Επίδραση της γήρανσης των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων στη φλεγμονή
Apr 27, 2023
Προσδόκιμο ζωήςέχει αυξηθεί δραματικά σε όλο τον κόσμο τις τελευταίες δεκαετίες και παραμένει υγιέστερος περισσότερο, χωρίςχρόνια ασθένεια, έχει γίνει σημαντικό ζήτημα.Αν και η κατανόηση της γήρανσης είναι μια μεγάλη πρόκληση, μαςκατανόηση των μηχανισμών που βρίσκονται κάτω από τοεκφυλισμός των λειτουργιών των κυττάρων και των ιστών με την ηλικίακαι η συμβολή του σεΗ χρόνια νόσος έχει προχωρήσει πολύ την τελευταία δεκαετία.Καθώς το ανοσοποιητικό μας σύστημα αλλάζει με τη γήρανση,μη φυσιολογική ενεργοποίησητων κυττάρων του ανοσοποιητικούοδηγεί σεμια ανισορροπία έμφυτης και προσαρμοστικήςασυλία, ανοσίακαιαναπτύσσει επίμονο και ήπιο συστηματικόφλεγμονή. Με τα μοναδικά τουςθεραπευτικόςιδιότητες, όπωςανοσοτροποποίησηκαιαναγέννηση ιστού, Τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα (MSC) έχουν θεωρηθεί ότι είναι απολλά υποσχόμενη πηγή γιαθεραπεία αυτοάνοσων νοσημάτωνή ωςένααντιγηραντική θεραπεία. Αν και άμεση απόδειξη του ρόλου του MSCστη φλεγμονή δεν έχει μελετηθεί διεξοδικά,χαρακτηριστικά που αναφέρονται σε γηρασμένα MSC ή ταδιαδικασία γήρανσης τουMSCsσυνδέονται μεφλεγμονή; MSC καθοδηγείται από εξειδικευμένες γνώσειςπαραμόρφωση της αιμοποίησης προς τη μυελοειδή γενεαλογία ήογκογένεση,παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών, καιαποδυναμώνοντας την διαμορφωτική τους ιδιότηταεπίπόλωση μακροφάγωνtion, το οποίο παίζει κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη της φλεγμονής.Αυτή η ανασκόπηση διερευνά τον ρόλο των γηρασμένων MSCs ωςσημαντικός ρυθμιστής για την έναρξη και την εξέλιξη της φλεγμονήςκαι ως αποτελεσματικός στόχος γιαστρατηγικές αντιγήρανσης. [BMBΕκθέσεις 2020; 53(2): 65-73]
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
και ανοσοτροποποιητική ικανότητα. Τα MSC θεωρούνται ως «ασφαλέστερη πηγή» για κυτταρική θεραπεία με ελάχιστο κίνδυνο μεταμοσχευμένων βλαστοκυττάρων να σχηματίσουν όγκους και να γίνουν καρκινικά, ωστόσο, έχει περιορισμένη ικανότητα αυτοανανέωσης παρόμοια με άλλα ενήλικα βλαστοκύτταρα. Η γήρανση των MSC οδηγεί σε έναμείωση που σχετίζεται με την ηλικίαστον αριθμό και τις λειτουργίες τους, συμπεριλαμβανομένης της διαφοροποίησης πολλαπλών γραμμών, της οικοδόμησης, της ανοσολογικής διαμόρφωσης και της επούλωσης πληγών (13).
Για να επιτευχθεί μια επιτυχημένη θεραπεία αντιγήρανσης, είναι σημαντικό να υπολογίσουμε εάν η θεραπευτική αποτελεσματικότητα των MSCs θα μπορούσε να επηρεαστεί από δυσλειτουργίες που σχετίζονται με τη διαδικασία γήρανσης. Η ομάδα μας και άλλοι έδειξαν τη σχετικά μειωμένη θεραπευτική ικανότητα των ηλικιωμένων MSCs σε ζωικά μοντέλα όπως η κολίτιδα ή τα χρόνια τραύματα (14, 15). Ωστόσο, οι παρούσες μελέτες σχετικά με τη γήρανση και τη θεραπεία με βλαστοκύτταρα έχουν επικεντρωθεί στην in vitro γήρανση των βλαστοκυττάρων, τη λεγόμενη «αντιγραφική γήρανση» (16). Έχει τονιστεί τα τελευταία χρόνια ότι η γήρανση της θέσης του MSC προκαλεί αυθόρμητες φλεγμονώδεις αποκρίσεις και παρεμβαίνει στην επίδραση της θεραπείας με MSC (17). Επιπλέον, αν και οι μελέτες για τη φλεγμονή στοχεύουν κυρίως στην πρόβλεψη της ευαισθησίας σε ασθένειες και στην επιτυχή θεραπεία αντιγήρανσης και στην αποκάλυψη του μυστικού της διαδικασίας γήρανσης και της σχετικής δυσλειτουργίας της, είναι λιγότερα γνωστά για το πώς τα MSCs συνδέονται με τα χαρακτηριστικά της φλεγμονής. Σε αυτήν την ανασκόπηση, διερευνήσαμε πώς η γήρανση των MSCs που κατοικούν στο σώμα και στα σχετικά μικροπεριβάλλοντα θα μπορούσε να επιδεινώσει τη φλεγμονή και να παρεμποδίσει τις θεραπευτικές δυνατότητες των αναδυόμενων θεραπειών, συμπεριλαμβανομένων και της αυτομεταμόσχευσης MSCs. Ως εκ τούτου, επιδιώξαμε να συνοψίσουμε προηγούμενα αποτελέσματα και να προτείνουμε πιθανές υποθέσεις σχετικά με την επίδραση των MSCs στη φλεγμονή.
ΠΩΣ ΕΠΙΔΥΝΟΥΝ τη φλεγμονή τα γηράσκοντα MSC;
Γηρασμένα MSCs: Μια άλλη πηγή για το DAMP
Τόσο το έμφυτο όσο και το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα εξελίσσονται συνεχώς για να προστατεύουν το σώμα μας από επιβλαβείς παράγοντες. Αυτοί οι απειλητικοί για τη ζωή στρεσογόνοι παράγοντες μπορούν να χωριστούν σε δύο διαφορετικούςκατηγορίες με βάση την προέλευσή τους· εξωτερική και εσωτερική. Τα μικρόβια, συμπεριλαμβανομένων των βακτηρίων, των ιών, των μυκήτων και των παρασίτων, ακόμη και των συστατικών που έχουμε λάβει για ενέργεια, ανήκουν σε εξωτερικάστρεσογόνους παράγοντες. Από την άλλη πλευρά, όλα τα είδη υλικών που δημιουργούνται από ιστούς και κύτταρα κατά τη διάρκεια της κυτταρικής ανανέωσης και του μεταβολισμού σε ζωντανούς οργανισμούς, συμπεριλαμβανομένων των κυτταρικών υπολειμμάτων, μεταβολιτών, προϊόντωνΗ ατελής αποικοδόμηση ή η μη ενζυματική επεξεργασία, που ονομάζονται μοριακά σκουπίδια», είναι εσωτερικοί παράγοντες (2, 18). Για την αντιμετώπιση των μοριακών σκουπιδιών και τη διατήρηση της ομοιόστασης στο σώμα,Έχουν αναπτυχθεί διάφορες προσαρμοστικές στρατηγικές, όπως η αναγνώριση του PAMP ή του MAMP (Microbial-Associated Molecular Pattern), που μπορούν να ενεργοποιήσουν άμεσα τους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PRRs) και τους καταρράκτες φλεγμονών κατάντη. Καθώς τα άτομα γερνούν, ο φυσιολογικός μηχανισμός γίνεται εξασθενημένος και λειτουργικά εξασθενημένος. ηλικιωμένους στη συνέχειαγίνονται ευάλωτοι σε λοιμώξεις όπως ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV) ή ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) (23, 31). Αντίθετα, μια αύξηση που προκαλείται από την ηλικία στην παραγωγή DAMPs ήΟι αλαρμίνες μπορούν να τροφοδοτήσουν την εξέλιξη της φλεγμονής.
Τα MSC είναι γνωστό ότι δημιουργούν υψηλότερες ποσότητες εξωκυτταρικών κυστιδίων (EVs), συμπεριλαμβανομένων των μικροκυστιδίων (MVs; 0.1-1 mm σε διάμετρο) και των εξωσωμάτων (40-100 nm σε διάμετρο), τα οποία είναισημαντικοί μεσολαβητές των διακυτταρικών επικοινωνιών, σε σχέση με άλλους τύπους κυττάρων (42). Τα MV που προέρχονται από κυτταρικές επιφάνειες αντανακλούν τις ιδιότητες των γονικών τους κυττάρων και συμμετέχουν στα κυτταρικάφυσιολογίες με γειτονικά κύτταρα και τα δικά τους γονικά κύτταρα με διάχυση γύρω από το παρακείμενο μικροπεριβάλλον. Τα MV που απορρίπτονται από τα MSC express δείκτες CD29, CD44, CD73, CD90,και CD105, όπως εκφράζονται στην κυτταρική επιφάνεια MSC (43) και συμβάλλουν στην αναγέννηση των ιστών, στην ανοσοτροποποίηση και στην αιμοποιητική υποστήριξη, που είναι γνωστό ότι είναι μοναδικάβιολογικές λειτουργίες των MSCs. Είναι σημαντικό, όπως φαίνεται στη γήρανση των MSC, τα MVs που αποβάλλονται από γηρασμένα MSCs υφίστανται αρκετές φαινοτυπικές αλλαγές, όπως ο αριθμός των εκκρινόμενωνΤα MV από ηλικιωμένα MSCs αυξήθηκαν σημαντικά ενώ το μέσο μέγεθος μειώθηκε (44). Επιπλέον, η απελευθέρωση MVs ή εξωσωμάτων αυξήθηκε σε γηρασμένους ανθρώπινους ινοβλάστες, όγκοςκύτταρα (45) και ενδοθηλιακά κύτταρα (46). Το κυτταρικό στρες, όπως η τριβή των τελομερών ή η βλάβη του DNA που προκαλείται από τη γήρανση ή την ασθένεια, μπορεί να προκαλέσει εξαρτώμενη αύξηση στη βιογένεσηMVs (45). Η αύξηση των MVs στα γηρασμένα ενδοθηλιακά κύτταρα φαίνεται να προκαλείται από τη δραστηριότητα της Rho κινάσης ως θεραπεία με fasudil (αναστολέας Rho κινάσης) που μπλοκάρει το σχηματισμό MV (46). Παρόμοια με τα κυτταρικά προϊόντα όπως περιγράφονται παραπάνω, η έκκριση MVs σε ηλικιωμένα MSCs φαίνεται να διευκολύνει τη συχνότερη διέγερση των έμφυτων υποδοχέων των ανοσοκυττάρων. Σύμφωνα με το έγγραφο που χρησιμοποιεί αναλύσεις πολλαπλής ωμικής, αρκετά μόρια μεσολαβούν σε αντιδράσεις DAMP όπως τα S100A6, S100A11 και HSPs αυξήθηκαν σημαντικά στα ηλικιωμένα MSC (47). Επιπλέον, τα miRNA μπορεί να είναι κρίσιμοι παράγοντες που μεσολαβούν στην απόκριση DAMP (48). Η έκφραση του miR{10}}a (49), που είναι γνωστό ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόκληση προφλεγμονώδους απόκρισης που σχετίζεται με την ηλικία, αυξάνεται σημαντικά στα γηρασμένα MV. Τέλος, η θεραπεία με παλιά MVs σε φυσιολογικά MSCs προκαλεί μείωση των οστεογονικών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των ALP, RUNX2 και OCN, και των δυνατοτήτων προστεογένεσης, και κατά συνέπεια οδηγεί σε φτωχό σχηματισμό οστού στη θέση του μυελού των οστών (44). Η κατάσταση μπορεί να μοιάζει με αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα (HSCs) από ηλικιωμένα άτομα, στα οποία υπάρχει υψηλός αριθμός HSCs σε ηλικιωμένους ανθρώπους ή ποντίκια σε σχέση με τους νεαρούς ομολόγους τους, αλλά παρουσίασαν μειωμένη λειτουργικότητα (50, 51).
Τα ηλικιωμένα MSC εκκρίνουν μια ισχυρή ποσότητα προφλεγμονωδώνκυτοκίνες
Η φλεγμονή παίζει σημαντικό ρόλο στην προστασία του σώματός μας από διάφορες λοιμώξεις για μια ζωή, αλλά μπορεί να γίνει επιζήμια στην όψιμη περίοδο της ζωής. Επιστρατεύει μεγάλες ποσότητεςτων προφλεγμονωδών κυτοκινών στη διαδικασία της φλεγμονής (52). Τα γηρασμένα κύτταρα γενικά παρουσιάζουν μια χαρακτηριστική ιδιότητα να εκκρίνουν τεράστιες ποσότητες κυτοκινών και χημειοκινώνπου ονομάζεται SASP, το οποίο καταστρέφει τις απαραίτητες κυτταρικές διεργασίες, όπως ο πολλαπλασιασμός, η μετανάστευση, η διαφοροποίηση και η αναδιαμόρφωση των ιστών και, κατά συνέπεια, προκαλεί την έναρξη θανατηφόρωνεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων (53). Σε παρόμοιο πλαίσιο, τα γηρασμένα MSC απελευθερώνουν υπερβολικά έκκριμα, συμπεριλαμβανομένων των IL-6, IL-8, ιντερφερόνης-γάμα (IFN-), χημειοελκυστικής πρωτεΐνης μονοκυττάρων (MCP)-1 και μεταλλοπρωτεϊνασών μήτρας (MMP2, TIMP2). Μια συστηματική φλεγμονώδης απόκριση που προκαλείται από αυτά τα εκκριτικά μόρια μειώνει την ανοσοτροποποιητική λειτουργία των MSC και προάγει την εξέλιξη του καρκίνου (54, 55). Όπως έχουμε ήδη συζητήσει, τα εκκρινόμενα υποκυτταρικά οργανίδια, όπως τα εξωσώματα ή τα MVs, παίζουν κρίσιμο ρόλο στην έκκριση του SASP στα MSCs (43). Κατά τη διάρκεια της γήρανσης, τα MSC δείχνουν μια επίμονη αύξηση στην ενεργοποίηση της σηματοδότησης TLR, η οποία μεσολαβεί στην υπερβολική παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών (56). Επιπλέον, μια εξαρτώμενη από την ηλικία αύξηση της αδιπογένεσης μπορεί να είναι ένας πιθανός παράγοντας για το SASP μέσω ενεργοποιήσεων του υποδοχέα γάμμα 2 που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος και της πρωτεΐνης δέσμευσης CCAAT/ενισχυτή και ο λιπώδης ιστός δρα ως δεξαμενή για τις κυτοκίνες (57, 58).
Μεταξύ των κυτοκινών, μια πλειοτροπική κυτοκίνη, η IL-6, ήταν από την αρχή στο κέντρο του σταδίου του ερευνητικού πεδίου της φλεγμονής. Αν και το επίπεδο IL-6 στο πλάσμα των νεαρών
Τα άτομα παραμένουν χαμηλά ή μη ανιχνεύσιμα, αυξάνεται σημαντικά καθώς τα άτομα γερνούν. Ακόμη και στον ορό υγιών αιωνόβιων, η IL-6 παρουσιάζει ενδιαφέροντα υψηλότερο επίπεδο από ό,τι στους νέους. Το αυξημένο επίπεδο IL-6 στον ορό των ηλικιωμένων σχετίζεται με παρεμπόδιση της σωματικής ικανότητας, γνωστική δυσλειτουργία, εμφάνιση καρκίνων και εξέλιξη της νόσου γενικών εκφυλιστικών διαταραχών (52). Ένας αυξανόμενος όγκος στοιχείων έχει αποδείξει ότι τα MSCs εκκρίνουν επιθετικά IL-6 με την προχωρημένη ηλικία, η οποία είναι αποτέλεσμα συσσωρευμένης γενετικής βλάβης και ενεργοποίησης από άλλες κυτοκίνες, όπως οι TNF- και IFN- (59). Η αυξημένη έκκριση IL-6 έχει αναφερθεί ότι προάγει τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση καρκινικών κυττάρων (60) και διαταράσσει την ομοιόσταση των HSC και των αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων (HPC) (61). Επιπλέον, οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες επιταχύνουν τις εκκρίσεις άλλων κυτοκινών από τα MSCs. Είναι ευρέως γνωστό ότι η εκκίνηση με κυτοκίνες, αντιπροσωπευτικά IFN- και TNF, βελτιώνει την παραγωγή συνθάσης μονοξειδίου του αζώτου (NOS) ή PGE2 στα MSCs (62). Επιπλέον, το G-CSF ρυθμίζει προς τα κάτω την έκκριση του CXCL12 από τα BM-MSCs και απελευθερώνει τα HSCs για να συμπληρωθούν (63).
Τα ηλικιωμένα MSCs διευκολύνουν μια αλλαγή στην πόλωση των μακροφάγων
Η φλεγμονή της θέσης BM επιταχύνει τη λοξή διαφοροποίηση των κυττάρων του αίματος
Η λειτουργικά εξασθενημένη αιμοποίηση είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα της διαδικασίας γήρανσης, όπως και η αξιοσημείωτα μειωμένη ικανότητα αυτοανανέωσης των HSCs (71). Αξίζει να σημειωθεί ότι οι αιμοποιητικές αλλαγές με την πρόοδο της ηλικίας σχετίζονται στενά με τη φλεγμονή, η οποία περιλαμβάνει κατάθλιψη τόσο στο προσαρμοστικό όσο και στο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα, ευπάθεια σε λοιμώξεις, αυθόρμητη ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων και αιμοποιητικές κακοήθειες (72).Επιπλέον, το πρότυπο της αιμοποίησης και η επακόλουθη σύνθεση των ώριμων αιμοσφαιρίων στη συστηματική κυκλοφορία επηρεάζονται σημαντικά από αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία. Πάνω απ 'όλα, αυξανόμενα στοιχεία έχουν υποστηρίξει ότι τα μυελοειδή κύτταρα είναι αυξημένα σε αριθμό, αλλά η πραγματική τους λειτουργικότητα παρεμποδίζεται (5). Για παράδειγμα, η φαγοκυτταρική δραστηριότητα των μακροφάγων μειώνεται ακόμη και με την παρουσία ερεθισμάτων και συχνά ανιχνεύεται μια απορρυθμισμένη κλίση ενός προφλεγμονώδους (κλασικού) τύπου μακροφάγου (73, 74). Σε παρόμοιο πλαίσιο, η μεταμόσχευση ηλικιωμένων HSC έδειξε προκατειλημμένη κλωνική επέκταση προς τη μυελοειδή γενεαλογία, υποδεικνύοντας ένα μοτίβο αυτόνομης διαφοροποίησης HSC που σχετίζεται με την ηλικία (75). Ο αριθμός των αρχέγονων Β-λεμφοκυττάρων μειώνεται και η ποικιλομορφία του ρεπερτορίου Β-λεμφοκυττάρων μειώνεται επίσης, συνοδεύοντας την παρεμπόδιση της συγγένειας αντισωμάτων και ακόμη και της παραγωγής αυτοαντισωμάτων (76). Επιπλέον, η αναλογία των CD4 και 8 Τ κυττάρων αυξάνεται σταδιακά με τη γήρανση (77). Η θέση του HSC, συμπεριλαμβανομένων των MSCs και των ενδοθηλιακών κυττάρων (ECs), παίζει κρίσιμο ρόλο στην ομοιόσταση των HSCs διατηρώντας το μικροπεριβάλλον στο BM (78). Καθώς η διαδικασία γήρανσης προχωρά, τα MSC δεν μπορούν να διατηρήσουν τις λειτουργικές και αναγεννητικές τους ικανότητες και μερικές φορές προάγουν τη φλεγμονή και την εξέλιξη του καρκίνου. Πρόσφατες μελέτες αποκάλυψαν ότι η αναποτελεσματική αιματοποίηση που προκαλείται από ανώμαλη διαφωνία μεταξύ HSC και MSCs που προκαλείται από την πρωτογενή αλλοίωση των MSCs και μπορεί να οδηγήσει σε μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (MDS) (79), το οποίο υποστηρίζει την ογκογένεση στο αιμοποιητικό σύστημα. Είναι προφανές ότι η κυτταρική γήρανση βοηθά τα MSC να διαφοροποιηθούν εκκεντρικά προς τα λιποκύτταρα (80, 81). Προτείνεται ότι η προκατειλημμένη λιπογένεση σε ηλικιωμένο ΒΜ επιδεινώνει την αιμοποιητική ανασύσταση, τη σύνθεση της εξωκυτταρικής μήτρας, τον σχηματισμό οστού και την επακόλουθη αποκατάσταση κατάγματος (82, 83). Καθώς τα διαφοροποιημένα λιποκύτταρα φέρεται να διακόπτουν τη λεμφοποίηση (84), η σχετιζόμενη με την ηλικία λιπογένεση μπορεί να ασκήσει αυξημένη τάση διαφοροποίησης προς τη μυελοειδή και όχι τη λεμφική γενεαλογία, κάτι που θα μπορούσε να είναι ένας άλλος λόγος για αιμοποιητικές κακοήθειες συμπεριλαμβανομένου του MDS. Αυτή η υπόθεση θα μπορούσε να υποστηριχθεί περαιτέρω από τα αποτελέσματα προηγούμενων μελετών ότι νεαρά HSC που μεταμοσχεύθηκαν σε ηλικιωμένο ΒΜ έδειξαν μακροπρόθεσμο επαναπληθυσμό με προκατάληψη μυελοειδούς (85).
Οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με την ηλικία εμποδίζουν τη λειτουργία της θέσης του MSC
Οι σωματικές γενετικές μεταλλάξεις στο γονίδιο πρόσθετου φύλου 1 (ASXL1) είναι οι άλλοι παράγοντες κινδύνου που προάγουν απορρυθμισμένη κλωνική μυελοποίηση, η οποία μεταλλάσσεται συχνά σε ασθενείς με ΜΔΣ (15-25 τοις εκατό ) και ΟΜΛ (10-15 τοις εκατό). ) (93). Οι πρωτεΐνες ASXL1 ελέγχουν τη μεταγραφική καταστολή στρατολογώντας το πολυκομβικό κατασταλτικό σύμπλοκο 2 (PRC2) σε προαγωγείς, με επακόλουθη αύξηση στη μεθυλίωση του H3K27 για γονιδιακή απενεργοποίηση (94). Στην πραγματικότητα, τα μεταλλαγμένα ποντίκια Asxl1 εμφάνισαν αυθόρμητη ανάπτυξη περιφερικής λευκοπενίας και δυσπλαστικών μυελοειδών κυττάρων στο BM και οι ex vivo αναλύσεις αποκάλυψαν διάφορα παθογόνα χαρακτηριστικά του MDS, συμπεριλαμβανομένης της ανώμαλης μυελοειδούς διαφοροποίησης με σημαντική αύξηση του κλάσματος κοκκιοκυττάρων και μονοκυτταρικών κυττάρων και σημαντική διακοπή της ανάπτυξης Δεξαμενή HSC που προκαλείται από απόπτωση και διακοπή του κυτταρικού κύκλου. Εκτός από την αιμοποίηση, τα ποντίκια εμφάνισαν μειωμένη ανάπτυξη στο σωματικό μέγεθος και βάρος (95). Είναι καλά ορισμένο ότι η διαγραφή του επιγενετικού ρυθμιστή γονιδίου ASXL1 στα μυελοειδή κύτταρα έχει ως αποτέλεσμα ρυθμιζόμενη προς τα πάνω οστεοκλαστογένεση σε συνδυασμό με μείωση του H3K27me3 μέσω αναστολής, υποδηλώνοντας μειωμένη οστική μάζα και επακόλουθη βλάβη της εσοχής της ΒΜ (94).
Ζήτα περισσότερα:
Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: συν 86 15292862950
