια ζωής χρησιμοποιώντας συγκεκριμένα προγράμματα διατροφής και φυσικής δραστηριότητας και εφαρμόζοντας βιοϊατρικές παρεμβάσεις που στοχεύουν στην καθυστέρηση ή την αναστροφή της διαδικασίας γήρανσης (Lemaitre et al., 2015; da Costa et al., 2016; Lara et al., al., 2016). Επιπλέον, χρησιμοποιούνται συμβατικές και εναλλακτικές ιατρικές ειδικότητες για το σχεδιασμό μιας διασυνδεδεμένης προσέγγισης με στόχο την επίτευξη του καλύτερου πιθανού αντιγηραντικού αποτελέσματος σε άτομα που έχουν προσβληθεί από ARD. Ως εκ τούτου, η αντιγηραντική ιατρική είναι μια ολιστική πειθαρχία που βασίζεται στην έννοια της ασθένειας ως παθολογικής κατάστασης που επηρεάζει ολόκληρο το σώμα και όχι απλώς ένα μέρος. Διαφορετικοί οργανισμοί (π.χ. ο κυρίαρχος είναι ο

Η Αμερικανική Ακαδημία Αντιγηραντικής Ιατρικής A4M, όχι κτηνίατρος επίσημα διαπιστευμένη από την Αμερικανική Ιατρική Ένωση, https://www.a4m.com/) σε όλο τον κόσμο προτείνει μαθήματα σε γιατρούς, που ενδιαφέρονται να συλλέξουν βαθιές πληροφορίες για την αντιγηραντική ιατρική και τα πιθανά μέτρα παρέμβασής του κυρίως έναντι εκείνων με προληπτικό χαρακτήρα ασθενειών, προκειμένου να μειωθεί ο επιπολασμός και η επίπτωση της ARD και να επιβραδυνθεί η εκτιμώμενη τάση τους. Τέτοια αποτελέσματα τόσο στην πρόοδο της επιστημονικής γνώσης όσο και στη δημιουργία μιας σημαντικής πλατφόρμας πληροφοριών για όλα τα άτομα οποιασδήποτε ηλικιακής κατηγορίας ενός πληθυσμού, παρέχοντας μια νέα αντίληψη σχετικά με τις καταλληλότερες συμπεριφορές ζωής συμβατές για την παράταση της διάρκειας ζωής και την αντιμετώπιση της γήρανσης. Επιπλέον, η αντιγηραντική ιατρική προσφέρει μια νέα ιδέα για τη διαδικασία της γήρανσης, θεωρώντας την ως αναστρέψιμο φαινόμενο (Lemaitre et al., 2015). Κατά συνέπεια, ορισμένες πρόσφατες θεωρίες προτείνουν ότι η γήρανση συμβαίνει ως συνέπεια άλλων διεργασιών της ζωής, που προφανώς έχουν κάποια συγκεκριμένη λειτουργία (Anton et al., 2005). Αυτή η ιδέα μπορεί να φαίνεται ακραία, αλλά η ιδέα, να χειριστούμε τη γήρανση ως άλλες μη θεμελιώδεις διαδικασίες της ζωής, αυξάνεται. Κατά συνέπεια, η γήρανση που σχετίζεται με την ηλικία μπορεί να εμφανίζεται ως ένα σύμπλεγμα παθοφυσιολογικών διεργασιών που θα μπορούσαν να προληφθούν, να καθυστερήσουν ή ακόμα και να αναστραφούν (Balistreri. 2018; Balistreri et al, 2020; Vaiserman et al., 2019). Προς το παρόν, νέες βιοτεχνολογίες, ιδιαίτερα ωμικές διαδικασίες (δηλαδή, γονιδιωματική, μεταγραφική, πρωτεϊνομική και μεταβολομική) έχουν εφαρμοστεί εκ πρώτης όψεως στην έρευνα και δυνητικά έχουν ως αποτέλεσμα την επιβράδυνση ή την αναβολή των διαδικασιών που σχετίζονται με τη γήρανση και, κατά συνέπεια, εφαρμόζονται ευρέως στην αντι- ιατρική γήρανσης (Balistreri, 2018; Balistreri et al., 2020; Vaiserman et al., 2019).τι είναι ένα cistancheΑφ 'ετέρου? Τέτοιες τεχνολογίες έχουν χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό των μοριακών και κυτταρικών μηχανισμών που σχετίζονται με τη διαδικασία γήρανσης, συμπεριλαμβανομένης της γονιδιωματικής αστάθειας, της επιγενετικής απορρύθμισης, της απώλειας πρωτεόστασης και της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας. κυτταρική γήρανση, εξάντληση βλαστοκυττάρων, φλεγμονή, βράχυνση τελομερών, αυτοφαγία, μειωμένη αντοχή στο στρες και απορυθμισμένη σηματοδότηση θρεπτικών συστατικών (Balistreri, 2018; Balistreri et al, 2020; Vaiserman et al.2019). Αυτή η γνώση αντιπροσωπεύει ένα αρχικό σημείο για την ανάπτυξη καινοτόμων θεραπευτικών στρατηγικών ενάντια στη λειτουργική έκπτωση που σχετίζεται με την ηλικία και την εμφάνιση παθολογικών καταστάσεων ιστών, οργάνων και συστημάτων ενός οργανισμού. Εδώ, αναφέρουμε και συζητάμε νέες έννοιες που σχετίζονται με τη χρήση χημειοθεραπευτικών.

Το Cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί

1.1. Τα γηρασμένα κύτταρα ως στόχος για τη θεραπεία της ARD

Η κυτταρική γήρανση και τα επακόλουθα γηρασμένα κύτταρα (SC), είναι τα τυπικά χαρακτηριστικά της διαδικασίας γήρανσης, που προκύπτουν από έναν πολύπλοκο αριθμό κυτταρικών και μοριακών επαγόμενων διεργασιών (Olivieri et al.2018; Childs et al., 2017). Τα αυξανόμενα στοιχεία αναφέρουν τέτοια συμβολή του SC στον προσδιορισμό του γηρασμένου φαινοτύπου (Balistreri, 2018). Ωστόσο, οι σχετικοί μηχανισμοί δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως, καθώς και η αποτελεσματική σχέση SC με την έναρξη της ανθρώπινης ARD. Ασφαλώς, ένας περιοριστικός παράγοντας, που πιθανότατα συνέβαλε στην καθυστέρηση στην ανίχνευση του SC στον άνθρωπο, είναι η απουσία μέχρι σήμερα τυποποιημένων βιοδεικτών γήρανσης in vivo. Ωστόσο, η αυξανόμενη βιβλιογραφία αναφέρει ότι το SC προκαλεί επιβλαβείς επιδράσεις στο μικροπεριβάλλον των ιστών, προκαλώντας την απελευθέρωση μορίων που δρουν ως παθολογικοί διευκολυντές ή επιβαρυντές (αναφέρεται ευρέως στους Balistreri et al, 2013). Αντίστοιχα, το SC συμβάλλει στη γήρανση και στην εμφάνιση του ARD μέσω του εκκριτικού φαινοτύπου που σχετίζεται με τη γήρανση (SASP), ο οποίος αποτελείται από μια ποικιλία διαλυτών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των προφλεγμονωδών μεσολαβητών και των μορίων που αποικοδομούν τη μήτρα. Με τη σειρά του, το SASP συμβάλλει στην πρόκληση μιας κατάστασης χρόνιας, συστηματικής, χαμηλού βαθμού φλεγμονής, που ονομάζεται infammageing, ένας από τους κύριους παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την εμφάνιση των μεγάλων ARD. Το ποσοστό του προφλεγμονώδους επιπέδου που είναι απαραίτητο για την επίτευξη της κατάστασης στην οποία εμφανίζονται ασθένειες/αναπηρίες εξαρτάται από γενετικούς, περιβαλλοντικούς και στοχαστικούς παράγοντες (Balistreri et al., 2013; Ovadya and Krizhanovsky, 2014). Με τη σειρά της, η συσσώρευση SC που σχετίζεται με την ηλικία διεγείρει την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και στη συνέχεια καθορίζει μια επακόλουθη χρόνια ανοσολογική κατάσταση που σχετίζεται στενά με μια μειωμένη κάθαρση του SC. Κατά συνέπεια, αυτή η συνεχής ανοσολογική απόκριση και ο σχετικός φαύλος κύκλος προκαλούν φλεγμονή της γήρανσης. Πέρα από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού και τα κύτταρα ιστών, επηρεάζονται επίσης ενήλικα βλαστοκύτταρα από ηλικιωμένους ανθρώπους (συμπεριλαμβανομένων των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων). Τέτοιες ενδείξεις της ικανότητας ενός γηράσκοντος περιβάλλοντος στη μείωση των ιδιοτήτων στελέχους (Hallet al., 2016) ή της ικανότητας διαφοροποίησης (Liu et al., 2017). Ταυτόχρονα, αυτό υπογραμμίζει τις δράσεις και τα διάφορα χαρακτηριστικά του SSP στους διαφορετικούς ιστούς. Συνολικά, οι παρατηρήσεις που περιγράφονται παραπάνω υπογραμμίζουν ότι η συσσώρευση SC στους ιστούς είναι υπεύθυνη για τη φλεγμονή κατά τη γήρανση που διατηρείται από το ίδιο το SASP (διάδοση στην κυκλοφορία του αίματος) και τα αποτελέσματα που προκαλούνται από το SASP (Weiner et al., 2016a).βιοφλαβονοειδήΣχετικά, το SC υπάρχει σε σημαντικές αυξήσεις σε όλους τους ιστούς, τα όργανα και τα συστήματα όπου εμφανίζεται η ARD.αγοράστε σιστάνιΑκριβώς, είναι άφθονα όχι μόνο σε όγκους αλλά και σε εκφυλιστικές ασθένειες, υποδεικνύοντας τον βασικό ρόλο της επαγόμενης χρόνιας φλεγμονής του SC σε αυτές τις ασθένειες (Prattichizzoet al..2017; Weiner et al., 2016b). Αντίστοιχα, μελετήσαμε πρόσφατα τη γήρανση των ενδοθηλιακών κυττάρων (ECs) και την επακόλουθη ενδοθηλιακή δυσλειτουργία ως έναν από τους κύριους παράγοντες που εμπλέκονται όχι μόνο στην εμφάνιση και την εξέλιξη των καρδιαγγειακών νοσημάτων αλλά και άλλων ARDs όπως η οστεοπόρωση (Olivieri et al., 2016). δεδομένου ότι τα EC είναι συστατικά του στρώματος όλων των ιστών και οργάνων (Madonna et al., 2016; Regina et al, 2016; Prattichizzo et al., 2016; Kirkland and Tchkonia, 2017).

2. Μια νέα εποχή στον τομέα της γεωεπιστήμης: η χημειοθεραπευτική

Οι προαναφερθείσες παρατηρήσεις για το SC αποκαλύπτουν τον βασικό τους ρόλο στο ARD και τους προτείνουν ως πιθανούς στόχους. Αντίστοιχα, οι Childs and coworkers (2017) εξέτασαν διεξοδικά τέτοιες λειτουργίες SC στη γήρανση και την ARD και τις απέδειξαν ως πιθανό στόχο για την παράταση της διάρκειας ζωής και της υγείας. Τέτοια στοιχεία έχουν ξεκινήσει μια νέα εποχή στον τομέα της γεροεπιστήμης χάρη στην ανάπτυξη των χημειοθεραπευτικών, φαρμάκων που επηρεάζουν (με μεγάλη έννοια) τη διαδικασία γήρανσης (Olivieri et al., 2016). Το Another-apeutics περιλαμβάνει επί του παρόντος τρεις θεραπευτικές προσεγγίσεις:

Ι. μόρια για την επιλεκτική εξόντωση του SC, καθορισμένα αναλυτικά στοιχεία.

II. Οι ενώσεις που είναι ικανές να μειώνουν το προκαλούμενο SC SASP, δρώντας ως εκ τούτου ως καταστολείς SASP, ικανές να αλλάξουν τον γηρασμένο φαινότυπο, ονομάζονται ξενομορφικές.

Ⅲ. αναστολή της αύξησης του αριθμού των SC στους ιστούς.

Η τελευταία που αναφέρθηκε παραπάνω είναι πιθανώς η παλαιότερη στρατηγική. Κατά συνέπεια, πολλά αντιοξειδωτικά έχουν αποδειχθεί ότι αναβάλλουν τη διαδικασία γήρανσης in vitro (Bjelakovic et al., 2013). Ωστόσο, η εφαρμογή αυτών των πολλά υποσχόμενων ευρημάτων, in vivo μοντέλων (δηλαδή, μοντέλων ποντικών) με τη χρήση παραδοσιακών αντιοξειδωτικών (π.χ. βιταμίνες C και E) έχει σχεδόν μεταφραστεί σε αναδυόμενες θεραπείες (Bjelakovic et al, 2013). Επιπλέον, τα αποτελέσματα από μελέτες ανθρώπινης κοόρτης αποδεικνύουν επίσης την ανικανότητα τέτοιων ενώσεων να σταματήσουν την ARD, ακόμα κι αν έχουν ανιχνευθεί ασυμβίβαστα δεδομένα που ποικίλλουν τα μόρια που αναλύθηκαν (Kirkland and Tchkonia, 2017a). Αντίθετα, πιο ενδιαφέροντα προκλινικά ευρήματα έχουν ληφθεί με χρήση αναλυτικών στοιχείων και ενώσεων που καταστέλλουν το SASP. Τα αναλυτικά στοιχεία προέκυψαν χρησιμοποιώντας μεγάλες φαρμακολογικές εξετάσεις και μελέτες διαφορικής γονιδιακής έκφρασης. Επιπρόσθετα, μονοπάτια επιβίωσης έχουν ανιχνευθεί σε SC ως σενολυτικά (Kirkland et al., 2017b). Μεταξύ αυτών, έχουν ανακαλυφθεί και στοχευθεί με επιτυχία πέντε αντι-αποπτωτικές οδοί (SCAPs), συμπεριλαμβανομένων των πρωτεϊνών της οικογένειας Bcl, των PI3K-Akt, της p53 και των κινασών της εφριν-τυροσίνης, των οδών HIF-1a και HSP90 (Kirkland et al., 2017). Αυτή η περιοχή αναπτύσσεται ταχέως και οι πληροφορίες που προσφέρονται από τη χρήση νέων τεχνολογιών, όπως η μονοκυτταρική RNAse, επιτρέπουν την παροχή περισσότερων γνώσεων για την SC για την επιτάχυνση της ανάπτυξης νέων σενολυτικών φαρμάκων (Kirkland et al., 2017b). Είναι αξιοσημείωτο ότι διάφοροι παθολογικοί φαινότυποι που σχετίζονται με τη γήρανση έχουν στοχευθεί με πολυάριθμες αναλύσεις σε μοντέλα ποντικών, όπως η αθηροσκλήρωση. Μέχρι τώρα έχουν περιγραφεί επτά κατηγορίες ενώσεων με σενολυτική δράση. Μεταξύ αυτών, το dasatinib, η κερσετίνη, οι αναστολείς της οικογένειας BCL2, το πεπτίδιο που αλληλεπιδρά με την πρωτεΐνη O4 (FOX-O4) που εμποδίζει τη σύνδεση του FOXO4 με το p53, έχουν πρόσφατα αναφερθεί. Επιπλέον, φυσικές ενώσεις, όπως η φισετίνη, ένα φλαβονοειδές που σχετίζεται με την κερσετίνη, και η πιπερλογγουμίνη παρουσιάζουν επίσης σενολυτική ή ξενομορφική δράση, καθώς και φάρμακα που χρησιμοποιούνται για κλινικές χρήσεις που στοχεύουν την πρωτεΐνη θερμικού σοκ 90 (HSP90), έχουν δείξει πρόσφατα ως μια καινοτόμος ομάδα σενολυτικών, που προκαλεί απόπτωση μυϊκού και ανθρώπινου SC in vitro και ικανή να επεκτείνει το εύρος της υγείας in vivo. Για την τελική απόδειξη, ο εγκεκριμένος από το FDA αναστολέας της αποακετυλάσης ιστόνης, πανοβινοστάτης, έχει θεωρηθεί ως στενωτική επαγωγή απόπτωσης του όγκου SC in vitro. Προφανώς, επιπλέον κατηγορίες πιθανών αναλυτικών στοιχείων θα ανιχνευθούν χάρη στις αναδυόμενες βιοπληροφορικές αναλύσεις και τις προσεγγίσεις ελέγχου φαρμάκων (Kirkland et al., 2017).

Όσον αφορά τα ξενομόρφια, έχουν επίσης αναφερθεί αρκετές κατηγορίες. Μεταξύ αυτών, είναι οι αναστολείς της κινάσης IkB (IKK) και του πυρηνικού παράγοντα (NF)-kB5, οι καθαριστές ελεύθερων ριζών και οι αναστολείς της οδού κινάσης Janus (JAK), καθώς και η ραπαμυκίνη ικανή να μειώσει το SASP. Ακόμη και η φισετίνη έχει αποδειχθεί ότι δρα με ξενομορφικές επιδράσεις σε ορισμένους τύπους κυττάρων και με σενολυτική δράση σε άλλους, in vito.

Ωστόσο, ένας μεγάλος αριθμός φαρμάκων έχει δοκιμαστεί επιτυχώς σε ποντίκια, ενώ έχει αποδειχθεί δυσμενής για τον άνθρωπο, προκαλώντας τοξικότητα (π.χ. χημειοθεραπευτικά και ανοσοκατασταλτικά). Έτσι, η μετάφρασή τους σε δοκιμές κλινικών δοκιμών θα πρέπει να περιοριστεί σε ορισμένες συνθήκες, ενώ μια κατάλληλη ένωση για μια θεραπεία ολόκληρου του πληθυσμού φαίνεται να είναι πολύ μακριά να ανακαλυφθεί. Προς το παρόν, η μετφορμίνη εμφανίζεται ως ο πιο πιθανός υποψήφιος για τέτοια χρήση (αναφέρεται στο Balistreri, 2018). Μελέτες σε οργανισμούς-μοντέλους έχουν δείξει την ικανότητά του να παρατείνει τη διάρκεια ζωής (παρατίθεται στο Balistreri, 20l8), χάρη σε μηχανισμούς που συζητήθηκαν σε μεγάλο βαθμό, όπως: (α) η μειωμένη σηματοδότηση ινσουλίνης και IGF-1. (β) την αναστολή του mTOR. (γ) μείωση των επιπέδων των αντιδρώντων ειδών οξυγόνου (ROS), (δ) μείωση της φλεγμονής, (ε) μείωση της βλάβης του DNA και (στ) η ενεργοποίηση της AMPK (αναφέρεται στο Balistreri, 2018). Ωστόσο, η επίδρασή της στην AMPK ήταν κυρίως αποκάλυψε.

3. Σενοθεραπευτικά και καρδιαγγειακές παθολογικές καταστάσεις που σχετίζονται με τη γήρανση

Τα στοιχεία για την κάθαρση του SC από τα αρτηριακά αγγεία με στόχο τη βελτίωση των τυπικών σχετιζόμενων με την ηλικία αγγειακών φαινοτύπων έχουν οδηγήσει στο να υποδηλωθεί ότι τα αναλυτικά στοιχεία έχουν τη δυνατότητα να μειώσουν τις καρδιαγγειακές παθολογικές καταστάσεις που σχετίζονται με τη γήρανση (βλ. Πίνακα 1). Ο αναστολέας της κινάσης τυροσίνης dasatinib και το φλαβονοειδές κερσετίνη ήταν τα πρώτα σενολυτικά φάρμακα που περιγράφηκαν ως ικανές θεραπείες καρδιαγγειακής νόσου (Roos et al..2016; Xu et al.,2018). Ωστόσο, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ορισμένων φαρμάκων έχουν αναγνωριστεί (Kirkland et al, 2017b). Για παράδειγμα, το φάρμακο navitoclax (ABT263) με σενολυτική δράση προκαλεί συνήθως ουδετεροπενία και θρομβοπενία. Οι σενολυτικές θεραπείες δείχνουν και άλλα θέματα. Για παράδειγμα, μπορούν να εξουδετερώσουν το SC προκαλώντας δυνητικά ογκογόνες μεταλλάξεις (Xu et al., 2018). Ωστόσο, τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με συνδυασμό dasatinib και quercetin εμφάνισαν αυξημένη διάρκεια επιβίωσης και υγείας. Επιπλέον, η θεραπεία με dasatinib και quercetin έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την αγγειοκινητική λειτουργία και μειώνει την ασβεστοποίηση της αορτής σε ηλικιωμένα και υπερχοληστερολαιμικά ποντίκια, αντίστοιχα, ενισχύοντας σημαντικά την καρδιακή λειτουργία σε ηλικιωμένα ποντίκια (Zhu et al., 2015; Roos et al., 2016 ). Επιπλέον, η διέγερση των καρδιακών προγονικών κυττάρων σε ηλικιωμένες καρδιές και η αυξημένη ικανότητα πολλαπλασιασμού των καρδιομυοκυττάρων έχει περιγραφεί κατά την αφαίρεση SC σε ηλικιωμένους ποντικούς, τόσο με χρήση φαρμακολογικών προσεγγίσεων όσο και σε γενετικά σενολυτικά μοντέλα (Lewis-McDougall et al., 2019). Τα φαρμακολογικά και γενετικά αναλυτικά μοντέλα έχουν, πράγματι, δείξει μια σύνδεση μεταξύ της μείωσης του SC, της αναστολής της καρδιακής ίνωσης και του βελτιωμένου προφίλ πολλαπλασιαστικής έκφρασης των καρδιομυοκυττάρων (Anderson et al, 2019). Επιπλέον, η αποβολή γηρασμένων καρδιομυοκυττάρων μέσω χορήγησης ABT263 έχει παρατηρηθεί ότι βελτιώνει την αναδιαμόρφωση του μυοκαρδίου και το συνολικό ποσοστό επιβίωσης χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο ποντικού με έμφραγμα του μυοκαρδίου (Walaszczyk et al., 2019). Αντίστοιχα, οι αναλύσεις δείχνουν την ικανότητα να αντιστρέφονται οι φαινοτυπικές αλλαγές που σχετίζονται με τη γήρανση, μέσω της αναστροφής της καρδιακής δυσλειτουργίας που σχετίζεται με την ηλικία και της διέγερσης της αναγεννητικής ικανότητας, η οποία ενισχύει την ανάλυση ως πιθανή προσέγγιση σε καρδιαγγειακές παθολογικές καταστάσεις (Kirkland and Tchkonia, 2017a; Kirkland et al, 2017, ). Επιπλέον, οι καρδιακές γλυκοσίδες έχουν πρόσφατα αναφερθεί ως σενολυτικές ενώσεις, οι οποίες έχουν ισχυρό δυναμικό ως αποτελεσματικές θεραπείες έναντι αυτών των καταστάσεων (Guerrero et al., 2019; Triana-Martinez et al., 2019). Οι αναστολείς συνοδού HSP90 έχουν δείξει το ίδιο δυναμικό (Fuhrmann-Stroissnigg et al., 2017), συμπεριλαμβανομένου του 17-DMAG ικανού να βελτιώσει την αθηροσκλήρωση σε ποντίκια (Lazaro et al, 2015), πιθανώς λόγω της αιμολυτικής του δράσης. Επιπλέον, η 2-δεοξυ-D-γλυκόζη (2DG), ένα ανάλογο γλυκόζης ικανό να αναστέλλει τη σύνθεση του ATP και να προσδιορίζει τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και τον κυτταρικό θάνατο, έχει βρεθεί ότι έχει σενολυτική δράση σε γηρασμένα αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα. Ακριβώς, το 2DG δυνητικά προκαλεί αυξημένη μεταβολική δραστηριότητα του SC, η οποία μπορεί να επηρεάσει την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης (Gardner et al., 2015) (βλ. Πίνακα 1).

Ωστόσο, ο μεγαλύτερος αριθμός αναλυτικών στοιχείων έχει εγκριθεί κλινικά ή βρίσκονται ήδη σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία ογκολογικών παθήσεων, ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης και χρόνιας νεφρικής νόσου (Mattison et al., 2014). Όσον αφορά τα σενολυτικά φάρμακα στον τομέα των καρδιαγγειακών παθήσεων, έχουν δοκιμαστεί μόνο σε ζωικά μοντέλα ασθενειών και επί του παρόντος αναμένονται κλινικές δοκιμές. Εναλλακτικά, ορισμένες μελέτες έχουν προτείνει την καταστολή του SC ως μια άλλη πιθανή στρατηγική για τις καρδιαγγειακές διαταραχές. Συνεπώς, η ενεργοποίηση της σηματοδότησης Sir-tuin1 (SIRT1) έχει περιγραφεί με συνέπεια. Ακριβώς, η ενεργοποίηση του SIRT1 με τη μεσολάβηση της πολυφαινόλης ρεσβερατρόλης έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει τόσο τη φλεγμονή του αρτηριακού τοιχώματος όσο και την ακαμψία σε πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου (Mattison et al, 2014). Ομοίως, ο ειδικός ενεργοποιητής SIRT1 SRT1720 μειώνει την υπέρταση και την αρτηριακή δυσκαμψία σε ποντίκια (Xao et al, 2016) Σημαντικές μελέτες έχουν ανακαλύψει μια μειωμένη έκφραση SIRT1 σε αγγειακά λεία κύτταρα ασθενών που επηρεάζονται από ανεύρυσμα κοιλιακής αορτής, ενώ επάγει η ενεργοποίηση του SIRT1 της γήρανσης των κυττάρων και της μείωσης της αγγειακής φλεγμονής (Chen et al., 2016). Συνεπώς, ο περιορισμός των θερμίδων έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται με την ενεργοποίηση του SIRT1 στα αγγειακά λεία κύτταρα και με μειωμένο επιπολασμό ανευρύσματος κοιλιακής αορτής (Lieut al., 2016). Επιπλέον, άλλες σχετικές μελέτες έχουν δείξει επίσης ότι η καταστολή της γήρανσης του VSMC μεσολαβείται από μονοπάτια σηματοδότησης SIRT1 (van der Veer et al., 2007; Imai και Guarente, 2014). Άλλες προτεινόμενες κλινικές θεραπείες αντιπροσωπεύονται από την ενεργοποίηση της τελομεράσης που διεγείρει την πιογλιταζόνη και είναι ικανές να μειώσουν τη γήρανση των ενδοθηλιακών κυττάρων (Werner et al, 2011). Εξετάζονται επίσης μη συμβατικές προσεγγίσεις για τον στόχο SC, συμπεριλαμβανομένων εμβολίων και άλλων ανοσορυθμιστών, καθώς και παροχής τοξινών με χρήση τεχνολογιών αναγνώρισης SC. Η μετφορμίνη και η ραπαμυκίνη (σιρόλιμους) αναστέλλουν το SASP και μειώνουν το προφλεγμονώδες περιβάλλον και τη βλάβη που προκαλείται από το ενεργοποιημένο SC (Kirkland and Tchkonia, 2017a) (βλ. Πίνακα 1). Όσον αφορά τη ραπαμυκίνη, προσδιορίζει μια παράταση της διάρκειας ζωής των ποντικών, μειώνει τη γήρανση και εμφανίζει αντι-αθηροσκληρωτικά αποτελέσματα (Walters et al., 2016; Evangelisti et al., 2016). Επιπλέον, οι στατίνες έχουν αποδειχθεί ότι αποτρέπουν το SASP και ρυθμίζουν τόσο τον κυτταρικό κύκλο όσο και την τελομεράση (Bennaceur et al., 2014).

Αξιοσημείωτη είναι η πρόοδος στην ανάπτυξη βιοδραστικών ενώσεων φυσικής βάσης με πιθανές ιδιότητες κατά της γήρανσης, που ονομάζονται nutraceuticals (Nasri et al., 2014). Για παράδειγμα, οι πολυφαινόλες έχουν αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις, όντας πιθανά σημασιολογικά εξουδετερώνοντας την προοξειδωτική και προφλεγμονώδη σηματοδότηση στο SC (Gurau et al., 2018) Είναι ενδιαφέρον ότι ένα άλλο παράδειγμα είναι η ρεσβερατρόλη, που υποδεικνύεται ως καταστολέας της γήρανσης των κυττάρων καρδιαγγειακές επιπλοκές (Mattison et al., 2014). Τέλος, αναφέρονται επίσης θεραπείες που βασίζονται σε μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα (MSC) για την εξουδετέρωση των καρδιαγγειακών παθήσεων και των επιπλοκών που σχετίζονται με τη γήρανση. Τα MSC είναι πολυδύναμα κύτταρα με ευεργετικές δράσεις, όπως δυνατότητα πολλαπλής διαφοροποίησης και χαμηλή ανοσογονικότητα (Balis-treri et al., 2020). Οι κλινικές δοκιμές για τη μεταμόσχευση MSC βρίσκονται επί του παρόντος σε εξέλιξη, υποδεικνύοντας καρδιακές βελτιώσεις σε περιπτώσεις με καρδιακή ανεπάρκεια δευτερογενή σε ισχαιμική μυοκαρδιοπάθεια (Balistreri et al., 2020).

Εξετάζοντας το σύνολο των συλλεχθέντων στοιχείων σχετικά με την πιθανή θεραπεία για την αντιμετώπιση των καρδιαγγειακών παθήσεων που σχετίζονται με την ηλικία, προκύπτουν περιορισμοί, αλλά υπάρχει μεγάλη ελπίδα για κλινικές δοκιμές με σενολυτικούς παράγοντες. Αξιολογώντας την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά τους, μπορεί να οδηγήσουν σε περαιτέρω πρόοδο στην ανάπτυξη κατάλληλων χορηγήσεων φαρμάκων σε ασθενείς και να προσφέρουν αποτελεσματικές θεραπείες για την αναστολή της ανάπτυξης SC, των σχετικών παθολογικών καταστάσεων και των επιπλοκών.

4. Συμπεράσματα

Η ανάπτυξη χημειοθεραπειών για την καθυστέρηση ή τη διακοπή των καρδιαγγειακών παθήσεων που σχετίζονται με την ηλικία είναι πολύ σημαντική, αλλά επί του παρόντος παρουσιάζει διάφορους περιορισμούς στην αποτελεσματική κλινική εφαρμογή της. Πιθανώς, η ενσωμάτωση των προσεγγίσεων πολλαπλών ωμικών ως ένα πολλά υποσχόμενο εργαλείο για την αναγνώρισή τους θα μπορούσε να βοηθήσει. Αυτή η ιδέα προέκυψε από τη θεώρηση ότι οι τρέχουσες μελέτες έχουν εκτελεστεί χρησιμοποιώντας μεμονωμένους τύπους omics. Αυτό αντιπροσωπεύει έναν περιορισμό, επειδή οι ξεχωριστές αξιολογήσεις omics επιτρέπουν την ανακάλυψη μόνο ενός μέρους τέτοιων μορίων, μειώνοντας την πιθανότητα εντοπισμού καλά προσαρμοσμένων θεραπειών. Η ανάλυση των μεταβολομικών, μικροβιωματικών και θρεπτικών γονιδιωματικών προφίλ μόλις τώρα αναδύεται και οδηγεί στον εντοπισμό ορισμένων πολλά υποσχόμενων μορίων με αντιγηραντικά αποτελέσματα (Scola et al., 2019). Η εκτέλεση όλων των ωμικών αναλύσεων μπορεί ασφαλώς να συνεπάγεται την ανίχνευση καλά προσαρμοσμένων θεραπειών σε ανθρώπους, λαμβάνοντας δεδομένα από πολυδιάστατα επίπεδα. Περαιτέρω βοήθεια σε μια τέτοια έρευνα μπορεί επίσης να προέλθει από την ιατρική για το φύλο, η οποία θα μπορούσε να προσθέσει ένα άλλο κρίσιμο επίπεδο στη διαφορική διαχείριση των καρδιαγγειακών παθολογιών που σχετίζονται με την ηλικία και τις θεραπείες ανάλογα με το φύλο. Σήμερα, το φύλο αντιπροσωπεύει μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις στη διαχείριση και τις θεραπείες καρδιαγγειακής νόσου. Ο σχηματισμός πάνελ κατάλληλων χημειοθεραπευτικών μορίων, για τις διάφορες παθολογικές καταστάσεις και για το φύλο, θα μπορούσε επίσης να διευκολύνει τον σχεδιασμό κατάλληλων αλγορίθμων για την πρόληψή τους. Ωστόσο, αυτό το πεδίο έρευνας συνεχίζει επί του παρόντος να είναι νέο και, κατά συνέπεια, χρειάζεται μεγάλο ενδιαφέρον και περισσότερη έρευνα, με βάση πιο ακριβείς, τυποποιημένες τεχνικές omics. Ωστόσο, οι προσεγγίσεις και οι τεχνικές που αναπτύχθηκαν μπορούν να δώσουν μια λεπτομερή ιδέα των πληροφοριών σχετικά με την ανίχνευση καινοτόμων θεραπειών (Balistreri, 2018).

Αυτό το άρθρο προέρχεται από το Current Research in Pharmacology and Drug Discovery 2 (2021) 100027