Η γήρανση των εγκεφαλικών κυττάρων που προκαλείται από ιονίζουσα ακτινοβολία και οι πιθανοί υποκείμενοι μοριακόι μηχανισμοί Μέρος 3

Ο τρόπος με τον οποίο η αυτοφαγία διατηρεί την παραγωγή πρωτεΐνης περιλαμβάνει την προώθηση λανθασμένης αναδίπλωσης και αποικοδόμησης των συσσωματωμένων πρωτεϊνών. Ο ποιοτικός έλεγχος των μιτοχονδρίων περιλαμβάνει την αφαίρεση κατεστραμμένων μιτοχονδρίων μέσω αυτοφαγίας.

Η σημασία της αυτοφαγίας στη διατήρηση της υγείας του σώματος έχει αναγνωριστεί ευρέως από τους ακαδημαϊκούς κύκλους. Εκτός από το ρόλο του στη διατήρηση της υγείας, παίζει σημαντικό ρόλο και στη διατήρηση της μνήμης.

Ο μηχανισμός της αυτοφαγίας είναι μια σημαντική διαδικασία για την απομάκρυνση των μεταβολικών προϊόντων στα κύτταρα. Διατηρεί το σώμα υγιές διασπώντας τα νεκρά μέρη των κυττάρων και απελευθερώνοντας χρήσιμα νέα θρεπτικά συστατικά. Μελέτες έχουν δείξει ότι η αυτοφαγία προάγει επίσης την επιβίωση των νευρώνων και την εξάλειψη των πρωτεϊνικών πλακών που προκύπτουν από την τοξική συσσώρευση. Αυτές οι πλάκες λειτουργούν σαν να μπλοκάρουν τα κανάλια επικοινωνίας μεταξύ των νευρώνων, οδηγώντας σε προβλήματα όπως απώλεια μνήμης.

Καθώς γερνάμε, η λειτουργία του μηχανισμού της αυτοφαγίας μειώνεται επίσης. Αυτή η πτώση δεν επηρεάζει μόνο την ανοσία και το μεταβολισμό του σώματος αλλά επηρεάζει αρνητικά τη λειτουργία και την υγεία των νευρώνων. Αυτά τα προβλήματα θα οδηγήσουν σε γνωστική εξασθένηση και εμφάνιση νευροεκφυλιστικών ασθενειών στους ηλικιωμένους. Επομένως, εάν η αυτοφαγία μπορεί να ενισχυθεί, μπορεί να καθυστερήσει τη γήρανση των ανθρώπινων οργάνων και του εγκεφάλου, να προάγει την υγεία των κυττάρων και να ενισχύσει τη μνήμη και τις γνωστικές ικανότητες.

Για να βελτιώσουμε τη λειτουργία της αυτοφαγίας, μπορούμε να υιοθετήσουμε μερικές απλές αλλαγές στον τρόπο ζωής, όπως αλλαγή διατροφικών συνηθειών, αύξηση της άσκησης και διατήρηση επαρκούς ύπνου. Επιπλέον, ορισμένα φάρμακα έχουν επίσης αποδειχθεί ότι προάγουν τη δραστηριότητα του μηχανισμού της αυτοφαγίας, όπως η χρήση μεγάλων δόσεων βιταμίνης D για την προώθηση της αυτοφαγίας και την ενίσχυση της εγκεφαλικής λειτουργίας.

Συνοψίζοντας, ο μηχανισμός της αυτοφαγίας παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της σωματικής υγείας και της μνήμης. Μέθοδοι που ενισχύουν την αυτοφαγία θα μπορούσαν να βοηθήσουν τους ανθρώπους να καθυστερήσουν τη γήρανση του σώματος και να μειώσουν τον κίνδυνο νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Προάγοντας τη δραστηριότητα του μηχανισμού της αυτοφαγίας μέσω ευεργετικού τρόπου ζωής και φαρμακολογικών θεραπειών, μπορούμε να διατηρήσουμε καλύτερα τη σωματική υγεία και τη μνήμη και να ζήσουμε μια καλύτερη ζωή. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Οι υποδοχείς φορτίου αυτοφαγίας αναγνωρίζουν τα τροποποιημένα με ουβικιτίνη μιτοχόνδρια, διευκολύνοντας τη δέσμευσή τους εντός των αυτοφαγοσωμάτων και της διάσπασης που προκαλείται από το λυσόσωμα. Το μοριακό πρότυπο που σχετίζεται με τη μιτοχονδριακή βλάβη είναι επίσης ένας από τους λόγους για την ενεργοποίηση της παραγωγής φλεγμονωδών κυτοκινών.

Η μέθοδος της αυτοφαγίας για τη ρύθμιση της γήρανσης είναι η προώθηση της αποσύνθεσης και της υποβάθμισης του πυρηνικού ελάσματος. Τα ελεύθερα αμινοξέα που απελευθερώνονται από το λυσόσωμα κατά τη διάρκεια της γήρανσης υποστηρίζουν τις αναβολικές δραστηριότητες, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής φλεγμονωδών κυτοκινών που συνθέτουν το SASP (Εικόνα 2).

3.1. Οξειδωτικό Στρες

Η παραγωγή ενδογενούς ROS είναι υποπροϊόν του τακτικού μεταβολισμού των κυττάρων, αλλά η εξωγενής παραγωγή ROS μπορεί επίσης να συμβεί λόγω ακτινοβολίας και χημικών ενώσεων [107]. Το ROS μπορεί να παραχθεί από διάφορες πηγές μετά από ακτινοβόληση [108]. Η κλασική ραδιοβιολογία δείχνει ότι σε σύγκριση με τις περισσότερες άλλες οξειδωτικές καταπονήσεις, η ποσότητα ROS που παράγεται από τη ραδιόλυση του νερού είναι μικρότερη και ο χρόνος συντήρησης είναι μικρότερος. Η έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία θα δημιουργήσει ROS στην περιοχή των 2 nm DNA και θα σχηματίσει σύνθετα DSB, προκαλώντας έτσι υψηλή κυτταροτοξικότητα.

Οι δεσμευμένες στη μιτοχονδριακή μεμβράνη νικοτιναμιδικές φωσφορικές οξειδάσες αδενινοδινουκλεοτιδίου (NOX) ή άλλες οξειδάσες μπορεί να έχουν έμμεση σύνδεση με την οδό DDR.

Αυτές οι οξειδάσες είναι η κύρια πηγή των κυτταρικών ROS που προκαλούνται από το οξειδωτικό στρες. [109-111]. Η ακτινοβολία μπορεί επίσης να προκαλέσει παραγωγή ROS από αυτές τις πηγές καταστρέφοντας τα μιτοχόνδρια και διεγείροντας το NOX ή άλλες οξειδάσες [110,111], οδηγώντας σε απελευθέρωση ATP, ενεργοποίηση διαύλου ιόντων [112] και πουρινεργική σηματοδότηση [113]. Ένα παράδειγμα μοριακού σχεδίου σχετιζόμενου με βλάβη (DAMP) που παρατηρήθηκε μετά την ακτινοβόληση είναι μια έκφραση της πρωτεΐνης της ομάδας υψηλής κινητικότητας κουτιού 1 (HMGB1), μιας πυρηνικής πρωτεΐνης που δεσμεύει τη χρωματίνη που δρα μέσω σηματοδότησης του υποδοχέα 4 (TLR4) για την προώθηση περαιτέρω ROS παραγωγής [114].

Η υψηλή δραστηριότητα ROS μπορεί να καταστρέψει άμεσα μακρομόρια όπως λιπίδια, νουκλεϊκά οξέα και πρωτεΐνες. Η βλάβη του DNA, συνήθως με τη μορφή σπασίματος κλώνου και διασταυρώσεων, οδηγεί σε γονιδιωματικές μεταλλάξεις. Επιπλέον, το ROS προκαλεί υψηλό οξειδωτικό στρες στα προσβεβλημένα κύτταρα. Στα κύτταρα, η οξειδωτική βλάβη εξαρτάται από τη συγκέντρωση του ROS και την ισορροπία μεταξύ των σχετικών επιπέδων του ROS και των αντιοξειδωτικών.

Όταν η ισορροπία οξειδωτικού-αντιοξειδωτικού χάνεται, εμφανίζεται οξειδωτικό στρες, μεταβάλλοντας και καταστρέφοντας αρκετά ενδοκυτταρικά μακρομόρια, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως [115]. Η θεωρία των ελεύθερων ριζών της γήρανσης παρουσιάστηκε από τον Harman το 1956 και στη συνέχεια έδειξε ότι η μιτοχονδριακή αναπνοή είναι η κύρια ενδογενής πηγή οξειδωτικού στρες [116]. Η γήρανση συνοδεύεται από αυξήσεις στα επίπεδα ROS και μειώσεις στη δραστηριότητα και την έκφραση των αντιοξειδωτικών ενζύμων, συμπεριλαμβανομένης της υπεροξειδικής δισμουτάσης, της καταλάσης και της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης [117,118].

Επιπλέον, οι βλάβες που προκαλούνται από την ακτινοβολία εμφανίζουν αρκετά χαρακτηριστικά συχνά τυπικά της κυτταρικής φθοράς, όπως σωματικές μεταλλάξεις, οι οποίες μπορούν να προκαλέσουν την ανάπτυξη ασθενειών που σχετίζονται με τη γήρανση [119]. Τα ROS και τα αντιδραστικά είδη αζώτου (RNS) επιτίθενται σε μακρομόρια και προκαλούν οξειδωτικό στρες, και αυτή η διαδικασία έχει εμπλακεί σε πολλές ασθένειες. Έχει επίσης βρεθεί ότι ακόμη και χαμηλά επίπεδα ROS και RNScan οδηγούν σε γήρανση του εγκεφάλου [120]. Η εγγενής ευαισθησία των κυττάρων στην ακτινοβολία θεωρείται ότι εξαρτάται από την προκύπτουσα παραγωγή ROS.

Η ακτινοβόληση των γηρασμένων κυττάρων που περιέχουν ήδη μεγάλες ποσότητες ενεργού οξυγόνου αναμφίβολα θα κατακλύσει το αντιοξειδωτικό σύστημα που είναι υπεύθυνο για την απομάκρυνση των υπερβολικών ποσοτήτων μεταβολιτών οξυγόνου [121]. Η αντιοξειδωτική προστασία έναντι των θεραπευτικών και ανακουφισμένων δόσεων IR στο ανθρώπινο αίμα μειώνεται με την ηλικία [122]. Αυτές οι μελέτες απεικονίζουν το ρόλο των συστημάτων ρύθμισης του οξειδωτικού στρες στον προσδιορισμό της ευαισθησίας στην ακτινοβολία των γηρασμένων κυττάρων.

3.2. Μιτοχονδριακή Δυσλειτουργία

Τα μιτοχόνδρια υπάρχουν σε νευρωνικούς δενδρίτες και άξονες νευρώνων και παράγουν την τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) που απαιτείται για την ηλεκτροχημική νευροδιαβίβαση και τη συντήρηση και επιδιόρθωση των κυττάρων [123].

Καθώς τα κύτταρα και οι οργανισμοί γερνούν, η αποτελεσματικότητα της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC) τείνει να μειώνεται, αυξάνοντας τη διαρροή ηλεκτρονίων και μειώνοντας την παραγωγή ΑΤΡ [124]. Τα περισσότερα εγκεφαλικά κύτταρα δείχνουν τη σταδιακή συσσώρευση δυσλειτουργικών μιτοχονδρίων, όπως παρατηρήθηκε σε συγκριτικές μελέτες νευρώνων και αστροκυττάρων σε ποντικούς διαφορετικών ηλικιακών ομάδων [125,126]. Με την αύξηση της ηλικίας, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή ROS, προκαλώντας με τη σειρά της περαιτέρω μιτοχονδριακή υποβάθμιση και συνολική βλάβη των κυττάρων [127].

Ο κύριος ρόλος του ενεργού οξυγόνου είναι να ενεργοποιεί την αντισταθμιστική απόκριση σταθερής κατάστασης. Εάν τα επίπεδα ROS αυξηθούν πάνω από ένα συγκεκριμένο όριο, εμφανίζεται μια ανισορροπία στην ομοιόσταση του ROS, επιδεινώνοντας τελικά τη βλάβη που σχετίζεται με την ηλικία [128]. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μπορεί επίσης να προκαλέσει γήρανση μέσω οδών ανεξάρτητων από το ROS. Τα μιτοχονδριακά ελαττώματα μπορεί να επηρεάσουν τα σήματα απόπτωσης αυξάνοντας την ευαισθησία των μιτοχονδρίων στις αποκρίσεις στρες [129] και να πυροδοτήσουν τη φλεγμονώδη απόκριση προάγοντας την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους με τη μεσολάβηση ROS ή/και τη διαπερατότητα [124].

Επιπλέον, τα δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια θα μπορούσαν να ασκήσουν άμεσο αντίκτυπο στη σηματοδότηση των κυττάρων και στη διασταυρούμενη ενδοοργανική συνομιλία μέσω αρνητικών επιδράσεων στη διεπαφή εξωμιτοχονδριακής μεμβράνης-ενδοπλασματικού δικτύου [130].

Τα μιτοχόνδρια που απομονώθηκαν από ζωικό εγκεφαλικό ιστό εμφανίζουν πολλές αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης οξειδωτικής βλάβης του μιτοχονδριακού DNA [131], της διεύρυνσης ή του κατακερματισμού των μιτοχονδρίων [132], του αυξημένου αριθμού μιτοχονδρίων με αποπολωτικές μεμβράνες [133] και της μειωμένης λειτουργίας ETC [134]. Οι μεταλλάξεις και οι διαγραφές του μιτοχονδριακού DNA (mtDNA) σε ηλικιωμένα άτομα μπορεί επίσης να οδηγήσουν σε γήρανση [135].

Λόγω του οξειδωτικού μικροπεριβάλλοντος στα μιτοχόνδρια, το mtDNA στερείται προστατευτικών ιστόνων. Η αποτελεσματικότητα των μηχανισμών επιδιόρθωσης του mtDNA είναι επίσης χαμηλότερη από αυτή των μηχανισμών επιδιόρθωσης του πυρηνικού DNA. Ως εκ τούτου, το mtDNA θεωρείται ότι είναι ο κύριος στόχος των σωματικών μεταλλάξεων που σχετίζονται με τη γήρανση [136].

Κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του εγκεφάλου, η μη φυσιολογική μιτοχονδριακή θραύση μπορεί να οδηγήσει σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και υπερβολική παραγωγή ROS, με αποτέλεσμα τελικά τη γήρανση των εγκεφαλικών κυττάρων, τη γνωστική εξασθένηση και την ανώμαλη συμπεριφορά [137]. Η έκθεση στο IR μπορεί να προκαλέσει μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, η οποία έμμεσα πυροδοτεί αλλαγές στον χρόνο. που συμβαίνουν μετά από έκθεση σε πέντε Gy ακτινοβολίας έχει ως εξής.

Πρώτον, τα επίπεδα κυτταρικού ROS αυξάνονται σημαντικά κατά τα πρώτα λεπτά, αλλά μειώνονται μέσα σε 30 λεπτά. Στη συνέχεια, ανιχνεύεται μιτοχονδριακή δυσλειτουργία 12 ώρες μετά την ακτινοβόληση, όπως αποδεικνύεται από τη μείωση της δραστηριότητας της δινουκλεοτιδικής δινουκλεοτιδικής αδενίνης (NADH) αφυδρογονάσης νικοτιναμιδίου, του πρωτεύοντος ρυθμιστή της απελευθέρωσης ROS από το ETC [138]. Limoli et al. εξέτασε το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης σε ασταθή κύτταρα GM10115 μετά από έκθεση σε ακτινοβολία.

 Παρατήρησαν ότι ο αριθμός των δυσλειτουργικών μιτοχονδρίων ήταν αυξημένος και το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης μειώθηκε [139]. Ιρονίζει τα μόρια του νερού (H2O), με αποτέλεσμα κυρίως την παραγωγή •OH, του ROS με την υψηλότερη ικανότητα πρόκλησης βλάβης [140]. •Το ΟΗ μπορεί να οξειδώσει βιολογικά μόρια, όπως οι ασπρωτεΐνες και τα λιπίδια [121,141].

Η εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη περιέχει φωσφολιπίδια, όπως η φωσφατιδυλοχολίνη, η φωσφατιδυλαιθανολαμίνη και η καρδιολιπίνη, τα οποία απαιτούνται για τη βελτιστοποίηση και τη βοήθεια των λειτουργιών διαφόρων ενζύμων του μιτοχονδριακού ETC [142,143].

Οποιαδήποτε αλλαγή στο λιπιδικό προφίλ της μεμβράνης, όπως μείωση της περιεκτικότητας σε λιπίδια και υπεροξείδωση, μπορεί να οδηγήσει ή να ενισχύσει την παραγωγή O2- μέσω ηλεκτροδιαρροής από ένζυμα ETC. Επομένως, το •ΟΗ που παράγεται λόγω ακτινοβολίας προκαλεί μιτοχονδριακή οξείδωση μέσω της υπεροξείδωσης των φωσφολιπιδίων, προάγοντας έτσι την παραγωγή O2−.

3.3. Φθορά τελομερών

Τα τελομερή είναι ειδικά συμπλέγματα πυρηνικής πρωτεΐνης που προστατεύουν τα άκρα των γραμμικών χρωμοσωμάτων στα ευκαρυωτικά κύτταρα. Τα τελομερή δεσμεύονται από ένα χαρακτηριστικό σύμπλεγμα πολυπρωτεϊνών με τον όρο shelterin [144] που εμποδίζει την είσοδο επισκευής DNA σε τελομερή που διαφορετικά θα «επισκευάζονταν» λόγω της παρουσίας φαινομένων σπασίματος του DNA, οδηγώντας σε χαμηλή ικανότητα επιδιόρθωσης βλάβης DNA σε αυτήν την περιοχή.

Επομένως, η βλάβη των τελομερών συχνά προκαλεί κυτταρική γήρανση και/ή απόπτωση [145,146]. Η απώλεια της λειτουργίας των συστατικών του καταφυγίου προκαλεί την ταχεία εξασθένηση της αναγέννησης των ιστών και επιταχύνει τη γήρανση, ακόμη και όταν τα τελομερή έχουν κανονικό μήκος [147]. Το IR μπορεί να προκαλέσει πολλαπλασιασμό, απόπτωση και γήρανση των κυττάρων, τα οποία όλα σχετίζονται με τα τελομερή, μέσω οξειδωτική βλάβη και διαταραχή του DNA.

Μια μελέτη για το περιφερικό αίμα που ελήφθη από 83 καθαριστικά Chornobyl έδειξε ότι σε σύγκριση με εκείνα σε υγιείς αιμοδότες, το σχετικό μήκος των τελομερών στα καθαριστικά Chornobyl ήταν σημαντικά μικρότερο. Αυτή η μελέτη πρότεινε ότι η ακτινοβολία χαμηλής δόσης οδήγησε σε βράχυνση των τελομερών και οι αλλαγές διατηρήθηκαν ακόμη και 20 χρόνια μετά την ακτινοβολία [148].

Η μικρογλοιακή γήρανση μπορεί επίσης να σχετίζεται με τη βράχυνση των τελομερών. Η μείωση του μήκους των τελομερών της μικρογλοίας μπορεί να οδηγήσει στην ικανότητα αυτών των κυττάρων να ανταποκρίνονται κατάλληλα στη λοίμωξη που προκαλεί βλάβη του ΚΝΣ, οδηγώντας σε απόπτωση [149].

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι στον εγκέφαλο ασθενών με νόσο Αλτσχάιμερ, ο υποσιτισμός της μικρογλοίας δείχνει την ισχυρότερη συσχέτιση με τον εκφυλισμό των θετικών νευρώνων ταυ, δηλαδή, η παθολογία του ταυ σχετίζεται με τον μικρογλοιακό υποσιτισμό.

Έτσι, αντί για φλεγμονή του εγκεφάλου, η έλλειψη μικρογλοιακής υποστήριξης είναι η βασική αιτία του νευροεκφυλισμού. Η ηλικία της μικρογλοίας μπορεί να σχετίζεται με τη βράχυνση των τελομερών. Τα τελομερή είναι τα άκρα των ευκαρυωτικών χρωμοσωμάτων και μειώνουν τη γήρανση, οδηγώντας σε μια αίσθηση «αντιγραφής» στη μικρογλοία με δυνατότητες αυτοανανέωσης [150].

Μια μελέτη 20 ηλικιωμένων ασθενών με προχωρημένο καρκίνο κεφαλής και τραχήλου από τους Unryn et al. έδειξε ότι η ακτινοθεραπεία είχε ως αποτέλεσμα σοβαρή βράχυνση του μήκους των τελομερών σε όλους τους ασθενείς [151].

Οι Zhang et al. εξέτασε τις επιδράσεις της δυσλειτουργίας των τελομερών μέσω της αναστολής των νευρώνων και των μιτωτικών νευρικών κυττάρων (αστροκύτταρα και νευροβλαστώματος) που προκαλείται από τον τελομερή επαναλαμβανόμενο παράγοντα 2 (TRF2). Έδειξαν ότι η δυσλειτουργία των τελομερών πυροδοτεί το DDRs και επάγει την ενεργοποίηση των p53 και p21 και τη γήρανση [152]. Οι κυτταρικές αποκρίσεις στο IR περιλαμβάνουν διακοπή σημείου ελέγχου του κυτταρικού κύκλου και προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Δεδομένου ότι η ακτινοβολία καταλήγει σε θραύσματα διπλού κλώνου στο DNA που οδηγούν σε μείωση του μήκους των τελομερών, η απόκριση ακτινοβολίας φαίνεται να προκύπτει από ακατάλληλα επαγόμενη κυτταρική γήρανση [153].

Ο μηχανισμός που κρύβεται πίσω από την επιταχυνόμενη γήρανση λόγω IR είναι ο ίδιος με εκείνον της γήρανσης που προκαλείται από ROS. Η βλάβη από την ακτινοβολία στα τελομερή είναι επίσης παρόμοια με την οξειδωτική βλάβη που παρατηρείται σε αυτές τις περιοχές και οδηγεί σε περαιτέρω βράχυνση των τελομερών και επιτάχυνση της γήρανσης των κυττάρων. Μια μεγάλη δόση IR μπορεί να προκαλέσει τεράστιο κυτταρικό θάνατο, με αποτέλεσμα την αντισταθμιστική κυτταρική διαίρεση. Ο επιταχυνόμενος πολλαπλασιασμός οδηγεί σε βράχυνση των τελομερών, επιταχύνοντας έτσι τη γήρανση σε ολόκληρο τον οργανισμό, όπως παρατηρείται σε άτομα που εκτίθενται σε IR [154]. Ως εκ τούτου, η βράχυνση των τελομερών μπορεί να θεωρηθεί ένας από τους μηχανισμούς της γήρανσης που προκαλείται από την ακτινοβολία [155].

3.4. Βλάβη DNA

Το IR προκαλεί βλάβη στο DNA τόσο μέσω άμεσων όσο και έμμεσων οδών. Η άμεση οδός αναφέρεται στον ιονισμό του DNA μέσω ενέργειας ακτινοβολίας και η έμμεση οδός αναφέρεται στη δημιουργία μεγάλου αριθμού ROS μετά την ραδιόλυση των μορίων του νερού. Το τελευταίο μονοπάτι μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο DNA μέσω μιας ποικιλίας μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης της βλάβης και της απελευθέρωσης της βάσης, του αποπολυμερισμού, της διασύνδεσης και του σπασίματος της αλυσίδας [156].

Τέτοιες βλάβες στο DNA, ειδικά τα DSB, ενεργοποιούν τις πολύπλοκες και εξαιρετικά ρυθμιζόμενες οδούς DDR και επιδιόρθωσης. Ο ιονισμός του DNA προκαλεί άμεσα βλάβη στα γενετικά μακρομόρια, ενώ ο ιοντισμός του κυτοσόλης οδηγεί στη δημιουργία δραστικών ουσιών όπως •OH. Ενυδατωμένα ηλεκτρόνια και άτομα υδρογόνου, τα οποία διαχέονται στην περιοχή νανοκλίμακας, αντιδρούν αναπόφευκτα με τα συστατικά του DNA και τα καταστρέφουν έμμεσα. Ορισμένες από αυτές τις βλάβες συμβαίνουν στη γενετική μοριακή αλυσίδα, οδηγώντας στη δημιουργία συσσωματωμένης βλάβης DNA ή πολλαπλών σημείων βλάβης.

Λόγω της ενδογενούς φύσης μιας τέτοιας βλάβης, είναι πιο πιθανό να υποστεί επιδιόρθωση επιρρεπής σε σφάλματα παρά σε αραιά κατανεμημένη βλάβη, που οδηγεί σε μη αναστρέψιμη κυτταρική βλάβη [157]. Σε μοριακό επίπεδο, τα ακτινοβολημένα μικρογλοία δείχνουν την ανοδική ρύθμιση των γονιδίων που σχετίζονται με DDRs, κυτταρικό στρες, κύτταρα διακοπή του κύκλου και μονοπάτια οξειδωτικού στρες [158,159]. Το Cellshave διαθέτει ένα εξαιρετικά συντηρημένο και πολύπλοκο δίκτυο αναγνώρισης και επιδιόρθωσης βλαβών DNA (DDR) που χρησιμοποιούν για να ανταποκριθούν σε διάφορους τύπους βλάβης του DNA [160]. Μελέτες που χρησιμοποιούν εμπορικές κυτταρικές σειρές και πρωτογενή καλλιέργεια έχουν δείξει ότι η βλάβη του DNA μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη διακοπή του κυτταρικού κύκλου [161], με αποτέλεσμα μια μη αναστρέψιμη κατάσταση στην οποία τα κατεστραμμένα κύτταρα μπορούν να επιβιώσουν αλλά δεν μπορούν να πολλαπλασιαστούν, γνωστή ως κυτταρική γήρανση [162].

Στους ώριμους νευρώνες, ο ομόλογος ανασυνδυασμός και οι μη ομόλογες τερματικές συνδέσεις δεν επαρκούν για την κατάλληλη επιδιόρθωση των DSB, πιθανότατα επειδή αυτά τα κύτταρα δεν διαιρούνται. Ως εκ τούτου, πιστεύεται γενικά ότι οι νευρώνες αυξάνουν τη μη επισκευασμένη βλάβη του DNA με την πάροδο του χρόνου, η οποία μπορεί να συμβάλει σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες [163]. Σε οξέα στάδια μετά την έκθεση στην ακτινοβολία, η ακτινοβολία οδηγεί σε κορυφαία53-διαμεσολαβούμενη ταχεία πρωτογενή απόπτωση και καθυστερημένη δευτερογενή απόπτωση (που σχετίζεται με μιτωτικές μεταλλάξεις), εξαλείφοντας έτσι τα κύτταρα που έχουν υποστεί σοβαρή βλάβη.

Τα κύτταρα στον εγκέφαλο συχνά ανταποκρίνονται στην ενεργοποίηση του p53 μέσω της μόνιμης διακοπής του κυτταρικού κύκλου αντί της απόπτωσης [164]. Με τη γήρανση, συσσωρεύεται βλάβη στο DNA, προκαλώντας την απώλεια της κυτταρικής λειτουργίας και τον εκφυλισμό των κυττάρων και των ιστών. Ωστόσο, η ελαττωματική επισκευή μπορεί να οδηγήσει σε μεταλλάξεις και χρωμοσωμικές εκτροπές. Η μη επισκευασμένη βλάβη του DNA προκαλεί συχνά κυτταρική δυσλειτουργία ή γήρανση, οδηγώντας σε πολλαπλές παθολογίες και κυτταρικό θάνατο κατά τη γήρανση [165,166]. Η διέγερση της DDR από το IR ενεργοποιεί την έμφυτη και προσαρμοστική ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η συνεχής ενεργοποίηση του DDR προάγει την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών, που περιλαμβάνουν IL-6και IL-8 [167], ξεκινώντας φλεγμονώδεις αποκρίσεις που μπορεί να βλάψουν τους περιβάλλοντες ιστούς.

Συγκεκριμένα, η βλάβη του DNA μπορεί να συμβεί όχι μόνο στον πυρήνα αλλά και στα μιτοχόνδρια, και το mtDNA είναι πιο ευάλωτο σε βλάβη από το πυρηνικό DNA. Το ROS είναι η κύρια πηγή μεταλλάξεων mtDNA, οι οποίες μπορούν να συσσωρευτούν με την ηλικία και την εξέλιξη της νόσου [168,169]. Επιπλέον, το DDR οδηγεί σε γήρανση των κυττάρων και η συνεχιζόμενη γήρανση επάγει το SASP, στο οποίο απελευθερώνονται φλεγμονώδεις κυτοκίνες.

Αυτοί οι μεσολαβητές επηρεάζουν τα γειτονικά κύτταρα και προκαλούν διάφορες παθολογίες [170]. Η μη επισκευασμένη DDR επάγει τη γήρανση των κυττάρων μέσω της οδού p53, ενεργοποιεί το SASP, προκαλεί την έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών και ενεργοποιεί περαιτέρω την έμφυτη ανοσοαπόκριση, με αποτέλεσμα τη γήρανση και τη γήρανση των ιστών σχετικές ασθένειες [171-173]. Τα γηρασμένα κύτταρα χαρακτηρίζονται από αυξημένη δραστηριότητα του πιο κοινού δείκτη γήρανσης, SA{6}}gal, και από τη διευρυμένη έκφραση του p21WAF1/Cip1. Ενώ το p21 μπορεί να προάγει την κυτταρική γήρανση υπό έκθεση σε IR, μπορεί επίσης να προάγει τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου G1.

Ωστόσο, αυτό δεν συσχετίζεται πάντα με τη δραστηριότητα του p53. Τόσο η ενεργοποίηση του p53 και του p21 στα γηρασμένα κύτταρα είναι προσωρινή αφού η έκφραση του p53 και του p21 μειώνεται τελικά και το p16Ink4Διατηρεί διακοπή της ανάπτυξης στα γηρασμένα κύτταρα [174]. Σε άμεση αντίθεση με την αντιγραφική γήρανση, η προκαλούμενη από στρες πρόωρη γήρανση (SIPS) που προκαλείται από βλάβη του DNA είναι ανεξάρτητη από το μήκος ή τη λειτουργία του τελομερούς [175,176].

For more information:1950477648nn@gmail.com