Μπροστά στον απειλητικό για τη ζωή τραυματισμό επαναιμάτωσης, καινοτόμα φάρμακα για εγκεφαλικά ανοίγουν ένα νέο πρότυπο θεραπείας!

Τον Μάιο του 2019, τα δεδομένα της παγκόσμιας επιβάρυνσης των εγκεφαλικών επεισοδίων που δημοσιεύθηκαν από το υποπεριοδικό του The Lancet Neurology έδειξαν ότι το 2016, υπήρξαν 13,7 εκατομμύρια νέα εγκεφαλικά σε όλο τον κόσμο, εκ των οποίων η Κίνα αντιπροσώπευε το 40 τοις εκατό, αντιπροσωπεύοντας 5,51 εκατομμύρια ανθρώπους. 5,50 εκατομμύρια άνθρωποι πέθαναν από εγκεφαλικό παγκοσμίως. Η Κίνα αντιπροσώπευε το 1/3, 1,79 εκατομμύρια. το παγκόσμιο έτος ζωής προσαρμοσμένο στην αναπηρία (DALY) που προκλήθηκε από εγκεφαλικό ήταν 116,4 εκατομμύρια και η Κίνα αντιπροσώπευε το 1/3 (38,62 εκατομμύρια χρόνια)[1,2].

Οφέλη και παρενέργειες για τον τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης

Μπορεί να φανεί ότι η Κίνα είναι μια από τις χώρες με το μεγαλύτερο βάρος εγκεφαλικού στον κόσμο. Είναι πολύ σημαντικό να ληφθούν αποτελεσματικά μέτρα για την πρόληψη της εμφάνισης εγκεφαλικού και την έγκαιρη αντιμετώπιση των ασθενών με εγκεφαλικό επεισόδιο και τη σωστή μείωση της επιβάρυνσης για την κοινωνία και τις οικογένειες.

Το ποσοστό και η θεραπευτική επίδραση της θρομβολυτικής θεραπείας είναι χαμηλότερα από τα αναμενόμενα

Μέχρι στιγμής, η πιο ιδανική θεραπεία για το ισχαιμικό εγκεφαλικό εξακολουθεί να είναι η θεραπεία επαναιμάτωσης, δηλαδή το άνοιγμα των αποφραγμένων αιμοφόρων αγγείων το συντομότερο δυνατό και η αποκατάσταση της αιμάτωσης για την εξοικονόμηση περισσότερων ισχαιμικών ιστών του μισού και βελτίωσης των νευρολογικών ελλειμμάτων. Η θεραπεία επαναιμάτωσης περιλαμβάνει ενδοφλέβια θρομβόλυση, αρτηριακή θρομβόλυση και ενδαγγειακή μηχανική θρομβεκτομή [3].

Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα της επαναιμάτωσης εγκεφαλικού επεισοδίου, στην πραγματικότητα, δεν είναι αισιόδοξη. Λόγω του αυστηρού περιορισμού του χρονικού παραθύρου, το ποσοστό ενδοφλέβιας θρομβολυτικής θεραπείας σε ασθενείς με οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό στην Κίνα είναι πολύ χαμηλό, μόνο 2,4 τοις εκατό [4]. Επιπλέον, μια μετα-ανάλυση 1287 ασθενών με οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο έδειξε ότι μόνο το 46 τοις εκατό των ασθενών που έλαβαν ενδαγγειακή θεραπεία πέτυχαν λειτουργική ανεξαρτησία σε 90 ημέρες και μόνο το 10 τοις εκατό των ασθενών ανέκαμψε σε φυσιολογική νευρολογική λειτουργία [5].

Επιπλέον, υπό την καθιερωμένη παρέμβαση του ενδοφλέβιο ενεργοποιητή πλασμινογόνου ιστού (tPA) σε συνδυασμό με ενδαγγειακή θρομβεκτομή, ένας μεγάλος αριθμός ασθενών εξακολουθεί να υποφέρει από σοβαρή αναπηρία, η οποία μπορεί να συνοδεύεται από επιπλοκές όπως ενδοκρανιακή αιμορραγία μετά από θρομβόλυση. Μια μετα-μελέτη ανέλυσε 5 δοκιμές επιτυχούς ενδαγγειακής θεραπείας του εγκεφαλικού και διαπίστωσε ότι το 18,5 τοις εκατό -32.5 τοις εκατό των ασθενών με εγκεφαλικό πέτυχαν επιτυχή επαναιμάτωση εντός 3-8 ωρών μετά την έναρξη, αλλά παρόλα αυτά είχαν σοβαρή αναπηρία ή αναπηρία εντός 90 ημέρες. Ο θάνατος επέρχεται [6].

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Ακόμη και με ενδαγγειακή θεραπεία, η νευρολογική βλάβη παραμένει σε ασθενείς με οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Ο πιθανός λόγος είναι ότι τα επίπεδα των ελεύθερων ριζών και των φλεγμονωδών κυτοκινών αυξάνονται απότομα μετά την επαναιμάτωση, οδηγώντας σε απόπτωση των νευρικών κυττάρων, προκαλώντας μη αναστρέψιμη ισχαιμική νέκρωση του ιστού του εγκεφάλου στον ισχαιμικό χερσαίο χιτώνα, δηλαδή την εμφάνιση τραυματισμού επαναιμάτωσης [6,7] .

Εξερευνήστε τον μηχανισμό του τραυματισμού από επαναιμάτωση για να βελτιώσετε το ποσοστό επιτυχίας της θεραπείας εγκεφαλικού

Ο τραυματισμός εγκεφαλικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης προτάθηκε για πρώτη φορά από τον Jennings το 1960. Αναφέρεται στο φαινόμενο ότι τα εγκεφαλικά κύτταρα καταστρέφονται μετά από εγκεφαλική ισχαιμία. Συγκεκριμένες εκδηλώσεις περιλαμβάνουν διαταραχή της συνείδησης, επιδείνωση παραλυμένων άκρων, αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση, επιληπτικούς σπασμούς και ακράτεια κοπράνων κ.λπ. [7,8].

Η βλάβη της εγκεφαλικής ισχαιμίας-επαναδιάχυσης είναι μια πολύπλοκη παθοφυσιολογική διαδικασία που περιλαμβάνει πολλαπλούς μηχανισμούς, κυρίως συμπεριλαμβανομένου του υπερβολικού σχηματισμού ελεύθερων ριζών, τοξικών επιδράσεων διεγερτικών αμινοξέων, ενδοκυτταρικής υπερφόρτωσης ασβεστίου και φλεγμονωδών αντιδράσεων. Αυτοί οι παράγοντες αλληλεπιδρούν μεταξύ τους για την περαιτέρω προώθηση της νευρολογικής βλάβης μετά από τραυματισμό εγκεφαλικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης [9].

Πολλές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι η φλεγμονώδης απόκριση παίζει βασικό ρόλο στην εγκεφαλική ισχαιμία-επαναιμάτωση. Μετά την επαναιμάτωση, τα ουδετερόφιλα και άλλα φλεγμονώδη κύτταρα στο αίμα εισέρχονται στην ισχαιμική περιοχή και εκκρίνουν μεγάλο αριθμό φλεγμονωδών μεσολαβητών, όπως η ιντερλευκίνη και ο πυρηνικός παράγοντας-κΒ κ.λπ.

Αυτές οι ουσίες παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανοσο-φλεγμονώδη καταρράκτη αντίδραση του κεντρικού νευρικού συστήματος, μπορούν να προάγουν τη ρήξη και νέκρωση των ενδοθηλιακών κυττάρων μέσω προσκόλλησης με τα ενδοθηλιακά κύτταρα, να καταστρέψουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να επιδεινώσουν τον τραυματισμό στην ισχαιμία-επαναιμάτωση περιοχή[11,12].

Επιπλέον, η δημιουργία ελεύθερων ριζών και οξειδωτικού στρες κατά την επαναιμάτωση όχι μόνο συμμετέχει στην παθοφυσιολογική διαδικασία του τραυματισμού του αιματοεγκεφαλικού φραγμού αλλά μπορεί επίσης να προάγει περαιτέρω την εμφάνιση φλεγμονωδών αντιδράσεων. Από τη μία πλευρά, οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου μπορούν να αλλάξουν την απόκριση συστολής των αιμοφόρων αγγείων στο διοξείδιο του άνθρακα, να διεγείρουν την απελευθέρωση παραγόντων αγγειοδιαστολής, να προάγουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων, να αυξήσουν τη διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και να προκαλέσουν βλάβη στα νεύρα. Από την άλλη πλευρά, μπορούν να προκαλέσουν λιπίδια, πρωτεΐνες κ.λπ. Η υπεροξείδωση οδηγεί σε υποβάθμιση των φωσφολιπιδικών μεμβρανών και καταστρέφει τη δομή της μεμβράνης των κυτταρικών μεμβρανών, προκαλώντας διαρροή λευκωματίνης και άλλων μακρομοριακών πρωτεϊνών, οδηγώντας σε οίδημα του εγκεφάλου και προάγοντας φλεγμονώδεις αντιδράσεις. 9,11].

Ένα φάρμακο με δύο στόχους, που φέρνει νέα θεραπευτική εμπειρία σε ασθενείς με εγκεφαλικό

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ο μηχανισμός της βλάβης της εγκεφαλικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης είναι πολύπλοκος και περιλαμβάνει πολλαπλές πτυχές. Η αυξημένη παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου, οι φλεγμονώδεις μεσολαβητές και η υπερφόρτωση Ca2 συν παίζουν σημαντικό ρόλο. Επομένως, το μπλοκάρισμα μιας μόνο οδού δεν μπορεί να αναστείλει αποτελεσματικά τον τραυματισμό. Τα τελευταία χρόνια, όλο και περισσότεροι ερευνητές στρέφουν σταδιακά την προσοχή τους σε προγράμματα που μπορούν να εμποδίσουν πολλαπλές οδούς νευρικής βλάβης.

Με βάση το γεγονός ότι το edaravone είναι ένα αντιοξειδωτικό και καθαριστής ελεύθερων ριζών, ένας μεγάλος αριθμός μελετών έχει επιβεβαιώσει ότι μπορεί να βελτιώσει τη λειτουργική έκβαση του οξέος εγκεφαλικού εμφράγματος. και η δεξ βορνεόλη έχει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να αναστείλουν την έκφραση των φλεγμονωδών κυτοκινών, που μπορεί να μειώσουν την απόπτωση, τη νέκρωση. Επιπλέον, αυτά τα δύο συστατικά έχουν ως αποτέλεσμα την προστασία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και έχουν υψηλή δυνατότητα μείωσης του τραυματισμού ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Ως εκ τούτου, ορισμένοι ερευνητές αξιολόγησαν τη συνεργιστική θεραπευτική επίδραση της εδαραβόνης και της δεξ βορνεόλης σε ένα ζωικό μοντέλο παροδικής εγκεφαλικής ισχαιμίας-επαναδιάχυσης [13].

Τα αποτελέσματα αυτής της προκλινικής μελέτης έδειξαν ότι όταν η edaravone και η dexborneol συνδυάστηκαν σε μια βέλτιστη αναλογία 4:1, η βλάβη των νεύρων στο μοντέλο ζώου επαναιμάτωσης μετριάστηκε σημαντικά και το χρονικό διάστημα θεραπείας επεκτάθηκε στις 6 ώρες. Επιπλέον, η συνδυασμένη χρήση των δύο φαρμάκων μπορεί επίσης να παράγει καλύτερα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένων βελτιώσεων στα ζωτικά σημεία, την κινητική λειτουργία και τη χωρική γνώση.

Αυτά τα συναρπαστικά δεδομένα ενίσχυσαν επίσης την αποφασιστικότητα των ερευνητών να εξερευνήσουν περαιτέρω. Ως εκ τούτου, το Edaravone και το Dexborneol συμπυκνωμένο ενέσιμο διάλυμα εμφανίστηκαν. Η Simcere Pharmaceuticals συνδύασε επιστημονικά δύο δραστικά συστατικά, το Edaravone και το Dexborneol, σε αναλογία 4:1. Αυτά τα δύο συστατικά συνεργάζονται, Synergistic, και μπορούν να παίξουν ρόλο στη στόχευση πολλαπλών μηχανισμών στη διαδικασία του τραυματισμού επαναιμάτωσης, καθυστερώντας έτσι την ανάπτυξη τραυματισμού, που αναμένεται να κερδίσει χρόνο για τη θεραπεία παρακολούθησης και να βελτιώσει το θεραπευτικό αποτέλεσμα του ασθενούς.

Το Edaravone Dexborneol Concentrated Solution for Injection είναι ένα εθνικό καινοτόμο φάρμακο κατηγορίας 1, το οποίο εγκρίθηκε επίσημα στην Κίνα στα τέλη Ιουλίου. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι σε σύγκριση με το Edaravone Injection, το Edaravone Dexborneol Injection Concentrated Solution έχει περισσότερα πλεονεκτήματα στη βελτίωση της βαθμολογίας της τροποποιημένης κλίμακας Rankin (mRS) [14]. Στο μέλλον, πιστεύεται ότι τα ερευνητικά δεδομένα και η κλινική εμπειρία του συμπυκνωμένου ενέσιμου διαλύματος edaravone dexborneol θα συνεχίσουν να συσσωρεύονται, γεγονός που θα προσφέρει περισσότερα οφέλη στους ασθενείς με εγκεφαλικό επεισόδιο.

Επίλογος

Για τους ασθενείς με εγκεφαλικό επεισόδιο, η έγκαιρη και αποτελεσματική θεραπεία μετά την εμφάνιση της νόσου είναι πολύ σημαντική για την πρόληψη σοβαρών επιπλοκών και επακόλουθων. Ωστόσο, λόγω των περιορισμών του χρονικού παραθύρου και του τραυματισμού επαναιμάτωσης, η θρομβολυτική θεραπεία "χρυσού προτύπου" χρησιμοποιείται επί του παρόντος σε χαμηλό ποσοστό στην Κίνα και η αποτελεσματικότητά της δεν είναι η αναμενόμενη.

Το συμπυκνωμένο ενέσιμο διάλυμα Edaravone Dexborneol είναι επιστημονικά κατασκευασμένο με δύο δραστικά συστατικά, το Edaravone και το Dexborneol, τα οποία συνεργάζονται για την εξάλειψη των ελεύθερων ριζών και την αντιφλεγμονώδη δράση. Το χρονικό παράθυρο για τη θεραπεία μπορεί να μειώσει τον τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης, να βελτιώσει το ποσοστό επιτυχίας της θεραπείας εγκεφαλικού επεισοδίου και να επιτρέψει σε περισσότερους ασθενείς να επιστρέψουν κανονικά στην κοινωνία!

Ποιος είναι ο μηχανισμός της θεραπείας της ισχαιμίας-επαναιμάτωσης από το Cistanchen τραυματισμός;

Το Cistanche είναι ένα παραδοσιακό φυτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται στην Κίνα εδώ και αιώνες. Περιέχει αρκετές βιοδραστικές ενώσεις, όπως η εχινακοσίδη, η ακτεοσίδη και η βερμπασκοσίδη, που έχει αποδειχθεί ότι διαθέτουν αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες.

Μελέτες έχουν δείξει ότι το Cistanche μπορεί να προστατεύσει από τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης αναστέλλοντας το οξειδωτικό στρες, τη φλεγμονή και την απόπτωση. Αυτό το επιτυγχάνει αυξάνοντας τη δραστηριότητα αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως η καταλάση, η υπεροξειδική δισμουτάση και η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης, ενώ μειώνει την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) και την υπεροξείδωση των λιπιδίων.

Επιπλέον, το Cistanche μπορεί να καταστέλλει την έκφραση προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως TNF-, IL-1 και IL-6 και να μειώσει τη στρατολόγηση ουδετερόφιλων και μακροφάγων στο σημείο του τραυματισμού. Ρυθμίζοντας την ανοσολογική απόκριση, το Cistanche μπορεί να αποτρέψει περαιτέρω βλάβη των ιστών και να προωθήσει την επισκευή των ιστών. Συνολικά, το Cistanche ασκεί τα ευεργετικά του αποτελέσματα στον τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης μέσω πολλαπλών μηχανισμών, καθιστώντας το έναν πολλά υποσχόμενο υποψήφιο για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών παραγόντων για αυτήν την πάθηση.

Αναφορά

[1] GBD 2016 Stroke Collaborators. Παγκόσμια, περιφερειακή και εθνική επιβάρυνση του εγκεφαλικού επεισοδίου, 1990–2016: μια συστηματική ανάλυση για τη μελέτη του παγκόσμιου φορτίου της νόσου 2016. Lancet Neurol. Lancet Neurol. Μάιος 2019; 18(5):459-480.

[2] Παγκόσμια έκθεση για το εγκεφαλικό: 5,51 εκατομμύρια άνθρωποι διαγνώστηκαν με εγκεφαλικό στην Κίνα το 2016, αντιπροσωπεύοντας το 40 τοις εκατό του κόσμου, αλλά το ποσοστό θνησιμότητας μειώθηκε σημαντικά. Κινεζικό Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων. http://www.chinacdc.cn/gwxx/201903/t20190321_200248.html .

[3] Yang Letian, Yan Fuling. Αγγειακή απόφραξη μετά από θεραπεία επαναιμάτωσης σε οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό [J]. International Journal of Cerebrovascular Diseases. 2017; 25(3): 275-280.

[4]Liu L, Wang D, WongKS, et al. Φροντίδα για εγκεφαλικό και εγκεφαλικό στην Κίνα: τεράστια επιβάρυνση, σημαντικός φόρτος εργασίας και εθνική προτεραιότητα[J]. Εγκεφαλικό. 2011 Dec;42(12):3651-4.

[5]Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, et al. Ενδαγγειακή θρομβεκτομή μετά από ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο μεγάλων αγγείων: μια μετα-ανάλυση δεδομένων μεμονωμένων ασθενών από πέντε τυχαιοποιημένες δοκιμές [J]. Lancet. 23 Απριλίου 2016; 387(10029) :1723-31.

[6] Sun Jun, Lou Qihui, Zhang Luyong, et al. Πρόοδος της έρευνας για την εγκεφαλική ισχαιμία-επαναιμάτωση σε συνδυασμό με νευροπροστατευτικούς παράγοντες στη θεραπεία του εγκεφαλικού [J]. Προόδους στη Φαρμακευτική. 2019; 43(8): 593-602.

[7] Τσανγκ Μπάολινγκ. Κλινική κατανόηση της βλάβης από ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο επαναιμάτωσης [J]. Πληροφορίες για την παραδοσιακή κινεζική ιατρική της Κίνας. 2011; 3(6): 133.

[8] Hou Kun, Dai Hailong, Xiao Zhicheng. Πρόοδος της έρευνας για τον τραυματισμό εγκεφαλικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης [J]. Κινεζικό Περιοδικό Έρευνας Καρδιαγγειακών Νοσημάτων. 2016; 14(1): 10-14.

[9] Zhang Di, Ren Changhong, Ji Xunming, et al. Πρόοδος της έρευνας σχετικά με τη διαδικασία και τον μηχανισμό της φλεγμονώδους απόκρισης μετά από τραυματισμό εγκεφαλικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης [J]. Κινεζική Εφημερίδα Εγκεφαλοαγγειακών Νόσων. 2013; 10(7): 383-387.

[10]Kratzer I, Chip S, Vexler ZS. Μηχανισμοί φραγμού σε νεογνικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Μπροστινοί Νευροσκοί. 2014; 8: 359.

[11] Wu Jinhua, Ma Huiping, Meng Ping, et al. Πρόοδος της έρευνας στην εγκεφαλική ισχαιμία και τραυματισμό επαναιμάτωσης και τον μηχανισμό πρόληψης και θεραπείας της [J]. Journal of Pharmaceutical Practice. 20114; 32(6): 401-404, 447.

[12] Wang Hongmei, He Yonggui, Yi Hongli, et al. Πρόοδος μηχανισμού και θεραπείας εγκεφαλικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης [J]. Journal of Hebei Union University (Ιατρική Έκδοση). 2014; 16(2): 186-188.

[13]Wu HY, Tang Y, Gao LY, et al. Η συνεργική επίδραση της εδαραβόνης και της βορνεόλης στο μοντέλο ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου σε αρουραίους [J]. Eur J Pharmacol. 5 Οκτωβρίου 2014, 740:522-31.

[14]Xu J, Wang Y, Wang Α, et al. Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Edaravone Dexborneol έναντι του edaravone για ασθενείς με οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο: μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, πολλαπλών δόσεων, ελεγχόμενη με δραστική ουσία [J]. Εγκεφαλικό VascNeurol. 22,4(3) Απριλίου 2019:109-114.