Ανοσοφαινοτυποποίηση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου

Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Ο καρκινικός ιστός συχνά εξαρτάται από το μικροπεριβάλλον από το οποίο εξαρτάται και το ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον του όγκου (TIME) είναι ένα εξαιρετικά πολύπλοκο σύστημα, στο οποίο διάφορα ανοσοκύτταρα, στρωματικά κύτταρα και κυτοκίνες μπορούν να αλληλεπιδράσουν με όγκους. Η ρύθμιση αυτών των δικτύων του ανοσοποιητικού συστήματος έχει πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις με όγκους και έχει σημαντικό αντίκτυπο στην ανάπτυξη του όγκου και στην απόκριση της ανοσοθεραπείας.

Όφελος απόκιστανάκι: αντικαρκινικό και βελτιωμένομικροπεριβάλλον ανοσοποιητικού όγκου

Συνολικός ανοσοφαινότυπος του μικροπεριβάλλοντος του όγκου

Η συνολική κατάσταση των λεμφοκυττάρων που διεισδύουν στον όγκο (TILs) στο μικροπεριβάλλον του όγκου (TME) συσχετίζεται με την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας. Οι τυπικές εικόνες παθολογικού καρκίνου μπορούν να ληφθούν με βάση τη «χρώση υπολογιστή» που προέρχεται από βαθιά μάθηση και να χρησιμοποιηθούν για την αναγνώριση των TILs όγκου. Σύμφωνα με την κατάσταση των ανοσοκυττάρων στο TIME, τα μοτίβα ανοσοδιήθησης του όγκου μπορούν να χωριστούν χονδρικά σε τρεις τύπους: τύπος ανοσολογικής φλεγμονής, τύπος ανοσοποιητικού αποκλεισμού και τύπος ανοσολογικής ερήμου. Ο ανοσοφλεγμονώδης τύπος χαρακτηρίζεται από την παρουσία CD8 plus και CD4 plus Τ κυττάρων στο παρέγχυμα όγκου, που συνοδεύονται από την έκφραση μορίων ανοσολογικού σημείου ελέγχου, υποδηλώνοντας ότι τέτοιοι όγκοι έχουν μια πιθανή αντικαρκινική ανοσοαπόκριση στη θεραπεία με ICIs. Ο ανοσοαποκλεισμένος τύπος χαρακτηρίζεται από την παρουσία διακριτών τύπων ανοσοκυττάρων στο επιθετικό περιθώριο ή στο στρώμα του όγκου, αλλά χωρίς διήθηση στο παρέγχυμα του όγκου. Οι μελέτες έχουν αναλύσει δείγματα πριν από τη θεραπεία κατά του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1)/και του συνδέτη του (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος-συνδέτης 1, PD-L1) και τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι ανταποκρινόμενοι εισβάλλουν Η αφθονία των CD8 συν Τ κυττάρων ήταν σχετικά υψηλό στο σεξουαλικό περιθώριο και η σειριακή δειγματοληψία κατά τη διάρκεια της θεραπείας έδειξε αύξηση στη διήθηση CD8 συν Τ-λεμφοκύτταρα του παρεγχύματος όγκου. Ο ανοσολογικός τύπος ερήμου χαρακτηρίζεται από έλλειψη άφθονων Τ κυττάρων στο παρέγχυμα ή στο στρώμα του όγκου, το οποίο ανταποκρίνεται ελάχιστα στα ICI. Πρόσφατα, έχει προταθεί μια βαθμολογία ανοσίας ως αποτελεσματικός δείκτης για τον χαρακτηρισμό της ανοσολογικής κατάστασης του TME, της ταξινόμησης του όγκου και για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη θεραπεία και της πρόγνωσης, που περιλαμβάνει την έκφραση δύο πληθυσμών λεμφοκυττάρων (CD8 plus και μνήμης [CD45RO plus] Τ κύτταρα) στα κέντρο και ογκοδιηθητικά όρια. πυκνότητα. Οι MLECNIK et al αξιολόγησαν τη βαθμολογία ανοσίας σε 599 περιπτώσεις δειγμάτων καρκίνου του παχέος εντέρου σταδίου I-IV και επιβεβαίωσαν ότι συσχετίστηκε σημαντικά με την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ασθενών με όγκο, και πολλές αναλύσεις παραγόντων έδειξαν επίσης υπεροχή της βαθμολογίας του ανοσοποιητικού στην πρόβλεψη της υποτροπής και της επιβίωσης της νόσου. Η αξία των βαθμολογιών του ανοσοποιητικού για την πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με ICIs επικυρώνεται σε κλινικές δοκιμές μελανώματος και μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC).

Βελτιώστε την ανοσία και κατά του όγκου: συμπληρώματα σισταμικής σε σκόνη

Μια μελέτη χρησιμοποίησε ανάλυση μεταγραφώματος για την ταξινόμηση του ΤΜΕ και επιβεβαίωσε ότι οι μικροπεριβαλλοντικοί υποτύποι μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως προγνωστικοί παράγοντες της αποτελεσματικότητας της ανοσοθεραπείας. Οι ερευνητές έψαξαν πρώτα τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία για υπογραφές λειτουργικής γονιδιακής έκφρασης (Fges) των συστατικών TME (όπως κύρια συστατικά του όγκου, ανοσοκύτταρα, στρωματικά κύτταρα και άλλους κυτταρικούς πληθυσμούς). Στη συνέχεια κατασκεύασε ένα ολοκληρωμένο Delineate ένα ενιαίο μοντέλο TME. στη συνέχεια χρησιμοποιήστε πολλαπλές βάσεις δεδομένων όπως ο Άτλας του Γονιδιώματος του Καρκίνου (TCGA), η Διεθνής Κοινοπραξία Γονιδιώματος Καρκίνου (ICGC) ή η Έκφραση Γονότυπου-Ιστού (GTEx) Η ακρίβεια της ταξινόμησης Fges επικυρώθηκε με το σύνολο δεδομένων και βρέθηκε ότι είναι υψηλού κυτταρικού τύπου συγκεκριμένα, όπως η έκφραση γονιδίων χαρακτηριστικών του πολλαπλασιασμού του όγκου (συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο και την εξέλιξη του όγκου) σε σύγκριση με τον φυσιολογικό ιστό και τους σπίλους. Το κακόηθες μελάνωμα έχει ισχυρή συσχέτιση. Τέλος, χρησιμοποιήθηκαν 29 Fges για την ταξινόμηση του TME μελανώματος και χωρίστηκαν στους ακόλουθους 4 μικροπεριβαλλοντικούς υποτύπους: (1) ανοσοεμπλουτισμένο και ινωτικό (Immune-inriched, fibrotic, IE/F). (2) Εμπλουτισμός του ανοσοποιητικού, μη ινώδης (ανοσοεμπλουτισμένος, ινώδης, ΙΕ). (3) ινωτικό (ινωτικό, F); (4) ανοσοκατεσταλμένος (ανοσοποιημένος, D). Οι προαναφερθέντες διαφορετικοί υπότυποι ΤΜΕ είναι σημαντικά διαφορετικοί, έχουν συσχετισμό με την ανοσοθεραπεία και μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως πιθανοί προγνωστικοί βιοδείκτες. Για παράδειγμα, στην ανοσοθεραπεία με αντι-κυτταροτοξική πρωτεΐνη 4 (CTLA{-4), οι ασθενείς με δερματικό μελάνωμα τύπου ΙΕ είχαν ποσοστό ανταπόκρισης 82 τοις εκατό στη θεραπεία, σε σύγκριση με 10 για τον τύπο F τοις εκατό και το IE OS είναι η μεγαλύτερη. Επιπλέον, με την ανάλυση πριν και μετά την ανοσοθεραπεία, μπορεί επίσης να παρατηρηθεί η δυναμική εξέλιξη της ΤΜΕ για την ανοσοθεραπεία. Για παράδειγμα, μεταξύ των ασθενών με μελάνωμα που λαμβάνουν θεραπεία κατά της PD-1, οι ανταποκρινόμενοι ήταν βασικά IE/F ή IE, οι οποίοι παρέμειναν αμετάβλητοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή εξελίχθηκαν σε περιβάλλον εμπλουτισμένο με ανοσοποιητικό. ενώ οι μη ανταποκρινόμενοι ήταν ως επί το πλείστον τύπου F TMEs, το οποίο φαίνεται να διατηρεί ή να κινείται προς το ανοσοκατασταλτικό TME κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αυτό το σύστημα ταξινόμησης TME μπορεί επίσης να εξηγήσει την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας σε ασθενείς με χαμηλό φορτίο μετάλλαξης όγκου (TMB) και σε μια διευρυμένη κοόρτη χωρίς δεδομένα TMB, η ταξινόμηση TME χρησιμοποιώντας βιοψίες πριν και κατά τη θεραπεία εξακολουθεί να έχει καλή προγνωστική δυνατότητα. Επομένως, τα δύο συστήματα ταξινόμησης, ο τύπος TME και η ανάλυση TMB, μπορούν να αλληλοσυμπληρώνονται ως βιοδείκτες ανοσοθεραπείας.

Βότανο δράκου: cistamche

Ειδικοί μικροπεριβαλλοντικοί ανοσοφαινότυποι

Εκτός από το συνολικό ανοσοποιητικό φαινότυπο του μικροπεριβάλλοντος, η έκφραση ορισμένων μορίων σε ανοσοκύτταρα ή στρωματικά κύτταρα στο TME μπορεί επίσης να χαρακτηρίσει συγκεκριμένους ανοσοποιητικούς φαινοτύπους στο μικροπεριβάλλον, επηρεάζοντας έτσι την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας και έχει εξερευνηθεί σταδιακά ως προγνωστικό δείκτης για ανοσοθεραπεία. . Πρόσφατες μελέτες έχουν βρει ότι το CD28 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός δείκτης για την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας και με βάση αυτό μπορούν να αναπτυχθούν νέες ανοσοθεραπείες. Σε αντίθεση με το CTLA-4, το CD28 είναι ένας συν-διεγερτικός υποδοχέας που αλληλεπιδρά με το CD80/86 για να ρυθμίσει τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, ενεργοποιώντας πολλαπλούς μηχανισμούς που προάγουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις. Τ λεμφοκύτταρο κινάσης τυροσίνης (LCK), οδός φωσφατιδυλινοσιτόλης 3-κινάσης (PI3K) και πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) και άλλα μονοπάτια σηματοδότησης μπορούν να ενεργοποιήσουν το CD28 και στη συνέχεια να ενεργοποιήσουν μια ποικιλία παραγόντων μεταγραφής, όπως πρωτεΐνη ενεργοποιητή{{ 9}} (AP-1) και πυρηνικός παράγοντας-κB (πυρηνικός παράγοντας μεταγραφής-κB, NF-κB). Αυτοί οι μεταγραφικοί παράγοντες είναι κρίσιμοι για την παραγωγή IL-2 και την ενεργοποίηση και την επιβίωση των Τ κυττάρων. KAMPHORST et al. διαπίστωσε ότι η σηματοδότηση CD28 παίζει σημαντικό ρόλο στην ενεργοποίηση και ανάκτηση του πολλαπλασιασμού των CD8 συν Τ κυττάρων και της αντικαρκινικής απόκρισης. Η θεραπεία κατά της PD{19}} έχει επιλεκτική επίδραση πολλαπλασιασμού στα κύτταρα CD28 plus. Ως εκ τούτου, συνιστάται η χρήση του CD28 ως προγνωστικού παράγοντα CD8 συν Τ κυττάρων σε ασθενείς με όγκο. Πιθανοί βιοδείκτες απόκρισης. Επιπλέον, το PD-1 αναστέλλει τη σηματοδότηση μέσω του υποδοχέα κυττάρων Τ (TCR) αφού ενεργοποιηθεί από τον συνδέτη του PD-L1. Ανιχνεύοντας σηματοδότηση PD-1 σε ένα σύστημα βιοχημικής ανασύστασης, οι HUI et al. διαπίστωσε ότι ο συν-διεγερτικός υποδοχέας CD28 είναι πιο πιθανό από το TCR ως στόχος για το PD-1 να στρατολογήσει αποφωσφορυλίωση φωσφατάσης Shp2. Η ενεργοποίηση PD-1 από το L1 αποφωσφορυλιώνει κατά προτίμηση, αντί για το TCR. Ως εκ τούτου, πιστεύεται ότι το PD-1 αναστέλλει κυρίως τη λειτουργία των Τ κυττάρων απενεργοποιώντας τη σηματοδότηση CD28, υποδεικνύοντας ότι η συνδιεγερτική οδός παίζει βασικό ρόλο στη ρύθμιση της λειτουργίας των τελεστών Τ κυττάρων (Teffs) και του αντι-PD-L1/PD -1 επίδραση θεραπευτικής απόκρισης. Στο μέλλον, η διάσωση του φαινοτύπου εξάντλησης των Τ κυττάρων με τον καλύτερο αποκλεισμό της δέσμευσης του PD-1 στο CD28 μπορεί να είναι μια δυνητικά αποτελεσματική στρατηγική ανοσοθεραπείας κατά του όγκου.

Το τσάι cistamche βελτιώνει το ανοσοποιητικό και κατά του όγκου και του καρκίνου

Εκτός από την ενεργοποίηση μορίων, η έκφραση των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού στην επιφάνεια των ανοσοκυττάρων είναι επίσης μια αντανάκλαση του ανοσοποιητικού φαινοτύπου ενός συγκεκριμένου μικροπεριβάλλοντος, το οποίο μπορεί να επηρεάσει και να προβλέψει την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας. Μεταξύ αυτών, το PD-1 είναι το πιο μελετημένο και ευρέως χρησιμοποιούμενο μόριο σημείου ελέγχου. Μελέτες έχουν βρει ότι η ισορροπία της έκφρασης PD-1 μεταξύ των τελεστών Τ κυττάρων και των ρυθμιστικών Τ κυττάρων (Tregs) στο TME μπορεί να προβλέψει την κλινική αποτελεσματικότητα της θεραπείας αποκλεισμού της PD-1. Η μελέτη χρησιμοποίησε κυτταρομετρία ροής για την ανίχνευση TIL και διαπίστωσε ότι η αναλογία PD-1 συν CD8 συν Τ κύτταρα/PD-1 συν κύτταρα Tregs στο TME ασθενών με αποτελεσματική και αναποτελεσματική PD-1 Η θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα ήταν σημαντικά διαφορετική και η TME των ασθενών με αποτελεσματική θεραπεία ήταν σημαντικά διαφορετική. Υπάρχει υψηλή διήθηση PD-1 συν CD8 συν Τ κύτταρα στο ΤΜΕ και τα CD8 συν Τ κύτταρα με υψηλή έκφραση PD-1 έχουν πεπτίδια αντιγόνου υψηλής συγγένειας. Αντίθετα, η PD-1 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στα τελεστικά κύτταρα Treg στο TME ασθενών που δεν είναι αποτελεσματικοί στη θεραπεία. Μια άλλη νέα πρωτεΐνη σημείου ελέγχου του ανοσοποιητικού είναι η ανοσοσφαιρίνη Τ-κυττάρων και ο τομέας ITIM (T-cell immunoglobulin and immunoreceptor-based tyrosine-based inhibitory motif domain, TIGHT), που εμπλέκονται στα λεμφοκύτταρα, ειδικά στα τελεστικά CD8 συν Τ κύτταρα και φυσικούς δολοφόνους. εκφράζεται σε φυσικά κύτταρα φονείς (ΝΚ). Το TIGIT μπορεί να αναστείλει τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος σε πολλαπλά στάδια του ανοσοποιητικού κύκλου του όγκου. Όταν το TIGIT στην επιφάνεια των ΝΚ κυττάρων και των Τ κυττάρων δεσμεύεται στον υψηλά εκφρασμένο υποδοχέα του ιού της πολιομυελίτιδας (PVR, ή CD155) στην επιφάνεια των κυττάρων όγκου, οι επιδράσεις θανάτωσης κυττάρων όγκου των ΝΚ κυττάρων και Τ κυττάρων αναστέλλονται. Η ανοσία κατά του όγκου μπορεί να αποκατασταθεί όταν αποτρέπεται η δέσμευση του TIGIT με τους συνδέτες του. Για παράδειγμα, το MK-7684 είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που δεσμεύει το TIGIT και αποκλείει την αλληλεπίδρασή του με τους συνδέτες του CD112 και CD155 (NCT02964013, NCT04305041). Επιπλέον, τα ανοσοκύτταρα μπορούν επίσης να εκφράζουν άλλους ανασταλτικούς υποδοχείς, όπως CTLA-4, ανοσοσφαιρίνη Τ κυττάρων και μόριο 3 που περιέχει βλεννίνη (TIM-3), κ.λπ., που οδηγούν σε ανοσοαντίσταση του όγκου. THOMSEN et al. διαπίστωσε ότι αυξημένη συνέκφραση πολλαπλών σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού, όπως PD-1, TIM{{-3, CTLA-4 και γονίδιο ενεργοποίησης λεμφοκυττάρων-3 (LAG-3 ), μπορεί να προάγει την εξέλιξη των Τ κυττάρων Σοβαρή σεξουαλική εξάντληση, η οποία μεσολαβεί περαιτέρω στη δημιουργία αντίστασης στα ICI. Συνολικά, η έκφραση αυτών των μορίων που ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα και των μορίων του σημείου ελέγχου μπορεί να αντιπροσωπεύει ανοσοφαινοτυπικές υπογραφές ειδικά για μικροπεριβάλλον, οι οποίες όχι μόνο έχουν δυνητική αξία στην πρόβλεψη της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας των ICIs, αλλά βοηθούν επίσης στη διευκόλυνση της ανάπτυξης ανοσοθεραπευτικών στρατηγικών που στοχεύουν αυτά τα μόρια.