Ανοσολογική μνήμη κατά τη γήρανση: μια ευρεία προοπτική που καλύπτει τη μικροχλωρίδα, τον εγκέφαλο, τον μεταβολισμό και την επιγενετική 3

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Η αλληλεπίδραση Μεταβολισμού και Ανοσολογικής Μνήμης

Ο μεταβολισμός και η μεταβολική φλεγμονή είναι βασικές διαδικασίες που επηρεάζουν και επηρεάζονται από τη γήρανση. Οι μεταβολικές ασθένειες όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, οι καρδιαγγειακές παθήσεις και η παχυσαρκία θεωρούνται επίσης ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Αυτές οι καταστάσεις συνοδεύονται από χρόνια φλεγμονή, που ονομάζεται μεταφλεγμονή, η οποία οφείλεται σε περίσσεια θρεπτικών συστατικών. Αν και τα ερεθίσματα μπορεί να διαφέρουν, οι μηχανισμοί που κρύβονται πίσω από τη μεταφλεγμονή και τη φλεγμονή είναι αρκετά παρόμοιοι.

Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, η συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων και κυτταρικών υπολειμμάτων και η υπερενεργοποίηση των εγγενών ανοσολογικών αποκρίσεων, όπως το φλεγμονώδες, συμβάλλουν και στις δύο διαδικασίες [120]. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να κατανοήσουμε την αλληλεπίδραση μεταξύ της κυτταρικής γήρανσης, του μεταβολισμού και της φλεγμονής στη χρονολογική γήρανση και των μεταβολικών ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία για την αναστροφή τους.

Μεταβολισμός Τ κυττάρων

Τα σε ηρεμία Τ κύτταρα χρησιμοποιούν κυρίως καταβολικές διεργασίες, ενώ τα ενεργοποιημένα κύτταρα βασίζονται σε αναβολικές διεργασίες για την υποστήριξη της παραγωγής και του πολλαπλασιασμού πρωτεϊνών. Τα κύτταρα πρέπει να ενεργοποιήσουν μια κρίσιμη κινάση σερίνης/θρεονίνης, τον στόχο των θηλαστικών της ραπαμυκίνης (mTOR), για να επάγουν αναβολικές οδούς [121]. Ενώ προωθεί την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό, το mTOR ρυθμίζει επίσης προς τα πάνω τη μεταφορά και τη γλυκόλυση της γλυκόζης.cistanche tubulosa δοσολογία redditΗ γλυκόλυση είναι μια από τις κύριες οδούς για την παραγωγή ενέργειας. Αν και δεν είναι ενεργειακά αποδοτικό ——μόνο 2 μόρια τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) μπορούν να δημιουργηθούν από ένα μόριο γλυκόζης—παράγει ενέργεια πολύ γρήγορα, η οποία χρησιμοποιείται για ενεργά και πολλαπλασιαζόμενα Τ κύτταρα[122]. Η επεξεργασία της γλυκόζης αποδίδει ATP. NADH και πυροσταφυλικό. Το πυροσταφυλικό στη συνέχεια μετατρέπεται σε γαλακτικό και εξάγεται ως γαλακτικό οξύ σε περίπτωση γλυκόλυσης ή με άλλο τρόπο μεταφέρεται στα μιτοχόνδρια για οξειδωτική φωσφορυλίωση (OXPHOS).

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

Το OXPHOS είναι ένα πολύ πιο αποτελεσματικό βιοενεργειακό μονοπάτι, που παράγει 36 μόρια ATP από κάθε μόριο γλυκόζης [123]. Σε αυτή την περίπτωση, το πυροσταφυλικό μετατρέπεται σε ακετυλο-CoA και εισέρχεται στον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος (κύκλος TCA), ο οποίος συνδέεται με την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων (TCA) μέσω των δοτών ηλεκτρονίων NADH και FADH2. Ο κύκλος TCA μπορεί να αναπληρωθεί με αμινοξέα και οξείδωση λιπαρών οξέων. Η οξείδωση λιπαρών οξέων (FAO) χρησιμοποιείται κυρίως από κύτταρα με χαμηλές ενεργειακές απαιτήσεις και παίζει κρίσιμο ρόλο στη μνήμη CD8 και στην ανάπτυξη CD4 συν Treg [124]. Τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα ρυθμίζουν προς τα πάνω την πρόσληψη γλουταμίνης και εκτελούν γλουταμινόλυση για να δώσουν -κετογλουταρικό, το οποίο εισέρχεται στον κύκλο TCA.

Επιπλέον, οι μεταβολίτες του κύκλου TCA μπορούν να ρυθμίσουν τις λειτουργίες του ανοσοποιητικού συστήματος με τρόπους διαφορετικούς από την παραγωγή ενέργειας. Για παράδειγμα, το ακετυλο-CoA δρα ως ο βασικός συμπαράγοντας για την ακετυλίωση ιστόνης [125]. Σε ενεργοποιημένα Τ κύτταρα, το ακετυλο-CoA απαιτείται για την παραγωγή IFNy μέσω ακετυλίωσης ιστόνης [126]. Το Acetyl-CoA συμβάλλει επίσης στην ακετυλίωση των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών[127], η οποία έχει τεράστιες λειτουργικές συνέπειες τόσο για τα εγγενή όσο και για τα προσαρμοστικά κύτταρα του ανοσοποιητικού [128].

Τα σε ηρεμία αφελή Τ κύτταρα καλύπτουν τις ενεργειακές τους ανάγκες με το OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์Η IL{0}} και η σηματοδότηση TCR είναι απαραίτητες για τη μεταβολική ρύθμιση και την επιβίωσή τους [130, 131]. Όταν ενεργοποιούνται τα Τ κύτταρα, εμφανίζεται άμεση ανάγκη για ενέργεια για λειτουργίες τελεστών και παραγωγή βιομάζας. Τα κύτταρα ρυθμίζουν προς τα πάνω μεταφορείς όπως ο μεταφορέας γλυκόζης 1 (GLUT1) και εμπλέκονται σε αερόβια γλυκόλυση, προάγοντας την παραγωγή κυτοκίνης μέσω μονοπατιών, όπως ο άξονας της φωσφοϊνοσιτιδικής {{5}κινάσης (PI3K)-AKT-mTOR και η ενεργοποιημένη από μιτογόνο πρωτεϊνική κινάση (MAPK) σηματοδότηση[132]. Ο γλυκολυτικός διακόπτης απαιτείται για τις λειτουργίες του τελεστή, π.χ. παραγωγή IFNy, αλλά δεν είναι απαραίτητος για τον πολλαπλασιασμό[133]. Το OXPHOS μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για σκοπούς πολλαπλασιασμού και επιβίωσης. Αν και τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα βασίζονται λειτουργικά στη γλυκόλυση, το OXPHOS σίγουρα δεν είναι απαραίτητο: όταν το OXPHOS αναστέλλεται με ολιγομυκίνη, η ενεργοποίηση και ο πολλαπλασιασμός των Τ κυττάρων εμποδίζονται [133].

Αν και βασίζονται σε OXPHOS και FAO σε κατάσταση ηρεμίας, τα κύτταρα Τ μνήμης πρέπει να ανταποκρίνονται γρήγορα και αποτελεσματικά κατά την επαφή με το αντιγόνο. Ως εκ τούτου, μπορούν να στραφούν στη γλυκόλυση πιο γρήγορα από ό,τι τα αφελή Τ κύτταρα[134]. Μεγαλύτερη μιτοχονδριακή μάζα και ισχυρή μιτοχονδριακή πλεονάζουσα αναπνευστική ικανότητα έχουν συνδεθεί με αυτό το βιοενεργειακό πλεονέκτημα [135, 136]. Επιπλέον, η μιτοχονδριακή σύντηξη είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη και τη λειτουργία των Τ κυττάρων μνήμης [137].

Επίδραση της γήρανσης στον μεταβολισμό των Τ κυττάρων

Η αυξημένη δραστηριότητα MAPK της p38 είναι ένα από τα χαρακτηριστικά των γηρασμένων Τ κυττάρων. Η αναστολή της p38 βελτιώνει τη δραστηριότητα της τελομεράσης, τον πολλαπλασιασμό, την αυτοφαγία και τη μιτοχονδριακή ικανότητα, με τρόπο ανεξάρτητο από το mTOR[17]. Η αναστολή της MAPK ενισχύει επίσης τις αποκρίσεις των Τ κυττάρων και των αντισωμάτων σε ηλικιωμένα ποντίκια που έχουν εμβολιαστεί με τη γρίπη[138].

Ασθενείς με μεταλλάξεις κέρδους λειτουργίας στο PI3K έχουν εξαντλήσει τα αφελή Τ κύτταρα αλλά μια συσσώρευση γηρασμένων τελεστικών κυττάρων, όπως και στους ηλικιωμένους [139]. Η αναστολή της δραστηριότητας του mTOR με τη θεραπεία με ραπαμυκίνη αποκαθιστά εν μέρει τον γηρασμένο φαινότυπο σε αυτούς τους ασθενείς. Επομένως, η υπερδραστήρια σηματοδότηση PI3K/AKT/mTOR προτείνεται ως ένας από τους οδηγούς της γήρανσης των Τ κυττάρων.

Τα ηλικιωμένα αφελή Τ κύτταρα έχουν υψηλότερη μιτοχονδριακή μάζα, αλλά είναι ενδιαφέρον λιγότερη μιτοχονδριακή αναπνευστική ικανότητα, πιθανώς λόγω της μεταγραφικής προς τα κάτω ρύθμισης των γονιδίων της αναπνευστικής αλυσίδας [140]. Επιπλέον, τα ένζυμα του μεταβολισμού ενός άνθρακα είναι ανεπαρκή σε ηλικιωμένα αφελή Τ κύτταρα και η συμπλήρωση με μυρμηκικό και γλυκίνη, μεταβολίτες του μεταβολισμού ενός άνθρακα, βελτιώνει την επιβίωση και την ενεργοποίηση των κυττάρων [14].

Η αυτοφαγία είναι σημαντική για τη δημιουργία μνήμης Τ κυττάρων και η επαγωγή αυτοφαγίας από τη σπερμιδίνη βελτιώνει τις αποκρίσεις των CD8 συν Τ κυττάρων έναντι του εμβολιασμού κατά της γρίπης σε ηλικιωμένους ποντικούς [142]. Τα κύτταρα CD4 συν μνήμης των ηλικιωμένων εμφανίζουν ρυθμισμένη προς τα πάνω οξειδωτική φωσφορυλίωση, παραγωγή ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS) και οξείδωση λιπαρών οξέων [143].βιοφλαβονοειδήΈχουν επίσης υψηλότερη έκφραση της Sirtuin 1 (SIRT1), μιας αποακετυλάσης που εξαρτάται από το NAD, σε σύγκριση με τα νεότερα κύτταρα. Το SIRT1 και το AMPK, δύο σημαντικά μόρια ανίχνευσης θρεπτικών συστατικών και αρνητικοί ρυθμιστές του mTOR, επηρεάζουν θετικά το ένα το άλλο [144]. Σε αντίθεση με τα κύτταρα μνήμης CD4 plus, τα σχετιζόμενα με τη γήρανση τερματικά διαφοροποιημένη μνήμη CD8 συν CD28-Τ κύτταρα έχουν υψηλή γλυκολυτική ικανότητα, η οποία συνδέεται με τη μειωμένη έκφραση SIRTI [145].

Τα κύτταρα CD8 plus TEMRA έχουν υψηλότερη έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη γλυκόλυση και τη γλουταμινόλυση και μεγαλύτερη δεξαμενή ATP σε σύγκριση με τα απλά και τα ΕΜ κύτταρα[146]. Παρά τη ρυθμισμένη προς τα πάνω γλυκολυτική μεταγραφή στα κύτταρα TEMRA, τα επίπεδα βασικής γλυκόλυσης είναι παρόμοια με τα απλά και τα ΕΜ κύτταρα. Όπως τα κύτταρα ΕΜ, τα κύτταρα TEMRA μπορούν γρήγορα να αυξήσουν τη γλυκόλυση και το OXPHOS κατά την ενεργοποίηση [146]. Όσον αφορά τη λειτουργία, τα κύτταρα TEMRA είναι ικανά για κυτταροτοξικότητα και παραγωγή κυτοκίνης, παρά τη γηρασμένη τους κατάσταση και την εξασθενημένη μιτοχονδριακή λειτουργία [17, 36].

Η μακροχρόνια λοίμωξη από CMV, που είναι γνωστό ότι προάγει την ανοσοποίηση, αλλάζει επίσης τον κυτταρικό μεταβολισμό των Τ κυττάρων, αυξάνοντας την πρόσληψη γλυκόζης, προάγοντας τη γλυκόλυση, αναδόμηση των λιπιδικών σχεδίων και διαταράσσοντας τον μεταβολισμό της χοληστερόλης [147, 148]. Επιπλέον, χρόνια φλεγμονή λόγω δια βίου CMV Η λοίμωξη διαταράσσει τα παγκρεατικά κύτταρα και αυξάνει τον κίνδυνο για διαβήτη τύπου 2 στους ηλικιωμένους [149].

Μεταβολισμός Β κυττάρων

Οι μεταβολικές οδοί που ρυθμίζουν τα Τ κύτταρα είναι επίσης απαραίτητες για τη λειτουργία των Β κυττάρων, αν και δεν έχει γίνει πολλή έρευνα για τον μεταβολισμό των Β κυττάρων. Όταν ένα κύτταρο Β ενεργοποιείται κατά την αναγνώριση αντιγόνου από τη βοήθεια BCR και Τ κυττάρων, ενεργοποιεί τη σηματοδότηση PI3K/AKT/mTOR [150]. Ακριβώς όπως τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα, τα ενεργοποιημένα Β κύτταρα χρειάζονται ταχεία παραγωγή ενέργειας για να αυξήσουν τη βιομάζα και να πολλαπλασιαστούν. Ως αποτέλεσμα, η πρόσληψη γλυκόζης και γλουταμίνης αυξάνεται, μαζί με την κατανάλωση οξυγόνου, το OXPHOS και την αναδιαμόρφωση των μιτοχονδρίων [151]. Το OXPHOS και η τροφοδοσία με γλουταμίνη του κύκλου TCA έχουν προταθεί ως οι κρίσιμες βιοενεργειακές οδοί για την ανάπτυξη και τη λειτουργία των Β κυττάρων, ενώ η γλυκόζη ήταν απαραίτητη [152].

Μια μελέτη έδειξε ότι τα ενεργοποιημένα Β κύτταρα έχουν περισσότερα μιτοχόνδρια αλλά παρόμοιες ποσότητες μιτοχονδριακού DNA, υποδεικνύοντας ότι η σχάση των μιτοχονδρίων των απλών Β κυττάρων με πολλαπλά νουκλεοειδή, αντί της μιτοχονδριακής αντιγραφής, συμβαίνει κατά την ενεργοποίηση [152]. Μια άλλη μελέτη πρότεινε ότι η μιτοχονδριακή αναδιαμόρφωση και τα επίπεδα ROS καθορίζουν τη μοίρα των ενεργοποιημένων Β κυττάρων. Κύτταρα με αυξημένη μιτοχονδριακή μάζα και υψηλότερα επίπεδα ROS κατά την ενεργοποίηση προορίζονται για ανασυνδυασμό αλλαγής τάξης, ενώ κύτταρα με μειωμένη μιτοχονδριακή μάζα υφίστανται διαφοροποίηση πλασματοκυττάρων[153].

Οι ενεργειακές ανάγκες των ενεργοποιημένων Β κυττάρων στα GCs συχνά μετατοπίζονται [154].πόση στάμπα να πάρειςΣτη ζώνη του υποξικού φωτός, τα κύτταρα καταναλώνουν λιγότερο οξυγόνο και είναι περισσότερο γλυκολυτικά. Το mTORC1 δεν είναι απαραίτητο για τη ρύθμιση της γλυκόλυσης εδώ, αλλά είναι κρίσιμο, μαζί με το c-Myc, για τη θετική επιλογή των κυττάρων και τη μετανάστευση στη σκοτεινή ζώνη για πολλαπλασιασμό και σωματική υπερμετάλλαξη [155,156].

Το Cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί

Κατά την ωρίμανση του GC, όταν ένα κύτταρο διαφοροποιείται σε κύτταρα Β μνήμης, η μεταβολική κατάσταση γίνεται πιο ήρεμη με το κυρίαρχο OXPHOS. Ωστόσο, η ταχεία επανενεργοποίηση του mTORC1 και η γλυκόλυση είναι δυνατή για μεταγενέστερη διαφοροποίηση σε πλασμαβλάστες που παράγουν αντισώματα[157]. Επιπλέον, τα κύτταρα Β της μνήμης έχουν υψηλή βασική αυτοφαγία, η οποία είναι απαραίτητη για την επιβίωσή τους μέχρι να συναντήσει το αντιγόνο [158,159].

Τα GC παράγουν επίσης μακροχρόνια πλασματοκύτταρα, τα οποία μπορούν να παράγουν χιλιάδες αντισώματα ανά δευτερόλεπτο. Αυτό, φυσικά, είναι εξαιρετικά απαιτητικό σε ενέργεια. Το mTORC1 είναι απαραίτητο για τη δημιουργία κυττάρων πλάσματος και τη σύνθεση αντισωμάτων [160]. Τα πλασματοκύτταρα έχουν υψηλά επίπεδα πρόσληψης γλυκόζης, αλλά το μεγαλύτερο μέρος της γλυκόζης χρησιμοποιείται για τη γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών [161]. Ωστόσο, η επιβίωση και η παραγωγή αντισωμάτων των πλασματοκυττάρων διαταράχθηκαν όταν διαγράφηκε ο μεταφορέας γλυκόζης Glute [162]. Επίσης, η μιτοχονδριακή εισαγωγή πυροσταφυλικού, που παρέχεται από τη γλυκόλυση, είναι κρίσιμη για τη μακροχρόνια διατήρηση των πλασματοκυττάρων [161].

Τέλος, τα Β1 Β κύτταρα που κατοικούν στον ιστό είναι πιο ενεργά στη γλυκόλυση και το OXPHOS από άλλα Β κύτταρα, τα κλασικά κύτταρα Β που παράγουν αντισώματα και τη μνήμη. Επιπλέον, η αυτοφαγία είναι κρίσιμη για τη μιτοχονδριακή λειτουργία και την αυτοανανέωση των Β1 κυττάρων [163].

Επίδραση της γήρανσης στον μεταβολισμό των Β κυττάρων

Υπάρχει λιγότερη βιβλιογραφία για το πώς ο μεταβολισμός των Β κυττάρων ρυθμίζεται και επηρεάζει τη λειτουργία καθώς γερνούν οι οργανισμοί. Μια μελέτη έδειξε ότι τα Β κύτταρα που εκκρίνουν αντισώματα ηλικιωμένων ατόμων είχαν χαμηλότερη έκφραση SIRTI και τα υψηλότερα επίπεδα SIRT1 συσχετίστηκαν με καλύτερη απόκριση αντισωμάτων σε πολλαπλά στελέχη του ιού της γρίπης [164]. Επίσης, τα αφελή και ενεργοποιημένα Β κύτταρα των ηλικιωμένων είχαν ελαφρώς μικρότερη γλυκολυτική ικανότητα και μια πιο εντυπωσιακή μείωση του OXPHOS. Στα ποντίκια, τα ηλικιωμένα Β κύτταρα είχαν παρόμοια ποσοστά γλυκόλυσης και OXPHOS με τα νεαρά αντίστοιχά τους, αλλά δεν μπορούσαν να ενισχύσουν περαιτέρω το OXPHOS μετά από διέγερση[165] . Ωστόσο, τα κύτταρα ήταν σε θέση να ρυθμίσουν προς τα πάνω τη γλυκόλυση για να καλύψουν τις ενεργειακές τους ανάγκες.

Η λεπτίνη, μια προφλεγμονώδης ορμόνη που εκκρίνεται από τα λιποκύτταρα, είναι υψηλότερη στην κυκλοφορία των παχύσαρκων ατόμων [166]. Μεταξύ των μη παχύσαρκων ατόμων, οι συγκεντρώσεις λεπτίνης είναι εντυπωσιακά πιο αυξημένες στους ηλικιωμένους [167]. Η αφθονία της λεπτίνης στον ορό σχετίζεται επίσης θετικά με την αδυναμία[168]. Μετά την έκθεση στη λεπτίνη, τα Β κύτταρα από νεαρά αδύνατα άτομα παρουσιάζουν παρόμοιο προφίλ με τα Β κύτταρα μεγαλύτερων αδύναμων και νεαρών παχύσαρκων ατόμων όσον αφορά το μεταγραφικό προφίλ και την έκκριση αντισωμάτων[167]. Η λεπτίνη μειώνει επίσης την παραγωγή αντισωμάτων ειδικά για τη γρίπη από Β κύτταρα in vitro. Η παχυσαρκία είναι γνωστό ότι επηρεάζει τις αποκρίσεις των Β κυττάρων στον εμβολιασμό και οι μελέτες υποδεικνύουν ότι η λεπτίνη μπορεί να ευθύνεται εν μέρει για αυτό [169].

Επιπλέον, η μετα-μεταγραφική γλυκοζυλίωση των αντισωμάτων ρυθμίζει τη λειτουργία τους και τα τροποποιημένα πρότυπα γλυκοζυλίωσης έχουν συνδεθεί με τη γήρανση [170,171]. 4-Η δραστηριότητα της γαλακτοζυλοτρανσφεράσης αυξάνεται με την ηλικία [172], η οποία θα είχε λειτουργικές συνέπειες, αν και ακόμη ανεξερεύνητες.

Μεταβολισμός στην Εκπαιδευμένη Ανοσία

Ο μεταβολικός επαναπρογραμματισμός είναι ένας από τους βασικούς μηχανισμούς που διέπουν την εκπαιδευμένη ανοσία (επίσης γνωστή ως έμφυτη ανοσολογική μνήμη), μαζί με την αναδιαμόρφωση της χρωματίνης. Στην πραγματικότητα, οι μεταβολικές αλλαγές μπορούν να οδηγήσουν σε επιγενετικές αλλαγές, καθώς ορισμένοι μεταβολίτες, π.χ., το ακετυλο-CoA, μπορούν να ρυθμίσουν τα επιγενετικά ένζυμα[173]. Το φουμαρικό είναι ένα παράδειγμα μεταβολιτών TCA που προκαλούν επιγενετικές αλλαγές. Μπορεί να προκαλέσει από μόνο του εκπαιδευμένη ανοσία και η συσσώρευσή του κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας προκαλεί τριμεθυλίωση της ιστόνης 3 λυσίνης 4 στους προαγωγείς της IL-6 και του TNF [104]. Αυτό οφείλεται στο φουμαρικό που αναστέλλει τη δράση της ειδικής για τη λυσίνη απομεθυλάσης ιστόνης KDM5.

Η οδός AKT/mTOR/HIFl είναι η πιο κρίσιμη οδός για την πρόκληση αερόβιας γλυκόλυσης σε μονοκύτταρα που έχουν εκπαιδευτεί με γλυκάνη[174]. Σε αντίθεση με την επαγόμενη από τη γλυκάνη εκπαιδευμένη ανοσία, το BCG ρυθμίζει προς τα πάνω όχι μόνο τη γλυκόλυση αλλά και το OXPHOS [175]. Η γλουταμινόλυση και η σύνθεση χοληστερόλης είναι άλλες κρίσιμες μεταβολικές οδοί για την επαγόμενη από τη γλυκάνη εκπαιδευμένη ανοσία[104]. Η διακοπή αυτών των οδών μπλοκάρει αυτές τις διεργασίες in vitro και in vivo. Το BCG προκαλεί επίσης γλουταμινόλυση και η διαθεσιμότητα γλουταμίνης είναι σημαντική για την εκπαιδευμένη απόκριση [175].

Η σύνθεση της ίδιας της χοληστερόλης δεν είναι απαραίτητη για την εκπαιδευμένη ανοσία αλλά μάλλον για τη συσσώρευση του ενδιάμεσου μεβαλονικού. Ο αποκλεισμός της παραγωγής μεβαλονικού αναστέλλει την εκπαιδευμένη ανοσία, ενώ το μεβαλονικό από μόνο του μπορεί να προκαλέσει εκπαιδευμένη ανοσία στα μονοκύτταρα μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα 1(IGF1) που μοιάζει με ινσουλίνη και του mTOR [176].τι είναι ένα cistancheΕπιπλέον, οι αλλαγές στις οδούς γλυκόλυσης και μεβαλονικού παρατηρούνται όχι μόνο στα μονοκύτταρα αλλά και στα HSPCs[108].

Το oxLDL, ένας μη μικροβιακός επαγωγέας της έμφυτης ανοσολογικής μνήμης, ρυθμίζει προς τα πάνω τόσο τη γλυκόλυση όσο και την κατανάλωση οξυγόνου και η υψηλή διαθεσιμότητα γλυκόζης ενισχύει περαιτέρω την εκπαιδευμένη απόκριση ανοσίας[103]. Ομοίως, η επαγόμενη από κατεχολαμίνες εκπαιδευμένη ανοσία συνοδεύεται από αυξημένη γλυκόλυση και κατανάλωση οξυγόνου. Αξίζει να σημειωθεί ότι η συγκεκριμένη μεταβολική επανακαλωδίωση μπορεί να διαφέρει για διαφορετικούς επαγωγείς της έμφυτης ανοσολογικής μνήμης. Για παράδειγμα, η διέγερση με αλδοστερόνη δεν σχετίζεται με αυξημένη γλυκόλυση ή OXPHOS, αλλά εξαρτάται από τη σύνθεση λιπαρών οξέων [177].

Μέχρι στιγμής, οι εκπαιδευμένες αποκρίσεις ανοσίας και οι σχετικές μεταβολικές καταστάσεις δεν έχουν χαρακτηριστεί στο πλαίσιο της γήρανσης. Ωστόσο, αρκετές συνεχιζόμενες μεγάλης κλίμακας μελέτες του εμβολιασμού BCG σε ηλικιωμένους θα ρίξουν σύντομα φως στις επιδράσεις της προκαλούμενης από BCG εκπαιδευμένης ανοσίας στον μεταβολισμό των γηρασμένων ανοσοκυττάρων (NCT04537663, NCT04417335).

Ο ρόλος των επιγενετικών αλλαγών στην ανοσολογική μνήμη

Οι επιγενετικές αλλαγές περιλαμβάνουν τροποποιήσεις ιστόνης και μεθυλίωση του DNA που ρυθμίζουν τον τρόπο λειτουργίας ενός γονιδίου. Αυτές οι τροποποιήσεις είναι δυναμικές και επηρεάζουν όλα τα κύτταρα και τους ιστούς σε όλη τη διάρκεια της ζωής. Το περιβάλλον και ο τρόπος ζωής, καθώς και η γήρανση, μπορούν να οδηγήσουν σε δραματικές επιγενετικές αλλοιώσεις. Για τους σκοπούς αυτής της ανασκόπησης, θα επικεντρωθούμε στον τρόπο με τον οποίο οι εξαρτώμενες από την ηλικία επιγενετικές τροποποιήσεις αλλάζουν την έμφυτη και προσαρμοστική ανοσολογική μνήμη.

Μεθυλίωση DNA σε προσαρμοστική ανοσία

Η μεθυλίωση του DNA είναι η πιο άφθονη επιγενετική τροποποίηση που συμβαίνει με τη μεταφορά μιας μεθυλικής ομάδας στον 5ο άνθρακα της κυτοσίνης [178]. Η μεθυλίωση του DNA δεν υποδηλώνει πάντα χαμηλότερη γονιδιακή έκφραση. Ωστόσο, η μεθυλίωση σε προαγωγείς γονιδίων σχετίζεται γενικά με κακή σύνδεση του TF και μειωμένη μεταγραφή[179]. Το βιολογικό φύλο, το γενετικό υπόβαθρο, οι περιβαλλοντικοί παράγοντες και η ηλικία επηρεάζουν το προφίλ μεθυλίωσης του DNA [180]. Μεταξύ αυτών των παραγόντων, η μεθυλίωση που εξαρτάται από την ηλικία είναι πολύ καλά χαρακτηρισμένη. Είναι αξιοσημείωτο ότι αναπτύσσονται διαφορετικά μαθηματικά μοντέλα για την πρόβλεψη της βιολογικής ηλικίας με βάση τα επίπεδα μεθυλίωσης ορισμένων θέσεων CpG από διάφορους ιστούς ή κύτταρα [180-182].

Η προχωρημένη ηλικία σχετίζεται με προοδευτική απώλεια σημαδιών μεθυλίωσης στο DNA [183], αν και ανώμαλα πρότυπα υπερμεθυλίωσης παρατηρούνται επίσης σε ορισμένους προαγωγείς γονιδίων [184]. Οι αλλαγές στο τοπίο της μεθυλίωσης είναι Η απώλεια της συν-διεγερτικής πρωτεΐνης CD28 στα CD4 συν Τ κύτταρα είναι ένα από τα καλά χαρακτηρισμένα σημάδια γήρανσης, που οδηγεί σε εξασθενημένη ενεργοποίηση και διαφοροποίηση των Τ κυττάρων. Μια σύγκριση των προφίλ μεθυλίωσης των CD28 plus και CD28"l Τ κυττάρων αποκάλυψε 296 διαφορικά μεθυλιωμένα γονίδια που σχετίζονται με κακή σηματοδότηση TCR και κυτταροτοξική απόκριση[194]. Επιπλέον, η έκφραση των γονιδίων που εμπλέκονται στην ενεργοποίηση του φλεγμονώδους ήταν υψηλότερη στα CD28nul Τ κύτταρα, υποδηλώνοντας ότι αυτά τα κύτταρα έχουν υψηλότερη κατάσταση προ-ενεργοποίησης Μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι η αυξημένη μεθυλίωση στον τόπο BACH2 των CD4 συν Τ-λεμφοκυττάρων στη μέση και τρίτη ηλικία έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερη έκφραση BACH2 [195]. BACH2 έχει ρυθμιστικό ρόλο στο ανοσοποιητικό ανταποκρίσεις, ρυθμίζοντας τη διαφοροποίηση των CD4 συν Τ κυττάρων και ελέγχοντας τη φλεγμονή [196]. Συνολικά, οι αλλαγές στα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA συμβάλλουν στο να γίνουν πιο φλεγμονώδη τα CD4 συν Τ κύτταρα στους ηλικιωμένους.

Μερικές μελέτες ρίχνουν φως στο προφίλ μεθυλίωσης του DNA των Β κυττάρων κατά την ενεργοποίηση και τις ασθένειες [197-200]. Ωστόσο, δεν είναι ακόμη γνωστό εάν τα Β κύτταρα επηρεάζονται από αλλαγές μεθυλίωσης που εξαρτώνται από την ηλικία.

Τροποποιήσεις ιστόνης στην προσαρμοστική ανοσία

Οι Ν-τελικές ουρές ιστόνης είναι στόχοι για μετα-μεταφραστικές ενζυμικές τροποποιήσεις, συμπεριλαμβανομένης της ακετυλίωσης, της μεθυλίωσης, της φωσφορυλίωσης, της ουβικουιτυλίωσης και της σουμοϋλίωσης [201]. Ωστόσο, αυτή η ανασκόπηση θα επικεντρωθεί στη μεθυλίωση και την ακετυλίωση, που είναι οι πιο καλά χαρακτηρισμένες αλλοιώσεις που ρυθμίζουν τη δομή της ιστόνης. Οι μεθυλομάδες προστίθενται στην ιστόνη με μεθυλοτρανσφεράσες ιστόνης και απομακρύνονται από τις απομεθυλάσες ιστόνης [202]. Η τριμεθυλίωση των λυσινών ιστόνης 3 4(H3K4me3), ιστόνης 3 λυσίνης 36(H3K36) και ιστόνης 3 λυσίνης 79(H3K79) συνδέονται με ανοιχτές και ενεργά μεταγραφόμενες περιοχές [203]. Από την άλλη πλευρά, η μονομεθυλίωση της ιστόνης 3 λυσίνης 9 (H3K9me), της ιστόνης 3 της λυσίνης 27 (H3K27me) και της ιστόνης 4λυσίνης 20 (H4K20me) σχετίζεται με κλειστές και ανενεργές περιοχές χρωματίνης. Επιπλέον, η ακετυλίωση ιστόνης σχετίζεται με χαλαρή δομή χρωματίνης και αυξημένη γονιδιακή μεταγραφή [204]. Οι ακετυλοτρανσφεράσες ιστόνης καταλύουν την ακετυλίωση της λυσίνης, ενώ οι αποακετυλάσες ιστόνης (HDACs) αντιστρέφουν την τροποποίηση [205]. Οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις των ιστονών δεν επηρεάζουν μόνο την προσβασιμότητα και τη μεταγραφή των γονιδίων, αλλά επίσης ρυθμίζουν εναλλακτικό μάτισμα, αντιγραφή DNA και επιδιόρθωση [206]. Οι ιστόνες και τα επιγενετικά σημάδια στις ιστόνες υφίστανται μεταβάσεις με τη γήρανση. Τα HSC από ηλικιωμένα ποντίκια έχουν περισσότερες κορυφές H3K4me3 και H3K27me3 σε σύγκριση με νεαρά HSCs [186].Επιπλέον, η έκφραση του FLT3, ενός από τους ρυθμιστές των CLPs, μειώθηκε λόγω του H3K27me3 στα παλιά HSC, υποδηλώνοντας μια σχέση μεταξύ κακής δυνατότητας λεμφικής διαφοροποίησης των HSC στους ηλικιωμένους. Μια εκτεταμένη μελέτη που διεξήχθη σε νεαρά και μεγάλα μονοζυγωτικά δίδυμα έδειξε ότι οι τροποποιήσεις της χρωματίνης κατά τη γήρανση δεν είναι κληρονομικές [207]. Επιπλέον, τα προφίλ τροποποίησης ιστόνης είναι, σε κάποιο βαθμό, ομοιογενή σε νεαρά άτομα και ετερογενή μεταξύ των ηλικιωμένων ατόμων. Παρατηρήθηκε ετερογένεια στις τροποποιήσεις ιστόνης μεταξύ ατόμων αλλά και κυτταρικών τύπων στους ηλικιωμένους.

Οι επιγενετικές αλλαγές είναι μία από τις υποκείμενες αιτίες των μεγάλων ελαττωμάτων που παρατηρούνται στα CD8 συν Τ κύτταρα των ηλικιωμένων. Πιο κλειστές περιοχές χρωματίνης παρατηρούνται στις περιοχές ενισχυτή και προαγωγέα των γονιδίων που σχετίζονται με τη σηματοδότηση των Τ κυττάρων στους ηλικιωμένους σε σύγκριση με τους νέους [208]. Επιπλέον, το -7R, στα CD8 και Τ κύτταρα μνήμης, είναι ένα από τα κορυφαία γονίδια που σχετίζονται με πολλαπλές κλειστές κορυφές χρωματίνης στους ηλικιωμένους. Καθώς η IL-7 διασφαλίζει την ομοιόσταση και τη διατήρηση των Τ και Β κυττάρων, η κακή σηματοδότηση της IL-7 στους ηλικιωμένους μπορεί να είναι ένας υποκείμενος λόγος για μια εξασθενημένη προσαρμοστική ανοσοαπόκριση [209]. Επιπλέον, τα αφελή κύτταρα CD8 plus στους ηλικιωμένους έχουν χαμηλότερη προσβασιμότητα στη χρωματίνη στους γονιδιακούς προαγωγείς που σχετίζονται με κακή δέσμευση του πυρηνικού αναπνευστικού παράγοντα 1 (NRF1)[140]. Λαμβάνοντας υπόψη το ρόλο του NRF1 στην οξειδωτική φωσφορυλίωση, η μειωμένη δραστηριότητα της χρωματίνης μπορεί να εξηγήσει εν μέρει τον εξασθενημένο μεταβολισμό των CD8 Τ κυττάρων στους ηλικιωμένους[210]. Άλλα σημαντικά ευρήματα της μελέτης είναι ότι οι ανοιχτές περιοχές χρωματίνης σχετίζονται με ένα προφίλ κυττάρων μνήμης και η προσβασιμότητα των προαγωγέων μειώνεται στα ηλικιωμένα άτομα.

Όπως αναφέρθηκε στην ενότητα μεθυλίωση του DNA, παρατηρείται μείωση της έκφρασης BACH2 που σχετίζεται με την ηλικία στα CD4 συν Τ κύτταρα. Ένας άλλος μηχανισμός που οδηγεί σε χαμηλότερη μεταγραφή του γονιδίου BACH2 οφείλεται στην ανεπάρκεια μενίνης που παρατηρείται κατά τη γήρανση του ανοσοποιητικού [211]. Η μενίνη επάγει την έκφραση του BACH2 δεσμεύοντας τον τόπο του και διατηρώντας την ακετυλίωση της ιστόνης. Η μειωμένη δέσμευση της μενίνης στον τόπο BACH2 και στη συνέχεια η μειωμένη έκφραση του BACH2 συμβάλλει στην ανοσογήρανση στα CD4 συν Τ κύτταρα. Μια μελέτη που διερεύνησε τις επιγενετικές αλλαγές στους πρόδρομους Β-λεμφοκυττάρων σε ηλικιωμένους και νεαρούς ποντικούς συσχέτισε αυτές τις αλλαγές με γονιδιακές εκφράσεις [212]. Αποκάλυψε ότι τα γηρασμένα προ-Β κύτταρα εμφανίζουν απώλεια H3K4me3 στη θέση προαγωγέα του υποστρώματος υποδοχέα ινσουλίνης 1 (IRSI), η οποία σχετίζεται με χαμηλότερη μεταγραφή. Καθώς η σηματοδότηση της ινσουλίνης είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη των Β κυττάρων στον μυελό των οστών[213], η μειωμένη σηματοδότηση του αυξητικού παράγοντα ινσουλίνης (IGF) μπορεί να οδηγήσει σε ελαττώματα στην ανάπτυξη των Β κυττάρων.

Ο Επιγενετικός Επαναπρογραμματισμός ως Χαρακτηριστικό της Εκπαιδευμένης Ανοσίας

Ένα ξεχωριστό επιγενετικό προφίλ ρυθμίζει τις εκπαιδευμένες αποκρίσεις ανοσίας μετά την πρώτη προσβολή. Ως αποτέλεσμα ορισμένων λοιμώξεων ή διεγέρσεων, τα αρχικά κύτταρα υφίστανται έναν επιγενετικό επαναπρογραμματισμό που τους επιτρέπει να ανταποκρίνονται πιο δυνατά σε μια ετερόλογη μόλυνση διευκολύνοντας τη μεταγραφή γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τον μεταβολισμό [106].

Το H3K4me3 είναι το πρώτο χαρακτηρισμένο επιγενετικό σημάδι στα μονοκύτταρα μετά από θεραπεία με γλυκάνη [91]. Περαιτέρω ανάλυση αποκάλυψε ότι οι κορυφές H3K4me3 εμπλουτίζονται στις θέσεις υποκινητή των γονιδίων TNF, IL6, IL18, DESTINY και MYD88, υποδεικνύοντας ότι οι μεταγραφές γονιδίων είναι πιο ενεργές σε αυτές τις περιοχές. Επιπλέον, το αυξημένο H3K27ac είναι ένα καλά χαρακτηρισμένο σημάδι ιστόνης σε εκπαιδευμένα κύτταρα, προάγοντας τη γλυκόλυση και την ενεργοποίηση της οδού PI3K/AKT[174, 214]. Εκτός από τον εμπλουτισμό σε H3K4me3 και H3K27ac, μειωμένο H3K9me3 βρέθηκε στους προαγωγείς γονιδίων που σχετίζονται με την παραγωγή κυτοκίνης και τη γλυκόλυση[175]. Δεδομένου ότι το H3K9me3 είναι ένα κατασταλτικό σημάδι, η μειωμένη τριμεθυλίωση υποδηλώνει την παρουσία ανοιχτών περιοχών χρωματίνης. Αυτές οι μελέτες δείχνουν ότι οι αποκρίσεις της εκπαιδευμένης ανοσίας διαμορφώνονται από επιγενετικές τροποποιήσεις που διευκολύνουν τις ενισχυμένες αποκρίσεις κυτοκινών και συγκεκριμένες μεταβολικές αλλαγές. Τα εκπαιδευμένα κύτταρα μοιράζονται ένα κοινό επιγενετικό προφίλ. Ωστόσο, διαφορετικά ερεθίσματα θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε μικρές μοναδικές επιγενετικές αλλοιώσεις.

Οι λοιμώξεις και ορισμένες διεγέρσεις αφήνουν σημάδια στο προφίλ μεθυλίωσης του DNA, καθώς και στις ιστόνες, των έμφυτων κυττάρων του ανοσοποιητικού [215]. Μελέτες καταδεικνύουν το ρόλο της μεθυλίωσης του DNA στην απόκριση κατά του μυκοβακτηρίου μετά τον εμβολιασμό με BCG, διακρίνοντας τους ανταποκρινόμενους από τους μη ανταποκρινόμενους [216,217]. Οι ανταποκρινόμενοι στον εμβολιασμό BCG χαρακτηρίστηκαν από μειωμένη μεθυλίωση του DNA στους προαγωγείς των φλεγμονωδών γονιδίων [216]. Ωστόσο, το εάν η (απο)μεθυλίωση του DNA παίζει άμεσο ρόλο στην ανάπτυξη μη ειδικών προστατευτικών αποκρίσεων εξακολουθεί να διερευνάται.

Όπως και στους ενήλικες, η εκπαιδευμένη ανοσία ρυθμίζεται από τροποποιήσεις ιστόνης στους ηλικιωμένους. Ο Giamarellos-Bourboulis και οι συνεργάτες του έδειξαν πρόσφατα ότι η αυξημένη παραγωγή κυτοκίνης κατά τον εμβολιασμό με BCG στους ηλικιωμένους συνοδεύτηκε από ακετυλίωση του H3K27 στις περιοχές υποκινητή των γονιδίων TNF και IL6 [113]. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τη σύγκριση των επιγενετικών διαφορών μετά την ανάπτυξη της έμφυτης ανοσολογικής μνήμης μεταξύ ενηλίκων και ηλικιωμένων ατόμων και για να διερευνηθεί πώς η γήρανση επηρεάζει τα επιγενετικά σημάδια στο πλαίσιο της εκπαιδευμένης ανοσίας.

Gut Microbiota Modulating Immune Memory

Η γήρανση προκαλεί αλλαγές σε ολόκληρο το σώμα του ανθρώπου και τρισεκατομμύρια μικρόβια που ζουν εκεί δεν υπάρχουν εξαιρέσεις. Η σύνθεση και η ποικιλομορφία της μικροχλωρίδας του εντέρου αλλάζει δυναμικά στη βρεφική ηλικία, παραμένει σχετικά σταθερή κατά την ενηλικίωση και αρχίζει να μειώνεται με τα γηρατειά [218].

Αλληλεπιδράσεις της μικροβιακής και του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος

Η μικροχλωρίδα του εντέρου έχει ουσιαστικούς ρόλους στην εκπαίδευση του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος προκαλώντας ένα ορισμένο επίπεδο ανοσολογικής απόκρισης και ρυθμίζοντας τη φλεγμονή. Για παράδειγμα, το Bacteroides fragilis, ένα κοινό στο έντερο, ενισχύει και ρυθμίζει τη διαφοροποίηση των CD4 συν Τ-λεμφοκυττάρων σε T helper 1 (Th1) και Th2[219]. Παρουσία βακτηρίων του εντέρου και TGF, τα απλά CD4 συν Τ κύτταρα γίνονται Tregs. παραγωγή IL-10 για τη διατήρηση της ομοιόστασης του ανοσοποιητικού. Από την άλλη πλευρά, τα κύτταρα Tregs και Th17 στα λεμφοειδή ωοθυλάκια του εντέρου προκαλούν αλλαγή κατηγορίας Β κυττάρων, με αποτέλεσμα την έκκριση IgA [220,221]. Η έκκριση IgA, IgM και IgG που σχετίζεται με τη μικροχλωρίδα από τα Β κύτταρα συμβαίνει επίσης μέσω ενεργοποίησης σηματοδότησης TLR χωρίς βοήθεια των Τ κυττάρων [22].

Το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να περιορίσει τη φλεγμονώδη απόκριση ενάντια στα μικρόβια του εντέρου που διαμεσολαβούνται από το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα. Η IgA που παράγεται από τα Β κύτταρα εξηγείται ως μέρος της βιώσιμης αλληλεπίδρασης ξενιστή-μικροβίου, ελέγχοντας τη φλεγμονώδη απόκριση έναντι ευεργετικών μικροοργανισμών [223]. Επιπλέον, τα κύτταρα Treg του εντέρου εκφράζουν TCRs για εντερικά αντιγόνα, όπως μεταβολικά προϊόντα και συναφή, ενώ άλλα Treg στο σώμα εκφράζουν TCRs για αυτοαντιγόνα [224]. Με αυτόν τον τρόπο, τα εντερικά Tregs καταστέλλουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις έναντι των εντερικών αντιγόνων και παίζουν ανοσορυθμιστικό ρόλο στα έντερα.

Ο τρόπος με τον οποίο η μικροχλωρίδα διαμορφώνει εντυπωσιακά την ανάπτυξη του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος αποδείχθηκε επίσης σε ποντίκια χωρίς μικρόβια: η έλλειψη μικροβιακών ειδών στο έντερο χαρακτηρίζεται από ελαττώματα στην ανάπτυξη δευτερογενούς λεμφικού ιστού [225] και χαμηλή παραγωγή IgA[226] και μειωμένη Th17 κύτταρα και Tregs [227]. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFAs) που παράγονται από μικροβιακά είδη στο έντερο συμβάλλουν σημαντικά στην ανάπτυξη και τις αποκρίσεις του ανοσοποιητικού συστήματος [228].

Μια υγιής σύνθεση μικροχλωρίδας του εντέρου είναι σημαντική για την προστασία των ατόμων από ασθένειες. Για παράδειγμα, IL-10 που εκκρίνει IgA συν πλασματοκύτταρα και πλασματοβλάστες που προέρχονται από το έντερο προσδίδουν αντίσταση στην πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα που προκαλείται σε ποντίκια [229]. Μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου προστατεύει από λοιμώξεις του αναπνευστικού που προκαλούνται από S.pneumoniae και K. pneumoniae επάγοντας έκκριση GM-CSF και IL{3}}A [230].

Ο ρόλος της δυσβίωσης στη γήρανση

Η συχνότητα της δυσβίωσης του εντέρου, η ανισορροπία των μικροβιακών ειδών, αυξάνεται με την ηλικία και σχετίζεται με πολυάριθμα προβλήματα υγείας [231]. Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν οι κυτταρικές και μοριακές αλλοιώσεις των ανοσοκυττάρων κατά τη γήρανση επηρεάζουν τη σύνθεση και τη λειτουργία της μικροχλωρίδας του εντέρου ή εάν η σχετιζόμενη με την ηλικία δυσβίωση πυροδοτεί ελαττωματικές ανοσολογικές αποκρίσεις. Είναι πιθανό ότι και τα δύο είναι ταυτόχρονα αληθή, αλλά η καλύτερη κατανόηση των αλληλεπιδράσεων της μικροχλωρίδας του εντέρου και του ανοσοποιητικού συστήματος είναι απαραίτητη για την επίλυση αυτού του ερωτήματος.

Καθώς τα άτομα γερνούν, μια μείωση σε ορισμένα ωφέλιμα βακτηριακά είδη, όπως το Bifidobacterium, αντικαθίσταται από την ανάπτυξη παθογόνων ειδών, π.χ. Enterobacteriaceae [232]. Μείωση των Firmicutes και αύξηση των Proteobacteria αναφέρεται επίσης σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας [233]. Επιπλέον, η δυσβίωση του εντέρου σχετίζεται με διάφορες ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, όπως η παχυσαρκία [234], ο διαβήτης τύπου 2 [235], η νόσος του Αλτσχάιμερ [236] και η αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων [237-239]. Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου είναι επίσης υψηλότερος στους ηλικιωμένους λόγω της χρόνιας φλεγμονής που σχετίζεται με τη δυσβίωση, της εξασθενημένης φαγοκυττάρωσης γηρασμένων και αδρανών κυττάρων όγκου και της εξασθενημένης ενεργοποίησης των ειδικών για τον όγκο CD8 συν Τ κυττάρων [240].

Η δυσβίωση προτάθηκε επίσης ως κύριος λόγος για διάφορες παθολογίες που σχετίζονται με την ηλικία και πρόωρο θάνατο σε ηλικιωμένα άτομα, προκαλώντας υπερβολική φλεγμονή και αρκετές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένης της διαρροής του εντέρου και των μειωμένων λειτουργιών της γαστρεντερικής οδού [228]. Σύμφωνα με αυτό, μια συγκεκριμένη σύνθεση και ποικιλία μικροβιακών ειδών συσχετίζεται με την υγεία, τη φυσική κατάσταση και την αυξημένη επιβίωση στους ηλικιωμένους [241,242]. Μια πρόσφατη μελέτη αποκάλυψε ότι οι υγιείς ηλικιωμένοι βιώνουν μια ιδιαίτερη μετατόπιση στη σύνθεση της μικροχλωρίδας τους, ενώ αυτή η μετατόπιση λείπει στους ευπαθείς ηλικιωμένους [242]. Επιπλέον, η ύπαρξη υψηλής αφθονίας Βακτηριδίων κατά τη γήρανση συσχετίζεται με μειωμένο ποσοστό επιβίωσης κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης του 4-χρόνου. Μια άλλη πρόσφατη εργασία με 15 χρόνια παρακολούθησης ανέφερε ότι η αφθονία των Εντεροβακτηριδίων συνδέθηκε σημαντικά με θανάτους που σχετίζονται με γαστρεντερικά και αναπνευστικά αίτια στους ηλικιωμένους [243].

Η δυσβίωση μπορεί να οδηγήσει σε ελαττώματα στην ακεραιότητα του εντερικού φραγμού, που έχει ως αποτέλεσμα τη μετατόπιση βακτηριακών ειδών στους ιστούς του ξενιστή. Αυτά τα βακτήρια δημιουργούν φλεγμονή μέσω της στρατολόγησης ουδετερόφιλων και διαφοροποιημένων κυττάρων Th17 [244]. Για παράδειγμα, η μετατόπιση ενός gram-θετικού παθογόνου E.gallinarum που προκύπτει από ελαττώματα στον φραγμό του εντέρου προκαλεί απόκριση Th17 και παραγωγή αυτοαντισωμάτων [245].

Το Akkermansia είναι ένα ευεργετικό συμπλήρωμα που έχει αποδειχθεί ότι προστατεύει την ακεραιότητα του εντερικού φραγμού [228] και ενισχύει τις αποκρίσεις αντισωμάτων και Τ κυττάρων [246]. Η απώλεια του Akkermansia σχετίζεται με αντίσταση στην ινσουλίνη σε ηλικιωμένα πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου και ποντίκια [247. Η μειωμένη αφθονία βουτυρικού και Akkermansia αυξάνει τη διαρροή του εντέρου, η οποία με τη σειρά της αυξάνει τις προφλεγμονώδεις αποκρίσεις.

Μια ανθρώπινη μελέτη, από την άλλη πλευρά, ανέφερε ότι η Akker-mania είναι πιο άφθονη στους ηλικιωμένους [248]. Επιπλέον, το Akkermansia συσχετίστηκε σημαντικά με τα IgA και CD8 συν Τ κύτταρα ορού και αρνητικά με τα CD4 συν Τ κύτταρα σε ηλικιωμένους. Οι βακτηριοειδείς, οι οποίοι είναι λιγότερο άφθονοι στους ηλικιωμένους, συσχετίστηκαν θετικά με τα επίπεδα IgG ορού και την αφθονία των CD4 συν Τ κυττάρων στη μέση ηλικία. Συμπερασματικά, αυτή η μελέτη υπογραμμίζει τη σχέση μεταξύ του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος και της σύνθεσης της μικροχλωρίδας του εντέρου, αν και η άμεση σχέση μεταξύ τους λείπει.

Η μικροχλωρίδα επηρεάζει επίσης την πορεία της νόσου και τις αντιδράσεις του εμβολίου στους ηλικιωμένους. Παρόλο που η αντιική θεραπεία για τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) είναι επιτυχής και αυξάνει το προσδόκιμο ζωής των ασθενών, οι ηλικιωμένοι HIV συν υποφέρουν περισσότερο από συννοσηρότητες σε σύγκριση με τους ηλικιωμένους με HV. Οι ηλικιωμένοι με HIV συν έχουν λιγότερα CD4 συν T-κύτταρα και περισσότερα CD8 συν T-κύτταρα από τα άτομα με HIV ηλικίας άνω των 55[249]. Επιπλέον, η αφθονία της Prevotella στο έντερο είναι σημαντικά υψηλότερη σε άτομα με χαμηλό αριθμό CD4 συν Tcell. Η Prevotella είχε συνδεθεί προηγουμένως με καρδιαγγειακές παθήσεις [250], αλλά το πώς αλληλεπιδρά με το ανοσοποιητικό σύστημα δεν είναι ακόμη σαφές. Οι εξαρτώμενες από την ηλικία αλλαγές στη μικροχλωρίδα του εντέρου είναι πιθανό να συμβάλλουν σε κακές ανοσολογικές αποκρίσεις μετά τους εμβολιασμούς [251]. Ορισμένες μελέτες ανέφεραν ότι τα προβιοτικά συμπληρώματα αυξάνουν τους τίτλους αντισωμάτων μετά το εμβόλιο της γρίπης σε ηλικιωμένους [252-255], ενώ μερικές μελέτες έδειξαν περιορισμένη ή καθόλου επίδραση [87,256,257]. Οι διακυμάνσεις στα αποτελέσματα μπορεί να οφείλονται σε πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του μεγέθους του δείγματος, του τύπου των προβιοτικών και της οδού παράδοσης. Ωστόσο, οι μελέτες υποδηλώνουν έντονα ότι οι ανισορροπίες στη μικροχλωρίδα προκαλούν μειωμένες ανοσολογικές αποκρίσεις και η αποκατάσταση της υγιούς σύνθεσης μπορεί να είναι ευεργετική για μια καλύτερη απόκριση του εμβολίου στους ηλικιωμένους.

Innate Immune Memory Induction από την Gut Microbiota

Ως προσαρμοστικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, τα μέλη του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος αλληλεπιδρούν στενά με τη μικροχλωρίδα του εντέρου. Μερικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η μικροχλωρίδα θα μπορούσε να ρυθμίσει την ανάπτυξη της ανοσολογικής μνήμης με την εκκίνηση ή την ανοχή των κυττάρων με μικροβιακά αντιγόνα και SCFAs. Για παράδειγμα, η -γλυκάνη, ένα συστατικό του κυτταρικού τοιχώματος του μύκητα, και το BCG δρουν μέσω των οδών σηματοδότησης της δεκτίνης-1 και του NOD2, αντίστοιχα [91,100]. Δεδομένου ότι η δεκτίνη-1 και οι υποδοχείς τύπου Nod (NLR) βρίσκονται σε διάφορους τύπους κυττάρων στα έντερα, συμπεριλαμβανομένων των μη ανοσοποιητικών κυττάρων, είναι εύλογο να προταθεί ότι αυτά τα κύτταρα αναπτύσσουν ανοσολογική μνήμη λόγω της έκθεσής τους στο μικροβίωμα του εντέρου . Υποστηρίζοντας αυτό το επιχείρημα, τα θραύσματα πεπτιδογλυκάνης που προέρχονται από μικροχλωρίδα του εντέρου αποδείχθηκε ότι ενεργοποιούν το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα, προάγοντας την ικανότητα θανάτωσης των ουδετερόφιλων [258].

Επιπλέον, η μικροχλωρίδα του εντέρου αποδείχθηκε ότι επάγει μυελοποίηση για να προστατεύσει τα ποντίκια από μόλυνση [259], παρόμοια με την αύξηση του αριθμού των μυελοειδών προγόνων στο μυελό των οστών ποντικών μετά από εκπαιδευμένη επαγωγή ανοσίας με χορήγηση -γλυκάνης[108]. Άλλα συστατικά που προέρχονται από τη μικροχλωρίδα, όπως ο λιποπολυσακχαρίτης (LPS), η μαστίγωση και η -γλυκάνη, μπορεί επίσης να είναι σε θέση να προκαλέσουν εκπαιδευμένη ανοσία στα έντερα, αν και η δόση των ερεθισμάτων είναι κρίσιμη για την ανοσολογική μνήμη ή απόκριση ανοχής [260]. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η εκπαιδευμένη ανοσία διαμεσολαβείται από εκτεταμένο μεταβολικό και επιγενετικό προγραμματισμό. Τα μόρια και οι μεταβολίτες που παράγονται από τα μικρόβια του εντέρου και τα ίδια τα μικρόβια είναι σε θέση να προκαλέσουν τέτοιες αλλαγές τόσο στα έμφυτα όσο και στα προσαρμοστικά κύτταρα του ανοσοποιητικού [261]. Για παράδειγμα, παρά το γεγονός ότι προκαλεί αύξηση της αντιμικροβιακής δραστηριότητας, το βουτυρικό που παράγεται από τα μικρόβια του εντέρου έχει αποτελέσματα αντίθετα από την εκπαιδευμένη ανοσία στα μακροφάγα, πιθανώς λόγω της μειωμένης δραστηριότητας του mTOR και της αναστολής του HDAC3 [262].

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι τα μη ανοσοκύτταρα, π.χ. οι ινοβλάστες [263], τα επιθηλιακά κύτταρα [264] και τα στρωματικά κύτταρα του εντέρου (ISC) [265] είναι επίσης ικανά να σχηματίσουν ανοσολογική μνήμη, παρουσιάζοντας αυξημένη ανταπόκριση μετά από δευτερογενή μόλυνση. Αποδείχθηκε ότι τα ISC θα μπορούσαν να καθαρίσουν τη λοίμωξη πιο γρήγορα κατά τη διάρκεια μιας δευτερογενούς σχετικής ή άσχετης λοίμωξης, υποδεικνύοντας την παρουσία ανοσολογικής μνήμης [266]. Επομένως, τα μη ανοσοποιητικά κύτταρα συμβάλλουν επίσης στην ομοιόσταση μεταξύ των μικροβίων του εντέρου και του ανοσοποιητικού συστήματος.

Λαμβάνοντας υπόψη τους ισχυρούς δεσμούς μεταξύ της μικροχλωρίδας του εντέρου και της επαγωγής της έμφυτης ανοσολογικής μνήμης, θα ήταν κατανοητό να υποτεθεί ότι η εκπαιδευμένη απόκριση ανοσίας θα μπορούσε να απορυθμιστεί από τη δυσβίωση στους ηλικιωμένους. Η κακώς εκπαιδευμένη ανοσοποιητική απόκριση θα μπορούσε να καταστήσει τους ηλικιωμένους πιο επιρρεπείς σε λοιμώξεις, ενώ μια πληθωρική απόκριση μπορεί να συμβάλει στην παθογένεια της νόσου. Ωστόσο, απαιτείται περισσότερη έρευνα για να κατανοηθεί πώς οι αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία στη μικροχλωρίδα επηρεάζουν την έμφυτη ανοσολογική μνήμη.

Διασταυρούμενη συζήτηση μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και του εγκεφάλου

Η γήρανση προκαλεί μεγάλη επιδείνωση στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) μέσω της βλάβης του DNA, της συσσώρευσης αποβλήτων, του οξειδωτικού στρες, της διαταραχής της ενεργειακής ομοιόστασης και της μειωμένης λειτουργίας [267]. Ο εγκέφαλος και το υπόλοιπο ΚΝΣ δεν είναι ανοσολογικά απομονωμένοι, όπως πίστευαν κάποτε: υπάρχει εκτεταμένη διασταύρωση μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και του ΚΝΣ. Η ομοιόσταση και η αναγέννηση του εγκεφάλου εξαρτώνται από ένα ισχυρό ανοσοποιητικό σύστημα [268]. Επομένως, η επιδείνωση του ανοσοποιητικού συστήματος με την τρίτη ηλικία συμβάλλει και κλιμακώνει τη γήρανση του εγκεφάλου και τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Στο παρέγχυμα του ΚΝΣ, ο μόνιμος τύπος ανοσοκυττάρου είναι η μικρογλοία, η οποία προέρχεται από πρωτόγονους προγονικούς μακροφάγους στον σάκο του κρόκου [269]. Τα μικρογλοία είναι εξαιρετικά σημαντικά για τη διατήρηση ενός υγιούς εγκεφάλου. Εκτελούν ανοσοεπιτήρηση, ανταποκρίνονται σε λοιμώξεις, ενορχηστρώνουν την επικοινωνία με το κυκλοφορούν ανοσοποιητικό σύστημα, ρυθμίζουν τους νευρώνες και άλλους τύπους κυττάρων στον εγκέφαλο, φαγοκυτταρώνουν κυτταρικά υπολείμματα, πρωτεΐνες λανθασμένα διπλωμένα, τοξικά προϊόντα, ακόμη και συνάψεις [270]. Τα μικρογλοία μεταβάλλονται από τη γήρανση και συμβάλλουν σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία [271]. Η φαγοκυτταρική τους ικανότητα μειώνεται με την πάροδο της ηλικίας και συμβάλλουν σε μια κατάσταση χρόνιας φλεγμονής χαμηλού βαθμού. Λόγω της εστίασης αυτής της ανασκόπησης στην ανοσολογική μνήμη, δεν θα υπεισέλθουμε σε λεπτομέρειες για τη μικρογλοία και αντ' αυτού θα επικεντρωθούμε στον ρόλο της προσαρμοστικής ανοσίας και της εκπαιδευμένης ανοσίας στο πλαίσιο της γήρανσης του εγκεφάλου.

Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (BBB) ​​εμποδίζει σε μεγάλο βαθμό τη διείσδυση των κυττάρων του ανοσοποιητικού στον εγκέφαλο. Ωστόσο, ορισμένοι τύποι ανοσοκυττάρων υπάρχουν στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) και στον φραγμό αίματος-ΕΝΥ στο χοριοειδές πλέγμα (CP)[272]. Το CP, που βρίσκεται στις κοιλίες του εγκεφάλου, είναι ένα δίκτυο επιθηλιακών κυττάρων που παράγει ΕΝΥ με ενσωματωμένα τριχοειδή αγγεία. Τα Τ κύτταρα υπάρχουν στην CP και ρυθμίζουν τη διακίνηση των ανοσοκυττάρων στο ΕΝΥ με την εξαρτώμενη από την IFNy ενεργοποίηση του επιθηλίου CP [273].

Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος συμβάλλουν στην επιβίωση και τη νευρογένεση των νευρώνων κατά την ομοιόσταση, μετά από τραυματισμό ή υπό νευροεκφυλιστικές συνθήκες [272]. Η βλάβη στο ΚΝΣ προκαλεί μια προστατευτική απόκριση των Τ-κυττάρων που αποτρέπει την απώλεια νευρώνων [274]. Τα λεμφοκύτταρα CD4 συν παίζουν τον πιο σημαντικό ρόλο σε αυτή τη «νευροπροστατευτική ανοσία».

Νευροπροστατευτική ανοσία Τ-κυττάρων

Το CP φιλοξενεί CD4 συν Τ κύτταρα με φαινότυπο τελεστή μνήμης που αναγνωρίζει αυτοαντιγόνα ειδικά για το ΚΝΣ[275]. Αυτά τα κύτταρα μπορούν να λάβουν σήματα από την κυκλοφορία μέσω του επιθηλίου και του ΚΝΣ μέσω του ΕΝΥ και να ενορχηστρώσουν μια ολοκληρωμένη απόκριση για τη διατήρηση της ομοιόστασης του εγκεφάλου [276]. Τα αστροκύτταρα, ένας τύπος κυττάρου που βοηθά στη διατήρηση των συνάψεων και του BBB, μεταξύ διαφόρων άλλων λειτουργιών, αναλαμβάνουν νευροπροστατευτικό φαινότυπο και μειώνουν την απόπτωση των νευρώνων όταν συγκαλλιεργούνται με Τ κύτταρα [277]. Κατά τη διάρκεια της κάκωσης του νωτιαίου μυελού, τα αυτοαντιδραστικά Τ-λεμφοκύτταρα ειδικά για το ΚΝΣ μεταναστεύουν στο σημείο του τραυματισμού, αναστέλλουν τον σχηματισμό κύστεων και συμβάλλουν στη διατήρηση των νευραξόνων [278].

Σε ποντίκια με έλλειψη Τ-λεμφοκυττάρων, ο πολλαπλασιασμός των προγονικών κυττάρων μειώνεται, οδηγώντας σε χαμηλότερο αριθμό νέων νευρώνων, ενώ η νευρογένεση ενισχύεται σε διαγονιδιακά ποντίκια με περίσσεια αυτοαντιδραστικών Τ κυττάρων ειδικά για το ΚΝΣ [268]. Η συμπλήρωση της κυτοκίνης IFNy που προέρχεται από Τ-κύτταρα μπορεί να ενισχύσει τη νευρογένεση σε ηλικιωμένα ποντίκια με νόσο του Αλτσχάιμερ [279]. Τα ειδικά για το ΚΝΣ Τ κύτταρα είναι επίσης κρίσιμα για τη χωρική μάθηση και τη μνήμη. Σε ποντίκια με ανοσοανεπάρκεια, η χωρική μνήμη είναι εξασθενημένη, αλλά μπορεί να αποκατασταθεί με την ανασύσταση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος ακόμη και σε ηλικιωμένα ποντίκια [280]. Σε μοντέλα της νόσου των κινητικών νευρώνων της αμυοτροφικής πλάγιας σκλήρυνσης (ALS), η ανεπάρκεια Τ κυττάρων επιταχύνει τη νόσο, ενώ η ανασύσταση προάγει τη νευροπροστασία και καθυστερεί την εξέλιξη της νόσου [281-283]. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι τα Τ κύτταρα συμβάλλουν στον θάνατο των ντοπαμινεργικών νευρώνων σε μοντέλα ποντικών της νόσου του Πάρκινσον [284].

Ένας μηχανισμός μέσω του οποίου τα Τ κύτταρα βελτιώνουν τη συντήρηση του εγκεφάλου είναι η ρύθμιση του νευροτροφικού παράγοντα (BDNF) που προέρχεται από τον εγκέφαλο. Η σηματοδότηση του BDNF μέσω της κινάσης B(TrkB) του υποδοχέα τροπομυοσίνης παίζει μεγάλους ρόλους, για παράδειγμα, στη νευρογένεση ενηλίκων [285], στο σχηματισμό μνήμης , και ανάκτηση [286,287], και ρυθμίζεται από αντικαταθλιπτικές θεραπείες [288]. Τα επίπεδα BDNF είναι χαμηλότερα σε ποντίκια με έλλειψη Tcell [268]. Το BDNF σχετίζεται με καταθλιπτική συμπεριφορά και ανοσοποίηση ποντικών με πεπτίδιο που προέρχεται από μυελίνη, δημιουργώντας ειδική ανοσία στο ΚΝΣ, αποκαθιστώντας τα επίπεδα BDNF, βελτιώνοντας τη νευρογένεση και μειώνοντας την καταθλιπτική συμπεριφορά [289]. Επιπλέον, η υγιής απόκριση στο στρες στα ποντίκια σχετίζεται με τη διακίνηση Τ κυττάρων στον εγκέφαλο και τα επίπεδα BDNF. Η αγχώδης συμπεριφορά που προκαλείται από το στρες μειώνεται επίσης από την ανοσοποίηση με ένα πεπτίδιο που προέρχεται από τη μυελίνη [290]. Εκτός από τους νευρώνες και τα μικρογλοία, τα ίδια τα Τ κύτταρα φαίνεται ότι εκκρίνουν BDNF [291].

Τα Tregs αποδεικνύονται επίσης ότι είναι προστατευτικά και καθυστερούν την εξέλιξη της νόσου στο ALS μειώνοντας την ενεργοποίηση των μικρογλοίων [292]. Σε μοντέλα της νόσου του Αλτσχάιμερ, η μεταμόσχευση Treg ενισχύει τις γνωστικές ικανότητες και μειώνει τις αμυλοειδείς πλάκες [293]. Επιπλέον, μια χαμηλότερη αναλογία Treg/Th17 συσχετίζεται με πιο σοβαρή νόσο σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, μια εξουθενωτική αυτοάνοση νόσο που επηρεάζει τους νευρώνες [294].

Αν και μια υπερβολικά πληθωρική ανοσολογική απόκριση θα μπορούσε να βλάψει τη λειτουργία του εγκεφάλου, μια καλά συντονισμένη ανοσία των Τ κυττάρων είναι σαφώς ζωτικής σημασίας για την υγιή ομοιόσταση του εγκεφάλου και την ανάρρωση από τραυματισμό. Οποιαδήποτε παρέμβαση που στοχεύει αυτό το φαινόμενο πρέπει να ελέγχεται προσεκτικά για να αποφευχθεί η φλεγμονώδης βλάβη. Ωστόσο, οι γνώσεις σχετικά με τον ρόλο της προσαρμοστικής ανοσίας στην υγεία του εγκεφάλου ανοίγουν νέους δρόμους για την αντιμετώπιση των εγκεφαλικών βλαβών ή των νευροεκφυλιστικών ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία.

Εκπαιδευμένη Ανοσία στο Microglia

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η έμφυτη ανοσολογική μνήμη μπορεί να προκληθεί σε μικρογλοιακά κύτταρα. Μια μελέτη βρήκε επιγενετικό επαναπρογραμματισμό σε μικρογλοία για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη συστηματική χορήγηση LPS [295]. Είναι ενδιαφέρον ότι, ενώ μια μεμονωμένη ένεση LPS προκάλεσε έναν εκπαιδευμένο φαινότυπο στη μικρογλοία, η επαναλαμβανόμενη ένεση LPS οδήγησε στην πρόκληση ανοχής. Παρομοίως, η χορήγηση χαμηλής δόσης TNF βρέθηκε επίσης ότι προκαλεί προπόνηση μικρογλοίας. Σε ένα μοντέλο ποντικού της νόσου του Αλτσχάιμερ, η εκπαιδευμένη ανοσία επιδείνωσε την ασθένεια ενώ η ανοχή την ανακούφισε. Μια πρόσφατη μελέτη επιβεβαίωσε το εύρημα της προπόνησης που προκαλείται από LPS και έδειξε ότι η συστηματική χορήγηση γλυκάνης θα μπορούσε επίσης να προκαλέσει εκπαιδευμένη ανοσία στη μικρογλοία [296]. Ωστόσο, ο εκπαιδευμένος φαινότυπος της μικρογλοίας παρατηρήθηκε μόνο δύο ημέρες μετά την εκκίνηση και δεν υπήρχε πλέον την 7η ημέρα, υποδηλώνοντας πιθανώς έλλειψη παρατεταμένου επιγενετικού επαναπρογραμματισμού. Ως εκ τούτου, αξίζει τον κόπο να διερευνηθεί η δύναμη και η επιμονή της προπόνησης με διαφορετικές δόσεις και διαφορετικά σχήματα ένεσης.

Ο Γηράσκων Εγκέφαλος

Πολλές εγκεφαλικές λειτουργίες επιδεινώνονται με τη γήρανση, με ορισμένες μάλιστα να αρχίζουν να μειώνονται μετά την τρίτη δεκαετία της ζωής [297]. Οι μειωμένες λειτουργίες περιλαμβάνουν την ταχύτητα επεξεργασίας, την επίλυση προβλημάτων, τη ρευστή λογική, τις αντιληπτικές ικανότητες, τη λεκτική ευχέρεια και τη μνήμη εργασίας. Ωστόσο, οι βλάβες δεν συσχετίζονται απαραίτητα με τη χρονολογική ηλικία. Είναι μάλλον αποτέλεσμα της αυξημένης ζήτησης συντήρησης μέσω της συσσώρευσης βλάβης και της αδυναμίας του ανοσοποιητικού συστήματος να παρακολουθεί τον εγκέφαλο για να ανταποκριθεί σε αυτές τις απαιτήσεις. Φυσικά, η γήρανση συμβάλλει τόσο στη ζήτηση όσο και στην ανικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω των μηχανισμών που συζητήθηκαν προηγουμένως.

Τα ηλικιωμένα μικρογλοία αναπτύσσουν έναν προφλεγμονώδη φαινότυπο [298]. Μετά από τραυματισμό στο κεφάλι ή μόλυνση, παράγουν υπερβολική ποσότητα προφλεγμονωδών κυτοκινών για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε σύγκριση με έναν υγιή νεαρό εγκέφαλο[299]. Αυτή η φλεγμονώδης κατάσταση οδηγεί σε αναστολή της νευρογένεσης [300, 301]. Ένα προφλεγμονώδες περιβάλλον αναστέλλει επίσης τους ρυθμιστές της μακροπρόθεσμης μνήμης όπως το BDNF και η εξαρτώμενη από τη δραστηριότητα πρωτεΐνη που σχετίζεται με τον κυτταροσκελετό και προκαλεί δυσλειτουργία της μνήμης [299]. Τα επίπεδα του κυκλοφορούντος BDNF μειώνονται με την ηλικία στους ανθρώπους και τα επίπεδα του εγκεφάλου φαίνεται να μειώνονται σε μοντέλα τρωκτικών [302], γεγονός που μπορεί να αντανακλά την πτώση του αριθμού και της λειτουργίας των Τ κυττάρων που σχετίζεται με την ηλικία.

Η γήρανση σχετίζεται επίσης με αυξημένη στρατολόγηση των τελεστών μνήμης CD8 συν Τ-λεμφοκύτταρα στο CP και στις μήνιγγες —τις μεμβράνες που καλύπτουν τον εγκέφαλο [303]. Αυτά τα κύτταρα αποδείχθηκε ότι βλάπτουν τη λειτουργία των μικρογλοίων κατά τη διάρκεια της ομοιόστασης αλλά ενισχύουν την παραγωγή προφλεγμονώδους κυτοκίνης μετά από τραυματισμό. Επιπλέον, οι αριθμοί Treg είναι αυξημένοι σε ηλικιωμένα άτομα. Ωστόσο, η μεταναστευτική ικανότητα και η λειτουργία τους είναι πιθανώς μειωμένη, καθώς δεν είναι σε θέση να ελέγξουν τον νευροεκφυλισμό. Για παράδειγμα, οι Tregs των ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας έχουν τη μικρότερη ανοσοκατασταλτική ικανότητα και δεν είναι σε θέση να επιβιώσουν σε σκληρωτικές βλάβες στον εγκέφαλο [304].

Στην περίπτωση της χρόνιας φλεγμονής, ενώ τα έμφυτα ανοσοκύτταρα συνήθως εμφανίζουν ανοχή που οδηγεί σε χαμηλότερη παραγωγή κυτοκίνης, τα μικρογλοία αποκτούν έναν πιο φλεγμονώδη φαινότυπο, επιταχύνοντας τη γνωστική έκπτωση [305]. Επιπλέον, υψηλά επίπεδα κυκλοφορούντος TNFa παρατηρούνται σε ηλικιωμένους οργανισμούς μπορεί επίσης να προκαλέσει βλάβη προκαλώντας εκπαιδευμένη ανοσία στη μικρογλοία, όπως συζητήθηκε παραπάνω. Επομένως, μια καλά ισορροπημένη έμφυτη ανοσία είναι τόσο απαραίτητη για την υγιή διατήρηση του εγκεφάλου όσο και η προσαρμοστική ανοσία.

Αντιμετώπιση της γήρανσης του ανοσοποιητικού συστήματος από όλες τις οπτικές γωνίες

Οι προσπάθειες επιβράδυνσης ή επαναφοράς της γήρανσης δεν είναι καθόλου σπάνιες. Ωστόσο, τα μέτρα έκβασης που αξιολογούνται από τις περισσότερες μελέτες είναι περιορισμένα με την έννοια ότι δεν προσφέρουν μηχανιστικές γνώσεις ούτε εστιάζουν σε συγκεκριμένες διαδικασίες. Ωστόσο, ορισμένες συναρπαστικές παρεμβάσεις, συμπεριλαμβανομένου του θερμιδικού περιορισμού, της μετφορμίνης και της σωματικής άσκησης, παρεμβαίνουν στη γήρανση σε πολλαπλά επίπεδα που περιλαμβάνουν την ανοσία, το μεταβολισμό, την επιγενετική, τη μικροχλωρίδα και το νευρικό σύστημα (Εικ. 2). Τα επόμενα κεφάλαια συζητούν

Εικ.2 Υποσχόμενες αντιγηραντικές παρεμβάσεις που στοχεύουν σε πολλαπλές πτυχές της διαδικασίας γήρανσης. Η μετφορμίνη καθυστερεί τη γήρανση των βλαστοκυττάρων, βελτιώνει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων, αποτρέπει τη βράχυνση των τελομερών, αναστρέφει τις επιγενετικές τροποποιήσεις που σχετίζονται με την ηλικία και μειώνει τη διαρροή του εντέρου και τη δυσβίωση. Η σωματική άσκηση, ακόμη και αν ξεκινήσει αργά στη ζωή, βελτιώνει τον αριθμό και τις λειτουργίες των κυττάρων του ανοσοποιητικού, αποκαθιστά τον μεταβολισμό των μιτοχονδρίων, αποτρέπει τη γήρανση των κυττάρων, εξουδετερώνει τη γνωστική έκπτωση και μειώνει τους κινδύνους για νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Η ρεσβερατρόλη, διαθέσιμη σε σταφύλια και κόκκινο κρασί, δρα ως αντιοξειδωτικό, παρατείνει τη διάρκεια ζωής σε διάφορους οργανισμούς-μοντέλους, εξασθενεί τη συστηματική φλεγμονή και επιβραδύνει την επιγενετική γήρανση. Ο θερμιδικός περιορισμός κατά 20-40 τοις εκατό ενισχύει τη διάρκεια ζωής και μειώνει τη θνησιμότητα από κάθε αιτία σε πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου, καθυστερεί την επιγενετική γήρανση, αποκαθιστά τη μικροχλωρίδα του εντέρου και επιβραδύνει τη γνωστική έκπτωση. Οι κυτταρικοί μηχανισμοί που μοιράζονται αυτές οι θεραπείες περιλαμβάνουν τον περιορισμό του άξονα mTOR/AKT και την ενεργοποίηση του AMPK και του SIRT1 με διαφορετικούς τρόπους για την αντιμετώπιση του προβλήματος της γήρανσης και τη λεπτομέρεια των μηχανισμών των πιο υποσχόμενων θεραπειών αντιγήρανσης.

Μεταβολικές Παρεμβάσεις

Για το μεγαλύτερο μέρος της ανθρώπινης εξέλιξης, τα θρεπτικά συστατικά ήταν σπάνια και απαιτούνταν μεγάλη σωματική δραστηριότητα για να ληφθούν. Έτσι, οι άνθρωποι εξελίχθηκαν για να προσαρμοστούν σε αυτές τις συνθήκες. Ο τρέχων καθιστικός τρόπος ζωής μας με υπερβολική αφθονία θρεπτικών συστατικών προτείνεται να προκαλεί τον υψηλό επιπολασμό μεταβολικών ασθενειών, όπως η παχυσαρκία, ο διαβήτης και οι καρδιαγγειακές παθήσεις [306]. Επιπλέον, η ηλικία είναι ένας παράγοντας κινδύνου για αυτές τις καταστάσεις, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, και η ανοσολογία έχει πολλά κοινά με τα προφίλ της μεταβολικής νόσου. Επομένως, η εστίαση στις μεταβολικές παρεμβάσεις είναι μια λογική προσέγγιση για την ταυτόχρονη αντιμετώπιση της γήρανσης και των μεταβολικών διαταραχών. Ο θερμιδικός περιορισμός (CR) και η άσκηση, φέρνοντάς μας πιο κοντά στις προγονικές συνθήκες, πρωτοστατούν σε αυτή τη γραμμή έρευνας.

Το CR αναφέρεται σε μείωση της συνολικής πρόσληψης θερμίδων κατά 20-40 τοις εκατό . Από ζυμομύκητες έως μη πρωτεύοντα θηλαστικά, η CR έχει επανειλημμένα αποδειχθεί ότι ενισχύει τη διάρκεια ζωής [307]. Στους πιθήκους rhesus, η CR ξεκινώντας από τη νεαρή ενήλικη ζωή μείωσε τον κίνδυνο θνησιμότητας που σχετίζεται με αιτίες που σχετίζονται με την ηλικία κατά τρεις φορές και τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες κατά 1. {6}}πλάσιο [308]. Σε μια άλλη μελέτη, η CR μείωσε τη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη, καρκίνου και καρδιαγγειακών παθήσεων ενώ επίσης καθυστέρησε την έναρξη της νόσου [309]. Μια αντίθετη μελέτη δεν ανέφερε βελτίωση στην επιβίωση, αν και η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου και διαβήτη ήταν μειωμένη [310].

Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή 218 μη παχύσαρκων ατόμων, μια δίαιτα CR 2- ετών μείωσε τα επίπεδα TNF στην κυκλοφορία και μείωσε εντυπωσιακά τους δείκτες καρδιομεταβολικού κινδύνου, όπως η χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια, χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την παρέμβαση [311]. Μέχρι στιγμής, δεν υπάρχει μελέτη σε ανθρώπους που να αναφέρει σημαντική επίδραση της CR στη μακροζωία. Απαιτούνται μεγάλες και εκτεταμένες μελέτες με γενετικά διαφορετικούς πληθυσμούς για να εδραιωθεί η υπόσχεση της CR στους ανθρώπους.

Οι διάφορες μεταβολικές επιδράσεις της CR περιλαμβάνουν τη μείωση της σηματοδότησης του mTOR και της ινσουλίνης και την ενεργοποίηση του SIRT1, τα οποία έχουν όλες ευρείες επιπτώσεις στη λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού [312]. Η CR φαίνεται να καθυστερεί τη γήρανση των Τ κυττάρων σε πιθήκους rhesus [313]. Επιπλέον, οι δεξαμενές CD4t και CD8 συν άφθονο Tcell επεκτάθηκαν και η παραγωγή θυμικού και ο πολλαπλασιασμός των Τ κυττάρων αυξήθηκαν, αλλά η παραγωγή IFNy από τα κύτταρα CD8 plus μειώθηκε μετά την CR. Αν και η μείωση του αριθμού των θερμίδων που λαμβάνονται φαίνεται να αναστρέφει μεταβολικές αλλαγές που προκαλούνται από την ηλικία και βελτιώνει την υγεία και τη μακροζωία, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι μερικές μελέτες σε τρωκτικά ανέφεραν μειωμένη προσαρμοστική απόκριση και αυξημένη θνησιμότητα έναντι των ιών της γρίπης Α και του Δυτικού Νείλου σε ηλικιωμένα ζώα μετά CR [314,315]. Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη σε ποντίκια αποκάλυψε προστατευτικά αποτελέσματα του CR έναντι της μόλυνσης από M.tuberculosis. Αυτή η επίδραση σχετιζόταν με μεταβολική μετατόπιση που χαρακτηρίζεται από αναστολή του mTOR αλλά ενίσχυσε τη γλυκόλυση και μειωμένο FAO, μαζί με

αυξημένη αυτοφαγία [316]. Ο αναστολέας mTOR ραπαμυκίνη έδρασε συνεργικά με την CR και ενίσχυσε περαιτέρω την αυτοφαγία, οδηγώντας σε πιο αποτελεσματική αναστολή του M. tuberculosis.

Παρόμοια με την CR, η άσκηση υπόσχεται να επηρεάσει την ανοσολογία. Οι ηλικιωμένες γυναίκες που ασκούνταν τακτικά είχαν καλύτερες λειτουργίες ΝΚ και Τ-λεμφοκυττάρων σε σύγκριση με τις καθιστικές γυναίκες αντίστοιχης ηλικίας [317]. Ο αριθμός των αφελών Τ-λεμφοκυττάρων και η απόδοση του θύμου ήταν υψηλότεροι στους σωματικά ενεργούς ηλικιωμένους, παρόμοια με τους νεαρούς ενήλικες, σε σύγκριση με τους καθιστικούς [318]. Είχαν επίσης χαμηλότερη IL-6 και υψηλότερη IL-7, η οποία είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη των Τ κυττάρων. Ωστόσο, οι αριθμοί των γηρασμένων CD8 συν Τ κυττάρων δεν διέφεραν μεταξύ των ομάδων. Μετά από ένα 8-εβδομαδιαίο πρόγραμμα προπόνησης, τα ανοσοκύτταρα των ηλικιωμένων ενηλίκων εμφάνισαν ενισχυμένη αυτοφαγία και μειωμένη ρύθμιση του φλεγμονώδους NLRP3 [319]. Η άσκηση βελτίωσε επίσης τη μιτοφαγία και τη μιτοχονδριακή βιογένεση στα κύτταρα των σκελετικών μυών και στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, αποκαθιστώντας την κυτταρική μεταβολική κατάσταση που επηρεάζεται από τη γήρανση[320].

Εκτός από τις παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής, οι χημικοί μεταβολικοί ρυθμιστές διερευνώνται και για τις αντιγηραντικές τους δυνατότητες. Η μετφορμίνη, που χρησιμοποιείται με ασφάλεια στους ανθρώπους για περισσότερα από 60 χρόνια για τη μείωση της γλυκόζης της, εξασθενεί τα χαρακτηριστικά που σχετίζονται με την ηλικία μέσω μιας πληθώρας μηχανισμών. Αυτά περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση της AMPK, την αναστολή του mTORCl, τη βελτιωμένη βιογένεση των μιτοχονδρίων, τη μείωση της σηματοδότησης ινσουλίνης/IGF1 και την ενεργοποίηση του SIRT1 [321]. Επιπλέον, η μετ-φορμίνη καθυστερεί τη γήρανση των βλαστοκυττάρων και μειώνει τη βράχυνση των τελομερών. Συνολικά, φαίνεται να δρα σε όλα τα χαρακτηριστικά της γήρανσης. Αυτήν τη στιγμή σχεδιάζεται μια μεγάλη κλινική δοκιμή με περισσότερα από 3000 άτομα ηλικίας 65-79 για την αξιολόγηση του αντιγηραντικού δυναμικού της μετφορμίνης (https://www.afar.org/tame-trial).

Το Everolimus, ένας άλλος αναστολέας του mTOR, εξασθένησε την ανοσολογία και βελτίωσε τις αποκρίσεις αντισωμάτων στον αντιγριπικό εμβολιασμό στους ηλικιωμένους [322]. Παρόλο που τα περισσότερα υποσύνολα ανοσοκυττάρων δεν αλλοιώθηκαν σε αυτή τη μελέτη, τα Τ κύτταρα θετικά για προγραμματισμένη πρωτεΐνη κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1), δείκτη εξάντλησης, μειώθηκαν σημαντικά. Μια μελέτη παρακολούθησης με 264 ηλικιωμένα άτομα ανέφερε αυξημένη αντιϊκή έκφραση, βελτιωμένη ανταπόκριση στον αντιγριπικό εμβολιασμό και συνολικά λιγότερες λοιμώξεις [323]. Η ενεργοποίηση SIRT1 είναι μια άλλη προσέγγιση για την αντιμετώπιση του ανοσοποιητικού. Είναι γνωστό ότι βελτιώνει τον πολλαπλασιασμό και τη λειτουργία των Β κυττάρων και επομένως θα μπορούσε να βοηθήσει στη βελτίωση των αποκρίσεων των αντισωμάτων που μειώνονται με την ηλικία [324]. Το SIRT1 μπορεί να ρυθμίσει τις μεταβολικές οδούς μέσω αποακετυλίωσης πρωτεΐνης και ιστόνης [325]. Οι στόχοι του SIRTl περιλαμβάνουν το NF-KB, τον επαγόμενο από υποξία παράγοντα 1-άλφα (HIFla) και τους παράγοντες μεταγραφής FOXO. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του SIRT1 ενισχύει την επαγόμενη από το BCG εκπαιδευμένη απόκριση ανοσίας [326]. Παρά τις μελέτες σε ποντίκια με ενεργοποιητές SIRT{16}}που δείχνουν καθυστερημένους φαινοτύπους που σχετίζονται με την ηλικία και αυξημένη διάρκεια ζωής [327, 328], δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδηλώνουν ότι το SIRTl σχετίζεται με τη μακροζωία στους ανθρώπους [329].

Η ρεσβερατρόλη, μια ένωση πολυφαινόλης που βρίσκεται στο κόκκινο κρασί, είναι ένας ισχυρός ενεργοποιητής του SIRT1[330]. Αποδεικνύεται επίσης ότι ενεργοποιεί το AMPK, καταστέλλοντας επομένως τη σηματοδότηση mTOR[331]. Εκτός από μελέτες in vitro και μοντέλα φλεγμονωδών ασθενειών που εμφανίζουν την αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση της ρεσβερατρόλης[332], αρκετές μελέτες σε ποντίκια αποκαλύπτουν την αντιική της ικανότητα[333.334]. Όσον αφορά τη μακροζωία, οι μελέτες απέτυχαν να αναφέρουν σημαντική παράταση της διάρκειας ζωής της ρεσβερατρόλης στην υγιή ποντίκια [327.335]. Ωστόσο, σε ποντίκια που τρέφονταν με δίαιτα υψηλών θερμίδων, η ρεσβερατρόλη μετατόπισε το μεταγραφικό προφίλ προς αυτό των ποντικών με τυπική διατροφή [336]. Βελτίωσε επίσης την ευαισθησία στην ινσουλίνη και αύξησε την επιβίωση. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε πιθήκους rhesus σε δίαιτα πλούσια σε λιπαρά και ζάχαρη [337]. Η συμπλήρωση τριάντα ημερών σε παχύσαρκους άνδρες με ρεσβερατρόλη προκάλεσε μεταβολικές αλλαγές μέσω του άξονα AMPK-SIRT1 και μείωσε τη συστηματική φλεγμονή, τα επίπεδα γλυκόζης και τριγλυκεριδίων[338]. Ωστόσο, μια παρόμοια μελέτη δεν ανέφερε καμία ευεργετική επίδραση της ρεσβερατρόλης [339].

Συνολικά, υπάρχουν πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν τις μεταβολικές οδούς που υποκρύπτουν την ανοσολογικότητα και τις μεταβολικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Ωστόσο, απαιτούνται τυχαιοποιημένες δοκιμές ελέγχου μεγάλης κλίμακας σε ανθρώπους για να διαπιστωθεί εάν αυτές οι συναρπαστικές παρατηρήσεις σε πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου και σε μικρότερους οργανισμούς-μοντέλους είναι μεταφράσιμες για ανθρώπινη χρήση.

Στρατηγικές Διαμόρφωσης Επιγενετικής

Επιγενετικές παρεμβάσεις έχουν χρησιμοποιηθεί για διάφορες ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, π.χ. καρκίνο, διαβήτη και νόσο του Αλτσχάιμερ. Ωστόσο, μόνο λίγες μελέτες στοχεύουν ειδικά τις εξαρτώμενες από την ηλικία αλλαγές στην επιγενετική δομή[340]. Αντίθετα, οι μεταβολικές παρεμβάσεις που χρησιμοποιούνται για τη διακοπή του ανοσογόνου λειτουργούν επίσης αλλάζοντας το επιγενετικό τοπίο που σχετίζεται με την ηλικία. Η ρεσβερατρόλη, η CR και η μετφορμίνη είναι τρεις πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές επιλογές για την αναδιαμόρφωση της μεθυλίωσης του DNA και των τροποποιήσεων ιστόνης που σχετίζονται με την ηλικία στους ηλικιωμένους.

Μια ενδιαφέρουσα μελέτη αποκάλυψε ότι η αναγέννηση του θύμου είχε ως αποτέλεσμα μια 2,{1}}χρόνια νεότερη επιγενετική ηλικία [341]. Οι συμμετέχοντες ηλικίας μεταξύ 51 και 65 ετών έλαβαν μια 1-χρόνια θεραπεία με ανασυνδυασμένη ανθρώπινη αυξητική ορμόνη, δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA), η οποία είναι πρόδρομος της στεροειδούς ορμόνης, και μετφορμίνη. Η θεραπεία οδήγησε σε αποκατάσταση της λειτουργικής μάζας του θύμου, αλλαγές στα υποσύνολα των ανοσοκυττάρων και παραγωγή κυτοκίνης, καθώς και σε αλλοίωση του επιγενετικού προφίλ, που σχετίστηκε με τη νεότερη ηλικία.

Οι πίθηκοι Rhesus, οι οποίοι εκτέθηκαν σε θερμιδικό περιορισμό 40%, άργησαν να εμφανίσουν τις αλλαγές μεθυλίωσης που βρέθηκαν στους μεγαλύτερους πιθήκους [342]. Αν και αυτή η μελέτη δεν παρέχει άμεσες ενδείξεις για μεγαλύτερη διάρκεια ζωής που σχετίζεται με καθυστερημένη μετατόπιση μεθυλίωσης, προτείνει ότι το CR θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να επιβραδύνει τη διαδικασία γήρανσης. Σύμφωνα με αυτό, η βελτίωση της διάρκειας ζωής των ποντικών με ρεσβερατρόλη ή CR οδήγησε σε πιο αργή επιγενετική γήρανση [343]. Η δια βίου CR έχει επίσης αποδειχθεί ότι αποτρέπει τις αλλαγές μεθυλίωσης του DNA που σχετίζονται με την ηλικία στον εγκέφαλο, παρέχοντας νευροπροστασία [344].

Μερικές μελέτες εξηγούν πώς η CR θα μπορούσε να επηρεάσει την επιγενετική. Αυτοί οι μηχανισμοί περιλαμβάνουν μειωμένη ακετυλίωση ιστόνης που προκαλείται από αυξημένη έκφραση SIRTI, υψηλότερη δραστικότητα μεθυλοτρανσφεράσης DNA (DNMT) και υπερμεθυλίωση συγκεκριμένων ρυθμιστικών γονιδίων, όπως το Ras [340]. Ομοίως, η μετφορμίνη δρα στα επιγενετικά σημάδια μέσω της ενεργοποίησης του SIRT1 και της αναστολής των HDACs[345]. Από όσο γνωρίζουμε, δεν υπάρχει έρευνα που να διερευνά τις επιπτώσεις της CR στις επιγενετικές αλλοιώσεις που σχετίζονται με τη γήρανση, πιθανώς λόγω των περιορισμών της εφαρμογής τέτοιων μακροπρόθεσμων παρεμβάσεων στον άνθρωπο.

Πιθανές θεραπείες που στοχεύουν τη μικροχλωρίδα

Δεδομένου ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου ρυθμίζει το μεταβολισμό του ξενιστή, οι παρεμβάσεις κατά της γήρανσης που στοχεύουν τον μεταβολισμό αναπόφευκτα επηρεάζουν τη μικροχλωρίδα του εντέρου. Για παράδειγμα, εκτός από τη δράση στα μεταβολικά μονοπάτια, η μετφορμίνη ρυθμίζει τη μικροχλωρίδα του εντέρου. Μια μελέτη που διερεύνησε τις επιδράσεις της μετφορμίνης σε παχύσαρκα και ηλικιωμένα ποντίκια βρήκε μείωση της IL-1 και της IL-6 στο επιδιδυμικό λίπος, η οποία συσχετίστηκε με αλλαγές στα μικρόβια του εντέρου [346]. Επιπλέον, οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που έπαιρναν μετφορμίνη είχαν μεγαλύτερη αφθονία Akkermansia στα έντερα τους [347], η οποία συσχετίστηκε με χαμηλότερη βακτηριακή μετατόπιση και κίνδυνο δυσβίωσης [348]. φλεγμονή σε ποντίκια [349].

Μια άλλη στρατηγική θεραπείας για τη διακοπή του ανοσογόνου στοχεύοντας τη μικροχλωρίδα είναι η χρήση προ-και πρεβιοτικών. Τα προβιοτικά είναι συμπληρώματα που περιέχουν ζωντανούς μικροοργανισμούς, ενώ τα πρεβιοτικά είναι υποστρώματα που μπορούν να χρησιμοποιήσουν οι μικροοργανισμοί για να ζήσουν [350]. Αν και υπάρχουν αντικρουόμενα στοιχεία, μελέτες υποδεικνύουν ότι η τακτική χρήση προβιοτικών μπορεί να ρυθμίσει την ποικιλομορφία και την αφθονία των μικροβίων του εντέρου, μειώνοντας τη συχνότητα της δυσβίωσης [351,352]. Τα προβιοτικά σχετίζονται με βελτιωμένες ανοσολογικές αποκρίσεις που είναι εμφανείς από τον αυξημένο αριθμό Β και Τ κυττάρων, την ενισχυμένη δραστηριότητα των ΝΚ κυττάρων [353] και την υψηλότερη παραγωγή IgA έναντι του ιού της γρίπης σε ηλικιωμένα άτομα [354]. Επιπλέον, η λήψη συμπληρωμάτων με προβιοτικά βοήθησε στη μείωση της ανάπτυξης ευκαιριακών βακτηρίων Clostridium dif-file στους ηλικιωμένους[355]. Σε αντίθεση με αυτά τα ευρήματα, μια μετα-ανάλυση 10 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών δεν έδειξε ευεργετική επίδραση των προβιοτικών στη μείωση της παραγωγής φλεγμονωδών κυτοκινών [356].

Ο συνδυασμός προβιοτικών με πρεβιοτικά, δηλαδή συνβιοτικά, έχει επίσης ευεργετικά αποτελέσματα, όπως τα συμπληρώματα προβιοτικών. Η θεραπεία δύο μηνών σε ηλικιωμένα άτομα με συνβιοτική φόρμουλα βελτίωσε σημαντικά τις παραμέτρους του μεταβολικού συνδρόμου στην κυκλοφορία και μείωσε τις φλεγμονώδεις πρωτεΐνες, όπως ο TNF και η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη [357]. Μια διπλή-τυφλή μελέτη συμβιωτικής θεραπείας 4-εβδομάδων ανέφερε αύξηση των Bifidobacteria, Actinobacteria, Firmicutes και του βουτυρικού μεταβολίτη στην ομάδα θεραπείας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ενώ τα Proteobacteria και οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες ήταν χαμηλότερες [358].

Ο θερμιδικός περιορισμός θα μπορούσε να είναι μια άλλη στρατηγική θεραπείας για τη βελτίωση των γνωστικών λειτουργιών, των μεταβολικών παραμέτρων και της μικροχλωρίδας του εντέρου στους ηλικιωμένους. Το CR επιβράδυνε τη γνωστική έκπτωση σε ένα μοντέλο ποντικού της νόσου του Αλτσχάιμερ, που σχετίζεται με αυξημένα βακτηροειδή στα έντερα. Τα ηλικιωμένα ποντίκια που έλαβαν 30 τοις εκατό λιγότερες θερμίδες για 2 μήνες εμφάνισαν σημαντικές αλλαγές στη μικροβίωσή τους προς μια πιο ισορροπημένη σύνθεση παρόμοια με αυτή των νεαρών ποντικών [359]. Η δια βίου CR προκάλεσε πιο εκτεταμένες αλλαγές στη μικροχλωρίδα, μείωσε τη συγκέντρωση των φλεγμονωδών πεπτιδίων και αύξησε τη διάρκεια ζωής των ποντικών [360]. Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη αποκάλυψε ότι η σοβαρή CR, περισσότερο από το 50 τοις εκατό, διαταράσσει την ποικιλομορφία της μικροχλωρίδας και οδηγεί στην ανάπτυξη παθογόνων βακτηρίων C. difficile [361]. Επομένως, είναι κρίσιμο να προσδιοριστεί προσεκτικά η έκταση και η διάρκεια της CR.

Παρεμβάσεις για τη γήρανση του εγκεφάλου

Η σωματική άσκηση είναι ένας εξαιρετικός τρόπος για την προαγωγή της υγείας του εγκεφάλου. Η άσκηση εξουδετερώνει τη γνωστική εξασθένηση, μειώνει τον κίνδυνο άνοιας, βελτιώνει τη χωρική μνήμη και ενισχύει τη νευροπλαστικότητα [362]. Η σωματική δραστηριότητα μπορεί να μετριάσει τις επιδράσεις των αλληλόμορφων κινδύνου για εξασθένηση της μνήμης [363] και να προστατεύσει από την ανάπτυξη της νόσου του Αλτσχάιμερ [364,365]. Μια συστηματική ανασκόπηση 16 μελετών με συνολικά 163.797 συμμετέχοντες ανέφερε ότι η τακτική άσκηση οδήγησε σε μείωση του κινδύνου άνοιας και Αλτσχάιμερ κατά 28% και 45% αντίστοιχα [366]. Αξίζει να σημειωθεί ότι η μείωση του κινδύνου που σχετίζεται με την άσκηση παρατηρήθηκε στις περισσότερες μεμονωμένες μελέτες ανεξάρτητα από τη συχνότητα και την ένταση της άσκησης.

Μελέτες προτείνουν αντιοξειδωτικά και αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα της άσκησης ως πιθανούς μηχανισμούς πίσω από τη νευροπροστασία [367,368]. Οι αντιφλεγμονώδεις συνέπειες της άσκησης περιλαμβάνουν μειωμένη IL-6 αλλά αυξημένη IL-10 και IL-1RA, χαμηλότερους αριθμούς Treg, υψηλότερο αριθμό φλεγμονωδών μονοκυττάρων στην κυκλοφορία και αναστολή της λειτουργίας των μονοκυττάρων [ 369]. Εκτός από αυτά, η σωματική άσκηση σχετίζεται με μειωμένα γηρασμένα Τ κύτταρα, αυξημένη κυτταροτοξικότητα κυττάρων ΝΚ και φαγοκυττάρωση ουδετερόφιλων και μακρύτερα τελομερή στα λευκοκύτταρα [370]. Επιπλέον, η μέτρια καρδιαγγειακή άσκηση βελτίωσε την οροπροστασία μετά τον εμβολιασμό κατά της γρίπης στους ηλικιωμένους [371]. Η επιβράδυνση του ανοσοποιητικού συστήματος θα περιόριζε τη γήρανση του εγκεφάλου και τη γνωστική έκπτωση μέσω της βελτιωμένης ανοσοεπιτήρησης και επιδιόρθωσης του ΚΝΣ.

Επιπλέον, ακόμη και μία μόνο συνεδρία άσκησης αυξάνει τα επίπεδα BDNF, τα οποία ενισχύονται περαιτέρω με την τακτική άσκηση [372]. Είναι ενδιαφέρον ότι η αύξηση του BDNF που σχετίζεται με την άσκηση είναι πιο έντονη στους άνδρες σε σύγκριση με τις γυναίκες. Τα σώματα κετόνης φαίνεται επίσης ότι επάγουν την έκφραση του BDNF [373,374], συμβάλλοντας πιθανώς στη νευροπροστατευτική δράση της κετογονικής δίαιτας σε νευρολογικές ασθένειες [375].

Το CR είναι μια άλλη παρέμβαση που αποδεικνύεται για την πρόληψη της νευρωνικής βλάβης. Οδηγεί σε αυξημένη έκφραση του BDNF και ενισχυμένη νευρογένεση [376], προκαλεί μια ενεργειακή μετατόπιση από τη γλυκόλυση στη χρήση κετονικών σωμάτων, προστατεύει την ακεραιότητα της λευκής ουσίας και βελτιώνει τη μακροπρόθεσμη μνήμη σε ποντίκια[377]. Σε αρουραίους, ένα σχήμα CR εναλλασσόμενης ημέρας προάγει τη νευρωνική αντίσταση σε χημικά επαγόμενη βλάβη [378]. Ένας μηχανισμός νευροπροστασίας που προκαλείται από CR είναι πιθανό να οφείλεται στην καταστολή του οξειδωτικού στρες στον εγκέφαλο [379,380]. Ωστόσο, η σοβαρή CR με 50 τοις εκατό μείωση στην πρόσληψη θερμίδων αναφέρθηκε ότι προκαλεί καταθλιπτική συμπεριφορά σε αρουραίους [381]. Σε μοντέλα ποντικών με νόσο του Alzheimer, η CR είναι σε θέση να περιορίσει την εναπόθεση πλάκας αμυλοειδούς[382.383], πιθανώς μέσω ενός μηχανισμού που περιλαμβάνει την ενεργοποίηση του SIRT1 [384].

Παρά όλα τα θετικά αποτελέσματα στα τρωκτικά, οι νευροπροστατευτικές επιδράσεις του CR δεν είναι πολύ σαφείς σε πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου, ενώ λείπουν μεγάλες μελέτες σε ανθρώπους [385]. Ωστόσο, μια μικρή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή με ανθρώπους δεν οδήγησε σε σημαντική βελτίωση στη γνωστική λειτουργία [386]. Μια άλλη κλινική μελέτη σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας έδειξε βελτιωμένα αποτελέσματα μνήμης μετά από 3 μήνες CR [387]. Βελτιωμένη μνήμη, μαζί με υψηλότερη λειτουργική συνδεσιμότητα στον ιππόκαμπο, αναφέρθηκε σε παχύσαρκες γυναίκες που υποβλήθηκαν σε δίαιτα CR 3-μήνα [388]. Απαιτούνται πιο εκτεταμένες μελέτες σε ανθρώπους με CR για να κατανοηθεί η έκταση των νευροπροστατευτικών επιδράσεων.

Είναι ενδιαφέρον ότι ο εμβολιασμός BCG αποδείχθηκε πρόσφατα ότι μειώνει τον κίνδυνο για νόσο του Αλτσχάιμερ και του Πάρκινσον σε ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης που έλαβαν ανοσοθεραπεία BCG, σε σύγκριση με ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία [389, 390]. Στη θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, το BCG εφαρμόζεται απευθείας στην ουροδόχο κύστη, αντί για τη συνήθη ενδοδερμική οδό χορήγησης. Συναρπαστικά μελλοντικά ερευνητικά έργα θα ήταν η αξιολόγηση των επιδράσεων του ενδοδερμικού BCG σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες και η διερεύνηση των υποκείμενων μηχανισμών για να διαπιστωθεί εάν η εκπαιδευμένη ανοσία παίζει ρόλο στα νευροπροστατευτικά αποτελέσματα. Επί του παρόντος, μια κλινική δοκιμή βρίσκεται σε εξέλιξη χρησιμοποιώντας ενδοδερμικές ενέσεις BCG σε ασθενείς με Αλτσχάιμερ όψιμης έναρξης (NCT04449926).

Τελικές παρατηρήσεις

Η βιολογική γήρανση είναι μια πολύπλοκη διαδικασία που περιλαμβάνει όλα τα συστήματα του οργανισμού. Το ανοσοποιητικό σύστημα βρίσκεται στο κέντρο του, αλληλεπιδρώντας με όλα τα άλλα. Το γερασμένο ανοσοποιητικό σύστημα είναι ένοχος για την υψηλή ευαισθησία των ηλικιωμένων σε λοιμώξεις και μεταβολικές και νευροεκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, μεταξύ άλλων. Ως εκ τούτου, η βελτίωση των εγγενών και προσαρμοστικών ανοσολογικών αποκρίσεων είναι εξαιρετικά σημαντική για τη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας που σχετίζεται με λοιμώξεις και για την ενίσχυση της ανταπόκρισης στο εμβόλιο σε ηλικιωμένα άτομα. Εδώ, παρουσιάσαμε επίσης ένα μεγάλο σύνολο ερευνών που υπαινίσσονται νέους ρόλους της ανοσολογικής μνήμης στη μεταβολική ρύθμιση και στη διατήρηση ενός υγιούς κεντρικού νευρικού συστήματος. Η προσέγγιση της γήρανσης από όλες τις οπτικές γωνίες, με την ανοσία ως κεντρικό κόμβο, και ο σχεδιασμός αντιγηραντικών παρεμβάσεων που στοχεύουν στους κοινούς μηχανισμούς που επηρεάζονται παντού από τη γήρανση είναι ένας λογικός τρόπος για περαιτέρω έρευνα. Συμπεριφορικές παρεμβάσεις όπως ο θερμιδικός περιορισμός και η σωματική άσκηση καθώς και φαρμακολογικοί παράγοντες όπως η μετφορμίνη και η ρεσβερατρόλη είναι σε θέση να ρυθμίσουν πολλές πτυχές της γήρανσης και έχουν δώσει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα σε ζωικά μοντέλα και ανθρώπους. Μια ολοκληρωμένη στρατηγική είναι απαραίτητη για τα ανθρώπινα όντα που προσπαθούν να ζήσουν μακροχρόνιες ζωές με υγιή έντερα, λειτουργικό εγκέφαλο και απαλλαγμένα από σοβαρές λοιμώξεις.

Δηλώσεις

Σύγκρουση συμφερόντων Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Ανοιχτή πρόσβαση Αυτό το άρθρο αδειοδοτείται με άδεια Creative Commons Attribution 4.0 Διεθνής Άδεια, η οποία επιτρέπει τη χρήση, την κοινή χρήση, την προσαρμογή, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο ή μορφή, εφόσον αποδίδετε τα κατάλληλα εύσημα στον αρχικό συγγραφέα (s)και την πηγή, δώστε έναν σύνδεσμο προς την άδεια Creative Commons και υποδείξτε εάν έγιναν αλλαγές. Οι εικόνες ή άλλο υλικό τρίτων σε αυτό το άρθρο περιλαμβάνονται στην άδεια Creative Commons του άρθρου, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά σε ένα πιστωτικό όριο για το υλικό. Εάν το υλικό δεν περιλαμβάνεται στην άδεια Creative Commons του άρθρου και η χρήση για την οποία προορίζεται δεν επιτρέπεται από νομοθετική ρύθμιση ή υπερβαίνει την επιτρεπόμενη χρήση, θα χρειαστεί να λάβετε άδεια απευθείας από τον κάτοχο των πνευματικών δικαιωμάτων. Για να δείτε ένα αντίγραφο αυτής της άδειας, επισκεφτείτε τη διεύθυνση http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Αυτό το άρθρο προέρχεται από το Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x