Insight Into SARS-CoV-2 Omicron Variant Immune Escape Possibility and Variant Independent Potential Therapeutic Opportunities Part 1

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

Το Omicron, η τελευταία παραλλαγή του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου του κορωνοϊού 2 (SARS-CoV2), εντοπίστηκε για πρώτη φορά τον Νοέμβριο του 2021 στη Μποτσουάνα της Νότιας Αφρικής. Σε σύγκριση με άλλες παραλλαγές του SARS-CoV-2, το Omicron είναι το πιο μεταλλαγμένο, με 50 μεταλλάξεις σε όλο το γονιδίωμα, οι περισσότερες από τις οποίες βρίσκονται στην πρωτεΐνη ακίδας (S). Αυτές οι μεταλλάξεις μπορεί να βοηθήσουν το Omicron να αποφύγει την ανοσία του ξενιστή έναντι του εμβολίου. Επιδημιολογικές μελέτες υποδεικνύουν ότι το Omicron είναι εξαιρετικά μολυσματικό και εξαπλώνεται ταχέως, αλλά προκαλεί σημαντικά λιγότερο σοβαρή ασθένεια από το άγριου τύπου στέλεχος και τις άλλες παραλλαγές του SARS-CoV-2. Με την αυξημένη μεταδοτικότητα και το υψηλότερο ποσοστό επαναμόλυνσης, το Omicron έχει πλέον γίνει κυρίαρχη παραλλαγή παγκοσμίως και προβλέπεται ότι θα μπορεί να αποφύγει την ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο. Αρκετές κλινικές μελέτες που χρησιμοποιούν δείγματα πλάσματος από άτομα που έλαβαν δύο δόσεις εμβολίων COVID{12}} εγκεκριμένα από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) έδειξαν μειωμένη χυμική ανοσολογική απόκριση έναντι της λοίμωξης Omicron, αλλά η ανοσία που προκαλείται από Τ κύτταρα διατηρήθηκε καλά.

Το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (SARS) είναι μια οξεία αναπνευστική νόσος που προκαλείται από τον κοροναϊό SARS. Ο ιός SARS θα επιτεθεί στο ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα, οδηγώντας σε μείωση της ανοσίας του σώματος, αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο ιογενούς μόλυνσης, οδηγώντας σε εξέλιξη της νόσου και σοβαρές συνέπειες.

Μελέτες έχουν δείξει ότι ο ιός SARS επιτίθεται άμεσα στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και πυροδοτεί μια φλεγμονώδη απόκριση, μειώνοντας έτσι την ανοσία του οργανισμού. Μετά την αποδυνάμωση της ανοσίας, είναι δύσκολο για τον οργανισμό να αντισταθεί αποτελεσματικά στον ιό, γεγονός που οδηγεί σε εξέλιξη της νόσου και σοβαρές συνέπειες. Επιπλέον, ασθενείς που έχουν μολυνθεί από τον ιό SARS μπορεί επίσης να έχουν μειωμένη ανοσία λόγω μακροχρόνιας θεραπείας με αντιικά φάρμακα.

Επομένως, η διατήρηση ισχυρής ανοσίας είναι το κλειδί για την πρόληψη της μόλυνσης από τον ιό SARS. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί μέσω ενός υγιεινού τρόπου ζωής με καλή διατροφή, επαρκή ύπνο, μέτρια άσκηση, τακτικό έλεγχο κ.λπ. Κατά τη διάρκεια της επιδημίας του ιού, πρέπει να δίνεται μεγαλύτερη προσοχή στην προσωπική υγιεινή, το συχνό πλύσιμο των χεριών, τη χρήση μάσκας και άλλα προληπτικά μέτρα για αποφυγή μόλυνσης από ιούς. Πρέπει λοιπόν να καταλάβουμε ότι πρέπει να βελτιώσουμε το ανοσοποιητικό μας. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία. Οι πολυσακχαρίτες στο κρέας μπορούν να ρυθμίσουν την ανοσολογική απόκριση του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος, να βελτιώσουν την ικανότητα στρες των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και να ενισχύσουν την ανοσία των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Βακτηριδιακή δράση.

Κάντε κλικ στα οφέλη για την υγεία του κιστανάκι

Η ανοσία με τη μεσολάβηση των Τ κυττάρων προστατεύει από σοβαρή ασθένεια και έτσι η ασθένεια που προκαλείται από το Omicron παραμένει ήπια. Σε αυτήν την ανασκόπηση, εξέτασα την τρέχουσα κατάσταση των μεταλλάξεων της παραλλαγής Omicron και τους μηχανισμούς ανοσοαπόκρισης στο πλαίσιο της διαφυγής του ανοσοποιητικού από τα εμβόλια για τον COVID-19. Συζητώ επίσης τις πιθανές επιπτώσεις των θεραπευτικών ευκαιριών που είναι ανεξάρτητες από τις παραλλαγές του SARS-CoV-2, συμπεριλαμβανομένου του Omicron. Η καλύτερη κατανόηση των ανοσοαποκρίσεων που προκαλούνται από το εμβόλιο και των θεραπευτικών παρεμβάσεων ανεξάρτητων από παραλλαγές που περιλαμβάνουν ισχυρές αντιικές, αντιοξειδωτικές και αντικυτοκινικές δραστηριότητες μπορεί να ανοίξει τον δρόμο για τη μείωση των επιπλοκών, της σοβαρότητας και της θνησιμότητας που σχετίζονται με το Omicron από τον COVID-19. Συλλογικά, αυτές οι πληροφορίες υποδεικνύουν πιθανά ερευνητικά κενά και θα βοηθήσουν στην ανάπτυξη εμβολίων και αντιιικών φαρμάκων νέας γενιάς για την COVID{10}} για την καταπολέμηση του Omicron, των υποκατηγοριών του ή των επερχόμενων νέων παραλλαγών του SARS-CoV-2.

1. Εισαγωγή

Μια θανατηφόρα συνεχιζόμενη πανδημία του κορωνοϊού 2019 (COVID-19) που προκλήθηκε από το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορωνοϊός-2 (SARS-CoV-2) παρουσίασε μια καταστροφική παγκόσμια κρίση υγείας [1,2]. Από τον Νοέμβριο του 2022, ο COVID-19 έχει προκαλέσει περισσότερες από 640 εκατομμύρια μολύνσεις και 6 εκατομμύρια θανάτους παγκοσμίως [3]. Παρά το γεγονός ότι περίπου το 69 τοις εκατό του παγκόσμιου πληθυσμού λαμβάνει το εμβόλιο κατά του COVID-19 (τουλάχιστον μία δόση), η ασθένεια εξακολουθεί να μεταδίδεται και η πανδημία απέχει πολύ από το να έχει ξεπεράσει [4]. Ο ιός SARS-CoV-2 έχει μεταλλαχθεί με την πάροδο του χρόνου, εξελίσσεται σε διαφορετικές παραλλαγές και αποφεύγει τα αντισώματα για να μολύνει περισσότερους ανθρώπους. Η πέμπτη και τελευταία παραλλαγή του SARS-CoV-2, το Omicron (B.1.1.529.1 ή BA.1) αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά στις 24 Νοεμβρίου 2021, από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) από δείγματα που συλλέχθηκαν στη Μποτσουάνα και Νότια Αφρική στις 11 και 14 Νοεμβρίου 2021 [5]. Πριν από την εμφάνιση αυτής της παραλλαγής, βιώσαμε επίσης παραλλαγές Alpha, Beta, Gamma και Delta του SARS-CoV-2, οι οποίες μερικές φορές συνδέονταν με νέα κύματα λοιμώξεων σε όλο τον κόσμο [6].

Προς το παρόν, η Omicron είναι η κορυφαία και μοναδική διαδεδομένη παραλλαγή. Είναι εξαιρετικά αποκλίνουσα μεταξύ των πέντε παραλλαγών του SARS-CoV-2, με μεγάλο αριθμό μεταλλάξεων, κυρίως στην πρωτεΐνη ακίδας (S). Οι υπολογιστικές έρευνες και οι έρευνες αλληλουχίας αρχικά χώρισαν την παραλλαγή Omicron (B.1.1.529.1 ή BA.1) σε τρεις υπογραμμές, συγκεκριμένα BA.1.1 (B.1.1.529.1), BA.2 (B.1.1.529.2) και BA. 3 (Β.1.1.529.3) [7]. Στην εξελικτική γενεαλογία της παραλλαγής Omicron, η υπογραμμή BA.1.1 εξελίχθηκε πρώτη, ακολουθούμενη από την BA.2 και BA.3 [8]. Το BA.1.1 είναι η πρώτη κυρίαρχη υπογραμμή του Omicron και πιστεύεται ότι είναι υπεύθυνη για το κύμα Omicron [9].

Μια πρόσφατη μελέτη στη Νότια Αφρική αποκάλυψε δύο ακόμη υπογραμμές, που ονομάζονται BA.4 (B.1.1.529.4) και BA.5 (B.1.1.529.5) που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο επαναμόλυνσης σε εμβολιασμένα άτομα [10]. Επιπλέον, τα BA.2.12.1 και BA.2.13 είναι επιπλέον αναπτυσσόμενες υπογραμμές. Αυτές οι εξελιγμένες υπογραμμές εξαπλώνονται ταχύτερα από άλλα στελέχη που κυκλοφορούν, ιδιαίτερα το BA.2, το οποίο θα μπορούσε να οδηγήσει σε ένα άλλο κύμα κρουσμάτων COVID-19 λόγω ανοσοδιαφυγής [5].

Η πρωτεΐνη S του SARS-CoV-2, συμπεριλαμβανομένου του Omicron, είναι κρίσιμος καθοριστικός παράγοντας εισόδου, μεταδοτικότητας και αλληλεπίδρασης μεταξύ του ιού και του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος. Επομένως, η S-πρωτεΐνη είναι ένα κύριο υποψήφιο αντιγόνο για σχεδιασμό εμβολίου. Η S-πρωτεΐνη περιέχει υπομονάδες S1 και S2 και θέσεις διάσπασης πρωτεάσης φουρίνης [11,12]. Οι πρωτεΐνες S του Omicron περιλαμβάνουν το τριμερές πλήρους μήκους, με τρεις κεφαλές S1 που δεσμεύουν τον υποδοχέα σκαρφαλωμένα στην κορυφή ενός μίσχου S2 σύντηξης τριμερούς μεμβράνης [13]. Η υπομονάδα S1 περιέχει μια Ν-τερματική περιοχή (NTD) η οποία συνδέεται με μια περιοχή δέσμευσης υποδοχέα (RBD) που συνδέεται ειδικά με το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2 (ACE2). Στο RBD, υπάρχει επίσης ένα συγκεκριμένο τμήμα που συνδέεται με το ACE2 το οποίο ονομάζεται μοτίβο σύνδεσης υποδοχέα (RBM).

Στην υπομονάδα S2, υπάρχει ένα συγκεκριμένο τμήμα, η πρωτεΐνη σύντηξης (FP) της οποίας η λειτουργία είναι να συγχωνεύει και να τρυπάει τη μεμβράνη του κυττάρου ξενιστή για να διευκολύνει την είσοδο ιικών σωματιδίων στα κύτταρα. Το S2 δεν μπορεί να εκτελέσει τη λειτουργία του μέχρι να διαχωριστεί το S1. Κατά τη διάρκεια της ιογενούς λοίμωξης, η πρωτεάση του κυττάρου στόχου ξενιστή, το TMPRSS2 διασπά τα S1 και S2, ακόμη και εντός του S2 [14]. Στη συνέχεια, το S1 διασπάται και το S2 ανοίγει και υφίσταται μια δραματική δομική αλλαγή, έτσι ώστε να επιμηκύνεται, να περιστρέφεται και να περιστρέφεται και στη συνέχεια συγχωνεύεται με την κυτταρική μεμβράνη μέσω της πρωτεΐνης σύντηξης που είναι απαραίτητη για την είσοδο του ιού. τα κύτταρα-στόχοι [14].

Στην τρέχουσα παραλλαγή, το Omicron (BA.1) φιλοξενεί περισσότερες από 32 μεταλλάξεις στην S-πρωτεΐνη του, τον υψηλότερο αριθμό σε σύγκριση με άλλες παραλλαγές του SARS-CoV-2 [15,16]. Ορισμένες από τις μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη S Omicron μπορεί να σχετίζονται με την πιθανότητα διαφυγής από την ανοσολογική απόκριση. Οι ανησυχίες σχετικά με τη διαφυγή της ανοσίας από το εμβόλιο έχουν αλλάξει την κατανόησή μας για το τέλος της πανδημίας COVID-19 που βρίσκεται σε εξέλιξη. Ο κόσμος παραπλανήθηκε από την ιδέα ότι ο παγκόσμιος εμβολιασμός από μόνος του ήταν αρκετός για τον έλεγχο της συνεχιζόμενης πανδημίας. Πράγματι, οι παραλλαγές του SARS-CoV-2 υπογραμμίζουν τη σημασία των ανεξάρτητων από την παραλλαγή πιθανών θεραπευτικών μέσων με εμβολιασμό, καθώς και των προληπτικών μέτρων δημόσιας υγείας για τον έλεγχο της συνεχιζόμενης πανδημίας. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συζητώ την τρέχουσα κατάσταση των μεταλλάξεων της παραλλαγής Omicron και τους μηχανισμούς ανοσολογικών αποκρίσεων στο πλαίσιο της διαφυγής του ανοσοποιητικού από τα εμβόλια. Συζητώ επίσης τις πιθανές παρεμβάσεις που είναι ανεξάρτητες από τις παραλλαγές του SARS-CoV-2.

2. Μεταλλάξεις παραλλαγής Omicron και τα αποτελέσματά τους

Η γενετική αλληλουχία του SARS-CoV-2 περιέχει περίπου 29.881 ζεύγη βάσεων (bps) που κωδικοποιούν 9860 αμινοξέα [17]. Παρόλο που ο ιός έχει ένα διορθωτή που τον κρατά υπό έλεγχο, ο ιός SARS-CoV-2 έχει μεταλλαχθεί με την πάροδο του χρόνου από την εμφάνιση της πανδημίας. Υπάρχουν περίπου 22,000 μεταλλάξεις αμινοξέων και περισσότερες από 13,000 εισαγωγές/διαγραφές στο γονιδίωμα SARS-CoV-2 από την έναρξη της πανδημίας COVID-19, που αυξάνει τη μολυσματικότητα του ιού, επιδεινώνει τη νόσο και μειώνει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας ή του εμβολίου [18-20]. Οι περισσότερες μεταλλάξεις ήταν στο ανοιχτό πλαίσιο ανάγνωσης 1 ab (ORF1ab) (73 τοις εκατό), ακολουθούμενες από την πρωτεΐνη S (13 τοις εκατό) και το νουκλεοκαψίδιο (4 τοις εκατό) [19,21].

Η παραλλαγή Omicron φιλοξενεί έως και 50 μεταλλάξεις στο γονιδίωμά της από τον πρόγονό της, τον τύπο Wuhan, και περισσότερες από 32 στην S-πρωτεΐνη, συμπεριλαμβανομένων τριών διαγραφών και μίας εισαγωγής [15,16,22]. Είναι ενδιαφέρον ότι οι επιστήμονες έχουν αποκαλύψει πολλαπλές επιπτώσεις των μεταλλάξεων στην παραλλαγή Omicron ή σε άλλες παραλλαγές του SARS-CoV-2. Συγκεκριμένα, οι μεταλλάξεις στην παραλλαγή Omicron και τις υπογραμμές της μπορούν να προκαλέσουν μια ποικιλία σημαντικών αλλαγών στις ιδιότητες του ιού, όπως η αποφυγή της επαγόμενης από το εμβόλιο ανοσίας [23-26], αυξάνοντας την ικανότητα δέσμευσης της πρωτεΐνης S στον υποδοχέα ΜΕΑ [23-26]. 24,27-30], αποτελεσματική πρωτεολυτική εκκίνηση των S1 και S2 με TMPRSS2, η οποία βελτιώνει σημαντικά την είσοδο στην κυτταρική επιφάνεια [27] και αυξάνει την κυτταρική εισβολή μέσω της ενδοκυτταρικής οδού [31]. Ωστόσο, παρά όλες τις συνέπειες που σχετίζονται με τη μετάλλαξη, είναι αξιοσημείωτο ότι η σοβαρότητα της νόσου που προκαλείται από την παραλλαγή Omicron δεν αυξάνεται σημαντικά και οι ασθένειες παραμένουν ήπιες ή μέτριες [32].

Ο Πίνακας 1 απεικονίζει τις μεταλλάξεις της πρωτεΐνης S, την κατανομή τους και τις επιδράσεις τους στην παραλλαγή Omicron (BA.1) και σε άλλες παραλλαγές. Υπάρχουν 32 διακριτές μεταλλάξεις στην παραλλαγή Omicron (B.1.1.529.1) S-protein. Από αυτές, είκοσι τρεις μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένων των G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, E484A, Q493R, G496S, Q498R, Y505H, A67V–2114E, Δ 14 N679K, Τα N764K, D796Y, N856, Q954H, N969K και L981F, ήταν μοναδικά για την παραλλαγή που δεν είχε τεκμηριωθεί σε καμία προηγούμενη παραλλαγή. Οι άλλες εννέα μεταλλάξεις, συγκεκριμένα οι K417 N, T478K, N501Y, Δ 69–70, T95I, G142D, D614G, H655Y και P681H βρέθηκαν να αλληλεπικαλύπτονται με προηγούμενες παραλλαγές του SARS-CoV-2, συμπεριλαμβανομένων των Alpha, Beta, Γάμμα και Δέλτα [33].

Στην κατανομή των μεταλλάξεων στην πρωτεΐνη S, οι μισές από αυτές ήταν στο RBD, όπως G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, T478K, E484A, Q493R, G493S, Y4858, Y4905, Y4958, , Y518 που σχετίζονται με αυξημένη μεταδοτικότητα της παραλλαγής Omicron [34]. Συγκεκριμένα, οι μεταλλάξεις S477 N, Q498R και N501Y βρέθηκαν να σχετίζονται με αυξημένη δέσμευση της πρωτεΐνης S Omicron στον υποδοχέα ACE2, γεγονός που μπορεί να αυξήσει τη μεταδοτικότητα και τη μολυσματικότητα. Σε παλαιότερες παραλλαγές όπως το Άλφα, το Βήτα και το Γάμμα, η παρουσία της κρίσιμης μετάλλαξης, N501Y, σχετίζεται με αυξημένη ικανότητα δέσμευσης της S-πρωτεΐνης στον υποδοχέα ACE2 [35-37]. Επιπλέον, η παρουσία μεταλλάξεων T478K και E484A στην παραλλαγή Omicron έχει βρεθεί ότι αυξάνει την αντίσταση στα εξουδετερωτικά αντισώματα και σχετίζεται με τη διαφυγή του ανοσοποιητικού [7,37]. Ομοίως, η παρουσία τέτοιων μεταλλάξεων μαζί με τη διαγραφή H69/V70 σε προηγούμενες παραλλαγές του SARS-CoV-2 έχει συσχετιστεί με ενισχυμένη ανοσολογική διαφυγή [35].

Η παραλλαγή Omicron έχει πέντε μεταλλάξεις στη θέση διάσπασης S1/S2, συγκεκριμένα T547K, D614G, H655Y, N679K και P681H (Πίνακας 1). Από αυτές, οι τρεις τελευταίες μεταλλάξεις συμβαίνουν στη θέση διάσπασης της φουρίνης (S1/S2), η οποία μπορεί να ενισχύσει τη σύντηξη των μεμβρανών του ιού και του κυττάρου ξενιστή, αυξάνοντας έτσι τη μεταδοτικότητα και τη μολυσματικότητα. Η ακίδα Delta έχει μια μετάλλαξη P681R στη θέση διάσπασης της φουρίνης που έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τη διάσπαση πλήρους μήκους S σε S1 και S2 από την ανθρώπινη πρωτεάση, TMPRSS2, αυξάνοντας έτσι τη μεταδοτικότητα (Εικ. 2Α) [18,38, 39]. Ωστόσο, το Omicron φαίνεται να είναι πιο μεταδοτικό από το Delta και έχει τη μετάλλαξη P681H στη θέση διάσπασης της φουρίνης. Σημειώστε ότι στο Delta, η προλίνη αντικαταστάθηκε από αργινίνη, ενώ η προλίνη αντικαταστάθηκε από την ιστιδίνη στο Omicron (Εικ. 2).

Αξίζει να σημειωθεί ότι η χρέωση στην αργινίνη και την ιστιδίνη είναι η ίδια. Έτσι, από άποψη φορτίου, η θέση διάσπασης της φουρίνης του Delta και του Omicron, και τα δύο είναι θετικά φορτισμένα, πράγμα που σημαίνει ότι η ηλεκτρομαγνητική δύναμη και το σχήμα μπορεί να μην αλλάξουν πολύ. Αυτό υποδηλώνει ότι οι θέσεις διάσπασης της φουρίνης Delta και Omicron μπορεί να έχουν παρόμοια λειτουργία, πράγμα που σημαίνει ότι η συμπεριφορά του TMPRSS2 μπορεί να μην επηρεαστεί. Ωστόσο, δύο επιπλέον μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη S Omicron κοντά στη θέση διάσπασης της φουρίνης, συγκεκριμένα H655Y συν N679K, έχει αποδειχθεί ότι επιταχύνουν τη διάσπαση S1/S2 από την πρωτεάση και ενισχύουν τη σύντηξη των μεμβρανών του ιού και του κυττάρου ξενιστή, αυξάνοντας έτσι την ικανότητα του Omicron να μολύνουν και αναπαράγονται [40,41]. Η θέση Omicron S2 περιέχει έξι διακριτές μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένων των N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K και L981F, οι οποίες μπορεί να σχετίζονται με την είσοδο του ιού και τη μεταδοτικότητα στα κύτταρα-ξενιστές (Πίνακας 1).

Ο Πίνακας 2 απεικονίζει μεταλλάξεις της S-πρωτεΐνης και τις επιδράσεις τους στις υπογραμμές Omicron. Τους τελευταίους μήνες, η παραλλαγή Omicron εμφανίστηκε σε πολλαπλές υπογραμμές που διαφέρουν μεταξύ τους ως προς τον αριθμό των μεταλλάξεων και το επίπεδο μολυσματικότητάς τους [42,43]. Το BA.1.1 είναι η πρώτη υπογραμμή με μια συγκεκριμένη μετάλλαξη, όπως η R346K στην πρωτεΐνη S που προκαλεί ανοσολογική διαφυγή [29]. Το BA.2 έχει νέες μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένων των T376A, L452, F486 και R408S που προκαλούν επίσης ανοσοδιαφυγή [32]. Τα BA.2.12.1 και BA.2.13 έχουν ειδικές μεταλλάξεις L452Q και L452 M, αντίστοιχα, και όλα έχουν ένα πιο σημαντικό πλεονέκτημα μετάδοσης έναντι του BA.2 [33]. Τόσο το BA.4 όσο και το BA.5 έχουν τις μεταλλάξεις L452R συν F486V [44].

Η μετάλλαξη της πρωτεΐνης S στη θέση L452R θεωρείται υπεύθυνη για αυξημένη μεταδοτικότητα. Η παραλλαγή Delta είχε επίσης αυτή τη μετάλλαξη. Η μετάλλαξη F486V εμφανίζεται στο S2 της περιοχής της πρωτεΐνης S κοντά στη θέση προσκόλλησης στα ανθρώπινα κύτταρα. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτή η μετάλλαξη βοηθά τον ιό να αποφύγει το ανοσοποιητικό μας σύστημα έναντι των εμβολίων. Επομένως, αυτές οι νέες υποκατηγορίες του Omicron μπορεί να είναι πιο μολυσματικές και ικανές να αποφύγουν την ανθρώπινη ανοσία. Οι επιστήμονες υπέθεσαν ότι αυτές οι νέες υπογραμμές του Omicron έχουν μεγαλύτερη ικανότητα να μολύνουν πλήρως ανοσοποιημένα άτομα από τις προηγούμενες παραλλαγές [33,44,45].

3. Επιδημιολογία και βαρύτητα της λοίμωξης από το Omicron

Υπάρχουν ισχυρές επιδημιολογικές ενδείξεις ότι το Omicron είναι εξαιρετικά μολυσματικό και εξαπλώνεται γρήγορα, αλλά προκαλεί ηπιότερη νόσο από τις προηγούμενες παραλλαγές του SARS-CoV-2 [55]. Συγκεκριμένα, μια μελέτη στη Νότια Αφρική υπολόγισε ότι το Omicron ήταν 36,5 τοις εκατό πιο μεταδοτικό από το Delta [56]. Επιπλέον, μελέτες από τη Νότια Αφρική, το Ηνωμένο Βασίλειο και τη Δανία υποδηλώνουν ότι το Omicron έχει τρεις έως τέσσερις φορές υψηλότερο κίνδυνο μόλυνσης από το Delta και αριθμό αναπαραγωγής (R0) 7 ή μεγαλύτερο, σε σύγκριση με 5 για Δέλτα και 2,8 για τον άγριο SARS-CoV-2 [57,58,59].

Παρά το υψηλό ποσοστό περιπτώσεων COVID-19 κατά τη διάρκεια των κυμάτων Omicron, το ποσοστό νοσηλείας βρέθηκε χαμηλότερο (5 τοις εκατό ) από αυτό των κυμάτων Delta (13,7 τοις εκατό) [60]. Αρκετές προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι το Omicron έχει χαμηλότερη αποτελεσματικότητα διάσπασης της πρωτεΐνης S από τον προγονικό του και το Delta [31,61], οδηγώντας σε εξασθενημένο σχηματισμό συγκυτίων, που μπορεί να μειώσει την παθογένεια [22,62]. Η αποτελεσματική διάσπαση της πρωτεΐνης S είναι σημαντική για την είσοδο του ιού SARS-CoV-2 στα ανθρώπινα κύτταρα, η οποία μεσολαβείται από το TMPRSS2, και τα κύτταρα που εκφράζουν το TMPRSS{14}}είναι πιο άφθονα στους πνεύμονες παρά στη μύτη και το λαιμό , και αεραγωγούς [22]. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ο SARS-CoV-2 έχει δύο διαφορετικές οδούς εισόδου στα κύτταρα-ξενιστές. Το ένα διαμεσολαβείται από το TMPRSS2 (TMPRSS2-εξαρτώμενος μηχανισμός) και το δεύτερο με τη μεσολάβηση της διάσπασης της καθεψίνης L στη θέση S2 (TMPRSS2-ανεξάρτητος μηχανισμός). Το TMPRSS2 διευκολύνει την είσοδο του ιού στην πλασματική μεμβράνη αφού υπάρχει στην κυτταρική μεμβράνη, ενώ η καθεψίνη L βρίσκεται στα ενδοσώματα, γεγονός που διευκολύνει την ενδοσωμική οδό εισόδου [63,64]. Οι προηγούμενες παραλλαγές παίζουν ισχυρό ρόλο στη μετάδοση μέσω ενός TMPRSS2 που επάγει τον σχηματισμό ισχυρών συγκυτίων στους πνεύμονες και επιδεινώνει τη βλάβη από τη μόλυνση [65].

Ωστόσο, είναι ενδιαφέρον ότι η παραλλαγή Omicron προτιμά την ενδοσωμική οδό εισόδου (TMPRSS2-ανεξάρτητος μηχανισμός) για να εισέλθει αποτελεσματικά στα κύτταρα ξενιστές μέσω της οδού εισόδου στη μεμβράνη πλάσματος [31]. Αυτή η παρατήρηση επιβεβαιώθηκε in vitro ότι το Omicron αναπαράγει 10-λιγότερο αποτελεσματικά στους ανθρώπινους πνεύμονες από το Delta, με αποτέλεσμα λιγότερη βλάβη και λιγότερο σοβαρά συμπτώματα [31]. Το Omicron πολλαπλασιάζεται γρήγορα στην ανώτερη αναπνευστική οδό, αυξάνοντας έτσι την ποσότητα του ιού που απελευθερώνεται από την αναπνευστική οδό κατά την εισπνοή [31,66], αυτό μπορεί να ευθύνεται για την υψηλότερη μεταδοτικότητα του Omicron αλλά προκαλεί λιγότερο σοβαρή ασθένεια από προηγούμενες παραλλαγές [61].

Επιπλέον, η μεταβολή στο ηλεκτροστατικό δυναμικό της θέσης διάσπασης Omicron RBD και S1/S2 βρέθηκε να σχετίζεται με τις ικανότητες δέσμευσης της S-πρωτεΐνης με τον υποδοχέα ACE2. Μια ξεχωριστή τάση αύξησης του θετικού ηλεκτροστατικού δυναμικού έχει παρατηρηθεί από το στέλεχος του άγριου ιού στο Delta και την πιο πρόσφατη παραλλαγή Omicron [67]. Πρόσφατα, αποδείχθηκε ότι η σημαντική αύξηση του θετικού ηλεκτροστατικού δυναμικού στη διεπαφή RBD με το ACE2 είναι ο κύριος λόγος για την αυξημένη συγγένεια του ACE2 με το RBD στις παραλλαγές του Omicron [67,68].

Εφόσον το ACE2 έχει αρνητικό ηλεκτροστατικό επιφανειακό έμπλαστρο δυναμικού, είναι λογικό να υποτεθεί ότι η αύξηση του θετικού φορτίου στο RBD της S-πρωτεΐνης θα αύξανε την ιική συγγένεια επαφής της S-πρωτεΐνης με τον υποδοχέα ACE2. Pawlowski et al. δήλωσε ότι ο ιός χρησιμοποιεί ηλεκτρογονικές τροποποιήσεις για να αλλάξει την ηλεκτροστατική δύναμη μεταξύ του RBD και του ACE2 και η έλξη Coulomb βρέθηκε να είναι μεγαλύτερη στο Omicron από ότι στον άγριο ιό SARS-CoV-2 [68,69]. Ως εκ τούτου, μπορεί να δηλωθεί συλλογικά ότι ένας μεγάλος αριθμός μεταλλάξεων στην παραλλαγή Omicron έχει ως αποτέλεσμα μια σημαντική αλλαγή στο ηλεκτροστατικό δυναμικό της πρωτεΐνης S Omicron, η οποία μπορεί να είναι ένας εύλογος λόγος για την εξαιρετικά μεταδοτική φύση της.

For more information:1950477648nn@gmail.com