Πληροφορίες για την Παθογένεση των Νευροεκφυλιστικών Νοσημάτων: Εστίαση στη Μιτοχονδριακή Δυσλειτουργία και το Οξειδωτικό Στρες Μέρος 2

Αρκετές μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις ρυθμίζουν επίσης τη μιτοχονδριακή δυναμική. Η Drp1 φωσφορυλίωση μπορεί να διεγείρει είτε σχάση είτε σύντηξη ανάλογα με τη θέση φωσφορυλίωσης [100,101].

Με τη συνεχή ανάπτυξη της νευροεπιστήμης, όλο και περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει στενή σχέση μεταξύ της μιτοχονδριακής δυναμικής και της μνήμης, η οποία έχει θετική και προοδευτική σημασία.

Τα μιτοχόνδρια είναι ένα σημαντικό όργανο στα κύτταρα, με δύο κύριες λειτουργίες: η μία είναι να παρέχει ενέργεια στα κύτταρα και η άλλη να ρυθμίζει την ανάπτυξη των κυττάρων και τις δραστηριότητες της ζωής. Η λειτουργία των μιτοχονδρίων δεν σχετίζεται μόνο με την υγεία των κυττάρων αλλά και στενά συνδεδεμένη με τη φυσική υγεία του ανθρώπινου σώματος. Η ανθρώπινη μνήμη είναι ένα από αυτά.

Μελέτες έχουν βρει ότι στον ανθρώπινο εγκέφαλο έχουν συμβεί πολλές αλλαγές στη δυναμική των μιτοχονδρίων, όπως η αυξημένη μιτοχονδριακή πυκνότητα, η μιτοχονδριακή μετανάστευση και η μιτοχονδριακή αναγέννηση. Αυτές οι αλλαγές δεν σχετίζονται μόνο με την υγεία των νευρώνων στον εγκέφαλο αλλά επίσης συνδέονται στενά με τη βελτίωση της εγκεφαλικής μνήμης.

Συγκεκριμένα, η μιτοχονδριακή δυναμική μπορεί να προωθήσει τη μετάδοση πληροφοριών μεταξύ των νευρώνων του εγκεφάλου, προάγοντας έτσι το σχηματισμό, την εδραίωση και την ανανέωση της μνήμης και της μάθησης. Επιπλέον, τα extreme sports και άλλα είδη αθλημάτων μπορούν να προάγουν την αύξηση της μιτοχονδριακής πυκνότητας, ενισχύοντας έτσι τη μνήμη και τη γνωστική ικανότητα του εγκεφάλου.

Ως εκ τούτου, θα πρέπει να συμμετέχουμε ενεργά σε ορισμένες δραστηριότητες που είναι ευεργετικές για τη σωματική υγεία, όπως η άσκηση, η φυσική κατάσταση, η ανάπτυξη καλών διατροφικών συνηθειών κ.λπ., για την προώθηση της ανάπτυξης της μιτοχονδριακής δυναμικής και την ενίσχυση της μνήμης και της γνωστικής ικανότητας. Ταυτόχρονα, θα πρέπει επίσης να δίνουμε προσοχή στην ανάπαυση, να μειώνουμε το άγχος, να διατηρούμε καλή υγεία και έτσι να αντιμετωπίζουμε ενεργά τη μελλοντική ζωή.

Συνοπτικά, υπάρχει μια στενή σχέση μεταξύ της μιτοχονδριακής δυναμικής και της μνήμης. Ο ενεργός τρόπος ζωής και οι υγιεινές συνήθειες είναι ευεργετικές για την ανάπτυξη της μιτοχονδριακής δυναμικής, βελτιώνοντας έτσι τη μνήμη και τη γνωστική ικανότητα του εγκεφάλου. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση των οξειδωτικών και φλεγμονωδών αποκρίσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικό σύστημα. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου

Η φωσφορυλίωση του MFF αυξάνει τη στρατολόγηση Drp1 και την επακόλουθη μιτοχονδριακή σχάση [102], ενώ η ουβικουιτίνη του ακετυλιωμένου Mfn1 προάγει την πρωτεασωμική αποικοδόμησή του [103]. Η φωσφορυλίωση του Mfn1 από το ERK αναστέλλει τη μιτοχονδριακή σύντηξη, προάγοντας την απόπτωση [104].

Συγκεκριμένες θρεπτικές καταστάσεις ρυθμίζουν επίσης έμμεσα την ισορροπία μεταξύ αυτών των δύο διαδικασιών. Ενώ η πείνα οδηγεί σε συντηγμένα και επιμήκη μιτοχόνδρια, ένα περιβάλλον πλούσιο σε θρεπτικά συστατικά συνοδεύεται από κατακερματισμένα μιτοχόνδρια [105,106].

3.4. Αυτοφαγία

Η αυτοφαγία είναι ένα άλλο ουσιαστικό βήμα για τη διατήρηση της ισορροπίας μεταξύ της πρωτεϊνοσύνθεσης και της κάθαρσης, της βιογένεσης των οργανιδίων και της αποδόμησης, προάγοντας έτσι την κυτταρική υγεία [107]. Με βάση τον τρόπο με τον οποίο το στοχευόμενο φορτίο μεταφέρεται για αποικοδόμηση τολυσοσωμάτων, η αυτοφαγία μπορεί να ταξινομηθεί σε [107,108]:

- Μακροαυτοφαγία, κατά την οποία το αυτοφαγόσωμα, ένα κυστίδιο με διπλή μεμβράνη, σχηματίζεται και συντήκεται με λυσοσώματα, μετά τα οποία το περιεχόμενό τους αποικοδομείται από τις όξινες υδρολάσες των λυσοσωμάτων.

- Μικροαυτοφαγία, μια διαδικασία κατά την οποία τα λυσοσώματα τυλίγονται γύρω από διάφορες κυτταροπλασματικές ενώσεις που αποικοδομούνται μετά την περιέλιξη της μεμβράνης [109].

- Αυτοφαγία με τη μεσολάβηση συνοδών, μια διαδικασία κατά την οποία οι συνοδοί συνδέονται με κατεστραμμένες πρωτεΐνες και υποδοχείς στη λυσοσωμική μεμβράνη, ακολουθούμενη από μετατόπιση της πρωτεΐνης στο λυσόσωμα για αποικοδόμηση [110].

Η αυτοφαγία για κατεστραμμένα μιτοχόνδρια είναι επίσης γνωστή ως μιτοφαγία. Το πρώτο βήμα έναρξης μιτοφαγίας είναι ο σχηματισμός μιας μεμβράνης απομόνωσης, του αυτοφαγοσώματος, που πιστεύεται ότι προέρχεται από MAMs, μεμβράνες του ER ή πλασματική μεμβράνη [111,112], ακολουθούμενη από ενεργοποίηση του συμπλόκου προ της έναρξης, που περιέχει ULK1 (Unc{{ 4}}όπως η κινάση 1, η Atg 13 και η 101 (πρωτεΐνες που σχετίζονται με την αυτοφαγία) και η FIP200 (συνεργάτης αλληλεπίδρασης της οικογένειας κινάσης εστίασης 200) [113]. beclin1, Atg 14, αυτοφαγία και ρυθμιστής beclin 1 (AMBRA1), καθώς και διαλογή αγγειακών πρωτεϊνών 34 και 15 (Vps 34 και 15) για την παραγωγή φωσφατιδυλινοσιτόλης3-φωσφορικής (PI3P).

Το Pi3P είναι επίσης γνωστό ως το σύμπλεγμα έναρξης [114]. Μετά την ενεργοποίηση, και τα δύο σύμπλοκα μετατοπίζονται στη θέση πυρήνωσης του φαγοφόρου [108]. Το PI3P αναγνωρίζεται και αλληλεπιδρά με άλλες πρωτεΐνες που βρίσκονται στο IM, όπως η επαναλαμβανόμενη πρωτεΐνη WD που αλληλεπιδρά με τη φωσφοϊνοσιτίδη (WIPI) και τις πρωτεΐνες που περιέχουν τον τομέα FYVE [115] και οδηγεί σε μια σειρά συζεύξεων Atgs στο φαγοφόρο, με αποκορύφωμα τη διάσπαση του pro-LC3 (ελαφριά αλυσίδα 3) από Atg4 σε LC3-I, μετασχηματίζεται περαιτέρω από φωσφατιδυλαιθανολαμίνη σε LC3-II και οδηγεί σε επιμήκυνση και κλείσιμο της μεμβράνης απομόνωσης [116,117].

Το Υαμινοβουτυρικό οξύ που σχετίζεται με τον υποδοχέα τύπου Α πρωτεΐνη (GABARAP) και η πρωτεΐνη όμοια με το GABARAP1 (GABARAPL1) πιστεύεται ότι παίζουν παρόμοιους ρόλους με το LC3 στην αυτοφαγοσωματική επέκταση [118].

Η πρωτεΐνη σηματοδότησης mTOR (στόχος ραπαμυκίνης για θηλαστικά) ρυθμίζει έντονα την αυτοφαγία. Η αναστολή του mTOR, όπως συμβαίνει στην πείνα, αποφωσφορυλιώνει και ενεργοποιεί το Atg13, πυροδοτώντας τη διαδικασία της μιτοφαγίας [119].

Όταν οι αυξητικοί παράγοντες και τα κυτταρικά θρεπτικά συστατικά είναι άφθονα, το mTOR φωσφορυλιώνει την Atg 13, εμποδίζοντας τη δέσμευσή της στο ULK1 και την πρόσληψη του FIP200 [107]. Η σύντηξη αυτοφαγοσωμάτων σε λυσοσώματα μεσολαβείται από το Rab7 και το LAMP-2, μια λυσοσωματική διαμεμβρανική πρωτεΐνη [120,121]. Μετά τη σύντηξη, τα λυσοσομαλένζυμα, κυρίως οι καθεψίνες, αποικοδομούν το αυτοφαγοσωμικό περιεχόμενο [122].

Σε μιτοφαγία που δεν προκαλείται από υποδοχείς, η διαδικασία επαγωγής μιτοφαγίας ενεργοποιεί την επαγόμενη από PTEN κινάση 1 (PINK1), η οποία συσσωρεύεται στο OMM και στρατολογεί και φωσφορυλιώνει το Parkin [123,124]. Το Parkin συσσωρεύεται στο OMM και ουβικιτινοποιεί τις πρωτεΐνες OMM, γεγονός που οδηγεί σε αυξημένη δραστηριότητα του PINK1 και περισσότερη στρατολόγηση Parkin [113].

Μεταξύ των πρωτεϊνών που ουβικιτινώνονται από το Parkin είναι τα εξαρτώμενα από την τάση κανάλια ανιόντων 1 (VDAC1), Mfn1 και Mfn2, καθώς και TOM20 (translocase της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης 20), που διέπουν τη μιτοχονδριακή σύντηξη.

Η Ubiquitination του Mfn1/2 θα μπλοκάρει τη διαδικασία σύντηξης και θα επιτρέψει την απομόνωση των μικρών και κατεστραμμένων μιτοχονδρίων [125].

Οι ουμπικιτινοποιημένες πρωτεΐνες προσλαμβάνουν πρωτεΐνες προσαρμογής αυτοφαγίας, όπως OPTN (οπτινευρίνη), NBR1 (γειτονική BRCA1), TAX1BP1 (Πρωτεΐνη δέσμευσης φόρου-1), NDP52 (πυρηνική κουκκίδα πρωτεΐνη52) ή σεκουστόσωμα-1, που αλληλεπιδρούν με αυτοφαγοσωμικές πρωτεΐνες όπως το GABARAP ή το LC3 μέσω των περιοχών αλληλεπίδρασης με LC3 (LIR) για τη μεσολάβηση του σχηματισμού αυτοφαγοσωμάτων και της σύντηξης με λυσοσώματα [126,127]. Το Σχήμα 2 δείχνει σχηματικά τη διαδικασία μιτοφαγίας.

Εικόνα 2. Σχηματικό διάγραμμα μιτοφαγίας. Η διαδικασία επαγωγής της μιτοφαγίας ενεργοποιεί το PINK1, το οποίο συσσωρεύεται στο OMM και στρατολογεί και φωσφορυλιώνει το Parkin.

Η τελευταία ουμπικιτινοποιεί πρωτεΐνεςOMM, όπως οι μιτοφουσίνες 1 και 2 (Mfn), τα εξαρτώμενα από την τάση κανάλια ανιόντων 1 (VDAC1) και το TOM20 (μετακλάση της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης 20).

Ο σχηματισμός αυτοφαγοσώματος ξεκινά με την ενεργοποίηση του συμπλέγματος προ-έναρξης, που περιέχει ULK1 (Unc-51-όπως η κινάση 1), Atg 13 και 101 (πρωτεΐνες που σχετίζονται με την αυτοφαγία) και FIP200 (συνεργάτης αλληλεπίδρασης της οικογένειας κινάσης εστιακής προσκόλλησης 200) και συνεχίζει με στρατολόγηση φωσφατιδυλινοσιτιδικής 3-κινάσης (PI3K) κατηγορίας III, beclin1, Atg 14, AMBA1 (αυτοφαγία και ρυθμιστής beclin 1) και Vps 34 και 15 (αγγειακή διαλογή πρωτεϊνών), με αποτέλεσμα την παραγωγή φωσφατιδυλινοσιτόλης {{17} φωσφορικό (PI3P).

Οι ουμπικιτινοποιημένες πρωτεΐνες προσαρμοστικές πρωτεΐνες αυτοφαγίας, όπως το γειτονικό γονίδιο BRCA1 (NBR1), η οπτινουρίνη (OPTN), η πρωτεΐνη δεσμεύσεως φόρου (TAX1BP1), η πρωτεΐνη πυρηνικής κουκκίδας 52 (NDP52) ή το σεκουστόσωμα-1, που αλληλεπιδρούν με πρωτεΐνες αυτοφαγοσωμάτων όπως το GABARAP ή το LC3 για να μεσολαβήσουν στο σχηματισμό αυτοφαγοσωμάτων. Η σύντηξη του αυτοφαγοσώματος με τα λυσοσώματα διαμεσολαβείται από τα LC3, Rab7, LRRK2 και LAMP-2 (βλ. κείμενο).

Ωστόσο, υπάρχουν επίσης ανεξάρτητες από το Πάρκιν μονοπάτια μιτοφαγίας [113], όπως η μιτοφαγία που προκαλείται από υποδοχείς. Οι πιο μελετημένες πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη μιτοφαγία με τη μεσολάβηση υποδοχέα είναι οι AMBRA1, FUNDC1 (πρωτεΐνη 1 που περιέχει τομέα FUN14), NIX (Nip3-όμοια πρωτεΐνη) και BNIP3, που βρίσκονται στο OMM, καθώς και η καρδιολιπίνη και η προχιβιτίνη 2 (PHB2 )στο IMM [113].

Αυτοί οι υποδοχείς μπορούν να συνδεθούν με το LC3 με τρόπο ανεξάρτητο από το Πάρκιν [128] και να προκαλέσουν μιτοφαγία. Η μεταγραφή τους μπορεί να ενεργοποιηθεί υπό διάφορες συνθήκες. Για παράδειγμα, η μεταγραφή του BNIP3 και του NIX ενεργοποιείται από την υποξία μέσω του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα 1 άλφα (HIF1) [129], ο οποίος, μετά τη φωσφορυλίωση έχει υψηλή συγγένεια δέσμευσης για το LC3 [130]. Η αποφωσφορυλίωση του FUNDC1 από την υποξία διευκολύνει τη σύνδεσή του με το LC3 [131].

Τα τελευταία χρόνια, οι ερευνητές έχουν δείξει ότι τα μιτοχόνδρια μπορούν να εξωθηθούν από κύτταρα και να προσληφθούν από ενδοκύττωση ή φαγοκυττάρωση από γειτονικά κύτταρα, όπου τελικά υποβάλλονται σε μιτοφαγία, ένα φαινόμενο που ονομάζεται διακυτταρική μιτοφαγία [113,132].

Είναι λογικό να υποθέσουμε ότι η μεταφορά μιτοχονδρίων πίσω στο κυτταρικό σώμα από τους δενδρίτες όραξονες θα ήταν ενεργειακά δυσμενής, γι' αυτό οι νευρώνες απελευθερώνουν μιτοχονδριακά ατσνάψεις για να αποικοδομηθούν από γλοιακά κύτταρα [133].

Με τη σειρά τους, τα νευρογλοιακά κύτταρα μπορούν να μεταφέρουν μιτοχόνδρια στους νευρώνες και να προστατεύσουν τους τελευταίους από την υποξία και την ενεργειακή αποτυχία [134]. Οι ακριβείς οδοί για τη μιτοχονδριακή μεταφορά εξακολουθούν να διερευνώνται, αλλά ορισμένες μελέτες υποδεικνύουν σημαντικό ρόλο για μια πρωτεΐνη που συνδέει τα μιτοχόνδρια με τις πρωτεΐνες του κυτταροσκελετικού κινητήρα, συγκεκριμένα το MIRO1 [135], ενώ άλλες έδειξαν συμμετοχή της αστροκυτταρικής GFAP (γλοιακής όξινης ινιδιακής πρωτεΐνης) και της νευρωνικής UCP2 (πρωτεΐνη αποσύνδεσης). ) [136].Ένας άλλος τρόπος απόρριψης κατεστραμμένων μιτοχονδρίων εντοπίστηκε το 1992 [137] και ονομάστηκε μιτόπτωση.

Επιτρέπει στα κύτταρα να αποικοδομούν τα μιτοχόνδρια χωρίς να ανοίξουν το MPTP και να πυροδοτήσουν την απόπτωση [113]. Η μιτόπτωση πιθανότατα ενεργοποιείται από την εκπόλωση της μιτοχονδριακής μεμβράνης, τη βλάβη του μιτοχονδριακού DNA (mtDNA) και το ROS [113].

Οι ακριβείς μηχανισμοί της μιτόπτωσης απαιτούν περαιτέρω μελέτη, αλλά έχουν περιγραφεί αρκετές καταστάσεις, όπως διόγκωση και κατακερματισμός των κριστών που ακολουθείται από κυτταροπλασματική εξώθηση θραυσμάτων κριστών μέσω διάρρηξης του ΟΜΜ [138], ή επιδείνωση των κρυστάλλων μέσω της συσσωματώσεως της ΙΜΜ με διατήρηση της ΟΜΜ. [138].

Το ROS παίζει βασικό ρόλο στη ρύθμιση της αυτοφαγίας και της μιτοφαγίας. Ένα μονοπάτι, που αναφέρθηκε παραπάνω, είναι το μονοπάτι mTOR. Ένα περιβάλλον πλούσιο σε αμινοξέα οδηγεί στη μετατόπιση του συμπλέγματος mTOR 1 (mTORC1) στη λυσοσωμική επιφάνεια, όπου αλληλεπιδρά με το Rheband ενεργοποιεί το mTOR [139], ενώ σε συνθήκες πείνας το mTOR εντοπίζεται με LC3 και ξεκινά την αυτοφαγία [140].

Λαμβάνοντας υπόψη ότι η οξείδωση του mTOR αναστέλλει τη δραστηριότητά του, είναι πολύ πιθανό το ROS να ρυθμίζει αυτό το βήμα [141]. Περαιτέρω, η S-νιτροποίηση της κινάσης IκB και JNK1 από το μονοξείδιο του αζώτου αναστέλλει τη δραστηριότητά τους, η οποία, με τη σειρά της, αποτρέπει την απενεργοποίηση του mTOR και την απελευθέρωση του Beclin από το σύμπλεγμα Beclin-Bcl-2 [93,142].

Μια άλλη οδός είναι το σύμπλεγμα beclin-1-κατηγορίας III PI3K, με μια σειρά από συμπαράγοντες όπως AMBRA1, παράγοντας αλληλεπίδρασης Bax 1 (Bif-1) ή Rubicon (περιέχων τομέα RUN και πλούσιο σε κυστεΐνη beclin -1-αλληλεπιδρών πρωτεΐνη) [143]. Άλλοι ρυθμιστές της αυτοφαγίας περιλαμβάνουν τον υποδοχέα IP3, την AMPK (50-ενεργοποιημένη από AMP πρωτεϊνική κινάση) και την DAPK (πρωτεϊνική κινάση που σχετίζεται με τον θάνατο) [144,145].

Τα ROS και τα αντιδραστικά είδη αζώτου προκαλούν μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις πρωτεΐνης, οι οποίες ρυθμίζουν επίσης τη δραστηριότητα των μεταγραφικών παραγόντων. Για παράδειγμα, στο μονοπάτι Nrf2 (πυρηνικός παράγοντας-ερυθροειδές 2-σχετιζόμενος παράγοντας 2)/Keap1 (πρωτεΐνη 1 που σχετίζεται με ενόυλ-CoA υδρτάση τύπου Kelch), οι τροποποιήσεις του Keap1 οδηγούν στην απελευθέρωση του Nrf2, το οποίο συνδέεται με το ARE( στοιχείο αντιοξειδωτικής απόκρισης) και μετατοπίζεται στον πυρήνα, όπου ενεργοποιεί τη μεταγραφή γονιδίων και πρωτεϊνών αντιοξειδωτικών ενζύμων, όπως το p62 ή το p53.

Ενώ η ρ62 ενεργοποιεί την αυτοφαγία [146,147], η ρ5 συνδέεται και με γονίδια αναστολής και προαγωγής της αυτοφαγίας μέσω του TIGAR (ρυθμιστής γλυκόλυσης και απόπτωσης που προκαλείται από πρωτεΐνη όγκου {{6}) και DRAM (ρυθμιστής αυτοφαγίας που ρυθμίζεται από βλάβη), αντίστοιχα [148,14].

Με τη σειρά της, η εξασθενημένη ρύθμιση της αυτοφαγίας οδηγεί σε αυξημένο οξειδωτικό στρες και συσσώρευση πρωτεϊνών ουμπικιτινοποιημένων, οι οποίες προκαλούν μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και αυξάνουν περαιτέρω τη δημιουργία ROS σε έναν βρόχο τροφοδοσίας [93].

4. Ο εγκέφαλος και το οξειδωτικό στρες

Το οξυγόνο είναι ζωτικής σημασίας για τη σωστή κυτταρική λειτουργία, καθώς εμπλέκεται στη δημιουργία του ΑΤΡ [61]. Δυστυχώς, λόγω της μονοσθενούς κατάστασης μεταβολικής μείωσης του οξυγόνου, με τα δύο μόνα ηλεκτρόνια του οξυγόνου να περιστρέφονται παράλληλα, μπορεί να δεχθεί μόνο ένα ηλεκτρόνιο κάθε φορά [150], οδηγώντας στη δημιουργία ειδών που έχουν ένα ασύζευκτο ηλεκτρόνιο που μπορεί να υπάρχει δικό τους. ορίζεται από τον Halliwell ως ελεύθερες ρίζες [151].

Τα παράγωγα οξυγόνου είναι είτε ελεύθερες ρίζες, όπως το ανιόν υπεροξειδίου (•O2−), ρίζα υδροξυλίου (HO•), υδροϋπεροξυλική (HO2•) και ρίζες υπεροξυλίου (ROO•), είτε μη ρίζες που μπορούν να μετατραπούν σε ρίζες, π.χ. ως υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) [61,152].

Η σηματοδότηση οξειδοαναγωγής χρησιμοποιείται εκτενώς στον εγκέφαλο [153], καθώς εμπλέκεται στη μεταγωγή σήματος και τη γονιδιακή μεταγραφή. Για παράδειγμα, οι οξειδάσες NADPH (NOXs) ρυθμίζουν τη μακροπρόθεσμη ενίσχυση του ιππόκαμπου [154] και το υπεροξείδιο που προέρχεται από NOX2-και το υπεροξείδιο του υδρογόνου ρυθμίζουν την ανάπτυξη των προγονικών κυττάρων του ιππόκαμπου στον εγκέφαλο ενηλίκων μέσω της κινάσης της φωσφατιδυλικής ινοσιτόλης 3 (οδός σηματοδότησης PI3K) [155].

Ομοίως, το H2O2 που προέρχεται από NOX έχει ευεργετικούς ρόλους στην αξονική αναγέννηση και στην εύρεση αξονικών μονοπατιών κατά τη διάρκεια της καλωδίωσης του αναπτυσσόμενου εγκεφάλου [156,157]. Ως συνέπεια της υποξίας, η προερχόμενη από τα μιτοχόνδρια σηματοδότηση που προκαλείται από υπεροξείδιο οδηγεί σε προσαρμοστικές αποκρίσεις [158].

Για να εξισορροπηθούν οι πιθανές επιβλαβείς επιδράσεις των υπερβολικών ελεύθερων ριζών, τα βιολογικά συστήματα διαθέτουν μια σειρά από αντιοξειδωτικές άμυνες, οι οποίες μπορούν να χωριστούν σε ενζυματικές (δισμουτάσες υπεροξειδίου, καταλάση, υπεροξειδάσες γλουταθειόνης, τρανσφεράσες γλουταθειόνης, θειορεδοξίνες και υπεροξιρεδοξίνη) και μη ενζυμικές άμυνες, όπως βιταμίνες A, C, E, βήτα-καροτίνη ή γλουταθειόνη [159].

Κάθε φορά που ο ρυθμός παραγωγής ελεύθερων ριζών υπερβαίνει την ικανότητα του βιολογικού συστήματος να τις εξουδετερώνει, επέρχεται οξειδωτικό στρες.

4.1. Ευπάθεια του εγκεφάλου στο οξειδωτικό στρες

Το νευρικό σύστημα είναι πολύ ευαίσθητο στο οξειδωτικό στρες, λόγω μιας σειράς λόγων [153,160–162]:- Τα δυναμικά δράσης προκαλούν εισροή ασβεστίου και αυξάνουν την ενδοκυτταρική συγκέντρωση ασβεστίου από περίπου 0,001 μm σε περίπου 100 μm [ 163].

Το υψηλό ενδοκυτταρικό ασβέστιο2+ ενεργοποιεί nNOS (συνθάση νευρωνικού μονοξειδίου του αζώτου) και οδηγεί σε σχηματισμό ΝΟ (νιτρικό οξείδιο) [164], το οποίο συνδέεται με την οξειδάση του κυτοχρώματος c και αναστέλλει τη μιτοχονδριακή αναπνοή [165]. Τα μιτοχόνδρια προσπαθούν να ρυθμίσουν το ενδοκυτταρικό ασβέστιο, αλλά η επακόλουθη υπερφόρτωση ασβεστίου προκαλεί παρατεταμένο άνοιγμα του MPTP και αναστέλλει τη δημιουργία ATP, προκαλώντας απόπτωση [166].

Ο εγκέφαλος έχει πολύ υψηλές ενεργειακές απαιτήσεις για να διατηρήσει τις ιοντικές κλίσεις και να υποστηρίζει τη συναπτική μετάδοση [19] και βασίζεται κυρίως στα συναπτικά μιτοχόνδρια για την παραγωγή της απαιτούμενης ενέργειας [167]. Για παράδειγμα, η απελευθέρωση κυστιδίων νευροδιαβιβαστή απαιτεί 1,64 × 105 ATP/s/κυστίδιο [19].

- Ο εγκέφαλος έχει χαμηλή αντιοξειδωτική άμυνα. Τα νευρωνικά κύτταρα έχουν 50 φορές λιγότερα ηπατοκύτταρα καταλασεθάνης [168], ενώ η κυτοσολική γλουταθειόνη είναι περίπου 50% χαμηλότερη σε νευρώνες σε σύγκριση με άλλα κύτταρα [153], και αυτό μπορεί να μειώσει τη δραστηριότητα της υπεροξιρεδοξίνης [169].- Η μικρογλοία, τα ανοσοκύτταρα του εγκεφάλου, είναι ενεργοποιείται από το H2O2 [170] και παράγει υπεροξείδιο μέσω ισομορφών οξειδάσης NADPH, που απαιτούνται για τη θανάτωση βακτηρίων [171].

- Ο μεταβολισμός των νευροδιαβιβαστών, όπως ο μεταβολισμός της ντοπαμίνης μέσω των μονοαμινοξειδασών, δημιουργεί ROS [153,172].- Οι νευροδιαβιβαστές, όπως η ντοπαμίνη, η σεροτονίνη ή η αδρεναλίνη, μπορούν να αυτο-οξειδωθούν και να παράγουν υπεροξείδιο [173,174].

- Ο εγκέφαλος είναι εμπλουτισμένος σε οξειδοαναγωγικά ενεργά μέταλλα μετάπτωσης, όπως Cu+ ή Fe2+ [175]. Είναι ένας καταλύτης στην αντίδραση Fenton που δημιουργεί ρίζες υδροξυλίου και επίσης καταλύει τη δημιουργία ριζών υπεροξυλίου και αλκοξυλίου, συμβάλλοντας έτσι στη φερρόπτωση, μια μορφή κυτταρικού θανάτου που εξαρτάται από την υπεροξείδωση των λιπιδίων και τον Fe2+ [176]. Το Cu+ είναι ένας συν-παράγοντας για το Cu/ZnSOD και είναι σημαντικός για τη σηματοδότηση των κυττάρων [177,178] αλλά ενισχύει την καταλυόμενη από χαλκό αντίδραση Fenton [175].

- Ο εγκέφαλος είναι ιδιαίτερα πλούσιος σε χοληστερόλη, η οποία μπορεί να υποστεί αυτο-οξείδωση [179] και τα εγκεφαλικά κύτταρα έχουν υψηλότερη αναλογία επιφάνειας μεμβράνης/κυτταροπλασματικού όγκου, ενώ οι κυτταρικές μεμβράνες είναι πλούσιες σε πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFA), τα οποία είναι πολύ ευαίσθητα στην υπεροξείδωση μέσω του ελεύθερου ριζική επίθεση [153].- Η ανάπτυξη και η πλαστικότητα του εγκεφάλου βασίζονται σε μη κωδικοποιητικά RNA (μακρά μη κωδικοποιητικά RNA και microRNA) [180], αλλά αυτά τα μόρια στερούνται προστατευτικών ιστόνων και οξειδώνονται εύκολα [181]. Το οξειδωμένο αγγελιαφόρο RNA έχει ως αποτέλεσμα περικομμένες και μεταλλαγμένες πρωτεΐνες, επιρρεπείς σε λανθασμένη αναδίπλωση [182].

4.2. Πηγές Ελεύθερων Ριζών

Η περίσσεια ελεύθερων ριζών μπορεί να δημιουργηθεί από πολλές πηγές.

4.2.1. Μιτοχόνδρια και οξειδωτικό στρες

Τα μιτοχόνδρια θεωρούνται παραδοσιακά ως οι κύριες πηγές ROS. Τουλάχιστον 10 πιθανές πηγές παραγωγής ROS έχουν εντοπιστεί [183] ​​αλλά τα σύμπλοκα I (NADH αφυδρογονάση) και III (ουβικινόνη κυτοχρωματική αναγωγάση c) του ETC [184] είναι τα πιο σημαντικά.

Η μεταφορά ηλεκτρονίων στο συνένζυμο Q ή ουβικινόνη από τα σύμπλοκα I και II έχει ως αποτέλεσμα την ινουμπικινόλη (ανηγμένη ουβικινόνη, QH2), η οποία θα αναγεννήσει το συνένζυμο Q μέσω ανιόντος ημικινόνης (•Q−), ένα ασταθές ενδιάμεσο που μπορεί να μεταφέρει ηλεκτρόνια στο μοριακό οξυγόνο, με αποτέλεσμα το σχηματισμό υπεροξειδίου [60]. Ως μη ενζυματική αντίδραση, οι υψηλότεροι μεταβολικοί παράγοντες οδηγούν σε αυξημένη παραγωγή υπεροξειδίου [185].

Το υπεροξείδιο είναι εξαιρετικά ασταθές και μετασχηματίζεται από τη μιτοχονδριακή υπεροξειδική δισμουτάση 2 (SOD2, SOD μαγγανίου) και το κυτοσολικό SOD1 (χαλκός-ψευδάργυρος SOD) στο πιο σταθερό υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2).

Το τελευταίο μπορεί να εξέλθει από το IMM μέσω διαύλων ακουαπορίνης και να διαχέεται μέσω του OMM στο κυτταρόπλασμα, όπου χρησιμεύει για σηματοδότηση οξειδοαναγωγής ή περαιτέρω ανάγεται σε υδατική βυκαταλάση, υπεροξειδάσες γλουταθειόνης και υπεροξιρεδοξίνες [186-189]. Άλλα μιτοχονδριακά συστατικά που συμβάλλουν στον σχηματισμό ROS περιλαμβάνουν μονοαμινοξειδάση, γλυκερολική φωσφοροδεϋδρογονάση, κετογλουταρική αφυδρογονάση και p66shc [60,183,190].

Η παραγωγή του μιτοχονδριακού ROS υπόκειται σε διακυμάνσεις που προκαλούνται από μεταβολικούς παράγοντες. Για παράδειγμα, η αναλογία NADH/NAD+ επηρεάζει τον ρυθμό παραγωγής ROS, ο οποίος αυξάνεται σχεδόν γραμμικά με τη μείωση του NADH [191]. Τα επίπεδα ηλεκτρικού μπορεί να κυμαίνονται ακόμη και σε κανονικές συνθήκες μεταξύ 0.3 και 1 mM [192], με τις αυξημένες συγκεντρώσεις ηλεκτρικού να αυξάνουν έντονα τη δημιουργία μιτοχονδριακών ROS [183,193].

Ο ρυθμός παραγωγής ROS επηρεάζεται επίσης από το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης [183]. Η ενεργή μιτοχονδριακή φωσφορυλίωση της ADP ή η πρόσληψη μιτοχονδριακού ασβεστίου μειώνει το δυναμικό της μεμβράνης, το οποίο επηρεάζει το δυναμικό οξειδοαναγωγής του ETC και μειώνει την παραγωγή ROS [194]. Η στέρηση οξυγόνου ή η ισχαιμία αυξάνει σημαντικά τη δημιουργία ROS των μιτοχονδρίων [195], αν και αυτή η επίδραση μπορεί να μην αποδοθεί στα μιτοχόνδρια καθεαυτά, αλλά μάλλον στην οδό σηματοδότησης που προκαλείται από την υποξία [196].

4.2.2. Η οξειδάση NADPH ως πηγή ROS

Η οξειδάση NADPH (NOX) περιγράφηκε για πρώτη φορά σε φαγοκύτταρα [197], μετά από την οποία εντοπίστηκαν επτά γονίδια NOX: NOX 1-5 και DUOX 1 και 2 [198]. Ο εγκέφαλος εκφράζει κυρίως το NOX2, καθώς και το NOX4, και τα δύο περιγράφονται στον φλοιό και στον ιπποκαμπαλάριο CA1 [199].

Το σύμπλεγμα ενζύμων NOX2 έχει ένα δεσμευμένο στη μεμβράνη κυτόχρωμα b558, πολλές κυτοσολικές πρωτεΐνες και την πρωτεΐνη Rac G. Μετά τη φωσφορυλίωση των κυτοσολυπρωτεϊνών και την ενεργοποίηση του Rac, το ένζυμο μετατοπίζεται στη μεμβράνη και σχηματίζει ενεργό ΝΟΧ2 με το κυτόχρωμα b558 [200]. Επιπλέον, το NOX2 μεταφέρει πρωτόνια σε όλη τη μεμβράνη και οδηγεί σε παραγωγή υπεροξειδίου [198].

Το NOX4 παράγει κυρίως H2O2, που χρησιμοποιείται ως δεύτερος αγγελιοφόρος για τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κυττάρων [201].

Το NOX έχει περιγραφεί σε νευρώνες, αστροκύτταρα και μικρογλοία [202], ενώ σε κυτταρικό επίπεδο, οι ισομορφές NOX εντοπίζονται στο ενδοπλασματικό δίκτυο, τον πυρήνα, τη μεμβράνη πλάσματος και τα μιτοχόνδρια [203,204]. Το ROS που παράγεται από ενεργοποιημένο NOX μπορεί να εκπολώσει τη μιτοχονδριακή μεμβράνη και, μαζί με το ασβέστιο, μπορεί να οδηγήσει στο άνοιγμα του MPTP [205] καθώς και να ενεργοποιήσει τη φωσφολιπάση C με επακόλουθες αλλαγές στη δομή της μεμβράνης [198].

4.2.3. Η μονοαμινοξειδάση ως πηγή ROS

Οι μονοαμινοξειδάσες (ΜΑΟ Α και Β) είναι φλαβοένζυμα που βρίσκονται στο OMM και καταβολίζουν τους νευροδιαβιβαστές αμίνης, όπως η σεροτονίνη, η επινεφρίνη και η ντοπαμίνη [206].

Η ΜΑΟ-Α εκφράζεται σε νευρώνες, ενώ η ΜΑΟ Α και Β μπορεί να βρεθεί στα νευρογλοιακά κύτταρα [198]. Χρησιμοποιούν το FAD για τη διάσπαση των μονοαμινών, μια διαδικασία κατά την οποία παράγονται αλδεΰδες, ενώ το H2O2 προκύπτει από τον κύκλο FAD-FADH2 [198].

4.2.4. Παραγωγή υπεροξισωμάτων και ROS

Αν και η κύρια μεταβολική υπεροξισωμική διεργασία που οδηγεί στη δημιουργία H2O2 είναι η οξείδωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων [60], αρκετά άλλα υπεροξισωμικά ένζυμα, όπως η ξανθινοοξειδάση, η D-ασπαρτική οξειδάση, οι ακυλο-CoA οξειδάσες, η οξειδάση D-αμινοξέος, η ουρική οξειδάση ή L Η - -υδροξυοξειδάση, μπορεί να παράγει μια ποικιλία ROS, όπως υπεροξείδιο, υπεροξείδιο του υδρογόνου, μονοξείδιο του αζώτου ή ρίζες υδροξυλίου [207].

4.2.5. Εξωγενείς Πηγές ROS

Εκτός από τις πολλαπλές πηγές ενδογενών ROS, τα εξωγενή ROS μπορούν να αυξήσουν το οξειδωτικό στρες. Οι πιο κοινές πηγές είναι η ρύπανση του νερού και του αέρα, η έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία, το αλκοόλ και ο καπνός του τσιγάρου, τα φυτοφάρμακα, οι βιομηχανικοί διαλύτες, οι ανθυγιεινές δίαιτες (με καπνιστό κρέας, δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά), η έκθεση σε βαρέα μέταλλα ή μέταλλα μετάπτωσης (Fe, Cr, Co, Cu ,Hg, Pb, As), καθώς και ορισμένα φάρμακα, όπως Doxorubicin, Bleomycin, Metronidazole, oreven Paracetamol [60].

4.3. Στόχοι ROS

Οι εξαιρετικά δραστικές ελεύθερες ρίζες βλάπτουν τις πρωτεΐνες, τα λιπίδια και τα νουκλεϊκά οξέα [152].

4.3.1. Πρωτεΐνες και ROS

Οι πρωτεΐνες μπορούν να οξειδωθούν από ρίζες, όπως υπεροξείδιο, ρίζα υδροξυλίου, ρίζες υπεροξυλίου, υδροϋπεροξυλίου ή αλκοξυλίου, καθώς και από μη ριζικά είδη ή μονό οξυγόνο [208].

Η οξείδωση αμινοξέων όπως η λυσίνη, η αργινίνη, η προλίνη ή η θρεονίνη οδηγεί σε καρβονυλικά παράγωγα, που χρησιμοποιούνται ως δείκτες οξειδωτικού στρες [209]. Η μεθειονίνη και η κυστεΐνη, ως αμινοξέα που περιέχουν θείο, είναι πολύ ευαίσθητα στην οξείδωση, οδηγώντας σε δισουλφίδια και σουλφοξείδιο της μεθειονίνης [210].

Η οξείδωση πρωτεϊνών οδηγεί σε διασυνδέσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, μεταβολή της λειτουργίας, απώλεια ενζυματικής δραστηριότητας και λειτουργικές τροποποιήσεις των πρωτεϊνών υποδοχέα και μεταφοράς [211].

Επιπλέον, το υπεροξείδιο του υδρογόνου και οι ρίζες υδροξυλίου αναστέλλουν την πρόσληψη γλουταμικού από τα αστροκύτταρα, αυξάνοντας την διεγερτική τοξικότητα [212]. Κατά συνέπεια, αυτές οι αλλοιωμένες πρωτεΐνες πρέπει να καθαρίζονται, είτε μέσω της οδού αυτοφαγίας-λυσοσώματος είτε μέσω του συστήματος θεουβικιτίνης-πρωτεασώματος [213,214].

Το σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεασωμικού συστήματος (UPS), η κύρια οδός αποικοδόμησης των ουβικιτινοποιημένων λανθασμένων πρωτεϊνών και των βραχύβιων μορίων σηματοδότησης, περιέχει μια υπομονάδα 19S και έναν καταλυτικά ενεργό πυρήνα 20S [215]. Το ρυθμιστικό κάλυμμα με πρωτεΐνες συνοδού ξεδιπλώνει την πρωτεΐνη-στόχο, αφαιρώντας την ετικέτα ουβικιτίνης στην εξαρτώμενη από anATP διαδικασία, μετά την οποία η πρωτεΐνη στόχος τροφοδοτείται στον καταλυτικό πυρήνα και αποδομείται από τα πρωτεασωμικά ένζυμα.

Κάτω από έντονο στρες, το UPS κατακλύζεται και η οδός αυτοφαγίας-λυσοσώματος αντισταθμίζει την αυξημένη πρωτεϊνική βλάβη [107]. Μια σειρά υποδοχέων αυτοφαγίας, όπως ο p62, ο NDP52 ή ο NBR1 αναγνωρίζουν το τμήμα της ουβικουϊτινής και στοχεύουν τις επισημασμένες πρωτεΐνες στο αυτοφαγόσωμα με δέσμευση σε Atg8/LC3 [216,217].

Το FOXO3 (forkhead box O3) είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που ενεργοποιείται από το οξειδωτικό στρες, ο οποίος ρυθμίζει τη μεταγραφή των γονιδίων που εμπλέκονται στην πρωτεασωμική καθώς και στην αυτοφαγική πρωτεϊνική αποδόμηση [218]. Επιπλέον, το Parkin, οι λιγάσες ουβικιτίνης και το CHIP (το C-άκρο της Hsc70-αλληλεπιδρούσας πρωτεΐνης) συμβάλλουν τόσο στην πρωτεασωμική όσο και στην αυτοφαγοσωματική αποικοδόμηση των πρωτεϊνών [107,219].

Τα σχετικά επίπεδα μεταξύ BAG (συσχετιζόμενο με Bcl{0}} διαγονίδιο) 1 καιBAG3, πρωτεϊνών συνοδηγού, κατευθύνουν την οδό αποικοδόμησης της κυτταρικής πρωτεΐνης προς την πρωτεασωμική ή φαγοσωματική [220].

4.3.2. Λιπίδια και ROS

Οι ελεύθερες ρίζες ή τα μη ριζικά οξειδωτικά είδη επιτίθενται στους διπλούς δεσμούς των λιπιδίων CC, γι' αυτό και τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα είναι πολύ ευάλωτα στην οξειδωτική επίθεση [221].

Στην αρχική φάση, μια ελεύθερη ρίζα αλληλεπιδρά με μια ομάδα μεθυλενίου στο λιπαρό οξύ και παράγει μια λιπιδική ρίζα με διάσταση ενός ατόμου υδρογόνου [222]. Επιπλέον, οι λιπιδικές ρίζες αντιδρούν με το μοριακό O2 για να σχηματίσουν ρίζες υπεροξυλίου (ROO•) [223], οι οποίες ξεκινούν μια αλυσίδα αυτοσυντηρούμενων αντιδράσεων που ενισχύουν τη διαδικασία.

Αυτό έχει ως αποτέλεσμα κυκλικά υπεροξείδια και υδροϋπεροξείδια, τα οποία μπορούν περαιτέρω να αποικοδομηθούν σε αλδεΰδες, με τα τελικά προϊόντα να είναι η μηλονοδιαλδεΰδη (MDA), η υδροξυνενεάλη (HNE) και η ακρολεΐνη [224].

Η διαδικασία τερματίστηκε είτε μέσω της αλληλεπίδρασης των λιπιδικών ριζών με τα υπεροξείδια των λιπιδίων, με αποτέλεσμα μη αντιδρώντα σταθερά είδη [221], είτε μέσω της παρέμβασης ενδογενών ή εξωγενών αντιοξειδωτικών (βιταμίνες C και E) [222,225].

Σε χαμηλές συγκεντρώσεις, το 4-HNE παίζει σημαντικούς ομοιοστατικούς ρόλους δρώντας ως μόριο σηματοδότησης και ρυθμίζοντας την έκφραση γονιδίου προκαλώντας μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις πρωτεΐνης.

Οι πιο συνηθισμένοι στόχοι είναι τα υπολείμματα θειόλης [225]. Αλληλεπιδρώντας με τις θειόλες κυστεΐνης στο Keap1, 4-HNE οδηγεί στην απελευθέρωση Nrf2, το οποίο μετά τη μετατόπισή του στον πυρήνα ενεργοποιεί την έκφραση γονιδίων ARE όπως η γλουταθειόνη-S-τρανσφεράση, η εξαρτώμενη από NADPH αναγωγάση κινόνης ή η οξυγενάση της αίμης {7}} [226]. Ένας άλλος στόχος του 4-HNE είναι ο NF-κB, ένας μεταγραφικός παράγοντας για τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, ο οποίος κανονικά διατηρείται σε ηρεμία δεσμεύοντας στο IκB (αναστολέας κάπα Β).

Υπό κυτταρικό στρες, η κινάση ΙκΒ φωσφορυλιώνει την ΙκΒ διευκολύνοντας την απελευθέρωση του NF-κΒ, ενός μεταγραφικού παράγοντα που μεσολαβεί στη μεταγραφή των αντιαποπτωτικών πρωτεϊνών Bcl-2 και των φλεγμονωδών κυτοκινών, όπως η ιντερλευκίνη-6 (IL-6) .

4-Το HNE αναστέλλει την κινάση IκB, αποτρέποντας έτσι τη φωσφορυλίωση της IκB και την πυρηνική μετατόπιση NF-κB [227]. Ωστόσο, ως συνέπεια της υπεροξείδωσης των λιπιδίων της μεμβράνης, η μεμβράνη αλλάζει τη διαπερατότητά της, αυξάνει την ακαμψία της και μπορεί ακόμη και να χάσει την ακεραιότητά της [228] .

Επιπλέον, τα προϊόντα υπεροξείδωσης λιπιδίων εμπλέκονται σε πολύπλοκα μονοπάτια σηματοδότησης. Η ενδοκυτταρική συσσώρευση 4-HNE μπορεί να οδηγήσει σε απόπτωση τόσο μέσω της ενδογενούς όσο και της εξωτερικής οδού [225]. 4-Το HNE αυξάνει την έκφραση της p53, ακολουθούμενη από ενεργοποίηση των p21, JNK, Bax και κασπάσης 3 [229], οδηγώντας σε απόπτωση που προκαλείται από κασπάση.

Επιπλέον, το 4-HNE ξεκινά τη σύνδεση της σχετιζόμενης με τον θάνατο πρωτεΐνης Daxx στην ενδοκυτταρική επιφάνεια του Fas [230], εμπλέκοντας έτσι στη διαμόρφωση της εξωτερικής οδού της απόπτωσης μέσω των πρωτεϊνών σηματοδότησης ASK1 και JNK [225].

Επιπλέον, τα υψηλά επίπεδα HNE μπορούν να σχηματίσουν συζεύξεις με την JNK, υπεύθυνη για την τροποποίηση ιστόνης και τη διευκόλυνση της πυρηνικής μετατόπισης [231], ή μπορεί να ενεργοποιήσει την JNK μέσω της ενεργοποίησης της SPKK1 (ενεργοποιημένη από το στρες κινάση πρωτεϊνοκινάσης-1) [232]. Ομοίως, το HNE μπορεί να ενεργοποιήσει το ERK μέσω της ενεργοποίησης των MEK1/2 και p38MAPK (ενεργοποιημένη από μιτογόνο πρωτεϊνική κινάση) [233,234].

For more information:1950477648nn@gmail.com