Insight Into SARS-CoV-2 Omicron Variant Immune Escape Possibility and Variant Independent Potential Therapeutic Opportunities Part 2

4. Μηχανισμοί ανοσολογικών αποκρίσεων που προκαλούνται από το εμβόλιο για τον COVID-19

Αρκετά εμβόλια έχουν αναπτυχθεί και χορηγηθεί για προφυλακτικούς και θεραπευτικούς σκοπούς κατά των λοιμώξεων SARS-CoV-2. Τέσσερα εμβόλια έχουν εγκριθεί από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για χρήση έκτακτης ανάγκης, συμπεριλαμβανομένων των BNT162b2 που κατασκευάζεται από την Pfizer-BioNTech, mRNA1273 από τη Moderna και Ad26.COV2.S από την Johnson & Johnson (J & J) και ChAdOx1 από την AstraZeneca [70,71,72,73,74,75,76]. Άλλα εμβόλια χρησιμοποιούνται επίσης και πολλά άλλα βρίσκονται ακόμη υπό ανάπτυξη. Τα περισσότερα εμβόλια έχουν βρεθεί ότι ενισχύουν την ανοσία και, το πιο σημαντικό, μειώνουν τις λοιμώξεις από τον COVID-19, τις νοσηλείες και τους θανάτους σε κλινικές δοκιμές [70,71,72, 73].

Αυτά τα εμβόλια χρησιμοποιούν mRNA πρωτεΐνης S ως πρότυπο για τον ιό SARS-CoV-2. Η Pfizer και η Moderna χρησιμοποιούν και τα δύο νανοσωματίδια λιπιδίων (LNPs) [77,78] και οι J & J και AstraZeneca χρησιμοποίησαν αδενοϊούς [75,79,80] ως ισχυρό και ευέλικτο όχημα διανομής. Το εξωκυτταρικό mRNA χωνεύεται εύκολα από τη RNase στους ιστούς, γι' αυτό και τα εμβόλια γυμνού RNA δεν είναι επιτυχή [81]. Ο αδενοϊός έχει δίκλωνο DNA που μεταγράφεται σε mRNA και τελικά μεταφράζεται σε πρωτεΐνη. Το δραστικό συστατικό όλων των εμβολίων είναι το mRNA. Τα εμβόλια J & J και AstraZeneca ξεκινούν ένα βήμα νωρίτερα από τα Pfizer και Moderna. Ο τελικός στόχος είναι ο ίδιος, ωστόσο, η παραγωγή S-protein. Επειδή οι συγκεκριμένοι μηχανισμοί ανοσοαποκρίσεων που προκαλούνται από το εμβόλιο κατά του COVID-19 δεν είναι επί του παρόντος πλήρως κατανοητοί, έχω περιγράψει γενικούς μηχανισμούς ανοσίας που προκαλείται από το εμβόλιο έναντι ιογενών λοιμώξεων, οι οποίοι μπορεί επίσης να ισχύουν για τη μόλυνση από SARS-CoV-2 . Ένα σχηματικό διάγραμμα που δίνει μια επισκόπηση της ανοσολογικής απόκρισης του εμβολίου παρουσιάζεται στην Εικ. 1.

Η σχέση μεταξύ mRNA και ανοσίας περιλαμβάνει τον ρόλο του mRNA στο ανοσοποιητικό σύστημα. Κατά τη διάρκεια μιας ανοσολογικής απόκρισης, τα ανοσοκύτταρα παράγουν μια ποικιλία από μόρια σηματοδότησης και πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένων πολλών τύπων mRNA. Το mRNA παίζει σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο στην ανοσολογική απόκριση, μπορεί να ρυθμίσει τη γονιδιακή έκφραση των κυττάρων, επηρεάζοντας έτσι την πρόοδο και την έκβαση της ανοσολογικής απόκρισης.

Συγκεκριμένα, το mRNA μπορεί να εμπλέκεται στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης με διάφορους τρόπους, όπως:

1. mRNA που κωδικοποιεί μόρια σηματοδότησης: Τα ανοσοκύτταρα μπορούν να συνθέσουν μια ποικιλία μορίων σηματοδότησης μέσω του mRNA, όπως κυτοκίνες και χημειοκίνες, τα οποία μπορούν να επηρεάσουν τις δραστηριότητες άλλων ανοσοκυττάρων, προάγοντας ή αναστέλλοντας έτσι τις ανοσολογικές αποκρίσεις.

2. Μεταγραφική ρύθμιση: το mRNA μπορεί επίσης να επηρεάσει το επίπεδο έκφρασης του κυτταρικού γονιδίου μέσω της μεταγραφικής ρύθμισης, επηρεάζοντας έτσι την ανοσολογική απόκριση. Για παράδειγμα, ορισμένα mRNA ρυθμίζουν την αντιική απόκριση των ανοσοκυττάρων.

3. Ρύθμιση μετάφρασης: Η διαδικασία μεταγραφής και μετάφρασης του mRNA μπορεί επίσης να ρυθμιστεί από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Για παράδειγμα, σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, συγκεκριμένα mRNA μπορούν να μεταφραστούν επιλεκτικά σε πρωτεΐνες, ελέγχοντας έτσι την εξέλιξη της ανοσολογικής απόκρισης.

Συνοπτικά, το mRNA παίζει σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο στο ανοσοποιητικό σύστημα και μπορεί να επηρεάσει την πρόοδο και την έκβαση της ανοσολογικής απόκρισης, επηρεάζοντας έτσι την ικανότητα του σώματος να αντιστέκεται στα παθογόνα. Επομένως, η μελέτη του ρυθμιστικού μηχανισμού του mRNA και της λειτουργίας του στην ανοσία θα βοηθήσει στην κατανόηση της αρχής λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος και στην παροχή νέων ιδεών για τη θεραπεία και την πρόληψη ασθενειών. Από αυτή την άποψη, πρέπει να δώσουμε προσοχή στη βελτίωση του ανοσοποιητικού μας. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία. Το Cistanche είναι πλούσιο σε μια ποικιλία αντιοξειδωτικών ουσιών, όπως βιταμίνη C, καροτενοειδή κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να καθαρίσουν τις ελεύθερες ρίζες και να μειώσουν την οξείδωση. Το άγχος, βελτιώνει την αντίσταση του ανοσοποιητικού συστήματος.

Κάντε κλικ στο συμπλήρωμα cistanche deserticola

Τα εμβόλια κατά του COVID-19 χορηγούνται ενδομυϊκά σε δελτοειδή μύες για ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες και περισσότερες ανοσογονικές αποκρίσεις [82,83,84]. Ο δελτοειδής μυς περιέχει πολλά κύτταρα, όπως μυϊκά κύτταρα, ινοβλάστες, ανοσοκύτταρα, (κυρίως δενδριτικά κύτταρα, DCs και μακροφάγα) και κύτταρα φυσικού φονέα (ΝΚ) (Εικ. 1Α). Στα εμβόλια J & J και AstraZeneca, ο αδενοϊός δεσμεύεται στην επιφάνεια του κυττάρου ξενιστή και, στη συνέχεια, εσωτερικεύεται σε ένα ενδοσώμα που διασπά το ιικό κέλυφος και απελευθερώνει το DNA. Αυτό το DNA εισέρχεται στον πυρήνα και μεταγράφεται σε mRNA.

Αυτό το mRNA στη συνέχεια αφήνει τον πυρήνα στο κυτταρόπλασμα. Όπως και με τα εμβόλια που βασίζονται σε αδενοϊό, το mRNA που είναι τυλιγμένο με LNPs συνδέεται με την κυτταρική επιφάνεια και εσωτερικεύεται, διασπώντας στη συνέχεια το κέλυφος των LNPs και απελευθερώνοντας το mRNA στο κυτταρόπλασμα (Εικ. 1Β). Το ελεύθερο mRNA στο κυτταρόπλασμα συνδέεται με το ριβόσωμα, ένα μικρό μηχάνημα που συλλαμβάνει γενετικά υλικά και συνθέτει την πρωτεΐνη που είναι κωδικοποιημένη στα γενετικά υλικά. Ένα κύτταρο θηλαστικού μπορεί να περιέχει περίπου 10 εκατομμύρια ριβοσώματα και ξοδεύει έως και το 60 τοις εκατό της ενέργειάς του για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης και συντίθενται 80 διαφορετικοί τύποι πρωτεϊνών [85]. Στην περίπτωση των εμβολίων COVID-19, θα παράγει την πρωτεΐνη S. Μετά τη σύνθεση των πρωτεϊνών S, τα κύτταρα δεν τις αφήνουν έξω, όπως τα κύτταρα που εκκρίνουν ορμόνες. Μέσα στο κύτταρο, οι πρωτεΐνες S τροφοδοτούνται σε μια άλλη μικροσκοπική κυτταρική μηχανή που ονομάζεται πρωτεάσωμα, το οποίο τις διασπά σε μικρότερα κομμάτια. Τα μικρά κομμάτια των S-πρωτεϊνών φορτώνονται σε ειδικές πρωτεΐνες που ονομάζονται κύρια σύμπλοκα ιστοσυμβατότητας. Υπάρχουν δύο τύποι MHC, όπως το MHC I και το MHC II.

Αν και το MHC I εκφράζεται από όλα τα κύτταρα, η έκφραση του MHC II περιορίζεται κυρίως στα DCs και στα μακροφάγα [86,87,88]. Αυτά τα κύτταρα προσλαμβάνουν ένα ξένο αντιγόνο και το παρουσιάζουν στην επιφάνειά τους και στη συνέχεια αλληλεπιδρούν με άλλα ανοσοκύτταρα, που αναφέρονται ως «επαγγελματικά» αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APCs). Τα μικρά κομμάτια των S-πρωτεϊνών μεταφέρονται στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER) μέσω ενός καναλιού που ονομάζεται μεταφορέας-σχετιζόμενη επεξεργασία αντιγόνου (TAP) όπου φορτώνονται σε εκκολαπτόμενο MHC I. Η MHC I φορτωμένη πρωτεΐνη S πηγαίνει στην κυτταρική μεμβράνη και παρουσιάζεται στην επιφάνεια του κυττάρου με ελεγχόμενο τρόπο (Εικ. 1Β). Μόλις εμφανιστούν στην κυτταρική επιφάνεια, τα κυτταροτοξικά Τ (CD8 plus) κύτταρα αναγνωρίζουν και συνδέονται με το σύμπλοκο MHC I. Κατά τη δέσμευση στο σύμπλοκο MHC I μέσω του υποδοχέα των Τ κυττάρων (TCR) και της πρωτεΐνης CD8, το Τ κύτταρο ενεργοποιείται (Εικ. 1C). Παρουσία IL2, τα κύτταρα CD8 plus εκκρίνουν περφορίνες και γρανζύμα, προκαλώντας απόπτωση και διάσπαση των μυϊκών κυττάρων. Όταν το κύτταρο διασπάται, S-πρωτεΐνες και μερικά mRNA απελευθερώνονται από τα κύτταρα. Οι S-πρωτεΐνες και το mRNA φαγοκυτταρώνονται αμέσως από APCs, συγκεκριμένα, μακροφάγους και DCs. Μετά τη φαγοκυττάρωση, τα μακροφάγα σχηματίζουν ένα κυστίδιο γύρω από την S-πρωτεΐνη που ονομάζεται φαγόσωμα. Το φαγόσωμα συνδέεται με το λυσόσωμα το οποίο είναι γεμάτο με όξινο λευκαντικό που διασπά την S-πρωτεΐνη. Για άλλη μια φορά διασπώνται, οι S-πρωτεΐνες φορτώνονται στο ER που σχηματίζει το MHC II. Το σύμπλεγμα πρωτεΐνης MHC II-S βγαίνει από το ER και πηγαίνει στο φαγολυσόσωμα όπου οι πρωτεΐνες S διασπώνται σε μικρά κομμάτια. Τα πρωτεϊνικά σύμπλοκα MHC II και S μετακινούνται στην κυτταρική επιφάνεια και εμφανίζονται με ρυθμισμένο τρόπο (Εικ. 1D). Τώρα το σύμπλεγμα στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (μακροφάγος) συνδέεται με άγνωστα Τ κύτταρα ή Τ βοηθητικά κύτταρα (CD4 plus ) για να προκαλέσει ενεργοποίηση. Τα ενεργοποιημένα παρθένα Τ κύτταρα μετατρέπονται είτε στο Τ βοηθητικό κύτταρο 1 (Th1) είτε στο κύτταρο Th2 (Εικ. 1Ε).

Ωστόσο, οι υπεύθυνοι λήψης αποφάσεων των μονοπατιών Th1 και Th2 είναι ακόμη άγνωστοι. Υπάρχουν αρκετές υποθέσεις για να υποθέσουμε τα μονοπάτια. Οι υποθέσεις του PAMP και του περιβάλλοντος κυτοκίνης περιλαμβάνουν τον τύπο υποδοχέα που συνδέεται με το παθογόνο/αντιγόνο για να καθορίσει ποιος τύπος ανοσοαπόκρισης θα συμβεί. Δεδομένου ότι η ενεργοποίηση των εγγενών ανοσοκυττάρων, ιδιαίτερα των μακροφάγων και των DCs, λαμβάνει χώρα μέσω μοριακών μοτίβων που σχετίζονται με παθογόνα (PAMPs). Το PAMP αναγνωρίζεται απευθείας από τους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων ξενιστή (PRRs) και τους υποδοχείς τύπου toll (TLRs). Εάν τα TLR συνδέονται με παθογόνα, τα μακροφάγα/DCs θα προσπαθήσουν να ενεργοποιήσουν την οδό Th1. Από την άλλη πλευρά, εάν τα PRR εμπλέκονται σε δέσμευση με παθογόνα, η οδός Th2 μπορεί να ενεργοποιηθεί [89,90]. Επιπλέον, η λήψη αποφάσεων επηρεάζεται επίσης από ιστικούς παράγοντες. Φυσικά, όταν υπάρχει ένα παθογόνο, ο ιστός θα αρχίσει να καταστρέφεται και θα αρχίσει τοπική φλεγμονή και οι τοπικές κυτοκίνες, οι χημειοκίνες απελευθερώνονται από τη φλεγμονώδη διαδικασία, όπως ενδεικτικά IL, TNF και πρωτεΐνες θερμικού σοκ. Τα παρθένα Τ κύτταρα δεν γνωρίζουν αν θα είναι Th1 ή Th2 μονοπάτι.

Όταν τα μακροφάγα συνδέονται με τα παρθένα Τ κύτταρα, πρέπει να υπάρχει συνδιέγερση ανάλογα με τον τύπο των υποδοχέων των Τ κυττάρων (TCR και PRR) ή των διαθέσιμων κυτοκινών και χημειοκινών. Αυτά τα συνδετικά κύτταρα, τα μακροφάγα ή τα DCs θα αποφασίσουν ποιες κυτοκίνες θα επηρεάσουν στη συνέχεια την οδό [90]. Για παράδειγμα, εάν η IL12 απελευθερωθεί στο περιβάλλον εκείνη τη στιγμή, το αρχέγονο Τ κύτταρο θα μεταβεί στο μονοπάτι Th1 και εάν το IL4 απελευθερωθεί, το αρχικό Τ κύτταρο θα πάει στο μονοπάτι Th2. Υπάρχει μια άλλη θεωρία που ονομάζεται υπόθεση κατωφλίου. Αυτό είναι σημαντικό επειδή η οδός επιλέγεται από τη δόση του εμβολίου ή από ένα φορτίο παθογόνων που υπάρχουν σε αυτή την αλληλεπίδραση των μακροφάγων με τα παρθένα Τ κύτταρα. Καθορίζει επίσης γιατί η ανοσολογική απόκριση ενός ατόμου είναι χυμική έναντι της κυτταρικής ανοσίας [90,91]. Αυτή η υπόθεση είπε, εάν το αντιγόνο είναι μικρότερο, τότε συνήθως δεν υπάρχει απάντηση. Εάν η ποσότητα αντιγόνου ή το φορτίο του παθογόνου είναι ενδιάμεσο, τότε λαμβάνεται η οδός Th2 που είναι μια οδός χυμικής ανοσίας. Εάν το φορτίο παθογόνου/αντιγόνου είναι πολύ υψηλό, τότε επιλέγεται η οδός Th1 που είναι μια οδός ανοσίας που προκαλείται από κύτταρα. Θα μπορούσε να εξαρτηθεί από τη δόση του εμβολίου/παθογόνου για να αποφασιστεί ποιο είδος ανοσοαπόκρισης θα γίνει ενεργό.

Παρουσία IL 4 και IL 5, το κύτταρο Th2 ενεργοποιεί τα Β κύτταρα για να μετατρέψουν τα πλασματοκύτταρα τα οποία παράγουν και εκκρίνουν αντιγόνα ειδικά αντισώματα. Τα αντισώματα ταξιδεύουν παντού μέσω του αίματος και εξουδετερώνουν το συγκεκριμένο παθογόνο και έτσι παρέχουν μια χυμική ανοσολογική απόκριση. Και παρουσία IL2 και IL21, το κύτταρο Th1 ενεργοποιεί τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα για να εκκρίνουν περφορίνες και γρανζύμα που σκοτώνουν άμεσα τα μολυσμένα κύτταρα και έτσι παρέχουν την κυτταρομεσολαβούμενη ανοσολογική απόκριση (Εικ. 1Ε). Και οι δύο οδοί παράγουν επίσης εξειδικευμένα μακρόβια κύτταρα που ονομάζονται κύτταρα μνήμης Β και Τ για μελλοντική προστασία.

Μειωμένη χυμική ανοσολογική απόκριση έναντι της παραλλαγής Omicron έχει αναφερθεί σε μελέτες που χρησιμοποιούν δείγματα πλάσματος από άτομα με δύο δόσεις εμβολίων mRNA για τον COVID-19 [92] και ασθενείς με προηγούμενη λοίμωξη από SARS-CoV-2 [93] . Αυτό δεν σημαίνει ότι καταστέλλει επίσης την ανοσία που προκαλείται από Τ-κύτταρα. Αυτά τα εμβόλια έχουν αναφερθεί ότι προκαλούν ισχυρή ανοσολογική απόκριση με τη μεσολάβηση Τ-λεμφοκυττάρων που συμβάλλει στη σημαντική προστασία κατά της νοσηλείας ή του θανάτου [60,94,95,96] και είναι πιθανό ότι παίζει κεντρικό ρόλο στον έλεγχο του SARS-CoV{{ 13}} μόλυνση, συμπεριλαμβανομένου του όμικρον, αλλά η σημασία τους έχει υποτιμηθεί σχετικά μέχρι τώρα. Ομοίως, η έμφυτη ανοσία έχει ένα γρήγορο και ευρύ φάσμα δραστηριότητας που παίζει επίσης σημαντικό ρόλο όσον αφορά την πρόληψη της νοσηρότητας, της νοσηλείας, ακόμη και του θανάτου των ασθενών. Τα εμβόλια μπορούν να εξεταστούν σε πολλά τελικά σημεία, μπορούν να αποτρέψουν λοιμώξεις, μετάδοση, νοσηλεία και θάνατο σε κάποιο βαθμό, φυσικά, και τίποτα δεν είναι 100 τοις εκατό.

5. Μπορεί το Omicron να ξεφύγει από την ανοσία που δημιουργείται από εμβόλια ή προηγούμενη μόλυνση;

Με την εμφάνιση νέων παραλλαγών του SARS-CoV-2 λόγω της μετάλλαξης, τα αντισώματα που δημιουργούνται από υπάρχοντα εμβόλια ενδέχεται να χάσουν την ικανότητα εξουδετέρωσης διαφορετικών παραλλαγών (148,149). Ένα βασικό ερώτημα τώρα είναι, σε ποιο βαθμό οι μεταλλάξεις σε παραλλαγές όμικρον αποφεύγουν την ανοσία έναντι εμβολίων ή/και προηγούμενων λοιμώξεων; Τα προηγούμενα στοιχεία για την ανοσολογική διαφυγή, η γενετική αλληλουχία του SARSCoV-2 ήταν διαφορετική κατά περίπου 50 τοις εκατό και 79 τοις εκατό από τα ξαδέρφια του, τον κορωνοϊό του αναπνευστικού συνδρόμου Μέσης Ανατολής (MERS-CoV) και τον SARSCoV, αντίστοιχα [97]. Μια αλλαγή 50 bps στο Omicron σημαίνει ότι το 0,167 τοις εκατό της γενετικής αλληλουχίας είναι διαφορετική από τον πρόγονό τους, μια ποσοστιαία αλλαγή πολύ μικρή για να αποφύγει την ανοσία. Μια διαφορετική σειρά στοιχείων είναι ότι οι ιοί της ιλαράς και της πολιομυελίτιδας έχουν υψηλά ποσοστά μετάλλαξης, δείχνοντας ότι το 95 τοις εκατό των ανθρώπων εξακολουθούν να έχουν αντισώματα που εξουδετερώνουν αυτούς τους ιούς πολύ καλά με τον εμβολιασμό [98,99]. Το εμβόλιο της ιλαράς υπάρχει εδώ και 70 χρόνια και το εμβόλιο κατά της πολιομυελίτιδας εδώ και μια δεκαετία.

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η πρωτεΐνη S, ο μεσολαβητής της εισόδου του κυττάρου ξενιστή και ο κύριος στόχος των αντισωμάτων εξουδετέρωσης, έχει χρησιμοποιηθεί ως το μοναδικό ανοσογόνο για την παραγωγή εμβολίων [15,16,22] και η πρωτεΐνη S του Omicron περιέχει 32 μεταλλάξεις σε σύγκριση σε άγριου τύπου, τα μισά από αυτά είναι σε RBD (Εικ. 2Β και Πίνακας 1). Δεδομένου ότι οι περισσότερες μεταλλάξεις έχουν μικρή ή καθόλου επίδραση στη συμπεριφορά του ιού. Ωστόσο, ανάλογα με το πού βρίσκονται οι μεταλλάξεις στο γονιδίωμα του ιού, μπορούν να επηρεάσουν τη συμπεριφορά του ιού, όπως η μολυσματικότητα και η λοιμογόνος δράση. Ολόκληρη η αλληλουχία της άγριου τύπου πρωτεΐνης SARS-CoV-2 S περιέχει 1273 αμινοξέα, 1271 στο Δέλτα και 1270 στο Omicron και κωδικοποιείται από 3831 bps [100,101]. Ένα μέρος της S-πρωτεΐνης που εκτίθεται σε ένα αντίσωμα στο οποίο συνδέεται το αντίσωμα ονομάζεται επίτοπος. Τα 1270 αμινοξέα παράγουν μια πρωτεΐνη που είναι τρισδιάστατη (3D) στη δομή, την S-πρωτεΐνη στο Omicron και έχει διάφορους επιτόπους πάνω της (Εικ. 2).

Από αυτή την τρισδιάστατη δομή της S-πρωτεΐνης, μπορούμε να φανταστούμε ότι δεν θα είναι διαθέσιμος κάθε επίτοπος αυτής της πρωτεΐνης για δέσμευση αντισωμάτων. Είναι λογικό να υποθέσουμε ότι ορισμένοι επίτοποι θα διπλωθούν και θα μετακινηθούν μέσα, έτσι λιγότεροι αριθμοί θα εκτεθούν έξω για δέσμευση αντισωμάτων. Γενικά, περίπου έξι έως εννέα αμινοξέα συνδυάζονται για να σχηματίσουν έναν επίτοπο που μπορεί να αναγνωριστεί και να δεσμευτεί από ένα αντίσωμα. Δεδομένου ότι η S-πρωτεΐνη του Omicron έχει 1270 αμινοξέα, αν τα διαιρέσουμε με το 6, θα δημιουργηθούν γραμμικά 211 επίτοποι. Είναι γνωστό ότι οι επίτοποι, ειδικά στα Β και τα Τ κύτταρα, είναι γραμμικοί και διαμορφωτικοί, αλλά οι ακριβείς αναλογίες τους δεν είναι ακόμη γνωστές [102]. Όταν ένας ιός ή ένα εμβόλιο εισέρχεται στο σώμα μας, το ανοσοποιητικό σύστημα παράγει διαφορετικούς τύπους αντισωμάτων που συνδέονται με διάφορους επιτόπους. Τα αντισώματα μπορούν να ταξινομηθούν σε κατηγορία 1, κατηγορία 2 και κατηγορία 3, στοχεύοντας σε μια ελαφρώς διαφορετική θέση της πρωτεΐνης S και στη συνέχεια εξουδετερώνοντας τον SARS-CoV-2.

Για παράδειγμα, μια μετάλλαξη που ονομάζεται E484K αλλάζει το σχήμα της θέσης που αναγνωρίζουν τα αντισώματα κατηγορίας 2, καθιστώντας τα λιγότερο ισχυρά. Το Omicron φιλοξενεί μετάλλαξη E484A σε αυτή τη θέση και παρόμοιες αλλαγές στις θέσεις για τις άλλες δύο κατηγορίες αντισωμάτων (Πίνακας 1). Τριάντα δύο (32) bps της πρωτεΐνης S Omicron έχουν αλλάξει, δεν θα αποτύχει κάθε μεμονωμένη αλλαγή bp κάθε σχετικού αντισώματος. Μερικές αλλαγές είναι αθόρυβες, ακόμη και ηλεκτροχημικές, ηλεκτρομαγνητικές, φαινοτυπικές ή αλλαγές σχήματος, τίποτα δεν συμβαίνει και παραμένει το ίδιο. Το θέμα είναι ότι έχουμε αλλαγή 32 bps μεταξύ 200/300 επιτόπων, αυτές οι αλλαγές των 32 bps μπορούν να κάνουν περίπου 5-8 επίτοπους. Κάποια από αυτά θα επικαλύπτονται. Αλλά σε μεγάλες τρισδιάστατες εικόνες, θα βρεθούν πολλοί επίτοποι. Επιπλέον, εάν κάποιος είχε προηγούμενη λοίμωξη, δεν θα είχε μόνο επίτοπους για την S-πρωτεΐνη, αλλά θα είχε επίσης αντισώματα έναντι άλλων επιφανειακών πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων των πρωτεϊνών της μεμβράνης (Μ), του φακέλου (Ε), των πρωτεϊνών νουκλεοκαψιδίου (Ν) και ακόμη και μη λειτουργικές πρωτεΐνες. Υπάρχουν πολύ περισσότεροι επίτοποι διαθέσιμοι για τα αντισώματά τους με τους οποίους έχουν προσπαθήσει να συνδεθούν. Επομένως, εάν ο ιός έχει κάποιες μεταλλάξεις που δεν μπορούν να ξεφύγουν από την ανοσία, θα ξεφύγει από ένα μικρό μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ο Πίνακας 3 δείχνει ότι η αποτελεσματικότητα/αποτελεσματικότητα του εμβολίου ήταν χαμηλότερη για την παραλλαγή Omicron από ό,τι για το Delta σε διαστήματα όλων των εποχών μετά τα αρχικά μαθήματα και τον αναμνηστικό εμβολιασμό. Συγκεκριμένα, 14–28 ημέρες μετά την αναμνηστική δόση, η αποτελεσματικότητα του εμβολίου mRNA κατά του Omicron μειώνεται από 93 τοις εκατό σε 74 τοις εκατό, αλλά το εμβόλιο μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο νοσηλείας και θανάτου από COVID-19 [103, 104,105 ]. Σε μια πρόσφατη μελέτη, οι Nielsen et al. [106] συγκέντρωσε δεδομένα από πόρους σε εθνικό επίπεδο της Δανίας και προσδιόρισε την αποτελεσματικότητα του εμβολίου (VE) της πρωτογενούς σειράς εμβολιασμών για τον COVID{-19 κατά της επαναμόλυνσης SARS-CoV-2, της νοσηλείας για COVID-19 και θνησιμότητα. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι τα εμβόλια εξακολουθούν να είναι αποτελεσματικά κατά της επαναμόλυνσης του SARS-CoV-2 κατά τη διάρκεια περιόδων με παραλλαγές SARS-CoV{-2 Alpha, Delta και Omicron, που κυμαίνονται από 71 τοις εκατό , 94 τοις εκατό και 60 τοις εκατό –62 τοις εκατό, αντίστοιχα, και διάρκεια έως και 9 μήνες. Αυτά τα αποτελέσματα συμφωνούν με μια μελέτη του Κατάρ που έδειξε 55,1 τοις εκατό VE έναντι επαναμόλυνσης με Omicron μετά από δύο δόσεις εμβολίου mRNA για τον COVID-19 και 77,3 τοις εκατό μετά από τρεις δόσεις [107,108].

Επιπλέον, αρκετές μελέτες που εξέτασαν τη χυμική ανοσία έναντι του Omicron έδειξαν ότι τα αυξημένα επίπεδα εξουδετερωτικών αντισωμάτων λόγω αναμνηστικής δόσης ή συνδυασμού φυσικών λοιμώξεων, έτσι ώστε η εξουδετέρωση αντισωμάτων έναντι του Omicron σε αυτές τις ομάδες είναι λίγο-πολύ ισοδύναμη με την εξουδετέρωση που παρατηρείται έναντι της παραλλαγής Delta στην όσοι έχουν αναμνηστικό εμβολιασμό [53,109,110,111,112,113]. Επιπλέον, πρόσφατα, το BNT162b2 και το mRNA-1273 αποδείχθηκε ότι εξουδετερώνουν το Omicron και τις προηγούμενες παραλλαγές με σημαντικά αυξημένα διασταυρούμενα αντιδραστικά αντισώματα ευρείας εξουδετέρωσης 9-12 ημέρες μετά τη δεύτερη δόση [114]. Τα μέτρια επίπεδα εξουδετερωτικών αντισωμάτων μπορούν να προστατεύσουν τα άτομα από σοβαρές ασθένειες, επομένως οι ερευνητές προσπαθούν πάντα να προεκτείνουν τα επίπεδα αντισωμάτων για να καθορίσουν την αποτελεσματικότητα του εμβολίου. Ωστόσο, τα επίπεδα αντισωμάτων ήταν αρκετά μεταβλητά μεταξύ των νοσηλευόμενων ασθενών με COVID-19 [115]. Γνωρίζουμε ότι η συντριπτική πλειονότητα των ασθενών μπορεί να καταπολεμήσει επιτυχώς τις λοιμώξεις από τον COVID-19, ακόμη και με πολύ χαμηλά επίπεδα αντισωμάτων, και φυσικά αυτό το σημείο υποδεικνύει άλλες πτυχές του ανοσοποιητικού συστήματος, ιδιαίτερα την ανοσία που προκαλείται από Τ κύτταρα. Οι BioNTech και Pfizer ισχυρίστηκαν ότι δύο δόσεις του εμβολίου θα πρέπει να προστατεύουν ακόμη από σοβαρές ασθένειες, επειδή η συντριπτική πλειονότητα των επιφανειακών δομών της πρωτεΐνης S Omicron που στοχεύει τα Τ κύτταρα, τα οποία συνήθως εμφανίζονται μετά τον εμβολιασμό, δεν επηρεάζονται από μεταλλάξεις στο Omicron [116. ].

Μια πρόσφατη μελέτη βασισμένη στη βιοπληροφορική που εξέτασε τους επιτόπους Τ κυττάρων του Omicron έδειξε ότι οι περισσότεροι από τους προβλεπόμενους επιτόπους Τ-κυττάρων της πρωτεΐνης S Omicron δεν μεταλλάσσονται σε αυτήν την παραλλαγή, υποδηλώνοντας ότι η υπάρχουσα ανοσία Τ κυττάρων του Omicron από εμβολιασμό ή φυσική μόλυνση δεν επηρεάζεται [117] . Επιπλέον, αρκετές πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η ανοσία των Τ κυττάρων εξακολουθεί να παρέχει προστασία έναντι της παραλλαγής Omicron που προκαλείται από εμβολιασμό ή φυσική μόλυνση [114,117,118,119,120]. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση δεδομένων από 14.826.0342 συμμετέχοντες σε 13 μελέτες διαπίστωσε ότι το εμβόλιο για τον COVID-19 μειώνει αποτελεσματικά τις λοιμώξεις από την παραλλαγή Omicron [121]. Το πιο εντυπωσιακό είναι ότι οι μη εμβολιασμένοι έχουν πενταπλάσιες πιθανότητες εισαγωγής στο νοσοκομείο και πέντε φορές περισσότερες πιθανότητες να μολυνθούν ξανά με το Omicron σε σύγκριση με εκείνους που είναι κυρίως εμβολιασμένοι [95.122], είναι αξιοσημείωτο ότι προ- Η υπάρχουσα ανοσία, συμπεριλαμβανομένης της χυμικής, της κυτταρικής και της έμφυτης ανοσίας, που προκαλείται από εμβόλια ή προηγούμενες λοιμώξεις, εξακολουθεί να είναι ισχυρά αμυντική έναντι του COVID-19 που σχετίζεται με το Omicron. Φυσικά, δεν μπορούμε να το πούμε αυτό 100 τοις εκατό, αλλά φαίνεται εξαιρετικά προστατευτικό.

6. Ποικιλίες ανεξάρτητες θεραπείες

Αν και τα εμβόλια διαδραματίζουν τεράστιο ρόλο στην πρόληψη της εξάπλωσης του COVID-19 και στη μείωση των νοσηλειών και της θνησιμότητας, οι ασθενείς με ανοσοκατεσταλμένες και υποκείμενες συννοσηρότητες δεν μπορούν να προστατευτούν μόνο με τον εμβολιασμό. Επιπλέον, τα εμβόλια έχουν κάποιο βαθμό εξαρτώμενης από την παραλλαγή δραστηριότητας, υποδεικνύοντας νέες προκλήσεις για την πρόληψη και τον έλεγχο του Omicron ή/και την αναδυόμενη νέα παραλλαγή που σχετίζεται με τον COVID-19 [123]. Ως εκ τούτου, μαζί με τα εμβόλια, είναι σημαντικό να εντοπιστούν πιθανά θεραπευτικά μέσα που στοχεύουν στην παθοφυσιολογία που δρα ανεξάρτητα από τη γενετική του SARS-CoV-2 και τις παραλλαγές του. Στη συνέχεια, έχω παραθέσει πολλά φάρμακα που έχουν ισχυρή αντιική, αντιοξειδωτική και αντι-κυτοκινική δράση.

6.1. Ρεμντεσιβίρη

Το Remdesivir είναι ένα ευρέως φάσματος αντιικό φάρμακο που δρα ενάντια σε διάφορους ιούς RNA, όπως Coronaviridae, Paramyxoviridae και Filoviridae [124,125,126,127,128]. Αναπτύχθηκε αρχικά για την καταπολέμηση λοιμώξεων από τον Έμπολα και σχετικούς ιούς [124]. Το Remdesivir είναι ένα προφάρμακο του αναλόγου της αδενοσίνης, το οποίο μετατρέπεται σε ενεργούς μεταβολίτες, GS-44152, τριφωσφορικό νουκλεοσίδιο (NTP), από τον ξενιστή [129]. Το NTP ανταγωνίζεται την τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) για ενσωμάτωση στον εκκολαπτόμενο κλώνο RNA [130] (Εικ. 3). Ως ανάλογο νουκλεοσιδίου, το redeliver διακόπτει την αντιγραφή του ιού ενεργώντας ως «ψευδές δομικό στοιχείο» που είναι δυσλειτουργικό και έτσι τερματίζει την αντιγραφή/μεταγραφή (Εικ. 3). Σε μια in vitro μελέτη, οι Wang et al. [131] αποκάλυψε ότι η επαναφορά είναι εξαιρετικά αποτελεσματική έναντι των λοιμώξεων από SARS-CoV-2 στα ανθρώπινα επιθηλιακά κύτταρα του αναπνευστικού. Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα από in vitro μελέτες [131], έχουν ολοκληρωθεί πολλές τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές (RCT) του remdesivir σε πολλαπλούς τόπους σε ενήλικες ασθενείς με COVID-19 που νοσηλεύονται [132.133]. Οι RCT είναι το χρυσό πρότυπο για την αξιολόγηση της πιθανής θεραπευτικής αποτελεσματικότητας. Μια RCT της ρεμντεσιβίρης έδειξε ότι τόσο ένας 10-ημερήσιος κύκλος όσο και ένας 5-ημερήσιος κύκλος μείωσαν τον χρόνο ανάρρωσης σε ασθενείς που νοσηλεύτηκαν με COVID-19 [133].

Μια άλλη διπλά τυφλή, RCT ενός 3-ημερήσιου κύκλου ρεμδεσιβίρης είχε ένα αποδεκτό προφίλ ασφάλειας και είχε ως αποτέλεσμα 87 τοις εκατό χαμηλότερο κίνδυνο νοσηλείας ή θανάτου από ένα εικονικό φάρμακο εντός 7 ημερών από την εμφάνιση των συμπτωμάτων [134]. Με βάση τα δεδομένα από τα RCTs, το Remdesivir (VeklurR) έχει εγκριθεί από τον FDA των ΗΠΑ για πρώτη φορά ως πρώτο αντιικό φάρμακο για τη θεραπεία ασθενών με ήπια έως μέτρια συμπτώματα COVID-19 και είναι πληθυσμός υψηλού κινδύνου για εξέλιξη σε σοβαρό COVID-19, συμπεριλαμβανομένης της νοσηλείας ή του θανάτου σε ηλικία 12 ετών και άνω [135]. Αλλά το φάρμακο πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως, γεγονός που περιορίζει δραστικά τη χρησιμότητά του, ειδικά σε περιοχές όπου οι κλινικές έγχυσης μπορεί να μην είναι άμεσα διαθέσιμες. Επιπλέον, η δοκιμή αλληλεγγύης που διεξήχθη από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) δεν βρήκε τέτοιο όφελος [136]. Αυτά τονίζουν την ανάγκη αναζήτησης νέων αντιιικών φαρμάκων.

6.2. Μολνουπιραβίρη

Το Molnupiravir είναι ένα αντιικό φάρμακο που πρόσφατα έχει αποδειχθεί σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία ασθενών με COVID-19 [137]. Η μολνουπιραβίρη είναι ένα ανάλογο νουκλεοσιδίου που αυξάνει τη συχνότητα της μετάλλαξης του ιικού RNA από την RNA-εξαρτώμενη από RNA πολυμεράση (RdRp) και αναστέλλει διάφορους ιικούς αναδιπλασιασμούς συμπεριλαμβανομένου του SARS-CoV-2 σε ζωικά μοντέλα και ανθρώπους [138,139,140, ​​141,142, Όταν το Molnupiravir εισέλθει στο κύτταρο, μετατρέπεται στην ενεργή του μορφή, -dN4 -τριφωσφορική δεοξυκυτιδίνη (M). Το M μπορεί να χρησιμοποιηθεί από τον ιικό RdRp του SARS-CoV-2, ως υπόστρωμα αντί για τριφωσφορική κυτιδίνη ή τριφωσφορική ουριδίνη. Το RdRp είναι ένα εξαιρετικά σημαντικό ένζυμο για την αναπαραγωγή του ιού SARS-CoV-2. Το RNA που περιέχει Μ μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πρότυπο και στη συνέχεια οδηγεί σε μεταλλαγμένα προϊόντα RNA, τα οποία δεν υποστηρίζουν την αναπαραγωγή ανέπαφων νέων ιών (Εικ. 3) [140], όπως προβλέπεται από το μοντέλο «καταστροφής σφάλματος» [138, 144,145] . Δεδομένου ότι ο μηχανισμός δράσης του Molnupiravir είναι ανεξάρτητος από μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη ακίδας, αναμένεται να δράσει έναντι του Omicron.

Πράγματι, το Molnupiravir είχε παρόμοια αποτελεσματικότητα έναντι της Alpha, Beta, Gamma, Delta και Omicron in vitro μελέτης των κυττάρων VeroE{{{0}}GFP, αν και δεν υπάρχουν ακόμη κλινικές μελέτες που να υποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα του Molnupiravir σε άτομα που έχουν μολυνθεί με την Omicron [146]. Διεξήχθη διπλά τυφλή RCT σε μη νοσηλευόμενους ενήλικες με 800 mg από του στόματος φαρμακευτική αγωγή για τον Covid-19 ημερησίως για μια 5-ημερήσια πορεία πριν από το κύμα Omicron (Μάιος 2021 έως Νοέμβριος 2021). Στην ανάλυση 1433 συμμετεχόντων, το ποσοστό των συμμετεχόντων που νοσηλεύτηκαν ή πέθαναν μέχρι την 29η ημέρα ήταν σημαντικά χαμηλότερο: 6,8 τοις εκατό (48 από 709) στην ομάδα παρέμβασης σε σύγκριση με 9,7 τοις εκατό (68 από 699) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (RR, − 3,1 τοις εκατό , 95 τοις εκατό CI, − 5,9 έως − 0,1) [137] (Πίνακας 4). Σε άλλη μελέτη, το Molnupiravir βρέθηκε ότι μειώνει τον κίνδυνο νοσηλείας ή θανάτου κατά 50% σε μη νοσηλευόμενους ενήλικες ασθενείς [147]. Με βάση τα δεδομένα, το Molnupiravir έχει εγκριθεί από τον FDA για χρήση έκτακτης ανάγκης για τη θεραπεία του ήπιου έως μέτριου COVID-19 σε ενήλικες με θετικά αποτελέσματα άμεσου τεστ SARS-CoV-2 που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για εξέλιξη σε σοβαρό COVID-19 συμπεριλαμβανομένων των νοσηλειών και του θανάτου.

6.3. Paxlovid™

Το Paxlovid™ είναι ένα προϊόν συνδυασμού που περιέχει nirmatrelvir [PF-07321332] και ritonavir. Το nirmatrelvir είναι ένας κύριος αναστολέας πρωτεάσης SARS-CoV-2 (αναστολέας πρωτεάσης Mpro, 3CLpro ή nsp5), ένα βασικό ένζυμο που χρειάζονται οι ιοί για να πολλαπλασιαστούν στο ανθρώπινο σώμα [148]. Η αναστολή του SARS-CoV-2 Mpro καθιστά τον ιό ανίκανο να επεξεργαστεί πρόδρομες ουσίες πολυπρωτεϊνών, αποτρέποντας έτσι την αναπαραγωγή του ιού (Εικ. 3). Εν συντομία, όταν ο ιός προσκολλάται στα κύτταρα μέσω των υποδοχέων ACE2, απελευθερώνει το ιικό RNA του στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου. Τα ριβοσώματα στο RNA παράγουν πολυπρωτεϊνικές αλυσίδες. Οι μακριές πρωτεϊνικές αλυσίδες διασπώνται από ένζυμα που ονομάζονται πρωτεάσες σε μικρότερες ιικές πρωτεΐνες. Η ιική πρωτεΐνη σχηματίζει ένα σύμπλεγμα το οποίο στη συνέχεια οδηγεί σε αντιγραφή RNA, τελικά, η συναρμολόγηση και η απελευθέρωση ενός νέου ιού συμβαίνει για να ολοκληρωθεί η διαδικασία. Επειδή το nirmatrelvir που περιέχεται στο Paxlovid™ μπλοκάρει την κύρια πρωτεάση, το 3CL, και αποτρέπει τη διάσπαση της πολυπρωτεΐνης σε μικρότερα τμήματα.

Αυτό τελικά αποτρέπει την αντιγραφή του RNA και σταματά την περαιτέρω παραγωγή ιών. Το ritonavir είναι ένας αναστολέας του CYP3A που περιλαμβάνεται για την αύξηση των συγκεντρώσεων του nirmatrelvir στο πλάσμα. Οι υψηλότερες δόσεις ριτοναβίρης χρησιμοποιούνταν ως αναστολέας πρωτεάσης HIV [149]. Μια πρόσφατη in vitro μελέτη υποδηλώνει ότι τα μεταλλαγμένα Mpro των παραλλαγών SARS-CoV-2 παραμένουν ευαίσθητα στο nirmatrelvir. Προσδιόρισαν τις πιο διαδεδομένες παραλλαγές Mpro συμπεριλαμβανομένων των G15S, T21I, L89F, K90R, P132H και L205V σε διαφορετικές σειρές SARS-CoV-2 συμπεριλαμβανομένων των Beta, Lambda και Omicron, και η βιοχημική ανάλυση έδειξε ότι Το nirmatrelvir έχει πολλά υποσχόμενη ισχύ έναντι όλων των παραλλαγών, υποδεικνύοντας ότι το Paxlovid™ μπορεί να είναι αποτελεσματικό έναντι της παραλλαγής Omicron [150]. Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης ΙΙ/ΙΙΙ που διεξήχθη από την Pfizer Inc. Το Paxlovid™ βρέθηκε ότι μειώνει τον κίνδυνο νοσηλείας και θανάτου κατά 89 τοις εκατό όταν χορηγείται εντός 3 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων (Πίνακας 4). Συγκεκριμένα, το ποσοστό θνησιμότητας βρέθηκε να μειώνεται με υψηλή στατιστική σημασία (p < 0,0001) [151,152]. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση δεδομένων 18.568 ασθενών από 41 RCT που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα των αντιιικών φαρμάκων σε ασθενείς με COVID-19 διαπίστωσε ότι η malnupiravir και η simeprevir-ritonavir (Paxovid™) μείωσαν σημαντικά τον κίνδυνο νοσηλείας και θανάτου. Το Paxlovid™ είναι πιο αποτελεσματικό από το malnupiravir στη μείωση του κινδύνου νοσηλείας [153]. Αυτά τα ευρήματα δημιουργούν νέες ελπίδες ότι το Paxlovid™ είναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία για ασθενείς με COVID-19. Επιπλέον, αρκετές κλινικές δοκιμές του Paxlovid™ βρίσκονται σε εξέλιξη και θα αποκαλυφθούν σύντομα [154, 155,156,157].

Με βάση την υπάρχουσα πιθανή αποτελεσματικότητα κατά του COVID-19, ο FDA έδωσε άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης στο αντιιικό φάρμακο της Pfizer, Paxlovid™ τον Δεκέμβριο του 2021 για τη θεραπεία του ήπιου έως μέτριου COVID-19 σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς (12 ετών και άνω). Έχει σχεδιαστεί για να δίνει έγκαιρα μετά τη διάγνωση εντός 5 ημερών από τα συμπτώματα που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εξέλιξης σε σοβαρό COVID-19, συμπεριλαμβανομένης της νοσηλείας ή του θανάτου. Το Nirmatrelvir έχει παρατηρηθεί ότι είναι ασφαλές και καλά ανεκτή χωρίς παρενέργειες σε από του στόματος δόση έως και 600 mg/kg ημερησίως σε πιθήκους και 1000 mg/kg ημερησίως σε αρουραίους για 14 ημέρες [158]. Το Paxlovid™ είναι το πρώτο από του στόματος αντιικό φάρμακο κατ' οίκον θεραπεία για τον COVID-19 και θεωρείται φάρμακο που αλλάζει το παιχνίδι καθώς δεν απαιτεί ενδοφλέβια έγχυση όπως η ρεμδεσιβίρη.

6.4. Φλουβοξαμίνη

Η φλουβοξαμίνη είναι ένα φάρμακο εγκεκριμένο από την FDA για ορισμένες ψυχιατρικές παθήσεις, όπως η μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, η εποχιακή συναισθηματική διαταραχή, η ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή και η διαταραχή μετατραυματικού στρες, αλλά φαίνεται επίσης ότι παίζει ρόλο στη μείωση του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής και ακόμη και καταιγίδα κυτοκινών που εμπλέκεται τουλάχιστον εν μέρει σε ορισμένες νοσηλείες που σχετίζονται με τον COVID-19. Η κύρια λειτουργία της φλουβοξαμίνης είναι γνωστή ως εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) που αυξάνει αποτελεσματικά τη συγκέντρωση σεροτονίνης στη συναπτική σχισμή ή στην περιοχή, προκαλώντας αύξηση στη διέγερση αυτών των υποδοχέων σεροτονίνης και, τέλος, προκαλώντας ένα διεγερτικό μοτίβο στη μετά -συναπτικός υποδοχέας και τελικά ανακουφίζει τις παραπάνω διαταραχές [159]. Ο μηχανισμός δράσης της φλουβοξαμίνης στον COVID-19 είναι ακόμα άγνωστος, αλλά έχει ισχυρές αντιοξειδωτικές και αντικυτοκινικές δραστηριότητες που θα ήταν ευεργετικές για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων του COVID-19 (Εικ. 4). Τα στοιχεία συσσώρευσης υποδηλώνουν ότι ο ιός SARS-CoV-2 προκαλεί οξειδωτικό στρες στα κύτταρα.

Επιπλέον, οι ασθενείς με COVID-19 με παχυσαρκία, διαβήτη, καρδιακές παθήσεις, γήρανση και ανοσοκατασταλτικές καταστάσεις εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) και οξειδωτικό στρες [160]. Το ένζυμο επαναπρόσληψης ινοσιτόλης ένα άλφα (IRE1), μια πρωτεΐνη της μιτοχονδριακής μεμβράνης μπορεί να ανιχνεύσει τα αυξημένα επίπεδα ROS στο κύτταρο και μέσω πολλών πολύπλοκων διεργασιών, ουσιαστικά, το IRE1 ενεργοποιεί τον πυρηνικό παράγοντα κάπα βήτα (NF-κB) που εισέρχεται στον πυρήνα και προκαλούν τη μεταγραφή του DNA για τη δημιουργία φλεγμονωδών παραγόντων συμπεριλαμβανομένων των κυτοκινών, όπως στην καταιγίδα κυτοκινών [161,162]. Το οξειδωτικό στρες σε συνδυασμό με την καταιγίδα κυτοκινών είναι γνωστό χαρακτηριστικό του σοβαρού COVID-19 [160]. Εκτός από το ότι είναι SSRI, η φλουβοξαμίνη διεγείρει τον υποδοχέα sigma 1 (SIR), μια μιτοχονδριακή μεμβράνη που στην πραγματικότητα συνδυάζεται με την IRE1 και ουσιαστικά την ψύχει και την εμποδίζει να κάνει μεγάλο μέρος της δραστηριότητάς της όπως η διέγερση του NF-κB που προκαλεί μείωση της κυτοκίνης. καταιγίδα [161.163]. Άλλοι προτεινόμενοι μηχανισμοί που πιθανώς συμβάλλουν στην πρόληψη του COVID-19 περιλαμβάνουν τη μείωση της συσσώρευσης αιμοπεταλίων, την αναστολή της απελευθέρωσης ισταμίνης από τα μαστοκύτταρα και την παρέμβαση στη διακίνηση ενδολυσοσωμικών ιών [164,165].

Για να έχουν τέτοιες πολλά υποσχόμενες λειτουργίες, οι επιστήμονες σχεδίασαν ένα RCT για να δουν εάν η φλουβοξαμίνη θα βελτίωνε ή όχι τα αποτελέσματα στον COVID{{{{2{0}}}} και το αποτέλεσμα δημοσιεύτηκε τον Νοέμβριο του 2020 [166]. Σε αυτήν την RCT (n=152), η φλουβοξαμίνη έχει βρεθεί ότι αποτρέπει την κλινική επιδείνωση σε ενήλικες εξωτερικούς ασθενείς που έχουν μολυνθεί με SARS-CoV-2. Στη συνέχεια, παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν σε μια προοπτική, μη τυχαιοποιημένη μελέτη κοόρτης παρατήρησης και μετα-ανάλυση της φλουβοξαμίνης σε εξωτερικούς ασθενείς (n=113) ​​που είχαν μολυνθεί από SARS-CoV-2 [167,168]. Δεδομένου ότι το μέγεθος του δείγματος ήταν μικρό, αυτές οι μελέτες ενθάρρυναν έντονα περαιτέρω διπλά τυφλές RCT χρησιμοποιώντας μεγάλο μέγεθος δείγματος. Στη συνέχεια, ένα μεγάλο μέγεθος δείγματος (n {= 1480) διπλά τυφλή RCT διαπίστωσε ότι η θεραπεία με φλουβοξαμίνη σε δόση 100 mg για 10 ημέρες μείωσε σημαντικά τη νοσηλεία ή τον θάνατο κατά 29 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI 0,54–0,93) σε υψηλά κινδύνους εξωτερικών ασθενών σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 4) [169]. Συνέκριναν επίσης τρεις ενώσεις, τη φλουβοξαμίνη, τη μετφορμίνη και την ιβερμεκτίνη. Η μετφορμίνη και η ιβερμεκτίνη δεν έδειξαν ευεργετικά αποτελέσματα. Η φλουβοξαμίνη μπορεί να είναι το πιο ελκυστικό υποψήφιο φάρμακο για πρώιμο στάδιο του COVID-19. Έχει προφίλ ασφαλείας, ευρέως διαδεδομένη και είναι πολύ φθηνή χορηγούμενη από το στόμα και μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για παιδιά και εφήβους [170]. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση 4842 συμμετεχόντων σε οκτώ μελέτες που συνδύαζαν το Fluvoxamine με το Paxlovid™ ή το Malnupiravir έδειξε ότι αυτά τα νέα φάρμακα ήταν σημαντικά αποτελεσματικά στη μείωση της θνησιμότητας και των ποσοστών νοσηλείας σε ασθενείς με COVID-19 που σχετίζονται με το Omicron [171].

6.5. Tempol

Πρόσφατα, το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) ανέδειξε το Tempol ως δυνητικό θεραπευτικό υποψήφιο για θεραπεία για τον COVID-19. Η υπερφλεγμονώδης ανοσοαπόκριση που αποδίδεται σε μια καταιγίδα κυτοκινών μαζί με το οξειδωτικό στρες συμβάλλει στην παθογένεση του COVID-19 που χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων και ενδοθηλιίτιδα που οδηγεί σε θρόμβωση που μπορεί να βλάψει τους πνεύμονες και άλλα ζωτικά όργανα που οδηγεί στην καρδιά προσβολή και εγκεφαλικό επεισόδιο και τελικά μπορεί να προκαλέσει θάνατο [160]. Υποστηρίζεται ότι το Tempol διαθέτει δραστηριότητα "Τρία σε ένα", όπως αντιφλεγμονώδη, αντιική και αντιοξειδωτική, καθώς αυτή η δραστηριότητα δημιούργησε νέες ελπίδες ότι το Tempol θα ήταν μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία για ασθενείς με COVID-19. Με βάση τις δραστηριότητες, η Adamis Pharmaceuticals έχει υποβάλει αίτηση για γρήγορη αναγνώριση από τον FDA για το Tempol ως πιθανό φάρμακο για τη διαχείριση του COVID-19 στο σπίτι.

Το Tempol είναι ένα οξειδοαναγωγικό νιτροξείδιο που προάγει το μεταβολισμό των ROS και βελτιώνει τη βιοδιαθεσιμότητα του μονοξειδίου του αζώτου (NO) [172,173]. Ωστόσο, η μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ οδηγεί σε δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων [174], η οποία συμβάλλει στην απελευθέρωση παραγόντων πήξης που οδηγεί σε θρόμβωση [160,175]. Το Tempol έχει μιμητική δράση υπεροξειδίου δισμουτάσης (SOD) που καταλύει τη μετάλλαξη του υπεροξειδίου (O2 − ) σε O2 και H2O2. Οι προκλινικές μελέτες του Tempol έχουν δείξει μειωμένες ασθένειες που προκαλούνται από ισχαιμία/επαναιμάτωση λόγω της δραστικότητας δέσμευσης ελεύθερων ριζών [176,177,178]. Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι το Tempol μειώνει το οξειδωτικό στρες ενεργοποιώντας την οδό που σχετίζεται με τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδούς 2-παράγοντα 2 (Nrf2). Το Tempol έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, ακόμη και την καταιγίδα κυτοκινών μέσω της αδρανοποίησης της οδού NF-κB [179]. Οι προκλινικές μελέτες του Tempol έχουν δείξει μειωμένες φλεγμονώδεις κυτοκίνες από διάφορους τύπους κυττάρων [172,179].

Πρόσφατα, οι αντικυτοκινικές επιδράσεις του Tempol έχουν διερευνηθεί σε ασθενείς με COVID-19. Οι συγγραφείς βρήκαν σημαντική μείωση σε πολλαπλά Τ κύτταρα και κυτοκίνες που προέρχονται από APC από τα κύτταρα του COVID-19 in vitro [180]. Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι το Tempol μειώνει τις λοιμώξεις από COVID-19 αναστέλλοντας την RdRp και μπλοκάροντας τον πολλαπλασιασμό του ιού SARS-CoV-2 in vitro [181]. Η προηγούμενη αναφορά έδειξε ότι το Tempol αντιδρά άμεσα με το σύμπλεγμα σιδήρου-θείου (Fe-S) και ήταν σε θέση να οξειδώσει και να αποσυναρμολογήσει το σύμπλεγμα Fe-S [182]. Το σύμπλεγμα Fe-S που υπάρχει στην καταλυτική υπομονάδα του RdRp είναι απαραίτητο για την αντιγραφή και εξάπλωση του SARS-CoV-2. Σε μια πρόσφατη αναφορά, οι Maio et al. έδειξε ότι το Tempol και η ρεμδεσιβίρη ανέστειλαν συνεργιστικά τη δραστηριότητα του RdRp και απέκλεισαν την αντιγραφή του SARS-CoV{14}} [181].

Συνολικά, αν και οι περισσότερες από τις μελέτες είναι προκλινικές χρησιμοποιώντας ζωικά μοντέλα και κυτταροκαλλιέργειες, πιστεύεται ότι το Tempol μπορεί να καταστείλει την παραγωγή κυτοκινών και να προστατεύσει τα όργανα ηρεμώντας τη φλεγμονή, μειώνοντας το οξειδωτικό στρες και τη συσσώρευση αιμοπεταλίων [172,179, 180,181,183]. Απαιτούνται επειγόντως αρκετές RCT για να διευκρινιστεί ο ρόλος του Tempol στη μείωση της μόλυνσης από SARS-CoV-2. Ξεκίνησε μια προσαρμοστική RCT Φάσης 2/3 για να εξετάσει τις επιδράσεις του Tempol στην πρόληψη της νοσηλείας από COVID-19 σε ασθενείς με λοίμωξη SARS-CoV-2 (Πίνακας 4) [184]. Παρόλο που τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης θα είναι σύντομα προσβάσιμα και θα παρέχουν πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με το βαθμό στον οποίο το Tempol ωφελεί τους ασθενείς με COVID-19, οι ισχυρές αντιικές, αντικυτοκινικές και αντιοξειδωτικές δραστηριότητες μπορεί να είναι μια δυνητικά ευεργετική στρατηγική σε πρώιμες και σοβαρές μόλυνση SARS-CoV-2.

6.6. Βιταμίνη D

Η βιταμίνη D είναι μια λιποδιαλυτή που συντίθεται ενδογενώς στο σώμα μας μέσω της έκθεσης στο ηλιακό φως και μπορεί επίσης να ληφθεί με συμπληρώματα. Είναι γνωστό ότι επίπεδα ορού 30 ng/mL βιταμίνης D είναι απαραίτητα για την ενίσχυση της ανοσίας [185], ενώ κάτω από 20 ng/mL θεωρείται ανεπάρκεια βιταμίνης D και επίπεδα μεταξύ 21 και 29 ng/mL θεωρούνται ανεπαρκή [186] . Συνολικά, η παραγωγή ασθένειας σε ένα άτομο, συμπεριλαμβανομένου του COVID-19, εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ανοσία του ξενιστή, όπως η έμφυτη και η προσαρμοστική ανοσία, επομένως η ενίσχυση της ανοσίας είναι μια πολύ σημαντική στρατηγική για την καταπολέμηση της νόσου. Η βιταμίνη D ενισχύει το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα το οποίο μειώνει το ιικό φορτίο και μειώνει την υπερδραστηριότητα του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος και την καταιγίδα κυτοκινών, μειώνοντας έτσι τη θνησιμότητα από COVID-19 [187]. Υπάρχουν άφθονες ενδείξεις ότι η βιταμίνη D είναι ένας ισχυρός θεραπευτικός παράγοντας κατά των λοιμώξεων από SARS-CoV-2 (Πίνακας 4) [187,188,189,190]. Επιπλέον, το συνδυασμένο συμπλήρωμα βιταμίνης D και L-κυστεΐνης, COVID-19, είναι πιο αποτελεσματικό στη μείωση του κινδύνου οξειδωτικού στρες και καταιγίδας κυτοκινών κατά τη διάρκεια της μόλυνσης [191]. Η ανεπάρκεια μαγνησίου έχει επίσης συνδεθεί με μειωμένη ανοσολογική απόκριση και κατά συνέπεια αυξημένη φλεγμονή [192] και η συμπλήρωση με βιταμίνη D έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την ανοσία [193]. Επιπλέον, η βιταμίνη D σε συνδυασμό με συμπληρώματα NAC έχει μεγάλες δυνατότητες στη μείωση του οξειδωτικού στρες καθώς και στην ενίσχυση της ανοσίας έναντι της λοίμωξης SARS-CoV-2 [191].

6.7. Βιταμίνη C

Η βιταμίνη C είναι μια υδατοδιαλυτή απαραίτητη βιταμίνη, η ανεπάρκεια της οποίας οδηγεί σε οξειδωτικό στρες και φλεγμονές και μειωμένη ανοσία. Έχει αναφερθεί ότι ένα φυσιολογικό επίπεδο στο πλάσμα είναι 50 μmol/L [194], με υποβιταμίνωση κάτω από ~ 23 μmol/L και ανεπάρκεια κάτω από 11 μmol/L [195]. Έτσι, οι ασθενείς με ανεπάρκεια βιταμίνης C μπορεί, γενικά, να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για COVID-19 και επομένως να ωφεληθούν από τη λήψη βιταμίνης C. Μια μελέτη παρατήρησης 21 βαρέως πάσχοντων ασθενών με COVID-19 που εισήχθησαν στη ΜΕΘ βρέθηκε ότι οι 11 ασθενείς που επέζησαν είχαν επίπεδα στο πλάσμα 29 μmol/L βιταμίνης C ενώ οι μη επιζώντες είχαν 15 μmol/L [196]. Μια πρόσφατη κλινική δοκιμή της βιταμίνης C έδειξε ένα πιθανό όφελος για βαρέως πάσχοντες ασθενείς με COVID-19 βελτιώνοντας την οξυγόνωση [197]. Η βιταμίνη C έχει βρεθεί ότι αυξάνει την παραγωγή IFNs που ενισχύει την αντιική απόκριση [198,199]. Επιπλέον, η βιταμίνη C έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη φλεγμονή, ακόμη και την καταιγίδα κυτοκινών, αδρανοποιώντας την οδό NF-κB [200]. Μπορεί επίσης να μειώσει τον σχηματισμό εξωκυτταρικής παγίδας ουδετερόφιλων (NET) που σχετίζεται με αγγειακή βλάβη και πήξη του αίματος [201]. Επιπλέον, μειώνει το οξειδωτικό στρες με αποτέλεσμα βελτιωμένη ακεραιότητα του ενδοθηλίου και επούλωση τραυμάτων, η οποία μπορεί να είναι μια δυνητικά ευεργετική στρατηγική για πρώιμες και σοβαρές λοιμώξεις SARS-CoV-2 [202,203,204].

7. Συμπέρασμα

Τα αυξανόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι τα επίπεδα εξουδετέρωσης αντισωμάτων έναντι της λοίμωξης Omicron μειώθηκαν σε σύγκριση με τα προγονικά στελέχη του SARS-CoV-2 όσων έλαβαν το αρχικό εμβόλιο ή εκείνων που είχαν προηγουμένως μολυνθεί με SARS-CoV-2. Ωστόσο, τα επίπεδα εξουδετερωτικών αντισωμάτων παρέμειναν μεγαλύτερα από 55 τοις εκατό μετά τον αρχικό εμβολιασμό και βελτιώθηκαν με αναμνηστικές δόσεις σε πάνω από 74 τοις εκατό. Σε αντίθεση με το εύρημα της χυμικής ανοσολογικής απόκρισης, πολλαπλά σύνολα δεδομένων κυτταρικής ανοσίας κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το 70-80 τοις εκατό των αποκρίσεων CD4 plus και CD8 plus διατηρήθηκαν για τη λοίμωξη Omicron, εκείνων που είχαν προηγουμένως μολυνθεί ή/και είχαν προηγουμένως εμβολιαστεί. Η καλά διατηρημένη ανοσία των Τ κυττάρων στο Omicron μπορεί να βοηθήσει στην προστασία από σοβαρή ασθένεια και πιθανώς να μειώσει τον κίνδυνο νοσηλείας και ακόμη και θανάτου. Με την πραγματική έννοια, λόγω της εμφάνισης διαφορετικών παραλλαγών του SARS-CoV-2, το εμβόλιο από μόνο του δεν μπορεί να παρέχει 100 τοις εκατό προστασία έναντι της πανδημίας. Εκτός από την εξάρτηση από παραλλαγή, τα ανοσοκατεσταλμένα άτομα έχουν σημαντικά μειωμένη αποτελεσματικότητα του εμβολίου, ακόμη και μετά από αναμνηστική δόση. Οι θεραπευτικές παρεμβάσεις που στοχεύουν το οξειδωτικό στρες, την καταιγίδα κυτοκινών και τον πολλαπλασιασμό του ιού αναμένεται να είναι αποτελεσματικές στη διαχείριση σοβαρών ή κρίσιμων ασθενών με COVID-19.

Πρόσφατες παρατηρητικές, προκλινικές και RCTs υποδηλώνουν ότι το Paxlovid™, το Molnupiravir, το Fluvoxamine και το Tempol έχουν διατηρήσει την αντιοξειδωτική, την αντικυτταροκίνη και την αντιική δράση έναντι της λοίμωξης COVID-19 που σχετίζεται με το Omicron. Είναι σημαντικό ότι οι υπάρχουσες προφυλάξεις για τη δημόσια υγεία, όπως η χρήση μάσκας, η αποφυγή κλειστών χώρων, η διατήρηση της φυσικής απόστασης και η υγιεινή των χεριών που είναι αποτελεσματική έναντι προηγούμενων παραλλαγών, θα πρέπει να είναι αποτελεσματικά έναντι της παραλλαγής Omicron. Επιπλέον, συνιστούμε να κοιμάστε τουλάχιστον 8 ώρες κάθε βράδυ, να αποφεύγετε το άγχος και την κούραση, την επαρκή σωματική άσκηση, την επαρκή έκθεση στο ηλιακό φως, καθώς και τη λήψη μικροθρεπτικών συστατικών, συμπεριλαμβανομένων βιταμινών (βιταμίνη D και βιταμίνη C) και μετάλλων (μαγνήσιο, ψευδάργυρος, σελήνιο) που ενισχύουν τη συνολική ανοσία και θα είναι ευεργετικά στην πρόληψη της μόλυνσης από το Omicron. Συλλογικά, οι παρούσες γνώσεις υποδεικνύουν πιθανά ερευνητικά κενά και θα βοηθήσουν στην ανάπτυξη εμβολίων COVID-19 και αντιιικών φαρμάκων νέας γενιάς για την καταπολέμηση του Omicron, των υποκατηγοριών του ή των επερχόμενων νέων παραλλαγών του SARS-CoV-2 .

Δήλωση συνεισφοράς συγγραφέα

Ο MS Alam είναι ο μοναδικός συγγραφέας του άρθρου.

Δήλωση χρηματοδότησης

Αυτή η έρευνα δεν έλαβε καμία ειδική επιχορήγηση από φορείς χρηματοδότησης στον δημόσιο, εμπορικό ή μη κερδοσκοπικό τομέα.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων

Δεδομένα που περιλαμβάνονται στο άρθρο/παράρτημα. υλικό/αναφέρεται στο άρθρο.

Δήλωση Δήλωσης Ενδιαφέροντος

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

βιβλιογραφικές αναφορές

[1] MS Alam, MZ Alam, KNH Nazir, MAB Bhuiyan, Η εμφάνιση της νέας νόσου του κοροναϊού (COVID-19) στο Μπαγκλαντές: παρούσα κατάσταση, προκλήσεις και μελλοντική διαχείριση, J. Adv. Veter. Ενα i. Res. 7 (2) (2020) 198.

[2] M. Casale, COVID-19: μπορεί αυτή η κρίση να μεταμορφώσει την παγκόσμια υγεία; Global Publ. Health 15 (11) (2020) 1740–1752.

[3] Πίνακας ελέγχου του ΠΟΥ για τον κορονοϊό (COVID-19). https://covid19.who.int/, 2022. (Πρόσβαση στις 14 Μαρτίου 2022). Πρόσβαση.

[4] OWi Data, Coronavirus (COVID-19) εμβόλια, 2023, https://ourworldindata.org/covid-vaccinations. (Πρόσβαση 1 Ιανουαρίου 2023). Πρόσβαση.

[5] R. Viana, S. Moyo, DG Amoako, H. Tegally, C. Scheepers, RJ Lessells, J. Giandhari, N. Wolter, J. Everatt, A. Rambaut, Rapid Epidemic Expansion of the SARS-CoV{ {2}} Παραλλαγή Omicron στη Νότια Αφρική, medRxiv, 2021.

[6] A. Fontanet, B. Autran, B. Lina, MP Kieny, SSA Karim, D. Sridhar, SARS-CoV-2 παραλλαγές και τερματισμός της πανδημίας COVID-19, Lancet 397 (10278) (2021) 952–954.

[7] L. Wang, G. Cheng, Sequence analysis of the emerging SARS-CoV-2 variant Omicron in South Africa, J. Med. Virol. 94 (4) (2022) 1728–1733.

[8] D. Yamasoba, I. Kimura, H. Nasser, Y. Morioka, N. Nao, J. Ito, K. Uriu, M. Tsuda, J. Zahradnik, K. Shirakawa, Virological Characteristics of the SARS-CoV -2 Omicron BA. 2 Spike, Cell, 2022.

[9] E. Mahase, Covid-19: τι γνωρίζουμε για τις υπογραμμές omicron; BMJ (2022) 376.

[10] E. Update, SARS-CoV-2 Omicron Sub-lineages BA. 4 και ΒΑ. 5, 2022 [(πρόσβαση την 1η Ιουνίου.

[11] M. Letko, A. Marzi, V. Munster, Λειτουργική αξιολόγηση της κυτταρικής εισόδου και χρήσης υποδοχέα για SARS-CoV-2 και άλλους betacoronaviruses της σειράς B, Nature Microbiology 5 (4) (2020) 562-569 .

[12] J. Shang, Y. Wan, C. Luo, G. Ye, Q. Geng, A. Auerbach, F. Li, Cell entry engines of SARS-CoV-2, Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 117 (21) (2020) 11727–11734.

[13] T. Tang, M. Bidon, JA Jaimes, GR Whittaker, S. Daniel, Ο μηχανισμός σύντηξης μεμβράνης Coronavirus προσφέρει έναν πιθανό στόχο για την ανάπτυξη αντιικών, το Antivir. Res. 178 (2020), 104792.

[14] M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, N. Krüger, T. Herrler, S. Erichsen, TS Schiergens, G. Herrler, N.-H. Η είσοδος κυττάρων Wu, A. Nitsche, SARS-CoV-2 εξαρτάται από το ACE2 και το TMPRSS2 και αποκλείεται από έναν κλινικά αποδεδειγμένο αναστολέα πρωτεάσης, Cell 181 (2) (2020) 271–280. ε8.

[15] L. Wu, L. Zhou, M. Mo, T. Liu, C. Wu, C. Gong, K. Lu, L. Gong, W. Zhu, Z. Xu, SARS-CoV{{2} } Το Omicron RBD δείχνει ασθενέστερη συγγένεια δέσμευσης από την επί του παρόντος κυρίαρχη παραλλαγή Delta στο ανθρώπινο ACE2, Signal Transduct. Στοχευμένο Ther. 7 (1) (2022) 1–3.

[16] Z. Tan, Z. Chen, A. Yu, X. Li, Y. Feng, X. Zhao, W. Xu, X. Su, Οι δύο πρώτες εισαγόμενες περιπτώσεις SARS-CoV-2 μικρό παραλλαγή—Δήμος Tianjin, Κίνα, 13 Δεκεμβρίου 2021, China CDC Weekly 3 (2021) 1–2.

[17] L. Chen, W. Liu, Q. Zhang, K. Xu, G. Ye, W. Wu, Z. Sun, F. Liu, K. Wu, B. Zhong, Η προσέγγιση mNGS με βάση το RNA προσδιορίζει ένα νέο ανθρώπινος κοροναϊός από δύο μεμονωμένα κρούσματα πνευμονίας στο ξέσπασμα του 2019 της Γουχάν, Emerg. Microb. Μολύνω. 9 (1) (2020) 313–319.

[18] Y. Liu, J. Liu, BA Johnson, H. Xia, Z. Ku, C. Schindewolf, SG Widen, Z. An, SC Weaver, VD Menachery, Delta Spike P681R Mutation Enhances SARS-CoV{{3 }} Fitness over Alpha Variant, 2021. BioRxiv.

[19] O. Omotuyi, O. Olubiyi, O. Nash, E. Afolabi, B. Oyinloye, S. Fatumo, M. Femi-Oyewo, S. Bogoro, SARS-CoV-2 Σύνδεση υποδοχέα γλυκοπρωτεΐνης ακίδας Omicron Ο τομέας επιδεικνύει ικανότητα υπερ-δεσμεύσεως με ACE2 αλλά όχι αναρρώσιμο μονοκλωνικό αντίσωμα, Υπολογ. Biol. Med. 142 (2022), 105226.

[20] R. Khandia, S. Singhal, T. Alqahtani, MA Kamal, A. Nahed, F. Nainu, PA Desingu, K. Dhama, Emergence of SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529 ) παραλλαγή, εξέχοντα χαρακτηριστικά, υψηλές παγκόσμιες ανησυχίες για την υγεία και στρατηγικές για την αντιμετώπισή της εν μέσω της συνεχιζόμενης πανδημίας COVID-19, Environ. Res. 209 (2022), 112816.

[21] Y. Cao, J. Wang, F. Jian, T. Xiao, W. Song, A. Yisimayi, W. Huang, Q. Li, P. Wang, R. An, Omicron δραπετεύει από την πλειοψηφία των υπαρχόντων SARS -CoV-2 εξουδετερωτικά αντισώματα, Nature 602 (7898) (2022) 657–663.

[22] B. Meng, I. Ferreira, A. Abdullahi, SA Kemp, N. Goonawardane, G. Papa, S. Fatihi, O. Charles, D. Collier, J. Choi, SARS-CoV-2 Immune Escape, Infectivity and Cell-Cell Fusion, 2021. BioRxiv.

[23] RM Abarca, Μεταβλητή απώλεια ισχύος αντισωμάτων κατά του SARS-CoV-2 Β. 1.1. 52 9 (Omicron), nuevos sist, comun, OR Inf. 529 (2021) 2013–2015.

[24] E. Cameron, JE Bowen, LE Rosen, C. Saliba, SK Zepeda, K. Culap, D. Pinto, LA VanBlargan, A. De Marco, J. di Iulio, Broadly neutralizing antibodies overcome SARS-CoV{{ 2}} Omicron antigenic shift, Nature 602 (7898) (2022) 664–670.

[25] S. Cele, L. Jackson, D. Khoury, K. Khan, T. Moyo-Gwete, H. Tegally, J. San, D. Cromer, C. Scheepers, D. Amoako, SA Ngs, A. von Gottberg, JN Bhiman, RJ Lessells, M.- Ys Moosa, MP Davenport, T. de Oliveira, PL Moore, A. Sigal, COMMIT-KZN Team, Omicron εκτενώς αλλά ατελώς διαφεύγει την εξουδετέρωση Pfizer BNT162b2, Nature 602 ( 2022) 654–656.

[26] L. Liu, S. Iketani, Y. Guo, JF-W. Chan, M. Wang, L. Liu, Y. Luo, H. Chu, Y. Huang, MS Nair, Striking antibody evasion manifested by the Omicron variant of SARS-CoV-2, Nature 602 (7898) (2022 ) 676–681.

[27] B. Meng, A. Abdullahi, IA Ferreira, N. Goonawardane, A. Saito, I. Kimura, D. Yamasoba, PP Gerber, S. Fatihi, S. Rathore, Altered TMPRSS2 usage by SARSCoV{{2} } Το Omicron επηρεάζει τη μολυσματικότητα και τη συντηκογένεση, Nature 603 (7902) (2022) 706–714.

[28] SM-C. Gobeil, R. Henderson, V. Stalls, K. Janowska, X. Huang, A. May, M. Speakman, E. Beaudoin, K. Manne, D. Li, Structural Diversity of the SARS-CoV-2 Omicron Spike, Molecular cell, 2022.

[29] D. Mannar, JW Saville, X. Zhu, SS Srivastava, AM Berezuk, KS Tuttle, AC Marquez, I. Sekirov, S. Subramaniam, SARS-CoV-2 Παραλλαγή Omicron: διαφυγή αντισωμάτων και κρυο- Η δομή EM του συμπλέγματος πρωτεΐνης ακίδας-ACE2, Science 375 (6582) (2022) 760-764.

[30] M. McCallum, N. Czudnochowski, LE Rosen, SK Zepeda, JE Bowen, AC Walls, K. Hauser, A. Joshi, C. Stewart, JR Dillen, Δομική βάση του SARS-CoV-2 Omicron ανοσοδιαφυγή και εμπλοκή υποδοχέα, Science 375 (6583) (2022) 864–868.

For more information:1950477648nn@gmail.com