Έμφυτη και προσαρμοστική ανοσολογική μνήμη: Μια εξελικτική συνέχεια στην απόκριση του ξενιστή στα παθογόνα (Μέρος 1)

Για περισσότερες πληροφορίες, παρακαλώ επικοινωνήστεdavid.wan@wecistanche.com

Ανοσολογική μνήμηείναι ένα σημαντικό εξελικτικό χαρακτηριστικό που βελτιώνει την επιβίωση του ξενιστή κατά την επαναμόλυνση, η μνήμη είναι ένα χαρακτηριστικό που αναγνωρίζεται τόσο στο έμφυτο όσο και στο προσαρμοστικό σκέλος του ανοσοποιητικού συστήματος. Αν και οι μηχανισμοί και οι ιδιότητες μέσω των οποίων επάγεται η έμφυτη και προσαρμοστική ανοσολογική μνήμη είναι διακριτοί, συμπράττουν για να βελτιώσουν την άμυνα του ξενιστή έναντι των παθογόνων. Εδώ, προτείνουμε ότι η έμφυτη ανοσολογική μνήμη ή η "εκπαιδευμένη ανοσία" είναι μια πρωτόγονη μορφή προσαρμογής στην άμυνα του ξενιστή, που προκύπτει από την αναδιάταξη της δομής της χρωματίνης, η οποία παρέχει μια αυξημένη αλλά μη ειδική απόκριση στην επαναμόλυνση. Αντίθετα, η προσαρμοστική ανοσολογική μνήμη είναι πιο προηγμένη, με αυξημένο μέγεθος απόκρισης που προκαλείται μέσω επιγενετικών αλλαγών, καθώς και εξειδίκευση που προκαλείται απόγονιδιακό ανασυνδυασμό. Ένα ολοκληρωμένο μοντέλο ανοσολογικής μνήμης είναι σημαντικό για την ευρεία κατανόηση της άμυνας του ξενιστή και για τον εντοπισμό των πιο αποτελεσματικών προσεγγίσεων για τη διαμόρφωσή της προς όφελος ασθενών με λοιμώξεις και ασθένειες που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό σύστημα.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα για το Cistanche

Έμφυτη και προσαρμοστική ανοσία

Κλασικά, η ανοσία του ξενιστή χωρίζεται σε έμφυτες και προσαρμοστικές ανοσοαποκρίσεις. Το πρώτο αντιδρά γρήγορα και μη ειδικά στα παθογόνα, ενώ το δεύτερο ανταποκρίνεται με πιο αργό αλλά συγκεκριμένο τρόπο, με τη δημιουργία μακρόβιας ανοσολογικής μνήμης (Farber et al., 2016). Αυτή η διχοτόμηση υπαγόρευσε τον τελευταίο μισό αιώναανοσολογική έρευνα, και ένας τεράστιος αριθμός μελετών έχει ορίσει τα κυτταρικά και μοριακά υποστρώματα καθενός από αυτά τα δύο κύρια συστατικά της άμυνας του ξενιστή. Η έμφυτη ανοσία διαμεσολαβείται από έμφυτους πληθυσμούς ανοσοκυττάρων όπως μυελοειδή κύτταρα, κύτταρα φυσικού φονέα (NK) και έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα (αλλά και μη ανοσοκύτταρα σε συγκεκριμένες περιπτώσεις), καθώς και από αρχαία χυμικά συστήματα όπως οι άμυνες και το συμπλήρωμα . Η προσαρμοστική ανοσία είναι ένα σχετικά νέο εξελικτικό χαρακτηριστικό που βασίζεται στην οικογένεια των ανοσοσφαιρινών και σε κύτταρα όπως τα Β- και Τ-λεμφοκύτταρα σε σπονδυλωτά με γνάθο (Danilova, 2012) και σε μεταβλητούς υποδοχείς λεμφοκυττάρων (VLR) που αποτελούνται από τμήματα πλούσια σε λευκίνη-επανάληψη (LRR) σε σπονδυλωτά χωρίς γνάθο (Boehm et al., 2012).

Κατά τη διάρκεια μιας λοίμωξης, η έμφυτη ανοσία είναι η πρώτη που ενεργοποιείται (η φλεγμονώδης αντίδραση), που δεν χρειάζονται περισσότερα από λεπτά έως ώρες για να ενεργοποιηθεί πλήρως (Netea et al., 2017). Αυτό είναι κρίσιμο για την άμυνα του οικοδεσπότη στην πρώτη φάση μιας νέας μόλυνσης. Ενώ η έμφυτη ανοσία είναι γενικά ικανή να εξαλείψει αποτελεσματικά τα παθογόνα, η αρχική κάθαρση της λοίμωξης μπορεί να αποτύχει λόγω του υψηλού αριθμού ή της λοιμογόνου δράσηςεισβάλλουν παθογόνα. Σε αυτές τις καταστάσεις, ενεργοποιούνται λεμφοκύτταρα και προσαρμοστικοί ανοσολογικοί μηχανισμοί, γεγονός που επιτρέπει την ειδική αναγνώριση και εξάλειψη του παθογόνου. Η δημιουργία προσαρμοστικής ανοσίας χρειάζεται 1-2 εβδομάδες και είναι σημαντική για την άμυνα του ξενιστή κατά τις τελευταίες φάσεις της μόλυνσης και κατά τη διάρκεια δευτερογενών λοιμώξεων λόγω της ικανότητάς της να "θυμάται" και να ανταποκρίνεται πιο αποτελεσματικά στην επαναδιέγερση (Farber et al., 2016) .

Οι έμφυτες και προσαρμοστικές διεργασίες του ανοσοποιητικού αρχικά θεωρήθηκαν ως σχετικά διαμερισματικές αποκρίσεις στο χρόνο, αλλά η έρευνα των τελευταίων δύο δεκαετιών έχει δείξει ξεκάθαρα ισχυρούς δεσμούς και ένα αποτελεσματικό δίκτυο μεταξύ τους. Η ενεργοποίηση της προσαρμοστικής ανοσοαπόκρισης και η επαγωγή της κλασικής ανοσολογικής μνήμης στα λεμφοκύτταρα εξαρτώνται από το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα, ιδιαίτερα από τα κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο όπως τα δενδριτικά κύτταρα. Τα κατάντη αποτελέσματα της ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων ασκούνται στη συνέχεια με την ενίσχυση των έμφυτων ανοσοαποκρίσεων όπως η φαγοκυττάρωση και η θανάτωση παθογόνων από ορισμένα έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Δύο ιδιότητες που κάνουν διάκριση μεταξύ έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας είναι αφενός η ιδιαιτερότητα και αφετέρου η ικανότητα οικοδόμησης μακρόβιας ανοσολογικής μνήμης. Οι έμφυτες ανοσολογικές αποκρίσεις θεωρούνται παραδοσιακά ότι είναι μη ειδικές και χωρίς ικανότητα προσαρμογής, ενώ οι προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις αναγνωρίζουν με μεγάλη ακρίβεια διαφορετικά παθογόνα χρησιμοποιώντας διαδικασίες ανασυνδυασμού γονιδίων στην οικογένεια γονιδίων ανοσοσφαιρίνης και στη συνέχεια δημιουργούν ανοσολογική μνήμη (Danilova, 2012) (Εικόνα 1). Η ιδέα ότι η έμφυτη ανοσία είναι μη ειδική έχει αμφισβητηθεί από την ανακάλυψη των υποδοχέων αναγνώρισης προτύπων (PRR). Αυτοί οι υποδοχείς που εκφράζονται σε μια ποικιλία κυττάρων εντός του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος αναγνωρίζουν συγκεκριμένα συστατικά τουμικροοργανισμώνκαι ο συνδυασμός PRR που εκφράζεται από ένα κύτταρο του ανοσοποιητικού μπορεί να οδηγήσει σε μερική ειδική αναγνώριση του τύπου του μικροοργανισμού που συναντάται: για παράδειγμα, τα έμφυτα ανοσοκύτταρα αναγνωρίζουν τη διαφορά μεταξύ ενός Gram-αρνητικού και ενός Gram-θετικού βακτηρίου, αλλά όχι μεταξύ δύο στενά σχετικά είδη ή στελέχη (Medzhitov and Janeway, 2000). Δεν θα συζητήσουμε την πρόοδο στην κατανόηση της αναγνώρισης παθογόνων μέσω των PRR σε αυτήν την ανασκόπηση, καθώς αυτό είναι το αντικείμενο πολλών εξαιρετικών πρόσφατων επισκοπήσεων στη βιβλιογραφία (π.χ. O'Neill et al., 2013).

Εικόνα 1. Έμφυτες έναντι προσαρμοστικών ανοσολογικών αποκρίσεων

Κατά τη διάρκεια των πρώτων ωρών και ημερών της μόλυνσης, η εισβολή παθογόνων προκαλεί ενεργοποίηση εγγενών ανοσοκυττάρων όπως μακροφάγα, μονοκύτταρα ή κύτταρα ΝΚ ή χυμικούς παράγοντες όπως το συμπλήρωμα. Αυτά τα μονοπάτια ενεργοποιούν έντονα μια φλεγμονώδη αντίδραση και εξαλείφουν τα παθογόνα (έμφυτη ανοσία). Στις λίγες περιπτώσεις που η λοίμωξη δεν εξαλείφεται, τα παθογόνα προσλαμβάνονται και υποβάλλονται σε επεξεργασία από κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο, ακολουθούμενη από παρουσίαση αντιγόνου και διέγερση ειδικής ενεργοποίησηςΤ- και Β-λεμφοκύτταρα. Με τη σειρά του, αυτό οδηγεί σε κλωνική επέκταση και ενεργοποίηση μηχανισμών τελεστών (π.χ. απελευθέρωση κυτοκινών και ανοσοσφαιρινών) (προσαρμοστική ανοσία).

Εδώ, θα επικεντρωθούμε στη δεύτερη ιδιότητα που διακρίνει τους έμφυτους και τους προσαρμοστικούς αμυντικούς μηχανισμούς του ξενιστή: την επαγωγή της ανοσολογικής μνήμης. Σε αντίθεση με την πρώιμη βιβλιογραφία, ένας αυξανόμενος όγκος στοιχείων δείχνει ότι οι έμφυτες ανοσολογικές αποκρίσεις παρουσιάζουν προσαρμοστικά χαρακτηριστικά (Bowdish et al., 2007; Netea et al., 2011). Σε φυτά και ασπόνδυλα που στερούνται προσαρμοστικής ανοσίας, έχει αναφερθεί παρατεταμένη προστασία έναντι της επαναμόλυνσης (Kurtz, 2005). Μελέτες σε θηλαστικά έχουν δείξει ότι υπάρχει διασταυρούμενη προστασία από λοιμώξεις με διαφορετικά παθογόνα (Quintin et al, 2014), ενώ πειραματικές μελέτες σε ποντίκια χωρίς λειτουργικά προσαρμοστικά ανοσοκύτταρα έχουν δείξει μερική προστασία σε ορισμένα μοντέλα εμβολιασμού (Bistoni et al., 1986· can't Wout et al, 1992). Είναι επομένως προφανές ότι η έμφυτη ανοσία μπορεί να διαμορφωθεί από προηγούμενες συναντήσεις με μικρόβια ή μικροβιακά προϊόντα, και αυτή η ιδιότητα έχει ονομαστεί "εκπαιδευμένη ανοσία" και αντιπροσωπεύει μια de facto έμφυτη ανοσολογική μνήμη.

Ωστόσο, υπάρχουν διακριτοί μοριακοί μηχανισμοί που μεσολαβούν στους δύο τύπους ανοσολογικής μνήμης. Με βάση μοριακά, ανοσολογικά και εξελικτικά επιχειρήματα, προτείνουμε ότι η έμφυτη ανοσολογική μνήμη είναι μια πρωτόγονη μορφή ανοσολογικής μνήμης που υπάρχει σε όλους τους ζωντανούς οργανισμούς, ενώ η προσαρμοστική ανοσολογική μνήμη είναι μια προηγμένη μορφή ανοσολογικής μνήμης που αντιπροσωπεύει μια εξελικτική καινοτομία στα σπονδυλωτά. Με βάση τις συμπληρωματικές ιδιότητες των δύο τύπων ανοσολογικής μνήμης και σε μια σειρά βιολογικών επιχειρημάτων όπως περιγράφεται παρακάτω, υποστηρίζουμε σε αυτήν την Προοπτική ότι η ανάπτυξη της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσολογικής μνήμης αντιπροσωπεύει μια εξελικτική συνέχεια. Προτείνουμε επίσης ότι αυτές οι δύο μορφές είναι δύο εξελικτικά βήματα προς την ανάπτυξη αποτελεσματικών μηχανισμών προσαρμογής σε ένα περιβάλλον γεμάτο με δυνητικά παθογόναμικροοργανισμών.

Η ανοσολογική μνήμη ως προσαρμοστικό εξελικτικό χαρακτηριστικό

Το δόγμα ότι η ανοσολογική μνήμη περιορίζεται στο προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα αντιμετωπίζει μια εννοιολογική δυσκολία όταν εξετάζεται από μια εξελικτική προοπτική. Το ότι η ανοσολογική μνήμη είναι επωφελής από εξελικτική άποψη φαίνεται καλά από θανατηφόρες αρχαίες ασθένειες όπως η ευλογιά: ενώ η θνησιμότητα ήταν ιστορικά 20 τοις εκατό -60 τοις εκατό για τις πρώτες λοιμώξεις, τα άτομα έγιναν εντελώς άνοσα στη νόσο στη συνέχεια (Riedel, 2005 ). Επομένως, είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς ότι η ανοσολογική μνήμη εξελίχθηκε μόνο σε σπονδυλωτά, τα οποία αντιπροσωπεύουν περίπου το 1 τοις εκατό -2 τοις εκατό των ζωντανών ειδών (Gourbal et al., 2018). Αντίθετα, άλλα σημαντικά πλεονεκτικά χαρακτηριστικά, όπως η όραση, εξελίχθηκε ανεξάρτητα αρκετές φορές κατά τη διάρκεια της εξέλιξης διαφόρων ομάδων ζώων (η λεγόμενη «συγκλίνουσα εξέλιξη») (Gehring, 2004). Με ενδιαφέρο,ανοσολογική μνήμηεντός της γενεαλογίας των σπονδυλωτών εξελίχθηκε όχι μόνο μία, αλλά δύο φορές. Πρώτον, η ανάπτυξη της μνήμης που βασίζεται σε VLR στα ψάρια χωρίς γνάθο (όπως η λάμπα) και, δεύτερον, η ανάπτυξη της μνήμης που βασίζεται στο LG (η οποία είναι επίσης η βάση για την ανάπτυξη της μνήμης των Β- και Τ-λεμφοκυττάρων) στο όλα τα άλλα σπονδυλωτά με γνάθο. Το ότι θα υπήρχαν δύο ξεχωριστά γεγονότα που θα οδηγούσαν σε ανοσολογική μνήμη στα σπονδυλωτά (Cooper and Alder, 2006), ενώ θα απουσίαζαν εντελώς σε όλα τα άλλα μεταζώα, είναι πολύ απίθανο.

Εικόνα 2. Ανοσολογική μνήμη έναντι ανοσοποιητικής προσαρμογής

Η ανοσολογική μνήμη ορίζεται ως μια αλλαγμένη κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος ενός ξενιστή μετά από οξεία μόλυνση (ή εμβολιασμό), που οδηγεί σε μια πιο αποτελεσματική απόκριση κατά της επαναμόλυνσης. Είναι σημαντικό ότι κατά την επαγωγή της ανοσολογικής μνήμης, μεταξύ της πρώτης μόλυνσης και της επαναμόλυνσης, η ανοσολογική κατάσταση επιστρέφει λειτουργικά σε χαμηλή βασική κατάσταση, ενώ η ικανότητα να ανταποκρίνεται ισχυρότερα στην επαναδιέγερση αποτυπώνεται στο επιγενετικό επίπεδο (Α). Αντίθετα, η προσαρμογή ορίζεται ως η μακροπρόθεσμη αλλαγή στην ανοσολογική απόκριση που καθορίζεται από μια συνεχή αλλαγή στις περιβαλλοντικές συνθήκες ή λόγω μιας χρόνιας προσβολής (π.χ. μια χρόνια λοίμωξη), που οδηγεί σε μια νέα λειτουργική κατάσταση. Είναι σημαντικό ότι η λειτουργική ανοσολογική κατάσταση κατά την προσαρμογή δεν επιστρέφει στη χαμηλή βασική κατάσταση που υπήρχε πριν από την προσβολή (Β).

Σύμφωνα με αυτό, ένας μεγάλος αριθμός μελετών φυτικής ανοσολογίας έχει δείξει ότι η άμυνα του φυτού ξενιστή περιλαμβάνει προσαρμοστικά χαρακτηριστικά, μια απόκριση που ονομάζεται Συστημική Επίκτητη Αντίσταση (SAR) (Jaskiewicz et al., 2011; Kachroo and Robin, 2013; Reimer-Michalski και Conrath, 2016). Οι μοριακοί μηχανισμοί και οι βιοχημικοί μεσολαβητές του SAR είναι σε μεγάλο βαθμό γνωστοί (Kachroo and Robin, 2013), με την επιγενετική επανακαλωδίωση της άμυνας του ξενιστή να προτείνεται να παίζει κεντρικό ρόλο (Luna and Ton, 2012). Επιπλέον, αυξανόμενα στοιχεία αμφισβητούν την πεποίθηση ότι η έμφυτη ανοσία των ασπόνδυλων στερείται χαρακτηριστικών μνήμης (Kurtz, 2005). Οι προσαρμοστικές ιδιότητες των έμφυτων ανοσοαποκρίσεων έχουν αναφερθεί σε αρκετές γενεαλογίες ασπόνδυλων. για παράδειγμα, τομικροχλωρίδαέχει αποδειχθεί ότι διεγείρει την έμφυτη ανοσολογική μνήμη για να προστατεύει τα κουνούπια από το πλασμώδιο (Rodrigues et al, 2010) και το κοινωνικό έντομο Bombus Terrestris να επιδεικνύει έμφυτη ανοσολογική μνήμη έναντι τριών διαφορετικών παθογόνων (Sadd and Schmid-Hempel, 2006) και τον κενό σκώληκα Schistocepus Solidus για την πρόκληση μνήμης στο καρκινοειδή από κωπηπόποδα (Kurtz και Franz, 2003), και η έμφυτη ανοσολογική μνήμη είναι ένας αμυντικός μηχανισμός στα σαλιγκάρια (Pinaud et al, 2016). Αυτές οι μελέτες έχουν συμπληρωθεί από δεδομένα σε σπονδυλωτά που δείχνουν ότι είναι δυνατό να προκληθεί μερική προστασία από επαναμόλυνση σε πειραματικά μοντέλα ποντικών ακόμη και απουσία λειτουργικών προσαρμοστικών ανοσολογικών αποκρίσεων (Bistoni et al., 1986; can't Wout et al., 1992 ). Επιπλέον, επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ετερόλογη προστασία από ανθρώπινα εμβόλια έναντι ενός ευρέος φάσματος λοιμώξεων (Benn et al., 2013), με μηχανισμούς πιθανότατα ανεξάρτητους από τις κλασικές προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις. Επομένως, είναι λογικό να συμπεράνουμε ότι η ανοσολογική μνήμη μπορεί να βρεθεί όχι μόνο σε σπονδυλωτά αλλά και σε φυτά και κατώτερα ζώα (Kurtz, 2005; Ne-tea et al., 2011) που δεν φιλοξενούν ένα κλασικό προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα.

Έμφυτη και προσαρμοστική ανοσολογική μνήμη: μια εξελικτική διαδικασία

Εάν αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν έντονα την παρουσία ανοσολογικής μνήμης σε όλες τις ομάδες ανώτερων οργανισμών, πώς μπορεί να οριστεί αυτό; Ένας απλός ορισμός είναι ότι η ανοσολογική μνήμη αναφέρεται στην ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να ανταποκρίνεται πιο γρήγορα και αποτελεσματικά σε ένα παθογόνο. Αυτός ο ορισμός περιλαμβάνει όλες τις διαδικασίες που περιγράφονται ως ανοσολογική μνήμη σε φυτά, ασπόνδυλα και σπονδυλωτά, αν και δεν κάνει διακρίσεις μεταξύ των διαφορών στη δράση που παρατηρούνται σε διάφορες ομάδες οργανισμών. Σε μια πρόσφατη ανασκόπηση, οι Pradeu και Du Pasquier (2018) προτείνουν ένα πολυδιάστατο μοντέλο ανοσολογικής μνήμης, στο οποίο διακρίνουν τουλάχιστον έξι ποικιλίες ανοσολογικής μνήμης: κλασική προσαρμοστική μνήμη σε σπονδυλωτά, ανοσολογική μνήμη ΝΚ-κυττάρων, εκπαιδευμένη ανοσία σε μυελοειδή κύτταρα , εκκίνηση σε ασπόνδυλα, ανοσολογική μνήμη στα φυτά (π.χ. SAR) και μνήμη με βάση το Crispr/Cas σε βακτήρια και αρχαία (Pradeu and Du Pasquier, 2018). Αυτές οι μορφές ανοσολογικής μνήμης διαφέρουν ως προς τις ιδιότητές τους με βάση μια σειρά από βασικά χαρακτηριστικά της απόκρισης: δύναμη, ταχύτητα, εξαφάνιση (αναστροφή στη βασική κατάσταση), διάρκεια και ειδικότητα. Ωστόσο, ενώ αυτή η ταξινόμηση είναι χρήσιμη για την κατανόηση της πανταχού παρουσίας της ανοσολογικής μνήμης σε όλους τους ζωντανούς οργανισμούς, πιστεύουμε ότι αυτόδιαμερισματοποίησητης ανοσιακής μνήμης δεν αντικατοπτρίζει το κοινό μοριακό, βιολογικό και λειτουργικό υπόστρωμα των χαρακτηριστικών μνήμης σε διαφορετικούς οργανισμούς.

Σε αυτήν την προοπτική, προτείνουμε ένα ενοποιητικό μοντέλο ανοσολογικής μνήμης που βασίζεται σε δύο έννοιες:

Υπάρχει μια εννοιολογική διαφορά μεταξύ δύο μορφών ανοσολογικής προσαρμογής: της ανοσολογικής μνήμης και της ανοσολογικής διαφοροποίησης.

Ένα εξελικτικό συνεχές συνδέει την έμφυτη και προσαρμοστική ανοσολογική μνήμη.

Η πρώτη έννοια που πρέπει να οριστεί αντιπροσωπεύεται από τη διαφορά μεταξύ της ανοσολογικής μνήμης και της ανοσολογικής προσαρμογής. Ορίζουμε την ανοσολογική μνήμη ως μια αλλαγμένη κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος ενός ξενιστή μετά από οξεία μόλυνση (ή εμβολιασμό), που οδηγεί σε μια πιο αποτελεσματική απόκριση κατά της επαναμόλυνσης. Είναι σημαντικό ότι κατά την επαγωγή της ανοσολογικής μνήμης, μεταξύ της πρώτης μόλυνσης και της επαναμόλυνσης, η ανοσολογική κατάσταση επιστρέφει λειτουργικά σε χαμηλή βασική κατάσταση, ενώ η ικανότητα να ανταποκρίνεται ισχυρότερα στην επαναδιέγερση αποτυπώνεται σε επιγενετικό επίπεδο (Εικόνα 2Α). Αντίθετα, ορίζουμε τη διαφοροποίηση του ανοσοποιητικού ως μια μορφή προσαρμογής μέσω μακροπρόθεσμων αλλαγών στο λειτουργικό πρόγραμμα ενός συστήματος (συμπεριλαμβανομένης της ανοσολογικής απόκρισης), που καθορίζεται από μια συνεχή αλλαγή στις περιβαλλοντικές συνθήκες ή λόγω μιας χρόνιας προσβολής (π.χ. μια χρόνια μόλυνση), που οδηγεί σε μια νέα λειτουργική κατάσταση. Είναι σημαντικό ότι η λειτουργική ανοσολογική κατάσταση κατά τη διαφοροποίηση δεν επιστρέφει στη χαμηλή βασική κατάσταση που υπήρχε πριν από την προσβολή (Εικόνα 2Β). Υπάρχουν πολλές βιολογικές καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από προσαρμογή μέσω ανοσοποιητικής διαφοροποίησης: μια τέτοια κατάσταση μπορεί να προκληθεί για παράδειγμα από σταθερές αλλαγές στη μικροχλωρίδα του εντέρου, η οποία είναι γνωστό ότι προκαλεί μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στις τοπικές ανοσολογικές αποκρίσεις. Η διαδικασία της διαφοροποίησης του ανοσοποιητικού είναι το αντικείμενο πολλών άλλων εξαιρετικών ανασκοπήσεων και δεν θα είναι το επίκεντρο αυτής της Προοπτικής.

Μια άλλη σημαντική διάκριση που πρέπει να κάνετε είναι μεταξύ εκκίνησης και μνήμης. Το priming είναι επίσης ένας όρος που έχει χρησιμοποιηθεί για να περιγράψει αυξημένες αποκρίσεις σε ένα δευτερεύον ερέθισμα, ωστόσο, αυτή είναι συχνά μια οξεία διαδικασία που δεν περιλαμβάνει μακροπρόθεσμα αποτελέσματα μνήμης. Για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια της οξείας λοίμωξης από ελονοσία, υπάρχει μια πολύ γνωστή υπερ-ανταπόκριση των ανοσοκυττάρων σε Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς που μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρά οξέα συμπτώματα: τα ανοσοκύτταρα προετοιμάζονται να ανταποκριθούν οξεία με υψηλότερη απελευθέρωση κυτοκίνης. Ωστόσο, αυτό δεν συνεπάγεται μια απόκριση μνήμης που θα διατηρηθεί για μήνες ή χρόνια.

Εδώ, θα επικεντρωθούμε στην έννοια της ανοσολογικής μνήμης, που πιστεύουμε ότι χαρακτηρίζει όλους τους ζωντανούς οργανισμούς. Προτείνουμε ότι υπάρχει μια εξελικτική συνέχεια μεταξύ της έμφυτης και της προσαρμοστικής ανοσιακής μνήμης που βασίζεται σε δύο θεμελιώδεις ιδιότητες που διαμεσολαβούνται από διαφορετικούς μηχανισμούς:

● Αυξημένο μέγεθος και κινητική της ανοσολογικής επανάληψης

αποκρίσεις κατά την επαναμόλυνση, η οποία μεσολαβείται από επιγενετικές διεργασίες και χαρακτηρίζει τόσο την έμφυτη όσο και την προσαρμοστική ανοσολογική μνήμη (παρούσα σε όλους τους οργανισμούς)

● Ειδικότητα των αποκρίσεων μνήμης, με μεσολάβηση γονιδίου

ανασυνδυασμός, μια ειδική ιδιότητα στην προσαρμοστική ανοσολογική μνήμη (που μέχρι τώρα περιγράφεται μόνο σε σπονδυλωτά)

Έμφυτη Ανοσολογική Μνήμη

Ενώ στην ανοσία των σπονδυλωτών θεωρείται εδώ και πολύ καιρό ότι οι έμφυτες ανοσοαποκρίσεις δεν μπορούν να προσαρμοστούν μετά από μια μόλυνση, και κατά την επαναμόλυνση, προκαλείται η ίδια απάντηση κάθε φορά, αυτή η υπόθεση δεν ακολουθήθηκε ποτέ στα φυτά ή στην ανοσία των ασπόνδυλων. Εκτός από τις μελέτες για την άμυνα των φυτών και των ασπόνδυλων ξενιστών που περιγράφονται παραπάνω (βλ. Ανοσολογική μνήμη ως προσαρμοστικό εξελικτικό γνώρισμα), έχουν προταθεί διάφοροι μηχανισμοί για την επαγωγή της έμφυτης ανοσολογικής μνήμης στα ασπόνδυλα, συμπεριλαμβανομένης της ανοδικής ρύθμισης ή της «εκπαίδευσης» των ρυθμιστικών οδών όπως ως Toll ή Imd (Boutros et al, 2002) και ποσοτικές και φαινοτυπικές αλλαγές σε πληθυσμούς ανοσοκυττάρων (Ro-drigues et al., 2010). Ορισμένοι ερευνητές έχουν προτείνει επίσης την παρουσία μηχανισμών που δημιουργούν ποικιλομορφία στα έντομα. Τέτοιοι υποψήφιοι μηχανισμοί μπορεί να περιλαμβάνουν πρωτεΐνες που σχετίζονται με το ινωδογόνο με υψηλά ποσοστά διαφοροποίησης σε γονιδιωματικό επίπεδο (Zhang et al., 2004) ή ανοδική ρύθμιση της έκφρασης συγκεκριμένων υποδοχέων όπως τα μόρια αναγνώρισης πεπτιδογλυκάνης και οι λεκτίνες (Steiner, 2004).

Σημαντικές ενδείξεις ότι η έμφυτη ανοσία των σπονδυλωτών έχει επίσης προσαρμοστικά χαρακτηριστικά έχουν αναφερθεί σε πειραματικές μελέτες σε ποντίκια. Αρκετές τέτοιες μελέτες έχουν δείξει ότι η προετοιμασία ή η εκπαίδευση ποντικών με μικροβιακούς συνδέτες μπορεί να προστατεύσει από θανατηφόρα μόλυνση. Για παράδειγμα, η εκπαιδευμένη ανοσία που προκαλείται από -γλυκάνη (που προέρχεται από μύκητες) επάγει την προστασία από βακτηριακή μόλυνση με Staphylococcus aureus (Di Luzio and Williams, 1978, Marakalala et al, 2013). Ομοίως, το βακτηριακό συστατικό πεπτιδογλυκάνης μουραμυλοδιπεπτίδιο επάγει την προστασία από το τοξόπλασμα (Krahenbuhl et al, 1981) και η χορήγηση ολιγοδεοξυνουκλεοτιδίου CpG προστατεύει από σήψη και μηνιγγίτιδα Escherichia coli (Ribes et al, 2014). Επιπλέον, η μαστιγίνη από αρνητικά κατά Gram βακτήρια μπορεί να προκαλέσει προστασία έναντι του θετικού κατά Gram βακτηρίου Streptococcus pneumoniae (Munoz et al., 2010) και του ροταϊού (Zhang et al., 2014a). Εκτός από τους μικροβιακούς συνδέτες, υπάρχουν ενδείξεις ότι ορισμένες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες μπορεί να προκαλέσουν εκπαιδευμένη ανοσία: μόλυνση ποντικών με μία δόση ανασυνδυασμένης IL-1 τρεις ημέρες πριν από τη μόλυνση με Pseudo-monas aeruginosa προστάτευσαν ποντίκια από τη θνησιμότητα (van der Meer et al., 1988). Ο μη ειδικός χαρακτήρας των επιδράσεων της εκπαιδευμένης ανοσίας έρχεται σε αντίθεση με ένα κλασικό φαινόμενο μνήμης που διαμεσολαβείται από την προσαρμοστική ανοσία και προτείνει την ενεργοποίηση μη ειδικών εγγενών ανοσολογικών μηχανισμών. Μια σημαντική πτυχή που θα πρέπει να διερευνηθεί είναι η διάρκεια των προστατευτικών επιδράσεων της εκπαιδευμένης ανοσίας. Μελέτες σε ποντίκια και ανθρώπους έχουν δείξει αποτελέσματα μετά από 3 μήνες και ακόμη και ένα χρόνο (Kleinnijenhuis et al, 2014), αν και επιδημιολογικά δεδομένα με βάση τις προστατευτικές ετερόλογες επιδράσεις των εμβολίων υποδηλώνουν ότι θα είναι λειτουργικά για τουλάχιστον 3-έως 5 χρόνια.

Η εκπαιδευμένη ανοσία μπορεί να μεσολαβεί τουλάχιστον σε ορισμένες από τις προστατευτικές επιδράσεις του εμβολιασμού. Απαραίτητα στοιχεία προέρχονται από μελέτες που δείχνουν ότι ο εμβολιασμός με το εμβόλιο κατά της φυματίωσης bacillus Calmette Guerin (BCG), το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο εμβόλιο παγκοσμίως, προκαλεί προστασία ανεξάρτητη από Τ κύτταρα έναντι δευτερογενών λοιμώξεων με Candida albicans, Schistosoma mansoni ή γρίπη σε ζώα (Spencer et al. ., 1977, Tribouley et al. 1978, can't Wout et al., 1992). Τα ανθρώπινα δεδομένα ολοκληρώνουν αυτές τις μελέτες: Ο εμβολιασμός BCG σε ανθρώπους εθελοντές προστατεύει από μια πειραματική μόλυνση με τον ιό του εμβολίου κίτρινου πυρετού (Arts et al, 2018), ενώ μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες έχουν αναφέρει προστατευτικές ετερόλογες επιδράσεις για τον εμβολιασμό BCG και ιλαράς (Benn et al, 2013 Goodridge et al, 2016). Επιπλέον, η λανθάνουσα κατάσταση του ιού του έρπητα αυξάνει την αντίσταση στα βακτηριακά παθογόνα Listeria monocytogenes και Yersinia pestis (Barton et al., 2007) με προστασία που επιτυγχάνεται μέσω της ενισχυμένης παραγωγής IFNy και της συστηματικής ενεργοποίησης των μακροφάγων. Ομοίως, η μόλυνση με το ελμινθικό παράσιτο Nip-strongyles brasiliensis επάγει έναν μακροπρόθεσμο φαινότυπο μακροφάγου που καταστρέφει το παράσιτο και επάγει την προστασία από την επαναμόλυνση ανεξάρτητα από τα Τ και Β λεμφοκύτταρα (Chen et al., 2014).

Οι κύριοι πληθυσμοί κυττάρων που έχουν αναφερθεί ότι είναι υπεύθυνοι για την έμφυτη ανοσολογική μνήμη είναι τα μονοκύτταρα, τα μακροφάγα που προέρχονται από μονοκύτταρα και τα κύτταρα φυσικού φονέα (ΝΚ). Ενώ η εξαρτώμενη από μακροφάγο δευτερογενής προστασία από λοίμωξη είναι μη ειδική, η προκαλούμενη από κύτταρα ΝΚ ανοσολογική μνήμη μπορεί να παρέχει αυξημένη ειδικότητα. Η πρώτη απόδειξη της μνήμης των κυττάρων ΝΚ προέρχεται από παρατηρήσεις διαφορετικών ποντικών με ανεπάρκεια Τ και Β κυττάρων (RAG knockout, SCID και nu/nu) που είναι σε θέση να δημιουργήσουν ισχυρές αποκρίσεις ανάκλησης σε ευαισθητοποιητές επαφής με βάση το απτένιο (O'Leary et. al, 2006). Τα κύτταρα ΝΚ μπορούν να προκαλέσουν ειδική επαφή για το απτένιουπερευαισθησία(CHS) σε αυτά τα ζώα, ωστόσο η μνήμη των κυττάρων ΝΚ περιορίζεται σε κύτταρα που κατοικούν στο ήπαρ του φαινοτύπου NK.1.1 συν DX5-CXCR6 συν CD49a plus (OLeary et al, 2006; Paust et al, 2010; Peng et al., 2013). Τα κύτταρα ΝΚ που κατοικούν στο ήπαρ ποντικού μπορούν να αναπτύξουν ειδική μνήμη προς μια ποικιλία απτενίων και άλλων αντιγόνων, συμπεριλαμβανομένων των σωματιδίων που μοιάζουν με ιούς (VLPs). Ωστόσο, ο μηχανισμός αναγνώρισης αντιγόνου δεν είναι γνωστός (Paust et al., 2010). Ειδικές για το αντιγόνο και μακροχρόνιες (σπληνικές και ηπατικές) αποκρίσεις κυττάρων μνήμης ΝΚ παρατηρήθηκαν επίσης σε μακάκους rhesus, υποδηλώνοντας ότι τα κύτταρα ΝΚ μνήμης ειδικά για αντιγόνο μπορεί να υπάρχουν και σε ανθρώπους (Reeves et al., 2015).

Τα κύτταρα ΝΚ μπορούν να ενεργοποιηθούν από τον κυτταρομεγαλοϊό: μετά από μόλυνση με κυτταρομεγαλοϊό ποντικού (mCMV) (Nabekura et al., 2015; Schlums et al., 2015; Sun et al., 2009; Sunset al., 2012), κύτταρα ΝΚ που φέρουν τον υποδοχέα Ly49H. , που επιμένει σε λεμφοειδή και μη λεμφοειδή όργανα κατά τη φάση συστολής της απόκρισης των κυττάρων ΝΚ. Κατά την επαναμόλυνση, τα κύτταρα ΝΚ «μνήμης» υφίστανται μια δευτερογενή επέκταση, αποκοκκιοποιώντας γρήγορα και απελευθερώνοντας κυτοκίνες, προκαλώντας έτσι μια προστατευτική ανοσοαπόκριση (Sun et al, 2009). Ένας αριθμός πιθανών μηχανισμών έχουν προταθεί για να εξηγήσουν τις ιδιότητες μνήμης των κυττάρων ΝΚ, που αφορούν είτε τον άξονα IL-12/IFNy (Sun et al, 2012) είτε την ενεργοποίηση του συνδιεγερτικού μορίου DNAM{{10 }} (DNAX accessory molecule-1, CD226) (Nabekura et al., 2014).

Η μνήμη ΝΚ που προκαλείται από το CMV φαίνεται να είναι ειδική: μελέτες σε ποντίκια δεν έδειξαν ενισχυμένη ανταπόκριση των κυττάρων μνήμης ΝΚ που προκαλούνται από mCMV έναντι άλλων λοιμώξεων όπως η γρίπη ή η λιστέρια (Min-Oo and Lanier, 2014). Ομοίως, μελέτες σε ανθρώπους δεν δείχνουν ανταπόκριση του NKG2C συν CD57 συν πληθυσμού κυττάρων ΝΚ που επεκτάθηκε σε ανθρώπους (H)CMV συν άτομα (Hendricks et al, 2014). Τα κύτταρα ΝΚ που έχουν εκκινήσει με κυτοκίνη έχει προταθεί επίσης ότι αναπτύσσουν ιδιότητες παρόμοιες με τη μνήμη. Κύτταρα ποντικού καθώς και ανθρώπινων ΝΚ που διεγέρθηκαν με συνδυασμό IL12, IL15 και IL18 έδειξαν ενισχυμένη παραγωγή IFNy ως απόκριση στη δευτερογενή διέγερση με κυτοκίνες ή καρκινικά κύτταρα εβδομάδες μετά την εκκίνηση με κυτοκίνη (Cooper et al., 2009; Keppel et al, 2013 Romee et al., 2012).

Τα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα της ομάδας 2 (ILC2) που μοιράζονται τον κοινό λεμφοειδή πρόγονο με τα ΝΚ, Β και Τ κύτταρα, δεν διαθέτουν υποδοχείς αντιγόνου αλλά μπορούν να ενεργοποιηθούν από τις κυτοκίνες. Δείχνουν επίσης τη δυνατότητα να «θυμούνται» την κατάσταση ενεργοποίησής τους και να δημιουργούν ενισχυμένες αποκρίσεις κατά τη δευτερεύουσα διέγερση. Στον πνεύμονα, τα εισπνεόμενα αλλεργιογόνα διεγείρουν τα ILC2 να παράγουν IL-5 και IL-13 με τρόπο εξαρτώμενο από την IL-33- (Halim et al., 2014). Μετά την επαγόμενη από αλλεργιογόνα ενεργοποίηση, τα ILC2 του πνεύμονα υφίστανται επέκταση που ακολουθείται από μια φάση συστολής στην οποία δεν παράγουν κυτοκίνες. Ένας πληθυσμός ILC2 με εμπειρία αλλεργιογόνων επιμένει στους πνεύμονες και τους λεμφαδένες. Μετά από μια δευτερεύουσα πρόκληση με άσχετα αλλεργιογόνα, τα ILC2 που μοιάζουν με τη μνήμη δημιουργούν μια πιο ισχυρή ανοσολογική απόκριση. Η ευαισθητοποίηση ποντικών με IL-33 ήταν αρκετή για να δημιουργήσει ILC2 μνήμης που ανταποκρίνονται σε δευτερογενή διέγερση αλλεργιογόνων υποδεικνύοντας τον μη ειδικό χαρακτήρα της μνήμης ILC2s ως μη αντιγόνο (Martinez-Gonzalez et al., 2016).

Αυτές οι παρατηρήσεις μπορεί επίσης να υπογραμμίσουν τη μοναδική τοποθέτηση των ILC και των NK κυττάρων στο εξελικτικό σταυροδρόμι μεταξύ της έμφυτης και της προσαρμοστικής ανοσίας.

Συνολικά, αυτές οι συμπληρωματικές μελέτες σε ποντίκια και ανθρώπους καταδεικνύουν ότι οι έμφυτες ανοσοαποκρίσεις έχουν την ικανότητα να «εκπαιδεύονται» και έτσι να ασκούν έναν νέο τύπο ανοσολογικής μνήμης κατά την επαναμόλυνση, για τον οποίο έχει προταθεί ο όρος εκπαιδευμένη ανοσία (Netea et al, 2016; Netea et al., 2011). Μια επέκταση της έννοιας της εκπαιδευμένης ανοσίας έχει προταθεί πρόσφατα για να περιέχει επίσης μη ανοσολογικούς κυτταρικούς τύπους, όπως τα επιθηλιακά κύτταρα (Cassone, 2018).