Πληροφορίες για την παθογένεση των νευροεκφυλιστικών ασθενειών: Εστίαση στη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και το οξειδωτικό στρες Μέρος 1

Περίληψη: Καθώς ο πληθυσμός γερνά, αυξάνεται η συχνότητα εμφάνισης νευροεκφυλιστικών νοσημάτων. Λόγω της εντατικής έρευνας, έχουν γίνει σημαντικά βήματα για την αποσαφήνιση των παθογενετικών καταρρακτών και ενοχοποιούν σημαντικά τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και το οξειδωτικό στρες.

Με τη συνεχή βελτίωση της σύγχρονης ιατρικής και του βιοτικού επιπέδου, το μέσο προσδόκιμο ζωής των ανθρώπων γίνεται όλο και μεγαλύτερο, πράγμα που σημαίνει επίσης ότι η γήρανση του πληθυσμού γίνεται όλο και πιο σοβαρή. Αν και οι ηλικιωμένοι έχουν να αντιμετωπίσουν πολλά προβλήματα υγείας και ζωής, η απώλεια μνήμης δεν είναι απαραίτητα ένα από αυτά τα προβλήματα.

Μάλιστα, υπάρχουν πολλοί ηλικιωμένοι με εξαιρετική μνήμη. Μπορούν όχι μόνο να διατηρήσουν την καθημερινότητά τους, αλλά και να χρησιμοποιήσουν την εμπειρία της ζωής τους για να λύσουν προβλήματα. Όσον αφορά την πτώση της μνήμης, πολλοί πιστεύουν ότι αυτό οφείλεται στην ηλικία, αλλά στην πραγματικότητα αυτό είναι απλώς μια λανθασμένη αντίληψη.

Οι μελέτες δείχνουν ότι δεν υπάρχει άμεση σχέση με την απώλεια και τη γήρανση του πληθυσμού. Είτε νέοι είτε μεγάλοι, ο εγκέφαλός μας έχει την ικανότητα να επισκευάζεται, εφόσον προπονούμαστε τακτικά, μπορούμε να βελτιώσουμε τη μνήμη μας. Η μείωση της μνήμης των ηλικιωμένων οφείλεται περισσότερο στο ότι ο εγκέφαλός τους δεν ασκείται πλήρως, οδηγώντας σε εγκεφαλική έκπτωση.

Μπορούμε να λάβουμε κάποια μέτρα για να ενισχύσουμε τη μνήμη μας, όπως η άσκηση του εγκεφάλου μας μέσω διαφόρων δραστηριοτήτων όπως η ανάγνωση, η γραφή, η ζωγραφική, τα ταξίδια και οι κοινωνικές συναναστροφές. Επιπλέον, μπορούμε επίσης να προσέχουμε τη διατροφή και τις συνήθειες του τρόπου ζωής, όπως η διατήρηση καλής ποιότητας ύπνου, μια ισορροπημένη διατροφή και η αποφυγή ανθυγιεινών συμπεριφορών όπως το κάπνισμα ή το ποτό.

Επομένως, δεν πρέπει να δίνουμε έμφαση στην πτώση της μνήμης λόγω της γήρανσης του πληθυσμού, αλλά να είμαστε πιο ενεργοί στην άσκηση και τη διατήρηση του εγκεφάλου. Βελτιώνοντας τη μνήμη μας, μπορούμε να προστατεύσουμε την υγεία και την ελεύθερη ζωή μας. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό με πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η επίδραση του Cistanche προέρχεται από τα διάφορα ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με διάφορους τρόπους.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Ωστόσο, η διαθέσιμη θεραπεία για τη νόσο του Αλτσχάιμερ, τη νόσο του Πάρκινσον και την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση είναι κυρίως συμπτωματική, παρέχοντας μικρά οφέλη και, το πολύ, επιβραδύνοντας την εξέλιξη της νόσου.

Αν και σε προκλινικό πλαίσιο, τα φάρμακα που στοχεύουν τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και το οξειδωτικό στρες απέδωσαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα, οι κλινικές δοκιμές απέτυχαν ή είχαν ασαφή αποτελέσματα. Είναι πιθανό ότι μέχρι τη στιγμή της κλινικής διάγνωσης, οι παθογενετικοί καταρράκτες είναι πλήρως ανεπτυγμένοι και σημαντικός αριθμός νευρώνων έχει ήδη εκφυλιστεί, καθιστώντας αδύνατο για τα στοχευμένα στα μιτοχόνδρια ή τα αντιοξειδωτικά μόρια να σταματήσουν ή να αντιστρέψουν τη διαδικασία.

Έως ότου η περαιτέρω έρευνα θα παρέχει πιο αποτελεσματικά μόρια, έναν υγιεινό τρόπο ζωής, με άφθονα διατροφικά αντιοξειδωτικά και αποφυγή εξωγενών οξειδωτικών μπορεί να αναβάλει την έναρξη του νευροεκφυλισμού, ενώ οι οικογενείς περιπτώσεις μπορεί να ωφεληθούν από γενετικές δοκιμές και επιθετική θεραπεία που ξεκίνησε στο προκλινικό στάδιο.

Λέξεις-κλειδιά: μιτοχονδριακή δυσλειτουργία; οξειδωτικό στρες? αντιοξειδωτικά? Νόσος Αλτσχάιμερ; Νόσος Πάρκινσον; αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση.

1. Εισαγωγή

Η γήρανση συνδέει μια σειρά από φυσιολογικά ελλείμματα και έναν μεταβλητό βαθμό γνωστικής εξασθένησης, αποτελώντας επίσης σημαντικό παράγοντα κινδύνου για νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως η νόσος Alzheimer (AD), η νόσος του Parkinson (PD) ή η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS) [1].

Από τον τεράστιο όγκο έρευνας που στοχεύει στην αποκάλυψη των μηχανισμών γήρανσης και νευροεκφυλισμού προέκυψαν αρκετά κομμάτια του παζλ, αλλά έχουμε ακόμη πολύ δρόμο για να κατανοήσουμε την όλη εικόνα. Ωστόσο, φαίνεται ότι η οξειδωτική βλάβη που προκαλείται από ελεύθερες ρίζες και η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία παίζουν σημαντικό ρόλο και στις δύο διαδικασίες.

2. Κανονική Γήρανση

Η γήρανση του εγκεφάλου συμβαίνει σε μοριακό, κυτταρικό και ιστολογικό επίπεδο [2]. Συνδέει χαμηλότερα επίπεδα νευρωνικής μεταβολικής δραστηριότητας, ανεπαίσθητες μεταβολές στη δομή των νευρώνων σε πολλά νευρωνικά κυκλώματα, καθώς και συναπτική ατροφία, κυτταροσκελετικές ανωμαλίες, συσσώρευση φθορίζουσες χρωστικές και αντιδραστικά αστροκύτταρα και μικρογλοία [3,4].

Η έρευνα δείχνει ότι ο υποθάλαμος ξεκινά και ελέγχει τη σταδιακή μείωση του ενεργειακού μεταβολισμού ολόκληρου του σώματος [5,6]. Μέσω της έκκρισης νευροορμονών, των συνδέσεων με το ενδοκρινικό σύστημα και των προβολών του ορεξινεργικού πυρήνα στο δικτυωτό σύστημα ενεργοποίησης [5], ο υποθάλαμος ρυθμίζει τα επίπεδα στρες, τον μεταβολισμό, τον ύπνο και επηρεάζει την υποκειμενικά αντιληπτή ποιότητα ζωής και τη δημιουργία κοινωνικών σχέσεων. 7–9].

Ο εκφυλισμός του υπερχιασματικού πυρήνα μπορεί επιπλέον να συμβάλει σε διαταραχές του κιρκαδιανού ρυθμού και σε διαταραχή του ύπνου [10-12]. Ο περιορισμός του ύπνου μπορεί να προκαλέσει τη συσσώρευση νευρωνικών τοξικών αποβλήτων και να περιορίσει τη νευρογένεση στον γερασμένο εγκέφαλο, πυροδοτώντας έναν φαύλο κύκλο που ενισχύει τη νευροεκφυλιστική διαδικασία [13].

Πρόσθετοι παράγοντες συμβάλλουν στη μείωση του μεταβολισμού των εγκεφαλικών κυττάρων. Ο εγκεφαλικός μεταβολισμός βασίζεται κυρίως στη σταθερή παροχή γλυκόζης και οξυγόνου μέσω της ροής του αίματος και, σε περιορισμένο βαθμό, στο γαλακτικό [14].

Η νευρωνική πρόσληψη γλυκόζης διαμεσολαβείται από μεταφορείς γλυκόζης (GLUTs), μετά από τους οποίους μετατρέπεται σε -6-φωσφορική γλυκόζη (G6P) από την εξοκινάση. Ως εκ τούτου, η διαθεσιμότητα του ATP, ανάλογα με την παροχή οξυγόνου και τη μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση (OXPHOS), παρεμβαίνει στην πρόσληψη γλυκόζης [5,15]. Το OXPHOS παράγει σημαντικά υψηλότερες ποσότητες ATP σε σύγκριση με τη γλυκόλυση [16,17].

Κατά τη γήρανση, ο μειωμένος μεταβολισμός μπορεί να προκληθεί από μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και μειωμένη σύνθεση ΑΤΡ, καθώς και από αγγειακές αλλαγές που οδηγούν σε περιορισμένη παροχή οξυγόνου.

Η υψηλή κυτταρική δαπάνη ενέργειας στο νευρικό σύστημα, που χρησιμοποιείται για τη συναπτική μετάδοση (περίπου το 80% της κατανάλωσης ενέργειας του εγκεφάλου) [18,19], τη συναπτογένεση και το συναπτικό κλάδεμα [18,20] συνδέει υψηλό ρυθμό παραγωγής αντιδραστικού οξυγόνου είδη κυρίως από ηλεκτρόνια που διαρρέουν από τη μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC).

Η υπερβολική παραγωγή ελεύθερων ριζών δεν μπορεί να εξουδετερωθεί από τις αντιοξειδωτικές άμυνες και οδηγεί σε οξειδωτικό στρες, που ενοχοποιείται στη γήρανση από τη δεκαετία του 1950, όταν ο Harman πρότεινε ότι η επαγόμενη από ελεύθερες ρίζες βλάβη βιομορίων, όπως οι πρωτεΐνες, τα λιπίδια και το DNA, προκαλεί μείωση των βιοχημικών και φυσιολογική λειτουργία στη γήρανση [21].

Πράγματι, η έρευνα έχει δείξει αλλοιωμένη σύνθεση φωσφολιπιδίων στον εγκέφαλο ηλικιωμένων ανθρώπων και ζώων μαζί με αυξημένη παραγωγή μηλονοδιαλδεΰδης (δείκτης υπεροξείδωσης λιπιδίων), η οποία σχηματίζει εναποθέσεις συνδεδεμένες με ενδονευρωνική λιποφουσκίνη [22] και αυξημένα υπολείμματα καρβονυλίου (δείκτης οξείδωσης της πρωτεΐνης). 23].

Επιπλέον, η γήρανση μειώνει τα αντιοξειδωτικά αμυντικά συστήματα, όπως το σύστημα αστροκυτταρικής γλουταθειόνης [24], το οποίο ενισχύει περαιτέρω το οξειδωτικό στρες [2]. Τα μιτοχόνδρια υφίστανται μια σειρά αλλαγών που σχετίζονται με την ηλικία, όπως κατακερματισμός ή διεύρυνση [25], αυξημένο μιτοχονδριακό DNA (mtDNA ) οξειδωτική βλάβη [26], παρουσιάζουν δυσλειτουργίες της αναπνευστικής αλυσίδας [27] και της ομοιόστασης του ασβεστίου [28].

Αυτές οι αλλαγές συσχετίζουν μια μείωση των ενδοκυτταρικών επιπέδων NAD+ που βλάπτει τη λειτουργία των εξαρτώμενων από NA ενζύμων όπως οι σιρτουίνες (SIRT) και οι αποακετυλάσες ιστόνης [29,30]. Οι Sirtuins είναι εξαιρετικά εξελικτικά διατηρημένα ένζυμα που εμπλέκονται στη ρύθμιση της διάρκειας ζωής και της γήρανσης σε διαφορετικούς οργανισμούς, από ζυμομύκητες έως θηλαστικά [31].

Στα θηλαστικά, τα SIRT 3, 4 και 5 βρίσκονται στα μιτοχόνδρια, το SIRT 2 στο κυτταρόπλασμα και τα SIRT 1, 6 και 7 βρίσκονται στον πυρήνα [32]. Η έρευνα έχει δείξει ότι το SIRT 1, κυρίως στον υποθάλαμο, είναι βασικός παράγοντας στον έλεγχο της γήρανσης και της μακροζωίας στους οργανισμούς των θηλαστικών [33,34].

Η βράχυνση των τελομερών, τα οποία προάγουν τη χρωμοσωμική σταθερότητα κατά τη διάρκεια της κυτταρικής αντιγραφής [35], αρχικά αγνοήθηκε ότι έχει σημαντική επίδραση στον εγκέφαλο, καθώς οι νευρώνες είναι ουσιαστικά μεταμιτωτικά κύτταρα που δεν αναπαράγονται πλέον.

Ωστόσο, αυτή η άποψη αμφισβητήθηκε με την επίδειξη της δραστηριότητας του κυτταρικού κύκλου στο 10-20% των νευρώνων στον φλοιό των εγκεφάλων υγιούς γήρανσης και στην AD [36,37], καθώς και από την παρουσία νευρικών βλαστοκυττάρων στις υποκοιλιακές και υποκοκκώδεις ζώνες, τα χοριοειδή πλέγματα και οι μήνιγγες [38]. Επιπλέον, τα νευρογλοιακά κύτταρα (ειδικά τα μικρογλοία) αναπαράγονται ενεργά, με τα τελομερή να συντομεύονται σταδιακά μετά από κάθε κυτταρική αντιγραφή [39].

Η γήρανση προκαλεί επίσης έναν φλεγμονώδη φαινότυπο κατά τον οποίο, ως απόκριση σε μεταλλάξεις και βλάβη του DNA, ο πυρηνικός παράγοντας-κΒ (NF-κB) ξεκινά τη μεταγραφή του παράγοντα νέκρωσης όγκου- (TNF- ) και των διαφόρων φλεγμονωδών ιντερλευκινών (IL-1, IL -6, IL-8) [40].

Τα ROS διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο σε αυτή τη διαδικασία, καθώς φωσφορυλιώνουν και αποικοδομούν το IκB, το οποίο συνδέεται και αδρανοποιεί τον NF-κB [41]. Χαμηλές ποσότητες ROS εκκινούν καταρράκτες σηματοδότησης υπέρ της επιβίωσης, το ενεργοποιημένο NF-κB καταστέλλει τις N-τερματικές κινάσες c-Jun (JNKs) και την απόπτωση και ρυθμίζει προς τα πάνω αντιοξειδωτικά και αντι-αποπτωτικά γονίδια όπως η υπεροξειδιδισμουτάση μαγγανίου (MnSOD) [42].

Ωστόσο, οι υψηλές συγκεντρώσεις ROS ενεργοποιούν το NF-κB μέσω των πρωτεϊνικών κινασών και ξεκινούν τις οδούς σηματοδότησης του κυτταρικού στρες. Οι κατεστραμμένοι νευρώνες μεταβάλλουν τη θειονική ισορροπία στον διάμεσο χώρο και οδηγούν σε απελευθέρωση κυτοκίνης, ενεργοποιώντας έτσι τη μικρογλοία [43,44].

Αν και ο TNF- έχει σημαντικούς ρόλους στη μάθηση και τη συναπτική πλαστικότητα [45], η υπερβολική μικρογλοιακή ενεργοποίηση θα προκαλέσει εκφυλισμό των συνάψεων και λειτουργικές βλάβες, χαρακτηριστικές της γήρανσης και του νευροεκφυλισμού [46].

Επιπλέον, οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις επάγουν άλλους μεταγραφικούς παράγοντες, όπως ο μετατροπέας σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής (STAT-1) και ο υποδοχέας-γάμα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR), ο τελευταίος που παίζει σημαντικό ρόλο στη βιογένεση των μιτοχονδρίων [47] .

Ως εκ τούτου, ο εκκριτικός φαινότυπος που σχετίζεται με τη γήρανση (SASP), ιδιαίτερα στα αστροκύτταρα, μπορεί να προκαλέσει αρκετές νευροεκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία [48].

3. Μιτοχόνδρια στον Εγκέφαλο

Η υψηλή εγκεφαλική μεταβολική δραστηριότητα βασίζεται κυρίως στην οξειδωτική φωσφορυλίωση για την παραγωγή ΑΤΡ. Ωστόσο, τα μιτοχόνδρια ασκούν και άλλες σημαντικές λειτουργίες στον εγκέφαλο.

Η συνεχής σηματοδότηση οδηγεί σε συνεχείς διακυμάνσεις στις συγκεντρώσεις ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα και τα μιτοχόνδρια σε συνεργασία με το ενδοπλασματικό δίκτυο έχουν κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της νευροδιαβίβασης ρυθμίζοντας το ασβέστιο στα προσυναπτικά άκρα και ρυθμίζοντας τα επίπεδα σωματοδενδριτικού ασβεστίου [49,50]. Επιπλέον, τα μιτοχόνδρια ρυθμίζουν τον κυτταρικό κύκλο και ελέγχουν τον κυτταρικό θάνατο [51].

Προκειμένου να επιτευχθούν αυτές οι διαφορετικές λειτουργίες, η διατήρηση της μιτοχονδριακής φυσικής κατάστασης είναι ζωτικής σημασίας, απαιτώντας αποτελεσματικούς μηχανισμούς ποιοτικού ελέγχου [52], που επιτυγχάνονται μέσω της μιτοχονδριακής βιογένεσης και σχάσης (χωρισμός ενός μεμονωμένου οργανιδίου σε δύο ή περισσότερα θυγατρικά οργανίδια, απαραίτητα για τον πληθυσμό διαιρούμενων ή αναπτυσσόμενων κυττάρων με επαρκή αριθμό μιτοχονδρίων), σύντηξη (διαδικασία μέσω της οποίας τα μιτοχόνδρια μοιράζονται βασικά συστατικά) και μιτοφαγία (εξάλειψη κατεστραμμένων μιτοχονδρίων πριν οδηγήσουν σε απόπτωση ολόκληρου του κυττάρου) [53,54].

Επιπλέον, τα μιτοχόνδρια πρέπει να διακινούνται κατά μήκος άξονες για να παρέχουν ενέργεια σε όλο τον άξονα [2].

3.1. Μιτοχονδριακή Αναπνευστική Αλυσίδα και Παραγωγή ROS

Ένα μιτοχόνδριο έχει μια σπογγώδη εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη (OMM), η οποία επιτρέπει την ελεύθερη κίνηση μικρών ιόντων και μη φορτισμένων μορίων, και μια αδιαπέραστη εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη (IMM), η οποία περιβάλλει τη μιτοχονδριακή μήτρα.

Μεταξύ του IMM και του OMM βρίσκεται ο ενδομεμβρανικός χώρος [55]. Η μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC) αποτελείται από πολλά πρωτεϊνικά σύμπλοκα που βρίσκονται στο IMM, τα οποία χρησιμοποιούν ηλεκτρόνια που αφαιρούνται από ανηγμένο δινουκλεοτίδιο αδενίνης νικοτιναμιδίου (NADH) και δινουκλεοτίδιο φλαβιναδενίνης (FADH2) από τον κύκλο του Krebs για να αντλούν πρωτόνια από τη μήτρα στον διαμεμβρανικό χώρο. δημιουργώντας μια πιθανή κλίση κατά μήκος του IMM, η οποία θα χρησιμοποιηθεί στο τελικό βήμα του OXPHOS για τη σύνθεση του ATP [56].

Προκειμένου να λειτουργήσουν σωστά, αυτά τα σύμπλοκα πρέπει να συναρμολογηθούν από το διπλωμένο IMM (μιτοχονδριακά cristae) σε ειδικά διαμορφωμένες δομές [57]. Ακόμη και υπό κανονικές συνθήκες, το 1-2% του συνόλου του οξυγόνου που καταναλώνεται διαρρέει και δημιουργεί ROS [58].

Τουλάχιστον οκτώ μιτοχονδριακές θέσεις μπορούν να παράγουν ROS, με τα σύμπλοκα I, II και III να είναι οι κύριοι συντελεστές [55,59]. Μέσω της υπεροξείδωσης των λιπιδίων, της οξείδωσης των πρωτεϊνών και της βλάβης του DNA, το παραγόμενο ROS μπορεί να αλλάξει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και να αυξήσει τον ρυθμό της παραγωγής ROS, με αποκορύφωμα τον εκφυλισμό των νευρώνων [60,61].

3.2. Μιτοχόνδρια και Ομοιόσταση Κυτταρικού Ασβεστίου

Το ασβέστιο εμπλέκεται σε πολλές νευρωνικές λειτουργίες, όπως η διαφοροποίηση, η απελευθέρωση κυστιδίων και η συναπτική μετάδοση ή ο κυτταρικός θάνατος και επιβίωση [62,63]. Οι παροδικές διακυμάνσεις στο κυτοσολικό Ca2+ λειτουργούν ως δεύτεροι αγγελιοφόροι.

Τα επίπεδα ελεύθερου κυτοσολικού ασβεστίου{0}} είναι σε νανογραμμομοριακές διακυμάνσεις, ενώ τα εξωκυτταρικά επίπεδα είναι χιλιοστογραμμομοριακά. Η εισροή ασβεστίου λαμβάνει χώρα μέσω καναλιών ασβεστίου που λειτουργούν με συνδέτη ή μέσω τάσης (VGCCs), αλλά το Ca2+ μπορεί επίσης να απελευθερωθεί από ενδοκυτταρικές αποθήκες Ca{3}}, μεταξύ των οποίων κεντρικό ρόλο έχει το ενδοπλασματικό δίκτυο (ER) [64]. Η δέσμευση αγωνιστών σε υποδοχείς ινοσιτόλης 1,4, 5-τριφωσφορικής (IP3) ή σε υποδοχείς ρυανοδίνης (RyRs) προκαλεί απελευθέρωση Ca2+ από το ER [65].

Ωστόσο, για να είναι σύντομες οι αυξήσεις του κυτοσολικού Ca2+, το ασβέστιο πρέπει να απομακρυνθεί γρήγορα μέσω της ροής ασβεστίου, να συνδεθεί με τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες Ca2+-[66] ή να προσληφθεί στο ER ή στα μιτοχόνδρια [62] .

Η εκροή Ca2+ επιτυγχάνεται από την πλασματική μεμβράνη Ca2+-ATPase, η οποία αντλεί Ca2+ ενάντια στη βαθμίδα συγκέντρωσης ενώ υδρολύει το ATP, και τον εναλλάκτη Na+/Ca2+ (NCX ), το οποίο βασίζεται στη βαθμίδα νατρίου για την εξώθηση του Ca2+ [67].

Η πρόσληψη ER Ca2+ πραγματοποιείται από το εξαρτώμενο από ATP σαρκο-ενδοπλασματικό δίκτυο Ca2+-ATPase (SERCA) [68], ενώ η πρόσληψη του μιτοχονδριακού Ca2+ διαμεσολαβείται από την εξαρτώμενη από τάση ανιόντα-εκλεκτική πρωτεΐνες καναλιού (VDCAs), οι οποίες μεσολαβούν στη μεταφορά Ca2+ στον διαμεμβρανικό χώρο, από όπου ο μονόχωρος μιτοχονδριακού Ca{10}} που βρίσκεται στο IMM (MCU) μεταφέρει περαιτέρω το ασβέστιο στη μιτοχονδριακή μήτρα.

Οι αυξήσεις στο μιτοχονδριακό ασβέστιο ενεργοποιούν τις αφυδρογονάσες ETC και την παραγωγή ATP [69]. Ωστόσο, η υπερφόρτωση ασβεστίου μπορεί να αλλάξει το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης, να ανοίξει τον μεταβατικό πόρο της μιτοχονδριακής διαπερατότητας (MPTP) και να οδηγήσει σε απελευθέρωση του κυτοχρώματος c [70].

Ως εκ τούτου, οι συγκεντρώσεις του μιτοχονδριακού Ca2+ πρέπει να ρυθμιστούν σωστά.

Ένας μιτοχονδριακός εναλλάκτης Na+/Ca2+ που βρίσκεται στο IMM και ονομάζεται NCLX επειδή μπορεί επίσης να ανταλλάξει Li+ για Ca2+, εξωθεί το Ca2+ από τη μιτοχονδριακή μήτρα χρησιμοποιώντας την ηλεκτροχημική κλίση του Na+[71], ενώ από τον διαμεμβρανικό χώρο το Ca2+ εξωθείται από τον εναλλάκτη Na+/Ca2+ 3 και τα VDAC [72]. Το Σχήμα 1 απεικονίζει τους μηχανισμούς που εμπλέκονται στην κυτταρική ομοιόσταση του ασβεστίου.

Εικόνα 1. Ενδοκυτταρική ομοιόσταση ασβεστίου. Η κυτταρική εισροή Ca2+ διαμεσολαβείται από κανάλια ασβεστίου που καλύπτονται από τάση (VGCC), κανάλια ασβεστίου που καλύπτονται από συνδέτη (LGCC) και, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, από την αντίστροφη λειτουργία του εναλλάκτη νατρίου/ασβεστίου (NCX).

Επιπλέον, το Ca2+ μπορεί να απελευθερωθεί από το ER μετά από σύνδεση ινοσιτόλης-1,4, 5-τριφωσφορικής (IP3) σε ειδικούς υποδοχείς (IP3R) ή υποδοχείς ρυανοδίνης (RyR).

Το IP3 δημιουργείται με δέσμευση προσδεμάτων σε πλασμαλλωματικούς υποδοχείς συζευγμένους με Gprotein, ο οποίος ενεργοποιεί τη φωσφολιπάση C για να διασπάσει τη φωσφατιδυλινοσιτόλη 4,5-διφωσφορική, με αποτέλεσμα τον δεύτερο αγγελιοφόρο IP3.

Η περίσσεια του κυτοσολικού ασβεστίου απομακρύνεται μέσω εκροής μέσω της NCX και της πλασματικής μεμβράνης Ca2+ ATPase (PMCA) και προσλαμβάνεται στο ER από το σαρκοενδοπλασματικό δίκτυο Ca2+-ATPase (SERCA).

Το ρυθμιστικό ασβέστιο των μιτοχονδρίων μέσω του μιτοχονδριακού uniporter ασβεστίου (MCU) και εξωθεί την περίσσεια Ca2+ μέσω του εναλλάκτη Na+/Ca2+ (NCLX). Επιπροσθέτως, οι πρωτεΐνες που δεσμεύουν το κυτοσολικό Ca2+ (CBP) δρουν ως μετατροπείς σήματος.

Κατά τον έλεγχο των ενδοκυτταρικών συγκεντρώσεων Ca2+, τα μιτοχόνδρια αλληλεπιδρούν με το ER μέσω μεμβρανών ER που σχετίζονται με τα μιτοχόνδρια (MAMs) [73], μικροτομείς όπου το OMM απέχει μόλις 10-100 νανόμετρα από το ER [74,75].

Αυτές οι περιοχές είναι εμπλουτισμένοι με υποδοχείς τριφωσφορικής ινινοσιτόλης 1,4, 5- (IP3Rs) [76] που σχηματίζουν λειτουργικά σύμπλοκα με VDAC μέσω ενός συνοδού, Grp75 (ρυθμιζόμενη από τη γλυκόζη πρωτεΐνη 75), που ανήκει στην οικογένεια των πρωτεϊνών θερμοπληξίας 70 [77. ].

Τα σύμπλοκα IP3R-Grp75-VDAC ρυθμίζουν τη μεταφορά Ca2+ από το ER στα μιτοχόνδρια [74]. Η τοποθέτηση του ER στα μιτοχόνδρια ελέγχεται από την όξινη πρωτεΐνη ταξινόμησης συστάδων φωσφοφουρίνης 2 (PACS2) [78]. Μειωμένες θέσεις επαφής μεταξύ ER και μιτοχονδρίων που προκαλούνται από διαγραφή PACS2 έχουν ως αποτέλεσμα μιτοχονδριακό κατακερματισμό και απόπτωση [79].

Το PACS2 συνδέεται λειτουργικά με τη συνθάση της φωσφατιδυλοσερίνης-1 (PSS1), ένα ένζυμο που βρίσκεται στα ΜΑΜ και μεσολαβεί στη μεταφορά λιπιδίων μεταξύ ER και μιτοχονδρίων [80]. Τα PACS2 και PSS1 βρέθηκαν ρυθμισμένα προς τα πάνω σε διαγονιδιακά ποντίκια AD καθώς και σε ασθενείς με AD όψιμης έναρξης [74,81]. Έχουν περιγραφεί αρκετά άλλα συστατικά των MAM που εμπλέκονται στην ομοιόσταση του ασβεστίου και στους καταρράκτες σηματοδότησης, όπως:

- Bap31 (πρωτεΐνη 31 που σχετίζεται με τον υποδοχέα Β κυττάρων), η οποία αλληλεπιδρά με την πρωτεΐνη OMM Fis1 [82].

- VAPB (συνδυασμένη με κυστίδια μεμβρανική πρωτεΐνη B), η οποία αλληλεπιδρά με την πρωτεΐνη OMM που αλληλεπιδρά με την πρωτεΐνη τυροσίνη φωσφατάση 51 [83].

- Sig-1R (Sigma μη-οπιοειδικός ενδοκυτταρικός 1-υποδοχέας 1), ένας συνοδός που δεσμεύει το Grp78· υπό συνθήκες στρες ER, το Grp78 διαχωρίζεται από τις λιπιδικές σχεδίες ER και ενεργοποιεί την απόκριση της αναδιπλωμένης πρωτεΐνης (UPR) [ 84,85];

- Η κινάση του ενδοπλασματικού δικτύου που μοιάζει με πρωτεϊνική κινάση (PERK), η οποία, όταν ενεργοποιηθεί, μειώνει την πρωτεϊνοσύνθεση έως ότου η συσσωρευμένη ξεδιπλωμένη πρωτεΐνη καθαριστεί [86].

3.3. Μιτοχονδριακή Δυναμική

Τα μιτοχόνδρια είναι δυναμικά οργανίδια, που μπορούν να ρυθμίσουν τον αριθμό, το σχήμα, το μέγεθος και τη θέση τους στο κυτταρόπλασμα μέσω μιας προσεκτικής εξισορρόπησης δύο αντίθετων διεργασιών: μιτοχονδριακή σύντηξη και σχάση [87].

Η σχάση ρυθμίζεται από δύο πρωτεΐνες: την Drp1 (πρωτεΐνη 1 που σχετίζεται με τη δυναμίνη) και την Dnm2 (δυναμίνη 2) [88]. Το αρχικό βήμα είναι το τύλιγμα του ενδοπλασματικού δικτύου γύρω από τα μιτοχόνδρια και η μείωση της διαμέτρου του τελευταίου από 300–500 nm σε περίπου 150 nm [89]. Η χωρική συσχέτιση του αναδιπλασιαζόμενου mtDNA με τις θέσεις επαφής ER-μιτοχονδρίων εξηγεί την κατανομή του mtDNA στα αναδιπλασιαζόμενα οργανίδια [90].

Μετά από αυτό το βήμα, η κυτοσολική πρωτεΐνη Drp1 στρατολογείται στην ήδη επισημασμένη θέση σύσφιξης στο OMM και συνδέεται με τη φωσφολιπιδική μεμβράνη από πρωτεΐνες προσαρμογής όπως MFF (παράγοντας μιτοχονδριακής σχάσης) και πρωτεΐνες μιτοχονδριακής δυναμικής 49 και 51 (MiD49 [91] και MiD51).

Μετά τη στρατολόγηση Drp1, σχηματίζεται μια δακτυλιοειδής δομή γύρω από τα μιτοχόνδρια [92], μετά την οποία η υδρόλυση GTP ενισχύει τη συστολή της μιτοχονδριακής μεμβράνης [87].

Το τελικό βήμα είναι η στρατολόγηση του Dnm2, μιας GTPase που συναρμολογείται στη σημειωμένη θέση και ολοκληρώνει τη διαδικασία σχάσης [93]. Η συστολή και η διαίρεση του IMM εξαρτάται από το ασβέστιο και εμφανίζεται σε σημεία επαφής ER-μιτοχονδρίων, πιθανώς ακόμη και πριν από την πρόσληψη Drp1 [94].

Η μιτοχονδριακή σύντηξη είναι η αντίθετη διαδικασία, με την οποία οι μεμβράνες δύο μιτοχονδρίων συγχωνεύονται, δημιουργώντας ένα μόνο μιτοχόνδριο και επιτρέποντας την κοινή χρήση βασικών συστατικών μεταξύ των δύο οργανιδίων.

Η διαδικασία ρυθμίζεται από δύο άλλες πρωτεΐνες με δραστηριότητα GTPase, Mfn1 και Mfn2 (μιτοσυντηγητές 1 και 2) για τη σύντηξη του OMM, ενώ η σύντηξη του IMM είναι υπό τον έλεγχο μιας άλλης GTPase, της OPA1 (οπτική ατροφία 1) [95].

Μετά τη σύνδεση δύο μιτοχονδρίων (με τη μεσολάβηση των περιοχών GTP), τα δύο γειτονικά OMM αυξάνουν την επιφάνεια επαφής τους ακολουθούμενη από τη σύντηξή τους λόγω της υδρόλυσης GTP, των επακόλουθων διαμορφωτικών αλλαγών και του ολιγομερισμού των Mfns [96].

Μετά τη σύντηξη OMM, η σύντηξη IMM προκαλείται από το εισαγόμενο από IMM OPA1, το οποίο μπορεί να διασπαστεί από δύο μεταλλοπρωτεάσες που συνδέονται με τη μεμβράνη, OMA1 και YME1L, με αποτέλεσμα δύο θραύσματα υψηλού μοριακού βάρους (L-OPA1) και τρία μικρότερα θραύσματα (S-OPA1) [97] .

Η αλληλεπίδραση του L-OPA1 με την καρδιολιπίνη, που εισάγεται στο IMM, είναι κρίσιμη για την οδήγηση της σύντηξης της μεμβράνης [98]. Η ισορροπία μεταξύ της διάσπασης του OMA1 ή του YME1L του OPA1 ρυθμίζει τη μιτοχονδριακή σχάση [99].

Η διέγερση του OXPHOS επάγει τη διάσπαση του OPA1 από το YME1L και τη μιτοχονδριακή σύντηξη, ενώ η διάσπαση του OPA1 από το OMA1 είναι μια απόκριση στο στρες και μπορεί επίσης να προκαλέσει μιτοχονδριακό κατακερματισμό [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com