Ανοσοποιητική δυσρύθμιση στο δέρμα που σχετίζεται με τον HIV: Ένα χωνευτήριο για υπερβολική φλεγμονή και υπερευαισθησία

Αφηρημένη

Οι δερματικές παθήσεις είναι χαρακτηριστικά της προοδευτικής ανοσοκαταστολής που σχετίζεται με τον HIV, με σοβαρές μη λοιμώδεις φλεγμονώδεις καταστάσεις και καταστάσεις υπερευαισθησίας εξίσου κοινές με τις ευκαιριακές λοιμώξεις. Καταστάσεις όπως η βλατιδώδης κνησμώδης έκρηξη καθορίζουν το AIDS, ενώ οι καθυστερημένες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό, κυρίως δερματικές, εμφανίζονται έως και 100-πλάσιες κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από τον HIV. Το δέρμα, σε συνεχή επαφή με το εξωτερικό περιβάλλον, έχει πολύπλοκη ανοσία. Ένα πυκνό, σφιχτά ενωμένο φράγμα με βασικά κερατινοκύτταρα και επιδερμικά κύτταρα Langerhans με αντιμικροβιακές, έμφυτες λειτουργίες ενεργοποίησης και παρουσίασης αντιγόνων από την πρώτη γραμμή. Τα μόνιμα δερματικά δενδριτικά, μαστοκύτταρα, μακροφάγα και έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα παίζουν καθοριστικό ρόλο στην κατεύθυνση και την πόλωση των κατάλληλων προσαρμοστικών ανοσολογικών αποκρίσεων και στην κατεύθυνση της διακίνησης ανοσοκυττάρων τελεστών. Η παρατεταμένη ιική αντιγραφή οδηγεί σε προοδευτική μείωση των CD4 Τ κυττάρων, ενώ τα Langerhans και τα δερματικά δενδριτικά κύτταρα χρησιμεύουν ως ιικές δεξαμενές και σημεία πρώτης ιικής επαφής στον βλεννογόνο. Οι δερματικές αποκρίσεις κυτοκίνης και οι μειωμένοι λεμφοειδείς πληθυσμοί δημιουργούν ένα χωνευτήριο για υπερβολική φλεγμονή και υπερευαισθησία. Ωστόσο, πέρα ​​από την ιστοπαθολογική περιγραφή, αυτές οι εκδηλώσεις χαρακτηρίζονται ελάχιστα. Αυτή η ανασκόπηση περιγράφει λεπτομερώς τη φυσιολογική ανοσολογία του δέρματος, τις αλλαγές που σχετίζονται με την προοδευτική ανοσοκαταστολή που σχετίζεται με τον HIV και τις χαρακτηριστικές συνθήκες ανοσολογικής απορρύθμισης που αυξήθηκαν με τον HIV. Επισημαίνουμε τα κύρια ερευνητικά κενά και πολλές νέες στρατηγικές που κατευθύνονται στον ιστό για να ορίσουμε μηχανισμούς που θα παρέχουν στοχευμένες προσεγγίσεις για την πρόληψη ή τη θεραπεία.

cistanche tubulosa-Αντιφλεγμονώδες

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το δέρμα αντιπροσωπεύει ένα όργανο μείζονος νοσηρότητας κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από τον HIV, με κοινές λοιμώδεις και φλεγμονώδεις παθολογίες. Ορισμένες δερματικές εκδηλώσεις όπως η κνησμώδης βλατίδα (PPE) ή οι ευκαιριακές λοιμώξεις του δέρματος θεωρούνται καθοριστικές για το AIDS (Garg and Sanke, 2017). Σοβαρές δερματικές λοιμώξεις καθώς και καθυστερημένες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό, όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) σχετίζονται με υψηλή νοσηρότητα και μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή (Peter et al., 2017). Το δέρμα και ο βλεννογόνος, όντας σε συνεχή επαφή με το εξωτερικό περιβάλλον, έχουν πολύπλοκη ανοσία και είναι επίσης το πιο κοινό σημείο εισόδου του ιού HIV. Η σχετιζόμενη με τον HIV παθολογία του ανοσοποιητικού συστήματος, που ορίζεται πιο συγκεκριμένα από τη μείωση των CD4 Τ κυττάρων, εξελίσσεται με συγκεκριμένες αλλαγές στις επιφάνειες του δέρματος και των βλεννογόνων. Αυτή η ανασκόπηση περιγράφει λεπτομερώς την ανοσολογία του φυσιολογικού δέρματος και την τρέχουσα κατανόησή μας για τις δερματικές αλλαγές που σχετίζονται με την προοδευτική μόλυνση και ανοσοκαταστολή που σχετίζεται με τον HIV και τις επακόλουθες συνθήκες ανοσολογικής απορρύθμισης που αυξήθηκαν μεταξύ των ατόμων που ζουν με HIV. Επισημαίνουμε τα κύρια ερευνητικά κενά στον παθοφυσιολογικό μας χαρακτηρισμό αυτών των καταστάσεων, ιδιαίτερα τις καθυστερημένες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό, και συζητάμε διάφορες νέες τοποθεσίες τεχνικών ασθενειών που εφαρμόζονται για να ξεδιαλέξουμε τις συγκεκριμένες εμπλεκόμενες οδούς του ανοσοποιητικού.

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ ΔΕΡΜΑΤΟΣ

Δερματικό φράγμα

Το δέρμα αποτελείται από τρία κύρια στρώματα: την επιδερμίδα, το χόριο και την υποδόριο. Τα κερατινοκύτταρα (KC) είναι ο κύριος κυτταρικός τύπος στην επιδερμίδα. Η κεράτινη στιβάδα, η οποία αποτελείται από σωρούς νεκρών KCs (κερατοκύτταρα) και μεσοκυττάρια λιπίδια, σχηματίζει το πιο εξωτερικό στρώμα της επιδερμίδας και είναι υπεύθυνη στο μεγαλύτερο βαθμό για τη λειτουργία φραγμού (Kabashima et al., 2019). Στο βαθύτερο κοκκώδες στρώμα της επιδερμίδας, η φυσική επαφή με τα KC διατηρείται με σφιχτές συνδέσεις, δημιουργώντας ένα άλλο προστατευτικό στρώμα που είναι σχεδόν αδιαπέραστο από τα μικρόβια (Coates et al., 2019). Ωστόσο, η παρουσία δερματικών εξαρτημάτων όπως τριχοθυλάκια και ιδρώτας δημιουργεί αδυναμία στην θωράκιση και σημείο εισόδου για ενώσεις χαμηλού μοριακού βάρους όπως απτένια, μικροοργανισμούς ή φάρμακα και χημικές ουσίες μικρών μορίων (Kabashima et al., 2019). Ως εκ τούτου, το δέρμα απαιτεί ένα ισχυρό ανοσοποιητικό σύστημα έτοιμο να δράσει ενάντια στα παθογόνα.

cistanche tubulosa-Αντιφλεγμονώδες

Έμφυτες άμυνες

Οι έμφυτοι και προσαρμοστικοί πληθυσμοί ανοσοκυττάρων που κατοικούν σε κανονικό δέρμα και οι προστατευτικές αλληλεπιδράσεις τους επισημαίνονται στο Σχήμα 1α. Τα KCs έχουν πολλαπλές ανοσολογικές λειτουργίες, εκφράζοντας υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων, για παράδειγμα, υποδοχείς τύπου toll, οι οποίοι επάγουν έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών και χημειοκινών, οι οποίες ενεργοποιούν περαιτέρω τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που κατοικούν στο δέρμα ή τα προσλαμβάνουν στο δέρμα (Nestle et al., 2009; Richmond και Harris, 2014). Η παρουσία δερματικών συμφερόντων όπωςStaphylococcus epidermidisεπίσης κατευθύνει τις ανοσοαποκρίσεις KC και μπορεί είτε να προκαλέσει ανοσοενεργοποίηση είτε να καταστείλει ακατάλληλες ανοσολογικές αποκρίσεις (Lai et al., 2009; Linehan et al., 2018). Τα μαστοκύτταρα, που φέρουν τον υποδοχέα MRGPRX2, ο οποίος είναι ένας υποδοχέας για τα αντιμικροβιακά πεπτίδια άμυνας του ξενιστή (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020), είναι επίσης σημαντικά για την άμυνα του ανοσοποιητικού συστήματος. Η διαμεσολαβούμενη από το MRGPRX2-ενεργοποίηση μαστοκυττάρων βοηθά στην εκκαθάριση της βακτηριακής μόλυνσης του δέρματος, προάγει την επούλωση και προστατεύει από επαναμόλυνση (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020). Τα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα (ILCs), τα οποία περιλαμβάνουν πληθυσμούς ILC1, ILC2 και ILC3, έχουν πρόσφατα αναγνωριστεί ως σημαντικός ενδιάμεσος μεταξύ της έμφυτης και της προσαρμοστικής ανοσολογικής απόκρισης. Έχουν πολλές παράλληλες λειτουργίες σε προσαρμοστικά CD4 Τ κύτταρα και παράγουν κυτοκίνες που σχετίζονται με Τ-κύτταρα χωρίς διέγερση από συγκεκριμένο αντιγόνο (Panda and Colonna, 2019; Polese et al., 2020).

Το δέρμα φιλοξενεί αρκετούς πληθυσμούς αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων (APC), συμπεριλαμβανομένων των μόνιμων υποσυνόλων και εκείνων που στρατολογούνται κατά τη διάρκεια φλεγμονωδών αποκρίσεων. Ο πρωταρχικός ρόλος των πληθυσμών APC που είναι εγκατεστημένοι στο δέρμα είναι να οδηγούν σε ανοσοαποκρίσεις κατά τη διάρκεια συναντήσεων με αντιγόνα μέσω της ενεργοποίησης των εγκατεστημένων ανοσοκυττάρων καθώς και της σύνδεσης του εγγενούς με το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα (Kupper and Fuhlbrigge, 2004). Στη σταθερή κατάσταση, τα κύτταρα Langerhans (LCs) είναι το κύριο υποσύνολο δενδριτικών κυττάρων (DC) στην επιδερμίδα, ενώ τα CD1a+CD1c+ και CD141hiCD14− DCs αποτελούν δερματικά DCs (Haniffa et al., 2015). Τα LC εκφράζουν CD207 (λανγκερίνη), έναν υποδοχέα λεκτίνης τύπου C που αναγνωρίζει μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνο, καθώς και μόρια CD1a και κύριας ιστοσυμβατότητας συμπλέγματος κατηγορίας II, τα οποία ενεργοποιούν τις αποκρίσεις T helper (Th) και διασταυρώνουν τα αντιγόνα στο CD8 T κύτταρα (Klechevsky et al., 2008; Zaba et al., 2009). Παρόμοια με τα LC, τα CD1a+CD1c+ DCs είναι ικανά να πολώνουν τις αποκρίσεις Th1 και Th2 και να παρουσιάζουν εξωγενή αντιγόνα στα CD8+ Τ κύτταρα (Clausen and Stoitzner, 2015· Haniffa et al., 2015), ενώ τα CD141CsCD14 είναι ανώτερα διασταυρούμενα κύτταρα (Haniffa et al., 2012). Τα μακροφάγα είναι ένας άλλος πληθυσμός APC που βρίσκεται στο δέρμα ως υποσύνολα CD14+AF-mo-Mac (μονοκύτταρα) και FXIIIa+CD14+AFhiMac (μακροφάγοι) (Haniffa et al., 2015).

Προσαρμοστικές άμυνες: κάτοικος και κυκλοφορικό

Η ενεργοποίηση των Τ κυττάρων σε λεμφαδένες που αποστραγγίζουν το δέρμα έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή αντιγονοειδικών τελεστών Τ (Teff) κυττάρων. Τα κύτταρα Teff που μεταναστεύουν στο δέρμα εκφράζουν υποδοχείς που επιστρέφουν στο δέρμα, συγκεκριμένα το δερματικό λεμφοκυτταρικό αντιγόνο του επιτόπου υδατανθράκων (CLA), το οποίο συνδέεται με την Ε-σελεκτίνη (Kupper and Fuhlbrigge, 2004). Αυτά τα κύτταρα Teff διαφοροποιούνται περαιτέρω σε κύτταρα Τ μνήμης, τα οποία περιλαμβάνουν την κεντρική μνήμη, τη μνήμη τελεστή (TEM) και τα κύτταρα που κατοικούν στον ιστό (TRM) (Sallusto et al., 1999). Τα κύτταρα TRM είναι ένα υποσύνολο Τ-κυττάρων μνήμης που κατοικεί στον επιθηλιακό ιστό φραγμού και ο ρόλος τους στην υγεία και τις ασθένειες εκτιμάται ολοένα και περισσότερο (Park and Kupper, 2015). Δεν έχουν κυτταρικά μόρια που τους επιτρέπουν να μεταναστεύσουν στους λεμφαδένες (CCR7 και CD62L) και εκφράζουν δείκτες παραμονής ιστού (CD69 ± CD103) (Schunkert et al., 2021), τοποθετώντας τα στρατηγικά για ταχεία επί τόπου ανοσολογική προστασία έναντι γνωστών παθογόνων (Nestle et al., 2009). Φαινοτυπικά χαρακτηρίζονται καλύτερα ως CD44high, CD3+, CD4+/CD8+, CD45RO+CD69+CLA+CCR7−CD62Llow και CD103+ / − (Schunkert et al., 2021). Παρόμοια με τα Τ κύτταρα, τα Β κύτταρα στρατολογούνται στο δέρμα μέσω αλληλεπιδράσεων μορίου ενδοθηλιακής προσκόλλησης και υποδοχέα χημειοκίνης-συνδέτη (Egbuniwe et al., 2015) και παίζουν ρόλο στη σύνθεση αντιγόνων ειδικών αντισωμάτων που είναι ζωτικής σημασίας στην άμυνα έναντι παθογόνων βακτηριακών λοιμώξεων του δέρματος όπωςΗ ασθένεια του σταφυλοκοκου. 

ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ ΔΕΡΜΑΤΟΣ HIV

Οι κύριες δερματικές ανοσολογικές αλλαγές μετά τη μόλυνση από τον HIV επισημαίνονται στο Σχήμα 1β.

Η εξάντληση των Τ-κυττάρων CD{0}} είναι το χαρακτηριστικό της μόλυνσης από τον ιό HIV (Okoye and Picker, 2013). Επιπλέον, υπάρχει σημαντική μείωση στην πολλαπλασιαστική ικανότητα των CD4+ Τ-κυττάρων, αυξημένη έκφραση των ανασταλτικών μορίων CTLA-4 και PD-1 και αυξημένο ποσοστό CD{{7} } Τ κύτταρα που υφίστανται απόπτωση (Boasso et al., 2009). Μια επέκταση των CD8+ και των τερματικών τελεστών Τ κυττάρων αναφέρεται επίσης σε μολυσμένο με HIV φυσιολογικό δέρμα (Galhardo et al., 2004). Αυτά τα κύτταρα προσπαθούν να ελέγξουν τη συνεχιζόμενη ρετροϊική λοίμωξη αλλά και να μεσολαβήσουν σε βλάβη κυττάρων/ιστών, η οποία μπορεί να συμβάλει στην εμφάνιση δερματικής διαταραχής. Για παράδειγμα, η έκκριση γρανουλυσίνης με τη μεσολάβηση των CD{12}} Τ-κυττάρων προκαλεί θάνατο κυττάρων KC όπως παρατηρείται στο TEN (Chung et al., 2008; Yang et al., 2014). Ο μειωμένος αριθμός των CD{16}} Τ-κυττάρων που σχετίζεται με τη μόλυνση από HIV έχει ως αποτέλεσμα τη μετάβαση από την πόλωση της κυτοκίνης Th1 στην Th2, η οποία εμφανίζεται ως προοδευτική μείωση των επιπέδων λειτουργίας των IFN- και κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων και διαδοχική κλίση στην IL{ {21}}, IL-5 και IgE (Clerici and Shearer, 1994, 1993· Klein et al., 1997).

Υπάρχουν αυξανόμενες περιστασιακές ενδείξεις ότι τα κύτταρα TRM παίζουν ρόλο στη διαμεσολάβηση δερματικών διαταραχών, με την ψωρίαση και την αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής να περιγράφονται καλύτερα (Cheuk et al., 2014; Clark, 2015; Guide et al., 2015; Suárez-Fariñas et al. ., 2011). Μέσα στις αντιδράσεις φαρμάκων, οι ρόλοι τους στις σταθερές εκρήξεις φαρμάκων έχουν χαρακτηριστεί καλύτερα μέχρι σήμερα (Mizukawa et al., 2002· Schunkert et al., 2021· Teraki and Shiohara, 2003). Παρά τα λίγα στοιχεία στο πλαίσιο της λοίμωξης HIV, έχει αναφερθεί σε άλλες ιογενείς λοιμώξεις όπως ο ιός του απλού έρπητα (HSV) ότι τα ειδικά για τον HSV CD8+ κύτταρα διατηρούνται στον βλεννογόνο των γεννητικών οργάνων ως κύτταρα TRM και μεσολαβούν στην αντιική λειτουργία (Zhu et al., 2013, 2007); Ως εκ τούτου, τα ειδικά για τον HIV κύτταρα TRM στο δέρμα μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από τον ιό HIV και να συμβάλλουν στην εμφάνιση δερματικών διαταραχών. Έχει προταθεί ότι τα ειδικά για τον ιό κύτταρα TRM (δηλαδή, η οικογένεια του ανθρώπινου ιού έρπητα) μπορούν να αντιδράσουν διασταυρούμενα με αυτοπεπτίδια που προκαλούνται από φάρμακα που παρουσιάζονται από το αλληλόμορφο κίνδυνο HLA, με αποτέλεσμα αντιδράσεις υπερευαισθησίας στο φάρμακο (Schunkert et al., 2021; White et al., 2015). Η λειτουργία των ανοσοκατασταλτικών ρυθμιστικών Τ κυττάρων (Tregs) σε φλεγμονώδεις δερματικές βλάβες χαρακτηρίζεται ελάχιστα στο πλαίσιο της λοίμωξης HIV. Εκτός από τη λοίμωξη από τον HIV σε δερματικές διαταραχές όπως η ψωρίαση και το TEN, τα Tregs αναφέρονται ότι μειώνονται σε αριθμούς και κατασταλτική δραστηριότητα (Takahashi et al., 2009; Wölfer et al., 1998). Στη μόλυνση από τον HIV, έχουν αναφερθεί αντικρουόμενα δεδομένα σχετικά με την επίδραση του HIV στη συχνότητα Treg και στις κατασταλτικές ικανότητες στην κυκλοφορία (Chevalier and Weiss, 2013).

Τα LC και τα δερματικά DCs είναι τα πρώτα κύτταρα που συναντούν τον HIV σε βλεννογονικές τοποθεσίες και επομένως είναι οι προτιμώμενοι στόχοι για τη μόλυνση από τον HIV (Gray et al., 2020· Miller and Bhardwaj, 2013). Τα κύτταρα Th17 που συμβάλλουν στην ακεραιότητα του επιθηλιακού φραγμού είναι επίσης στόχοι για τη μόλυνση από τον ιό HIV, επειδή έχει αναφερθεί ότι εξαντλούνται στον βλεννογόνο ιστό της γαστρεντερικής οδού (Brenchley et al., 2008; Klatt and Brenchley, 2010). Ωστόσο, υπάρχουν περιορισμένες ενδείξεις δερματικής εξάντλησης των κυττάρων Th17 στη μόλυνση με HIV. Αν και τα DCs διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στη μετάδοση του ιού, τη μόλυνση των κυττάρων-στόχων και την παρουσίαση των αντιγόνων HIV (Manches et al., 2014), άλλα APC όπως τα μακροφάγα συμβάλλουν επίσης σε αυξημένο ιικό φορτίο. Η ενεργοποίηση του TREM-1 σε μακροφάγα από τον HIV έχει αποδειχθεί ότι παρατείνει την επιβίωση των μακροφάγων, καθιστώντας τους κατάλληλους ξενιστές για λανθάνουσες δεξαμενές HIV (Campbell et al., 2019; Yuan et al., 2017). Αν και τα KCs δεν μολύνονται άμεσα με τον HIV, είναι ικανά να εκκρίνουν ανοσοτροποποιητικές κυτοκίνες που μπορεί να διευκολύνουν την αναπαραγωγή και τη διάδοση του ιού (Galhardo et al., 2004). Τα μαστοκύτταρα εκφράζουν επίσης CCR5 και CXCR4 και αποτελούν πηγή λανθάνοντα μολυσμένου HIV (Marone et al., 2016; Sundstrom et al., 2007). Οι ασθενείς με μη θεραπευμένο HIV, ειδικότερα, έχει βρεθεί ότι έχουν ενισχυμένες αποκρίσεις που δεν προκαλούνται από IgE σε φθοριοκινολόνες όπως η σιπροφλοξασίνη, η οποία είναι ένα μικρό μόριο πρόσδεμα για το MRGPRX2 (Kelesidis et al., 2010). Το TAT, ένα θραύσμα της πρωτεΐνης ΤΑΤ του HIV{18}, έχει επίσης αποδειχθεί ότι ενεργοποιεί το MRGPRX2 (Grimes et al., 2019).

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

ΤΡΕΧΟΥΣΑ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΓΝΩΣΕΩΝ: ΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΟΝ HIV

Φλεγμονώδεις δερματικές διαταραχές

ΜΑΠ και ηωσινοφιλική ωοθυλακίτιδα.-Η ΜΑΠ εμφανίζεται συχνά κατά την πρώιμη HIV λοίμωξη και επομένως χρησιμοποιείται ως δείκτης για την έγκαιρη διάγνωση της λοίμωξης HIV (Samanta et al., 2009) και η επίπτωση και η σοβαρότητα της νόσου αναφέρεται ότι είναι αντιστρόφως ανάλογες με το CD 4+ Αριθμοί Τ-κυττάρων (Uthayakumar et al., 1997). Το PPE προτείνεται να είναι το αποτέλεσμα μιας υπερβολικής ανοσολογικής αντίδρασης σε δαγκώματα ή τσιμπήματα αρθροπόδων, με αυξημένη ολική IgE που αναφέρεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν την πάθηση (Jiamton et al., 2014). Η ΜΑΠ έχει κλινική επικάλυψη με την ηωσινοφιλική ωοθυλακίτιδα (EF) του HIV. Το EF πιστεύεται ότι προκαλείται από μια απόκριση Th2 σε άγνωστο παθογόνο ή παράγοντες, που είναι πιθανό να είναιPityrosporum ovaleήDemodex folliculorum(θυλακιώδες άκαρι), μια αυτοάνοση αντίδραση σε σμηγματοκύτταρο ή σε συστατικό του σμήγματος (Brenner et al., 1994· Oladokun et al., 2018b). Αυξημένα επίπεδα IL-4, IL-5, RANTES και ηοταξίνης έχουν αναφερθεί σε αλλοιωμένο δέρμα, υποδηλώνοντας ένα πρότυπο Th2 (Amerio et al., 2001· McCalmont et al., 1995).

Σμηγματορροϊκή δερματίτιδα.-Η σμηγματορροϊκή δερματίτιδα (SD) είναι μια φλεγμονώδης κατάσταση που εμφανίζεται σε έως και 40% των ασθενών με HIV λοίμωξη (Mathes and Douglass, 1985) και μόνο περίπου στο 3% σε μη μολυσμένους με HIV ασθενείς (Fröschl et al., 1990; Mathes and Douglass, 1985· Βάλια, 2006). Σε άτομα που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV, η ΣΔ έχει συχνά αιφνίδια έναρξη, είναι πιο σοβαρή και συχνά είναι απίθανη στη θεραπεία. Εμφανίζεται νωρίς κατά τη διάρκεια της λοίμωξης από τον ιό HIV, επιδεινώνεται με τη μείωση του αριθμού των Τ-κυττάρων CD4 και χρησιμοποιείται ως πρώιμος δείκτης της μόλυνσης από τον HIV και της εξέλιξης της νόσου (Ippolito et al., 2000, Uthayakumar et al., 1997). Αν και η παθογένεια της ΣΔ δεν είναι καλά κατανοητή, υπάρχει συσχέτιση με τον αποικισμό του δέρματος με τη ζύμη του γένουςMalassezia. Ως αποτέλεσμα της ανοσολογικής απορρύθμισης σε ασθενείς με HIV, το ανοσοποιητικό σύστημα αδυνατεί να καθαρίσει τη ζύμη, οδηγώντας σε υπερανάπτυξη ζύμης και σοβαρή φλεγμονή (Garg and Sanke, 2017). Εκτός από ανεμπόδισταMalasseziaπολλαπλασιασμός, διαταραχή της μικροχλωρίδας του δέρματος του προσβεβλημένου δέρματος με ΣΔ έχει αναφερθεί σε σύγκριση με αυτή σε υγιείς περιοχές και αυτή η διαταραχή πιστεύεται ότι συμβάλλει σε πολλές άλλες φλεγμονώδεις δερματικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της ατοπικής δερματίτιδας (AD) (Fercek et al., 2021 ).

Ατοπική δερματίτιδα (στον HIV).-Η ατοπική δερματίτιδα είναι μια χρόνια πάθηση του δέρματος που χαρακτηρίζεται από ξήρωση, κνησμό και φλεγμονή του δέρματος σε γενετικά ευαίσθητα άτομα (Oladokun et al., 2018b). Παρατηρείται σε περίπου 30-50% των ασθενών με HIV λοίμωξη σε σύγκριση με 2-20% σε μη μολυσμένα με HIV άτομα (Cedeno-Laurent et al., 2011; Lin and Lazarus, 1995) και πιο συχνή στα παιδιά (Sodré et al. ., 2020). Δεν υπάρχει συγκεκριμένο στάδιο στην εξέλιξη της νόσου HIV που να σχετίζεται με την εμφάνιση της νόσου. επομένως, δεν χρησιμοποιείται ως διαγνωστικός ή προγνωστικός δείκτης (Garg and Sanke, 2017). Σχετίζεται με ένα προφίλ κυτοκίνης Th2 με αυξημένα επίπεδα IgE, αυξημένα ηωσινόφιλα και αυξημένα επίπεδα κυτοκίνης IL{-4 και IL-5 (Dlova and Mosam, 2006; Ekpe, 2019; Majors et al., 1997 ). Πιο πρόσφατα, οι ασθενείς με AD έχει αποδειχθεί ότι έχουν ανεπάρκεια ΝΚ κυττάρων που φαίνεται να βελτιώνεται με τη θεραπεία (Kabashima and Weidinger, 2020; Mack et al., 2020) και η γενετική υποδοχέα HLA και φονικού Ig μπορεί επίσης να είναι σημαντική παράγοντες κινδύνου (Margolis et al., 2021). Η ιαιμία του HIV σχετίζεται με λειτουργικές ανωμαλίες στα κύτταρα ΝΚ και μπορεί να συμβάλει στο επιτρεπτό περιβάλλον για ατοπική δερματίτιδα (Fauci et al., 2005).

Χρόνια ακτινική δερματίτιδα.-Η χρόνια ακτινική δερματίτιδα (CAD) είναι μια σπάνια, επίμονη και παραμορφωτική φωτοδερματίτιδα, που περιλαμβάνει ένα φάσμα δερματικών διαταραχών. Η λοίμωξη από τον ιό HIV σχετίζεται με υψηλότερες πιθανότητες ανάπτυξης φωτοευαισθησίας (Bilu et al., 2004; Pappert et al., 1994; Vin-Christian et al., 2000), με CAD, φωτοκατανεμημένες εκρήξεις φαρμάκων, πελλάγρα και δερματική πορφυρία τα πιο κοινά φάσματα φωτοδερματώσεως που έχουν αναφερθεί (Isaacs et al., 2013; Koch, 2017). Τα κλινικά χαρακτηριστικά της ΣΝ, συμπεριλαμβανομένης της κατανομής και της μορφολογίας, δεν διακρίνονται μεταξύ των ατόμων που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV και των μη μολυσμένων ατόμων. Οι άντρες που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV των τύπων δέρματος Fitzpatrick V και VI επηρεάζονται κυρίως (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016; Wong and Khoo, 2005, 2003) και σε σοβαρές περιπτώσεις, σχετιζόμενη με τον HIV τελικού σταδίου CAD μπορεί να εμφανιστεί με υπομελάγχρωση ή αποχρωματισμό που μοιάζει με λεύκη (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016). Οι περιπτώσεις μόλυνσης με HIV συνήθως έχουν σημαντική ανοσοκαταστολή κατά την εμφάνιση (αριθμοί CD4 < 200 κύτταρα/mm3) (Meola et al., 1997· Wong and Khoo, 2003). Η παθογένεση της σχετιζόμενης με τον HIV CAD δεν έχει καθοριστεί, αν και τα CD8+ Τ κύτταρα πιστεύεται ότι παίζουν κεντρικό ρόλο. Έχει αναφερθεί μείωση της αναλογίας CD4:CD8 στο δέρμα με αλλοιώσεις σε όλες τις μορφές ΣΝ (Hamada et al., 2017; Hawk, 2004; Pappert et al., 1994). Τα αντιγονικά μόρια στο CAD έχουν υποτεθεί ότι είναι DNA, RNA ή μόρια που σχετίζονται με αυτά (Hawk, 2004; Paek and Lim, 2014).

Ψωρίαση (στον HIV).-Η ψωρίαση είναι μια χρόνια συστηματική φλεγμονώδης νόσος με δερματικές εκδηλώσεις. Σε άτομα που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV, η συχνότητα της ψωρίασης είναι υψηλότερη, συχνά εμφανίζεται άτυπα με πιο πληθωρικά κλινικά χαρακτηριστικά και συχνά είναι ανυπόφορη στη θεραπεία (Cedeno-Laurent et al., 2011). Η σοβαρότητα της νόσου συσχετίζεται με το βαθμό ανοσοκαταστολής (Garg and Sanke, 2017; Wölfer et al., 1998). Η ψωρίαση εκτός της λοίμωξης HIV σχετίζεται με ένα προφίλ κυτοκίνης Th1 (Alpalhão et al., 2019). Δεδομένου του διακόπτη Th2 που παρατηρείται σε προχωρημένη λοίμωξη HIV, η ψωρίαση στον HIV θεωρείται παράδοξη (Alpalhão et al., 2019· Morar et al., 2010), με μελέτες που αποκαλύπτουν ότι τα CD{11}} Τ κύτταρα, ειδικά το υποσύνολο μνήμης, παίζουν ρόλο στην παθογένεση της νόσου και επομένως η μετατόπιση Th2 μπορεί να είναι μια υπεραπλούστευση (Cheuk et al., 2014; Fife et al., 2007; Morar et al., 2010; Smoller et al., 1990; Vissers et al., 2004). Μια ενδιαφέρουσα παρατήρηση είναι ότι οι ασθενείς με ψωρίαση φαίνεται να είναι εμπλουτισμένοι με γενετικές παραλλαγές που προστατεύουν από τη νόσο HIV-1 (Chen et al., 2012). Αυτό περιλαμβάνει αλληλόμορφα Β τάξης 1 HLA που έχουν συσχετιστεί με τον έλεγχο της αντιγραφής του HIV-1 καθώς και με την αυξημένη έκφραση του HLA-C. Επιπλέον, το HLA Bw4-80I και το ενεργοποιητικό KIR3DS1 σχετίζονται με μακροχρόνια μη εξέλιξη του HIV καθώς και με αυξημένη ευαισθησία στην ψωρίαση (Jiang et al., 2013).

Δερματικές εκδηλώσεις φλεγμονώδους συνδρόμου ανοσολογικής ανασύστασης.- Το σύνδρομο ανοσολογικής ανασύστασης είναι μια φλεγμονώδης κατάσταση σε προϋπάρχοντα μικροβιακά, ξενιστές ή άλλα αντιγόνα που μπορεί να εμφανιστεί όταν οι ασθενείς με HIV αρχίζουν να λαμβάνουν αντιρετροϊκά φάρμακα (Lehloenya and Meintjes, 2006). Η συνδυαστική αντιρετροϊκή θεραπεία (cART) έχει ως αποτέλεσμα την καταστολή της αναπαραγωγής του ιού HIV και τη μείωση του ιικού φορτίου, οδηγώντας σε ανάκτηση του αριθμού των κυττάρων CD4. Η αποκατάσταση της ανοσίας με το cART είναι ευεργετική επειδή μειώνει τις ευκαιριακές λοιμώξεις και την ανάγκη για συνεχή θεραπεία. Ωστόσο, το φλεγμονώδες σύνδρομο ανοσολογικής ανασύστασης (IRIS) εκδηλώνεται λόγω αυτής της ανοσολογικής αποκατάστασης, προκαλώντας προσωρινή επιδείνωση αρκετών λοιμώξεων και φλεγμονωδών δερματικών διαταραχών (Lawn et al., 2005; Lehloenya and Meintjes, 2006; Oladokun et al., 2018b). Το IRIS είναι πιο συχνό σε ασθενείς που ξεκινούν cART με αριθμό κυττάρων CD4<50 cells/mm3. The most common types of skin infections seen as part of IRIS include human papillomavirus, reactivation of the varicella-zoster virus, cutaneous mycobacterial infections, or molluscum contagiosum. Inflammatory skin disorders of IRIS include AD and EF (Oladokun et al., 2018c).

Δερματικές διαταραχές υπερευαισθησίας Κηλιδοβλατιδώδες εξανθήματα.-Οι κηλιδοβλατιδώδες εξανθήματα (MPEs) ή νοσογόνο εξάνθημα αναφέρονται σε ένα εξάνθημα που χαρακτηρίζεται από επίπεδες ωχρές κηλίδες και ανυψωμένες βλατίδες σε φόντο ερυθήματος. Τα αίτια της MPE περιλαμβάνουν δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες και ιογενείς λοιμώξεις. Η MPE είναι η πιο κοινή κλινική εκδήλωση δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών, αν και είναι συνήθως ήπια και παροδική. Ο HIV είναι ένας καλά αναγνωρισμένος συμπαράγοντας στην πρόκληση MPE. Το MPE έχει ταξινομηθεί και ως αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου IVb (Th2) και τύπου IVc (μεσολαβούμενη από κυτταροτοξικά Τ κύτταρα) (Ukoha et al., 2015). Εκτός από τη λοίμωξη HIV, μελέτες ανοσοϊστοχημείας (IHC) έχουν δείξει ότι οι κυτταρικές διηθήσεις στο MPE αποτελούνται κυρίως από CD4+ και CD8+ Τ κύτταρα, που εκφράζουν δείκτες κυτταροτοξικής λειτουργίας perforin και granzyme (Yawalkar et al., 2000).

Οφέλη συμπληρώματος cistanche-πώς να ενισχύσετε το ανοσοποιητικό σύστημα

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες.-Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) occur at a higher rate in HIV-infected patients than in the general population and cause significant morbidity (Peter et al., 2019). SCARs are type IV hypersensitivity reactions, and in HIV-infected persons, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and SJS/TEN are the two most frequently encountered treatment-limiting forms (Lehloenya and Dheda, 2012; Peter et al., 2019). SCAR is common in persons living with HIV and occurs at all severities of HIV-associated immunosuppression. Data linking CD4 cell count strata with certain SCAR combinations have been conflicting. For example, early studies identified CD4 cell counts >200 κύτταρα/mm3 ως παράγοντας κινδύνου για SJS που προκαλείται από τη nevirapine (NVP) και ηπατική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα (Dube et al., 2013; Hasan et al., 2022; Tseng et al., 2014); Ωστόσο, υπήρξαν περιπτώσεις SJS που προκαλούνται από NVP με σοβαρή ανοσοκαταστολή (<200 cells/mm3 ) (Britto and Augustine, 2019) and studies where no association between CD4 counts and disease onset was found (Peters et al., 2010; Phanuphak et al., 2007).

Έχουν προταθεί άλλοι παράγοντες που σχετίζονται με προοδευτική απορρύθμιση του ανοσοποιητικού, όπως η επέκταση των CD{0}} και των τερματικών TEM κυττάρων, η χρόνια ανοσοενεργοποίηση που σχετίζεται με υπερβολικά επίπεδα φλεγμονωδών κυτοκινών, οι τροποποιημένες αναλογίες υποομάδων Th με παραμόρφωση Th2 και πιθανή εξάντληση των κυττάρων Treg. /εμφανίζεται ότι αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης ουλών στον HIV (Cardone et al., 2018; Peter et al., 2019; Phillips and Mallal, 2018). Οι συσχετίσεις γονιδίων HLA αποτελούν κίνδυνο για την ανάπτυξη ουλών ουλής και μπορεί να είναι ειδικές για τον πληθυσμό λόγω των διακυμάνσεων της συχνότητας αλληλόμορφων. ένα παράδειγμα είναι το αλληλόμορφο HLA-B*58:01 για SJS/TEN και DRESS που προκαλείται από αλλοπουρινόλη σε Κινέζους Χαν, Αφροαμερικανούς και ασθενείς ευρωπαϊκής καταγωγής (Fontana et al., 2021; Gonçalo et al., 2013; Goodman και Brett, 2021· Hung et al., 2005· Saito et al., 2016· Zhou et al., 2021).

Υπερευαισθησία στην αβακαβίρη.Η αβακαβίρη είναι ένα ανάλογο νουκλεοσιδικού αναστολέα της ανάστροφης μεταγραφάσης που χρησιμοποιείται ως μέρος του cART για τη θεραπεία του HIV (Borrás-Blasco et al., 2008· Phillips and Mallal, 2007). Η υπερευαισθησία στην αβακαβίρη είναι μια σπάνια αλλά απειλητική για τη ζωή αντίδραση, που εμφανίζεται σε περίπου 3–5% των ατόμων που λαμβάνουν θεραπεία (Borrás-Blasco et al., 2008). Χαρακτηρίζεται από πυρετό, δερματικό εξάνθημα, γαστρεντερικές διαταραχές και αναπνευστικά συμπτώματα, που εμφανίζονται εντός 6 εβδομάδων από την έναρξη της αβακαβίρης (Hetherington et al., 2001· Phillips and Mallal, 2007). Η υπερευαισθησία στην αβακαβίρη περιορίζεται από το αλληλόμορφο HLAB*57:01 (Norcross et al., 2012; Ostrov et al., 2012) και προκαλείται από την ενεργοποίηση των CD{15}} Τ-κυττάρων και την επακόλουθη απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτοκινών. Βιοψίες αλλοιωμένων δερμάτων τόσο από την αντίδραση υπερευαισθησίας στην αβακαβίρη όσο και από ένα θετικό τεστ επιθέματος έδειξαν διήθηση των CD{17}} Τ κυττάρων (Giorgini et al., 2011· Micozzi et al., 2015· Shear et al., 2008). Ο γενετικός έλεγχος για το αλληλόμορφο HLA-B*57:01 για υπερευαισθησία στην αβακαβίρη συνιστάται από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ, τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων και την Canada Health στη συνήθη κλινική πρακτική για τη μείωση του κινδύνου ανάπτυξης της αντίδρασης (Mallal et al., 2008· Rauch et al., 2006· Wang et al., 2022· Zucman et al., 2007). Ωστόσο, μια σημαντική επιβάρυνση με τον προσυμπτωματικό έλεγχο HLA για πολλά φάρμακα είναι ότι αν και το αλληλόμορφο κινδύνου HLA είναι απαραίτητο, δεν επαρκεί για την ανάπτυξη υπερευαισθησίας στο φάρμακο επειδή δεν αναπτύσσουν αντιδράσεις όλοι οι ασθενείς που φέρουν τα αλληλόμορφα κινδύνου (Peter et al., 2017). Οι Cardone et al. (2018) ανέπτυξε ένα HLAB*57:01–διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού που έδειξε τον ρόλο που παίζουν τα CD{32}} Τ κύτταρα στη διαμεσολάβηση της ανοχής στο αλλοιωμένο ρεπερτόριο ενδογενών πεπτιδίων που προκαλείται από την αβακαβίρη και πρότεινε έναν μηχανισμό με τον οποίο το CD{{33} } Τα Τ κύτταρα καταστέλλουν την ωρίμανση DC (Cardone et al., 2018; Phillips and Mallal, 2018), εξηγώντας έτσι πιθανώς γιατί ορισμένοι φορείς HLA-B*57:01 ανέχονται την αβακαβίρη.

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΑ ΚΕΝΑ

Εκτός από τη μόλυνση από τον HIV, τα παθογόνα της πλειονότητας των φλεγμονωδών δερματικών διαταραχών που περιγράφηκαν προηγουμένως είναι καλά ανοσοϊστολογικά χαρακτηρισμένα. Αντίθετα, υπάρχουν ελάχιστα στοιχεία για τις ανοσολογικές αλλαγές στο σημείο της νόσου στο πλαίσιο της ταυτόχρονης μόλυνσης από τον ιό HIV. Παρά τα υπάρχοντα στοιχεία για την επίδραση του HIV στις επιφάνειες του βλεννογόνου, υπάρχει ανάγκη περαιτέρω επέκτασης στο δέρμα με διακριτούς επιθηλιακούς φραγμούς, ορίζοντας τόσο το φυσιολογικό όσο και το σχετιζόμενο με την ασθένεια μικροπεριβάλλον. Μια περίληψη των φλεγμονωδών και υπερευαισθησίας δερματικών διαταραχών που σχετίζονται με τον HIV, ο προτεινόμενος μηχανισμός απορρύθμισης του HIV και οι τρέχουσες τεχνικές που εφαρμόζονται σε ερευνητικές περιοχές περιγράφονται στον Πίνακα 1, με μακροσκοπικές εικόνες που υπογραμμίζουν αυτές τις χαρακτηριστικές καταστάσεις που φαίνονται στο Σχήμα 2a–i. Η πλειονότητα των δεδομένων περιορίζεται σε μελέτες ιστοπαθολογίας και IHC και υπάρχει έλλειψη προηγμένων θέσεων αιχμής τεχνικών ασθενειών που εφαρμόζονται για την κατανόηση της παθογένεσης της νόσου εντός και εκτός της λοίμωξης HIV.

Οφέλη cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ

Διευρυμένη ανοσοϊστοχημεία και πολυπλεξία φθορίζουσα μικροσκοπία

Η βασική ανοσοϊστοχημεία ήταν ανεκτίμητη στον πρώιμο ορισμό των φλεγμονωδών δερματικών διαταραχών, βοηθώντας στον εντοπισμό των βασικών ένοχων πληθυσμών ανοσοκυττάρων και ορισμένων από τα μόρια που παράγουν/εκφράζουν και μπορεί να μεσολαβούν στη νόσο. Η επέκταση των στόχων ανοσοχρώσης βελτιώνει τον χαρακτηρισμό της νόσου και θα εξασφαλίσει ότι όλοι οι πιθανοί μεσολαβητές της νόσου στο σημείο της νόσου θα αποκαλυφθούν. Αυτό περιλαμβάνει την επέκταση των πληθυσμών ανοσοκυττάρων-στόχων (τόσο έμφυτων όσο και προσαρμοστικών) και των σχετικών κυτοκινών, χημειοκινών και υποδοχέων κυτταρικής επιφάνειας. Επιπλέον, ο καθορισμός αυτών εντός και εκτός της μόλυνσης από τον HIV θα παρείχε μεγάλη εικόνα για το ρόλο του HIV στην εξέλιξη της νόσου. Πρέπει να σημειωθεί ότι η αναγνώριση ορισμένων πληθυσμών ανοσοκυττάρων όπως τα κύτταρα TRM παραμένει πρόκληση λόγω της φαινοτυπικής τους ετερογένειας και της έκφρασης πολλαπλών επιφανειακών δεικτών, αποκλείοντας τη χρήση τυπικών προσεγγίσεων ανοσοφθορισμού τριπλού εντοπισμού (Schunkert et al., 2021). Οι πρόσφατες εξελίξεις στην απεικόνιση απεικόνισης με μικροσκοπία πολλαπλού ανοσοφθορισμού βοηθούν στην υπέρβαση αυτού του φραγμού (Phillips et al., 2021· Willemsen et al., 2022).

Μονοκυτταρικές ανοσιακές προσεγγίσεις: μετάβαση από τις μαζικές μεταγραφικές προσεγγίσεις σε αναλύσεις μονοκυττάρου

Η αλληλουχία RNA μονοκυττάρου (scRNA-seq) παρουσιάζει μια άλλη ισχυρή τεχνική που έχει εφαρμοστεί για να χαρακτηρίσει το μεταγραφικό πληθυσμών ανοσολογικών και μη ανοσοποιητικών κυττάρων από αλλοιωμένο και μη αλλοιωμένο δέρμα σε φλεγμονώδεις καταστάσεις και καταστάσεις υπερευαισθησίας. Οι μεταγραφικές αλλαγές στο σημείο της νόσου όχι μόνο παρέχουν πληροφορίες για την τρέχουσα κατανόηση των παθογόνων μηχανισμών της νόσου, αλλά βοηθούν επίσης στον εντοπισμό βασικών πληθυσμών παθογόνων Τ-κυττάρων, υπερεκφρασμένων γονιδίων και αλλαγμένων κυτταρικών οδών. όλα αυτά μπορούν να μεταφραστούν σε κλινική εφαρμογή εξατομικευμένης ιατρικής (Shalek and Benson, 2017). Σε δερματικές βλάβες της ψωρίασης, αυτή η τεχνική έχει χρησιμοποιηθεί για τη διασαφήνιση των προφίλ γονιδιακής έκφρασης παθογόνων έναντι ρυθμιστικών υποσυνόλων ανοσοκυττάρων σε σύγκριση με αυτά στο φυσιολογικό δέρμα και για τον καθορισμό εξατομικευμένων και στοχευμένων προσεγγίσεων θεραπείας (Kim et al., 2021). Επιπλέον, σε δερματικές βλάβες του DRESS, έχουν εφαρμοστεί αναλύσεις μονοπατιού για τον προσδιορισμό του μετατροπέα σήματος Jak και του ενεργοποιητή των οδών μεταγραφής ως πιθανούς θεραπευτικούς στόχους (Kim et al., 2020). Η κατανόηση του μεταγραφικού προφίλ του φυσιολογικού δέρματος εντός και εκτός της λοίμωξης HIV θα δώσει περισσότερες πληροφορίες για τα ανοσοκύτταρα και τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης στη σταθερή κατάσταση. Περαιτέρω προσδιορισμός προφίλ του μολυσμένου με HIV άρρωστο δέρμα θα βοηθήσει στον χαρακτηρισμό πληθυσμών κυττάρων που προκαλούν ασθένειες.

Οφέλη από το cistanche-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

Χωρική μεταγραφική

Παρά τις πρόσφατες προόδους στο scRNA-seq στον εντοπισμό απομονωμένων κυτταρικών υποπληθυσμών στον ιστό, η αδυναμία σύλληψης του χωρικού εντοπισμού των κυττάρων εντός της θέσης του ιστού της νόσου ήταν ένας σημαντικός περιορισμός. Αυτές οι χωρικές πληροφορίες είναι ζωτικής σημασίας για την κατανόηση της ενδοκυτταρικής επικοινωνίας που βρίσκεται κάτω από το φυσιολογικό και άρρωστο δέρμα (Longo et al., 2021; Rao et al., 2021). Η χωρική μεταγραφική αντιμετωπίζει αυτήν την πρόκληση χαρτογραφώντας φυσικά σύνολα γονιδίων που εκφράζονται σε συγκεκριμένα κυτταρικά υποσύνολα στον πραγματικό ιστό, ρίχνοντας φως στις θέσεις που εμπλουτίζονται για ξεχωριστά σύνολα γονιδίων. Αυτή η τεχνική χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο για τον χαρακτηρισμό άλλων δερματικών διαταραχών όπως ο καρκίνος (Ma et al., 2021), αλλά από ό,τι γνωρίζουμε, δεν έχει εφαρμοστεί προηγουμένως για τον χαρακτηρισμό φλεγμονωδών και υπερευαισθησίας δερματικών διαταραχών που περιγράφονται σε αυτήν την ανασκόπηση. Επομένως, η ενσωμάτωση της προσέγγισης scRNA-seq με έναν φυσικά χαρτογραφημένο μεταγραφικό άτλαντα φυσιολογικού δέρματος εντός και εκτός του HIV θα συμπληρώσει περαιτέρω τη φύση και την τοπική κατανομή των μεταγραφικών αλλαγών που παρατηρούνται στο άρρωστο δέρμα.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΕΙΣ

Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι η μόλυνση από τον ιό HIV αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης διαφόρων φλεγμονωδών δερματικών διαταραχών. Έχουν προταθεί και περιγραφεί αρκετές ανοσολογικές αλλαγές που προκαλούνται από τον HIV συστηματικά και στο επίπεδο του δέρματος. Η ομοιοστατική λειτουργία τόσο των υποομάδων του ανοσοποιητικού (έμφυτου και προσαρμοστικού) όσο και των μη ανοσοποιητικών κυττάρων που κατοικούν στο δέρμα μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από τον HIV και αυτή η τοπική ανοσολογική απορρύθμιση είναι ο κύριος μοχλός για την εμφάνιση φλεγμονωδών δερματικών διαταραχών. Η άμεση μηχανιστική οδός του HIV στο σημείο της νόσου για την ανάπτυξη συγκεκριμένων δερματικών διαταραχών παραμένει άγνωστη και υπάρχουν περιορισμένες ερευνητικές προσεγγίσεις που εφαρμόζονται στο σημείο της νόσου για τη διερεύνηση αυτού. Οι μελλοντικές ερευνητικές προσπάθειες πρέπει να επικεντρωθούν στην εφαρμογή αυτών των πιο προηγμένων μονοκυτταρικών και χωρικών μεταγραφικών προσεγγίσεων, εκτός από τις διευρυμένες προσεγγίσεις ανοσοϊστοχημείας και πολυπλεξίας, για να κατανοηθούν καλύτερα οι συγκεκριμένες αλλαγές στην ανοσία του δέρματος που προκαλούν φλεγμονώδεις διαταραχές και διαταραχές υπερευαισθησίας, με δυνατότητα ανάπτυξης νέους βιοδείκτες και στρατηγικές παρέμβασης.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Το έργο με τη διαμεσολάβηση του ανοσοποιητικού συστήματος Ανεπιθύμητες Αντιδράσεις Φαρμάκων-Αφρική αποτελεί μέρος του προγράμματος Εταιρικής Σύμπραξης 2 για κλινικές δοκιμές ευρωπαϊκών και αναπτυσσόμενων χωρών που υποστηρίζεται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (αριθμός επιχορήγησης TMA2017SF-1981). Το Μητρώο και Βιοαποθετήριο Ανεπιθύμητων Αντιδράσεων Φαρμάκων με Διαμεσολάβηση του ανοσοποιητικού συστήματος-Νότια Αφρική υποστηρίζεται από το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργιών και Λοιμωδών Νοσημάτων του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας (NIH) με αριθμό βραβείου R01AI152183. Το JGP υποστηρίζεται από ένα βραβείο ανάπτυξης καριέρας του NIH Fogarty (K43TW011178-04). Το TC λαμβάνει οικονομική υποστήριξη από την Επιτροπή Ερευνών του Τμήματος της Σχολής Επιστημών Υγείας του Πανεπιστημίου του Κέιπ Τάουν και μια υποτροφία MSc που χρηματοδοτείται από το NIH (5 D43 TW010559). Η CB και η RS λαμβάνουν οικονομική υποστήριξη από τη Σύμπραξη Ευρωπαϊκών και Αναπτυσσόμενων Χωρών για Κλινικές Δοκιμές. Το PC υποστηρίζεται από την υποτροφία NIH Fogarty PhD (5 D43 TW010559) και το Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας της Νότιας Αφρικής μέσω του Τμήματος Ανάπτυξης Ερευνητικής Ικανότητας στο πλαίσιο του Εθνικού Προγράμματος Υποτρόφων Υγείας Bongani Mayosi. Η εργασία του RL υποστηρίζεται από το Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας της Νότιας Αφρικής και την υποστήριξη μη αξιολογημένων ερευνητών από το Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών της Νότιας Αφρικής. Το EJP αναφέρει επιχορηγήσεις από το NIH (P50GM115305, R01HG010863, R01AI152183, U01AI154659, R13AR078623, UAI109565) και το Εθνικό Συμβούλιο Υγείας και Ιατρικής Έρευνας της Αυστραλίας. Λαμβάνει δικαιώματα από την Uptodate και αμοιβές συμβούλων από τις Janssen, Vertex, Biocryst και Regeneron. Είναι συνδιευθύντρια του ID Pty και κατέχει δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για τεστ HLA-B*57:01 για υπερευαισθησία στην αβακαβίρη και έχει δίπλωμα ευρεσιτεχνίας σε εκκρεμότητα για την ανίχνευση του ανθρώπινου λευκοκυτταρικού αντιγόνου-A*32:01 σε σχέση με τη διάγνωση της αντίδρασης φαρμάκου με ηωσινοφιλία και Συστημικά Συμπτώματα χωρίς καμία οικονομική αμοιβή και χωρίς άμεση σχέση με την υποβληθείσα εργασία. Αναγνωρίζουμε την Karen Adamson, μια ανεξάρτητη σχεδιάστρια γραφικών, από το Κέιπ Τάουν της Νότιας Αφρικής, η οποία βοήθησε στην εικονογράφηση φιγούρων.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

Afonso JP, Tomimori J, Michalany NS, Nonogaki S, Porro AM. Κνησμώδης βλατιδώδης έκρηξη και ηωσινοφιλική ωοθυλακίτιδα που σχετίζεται με λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV): μια ιστοπαθολογική και ανοσοϊστοχημική συγκριτική μελέτη. J Am Acad Dermatol 2012; 67:269- 75. [PubMed: 22521200]

Alpalhão M, Borges-Costa J, Filipe P. Ψωρίαση στη μόλυνση HIV: μια ενημέρωση. Int J STD AIDS 2019; 30:596–604. [PubMed: 30813860]

Amerio P, Verdolini R, Proietto G, Feliciani C, Toto P, Shivji G, et al. Ο ρόλος των κυτοκινών Th2, του RANTES και της ηοταξίνης στην ηωσινοφιλική ωοθυλακίτιδα που σχετίζεται με το AIDS. Acta Derm Venereol 2001; 81:92–5. [PubMed: 11501668]

Bilu D, Mamelak AJ, Nguyen RH, Queiroz PC, Kowalski J, Morison WL, et al. Κλινικός και επιδημιολογικός χαρακτηρισμός της φωτοευαισθησίας σε οροθετικά άτομα. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004; 20:175-83. [PubMed: 15238095]

Boasso A, Shearer GM, Chougnet C. Ανοσολογική απορρύθμιση στη μόλυνση από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας: ξέρετε το, διορθώστε το, αποτρέψτε το; J Intern Med 2009; 265:78–96. [PubMed: 19093962]

Borrás-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Borrás C, Casterá E. Ανεπιθύμητες δερματικές αντιδράσεις που σχετίζονται με τα νεότερα αντιρετροϊκά φάρμακα σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας. J Antimicrob Chemother 2008; 62:879-88. [PubMed: 18653488]

Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, Asher AI, Cervasi B, Asher TE, et al. Διαφορική μείωση των Τ-κυττάρων Th17 CD4 σε παθογόνες και μη παθογόνες φακοϊικές λοιμώξεις. Blood 2008; 112:2826-35. [PubMed: 18664624]

Brenner S, Wolf R, Ophir J. Ηωσινοφιλική φλυκταινώδης θυλακίτιδα: μια στείρα θυλακίτιδα άγνωστης αιτίας; J Am Acad Dermatol 1994; 31:210–2. [PubMed: 8040403] Britto GR, Augustine M. Βλεννογονοδερματικές εκδηλώσεις μόλυνσης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) σε παιδιά σχετικά με τον βαθμό ανοσοκαταστολής. Int J Dermatol 2019; 58:1165– 71. [PubMed: 30927252]

Campbell GR, To RK, Spector SA. Το TREM-1 προστατεύει τα μολυσμένα με HIV-1-μακροφάγα από την απόπτωση μέσω της διατήρησης της μιτοχονδριακής λειτουργίας. mBio 2019; 10. e02638–19. [PubMed: 31719184]

Cardone M, Garcia K, Tilahun ME, Boyd LF, Gebreyohannes S, Yano M, et al. Ένα διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού για το HLA-B*57:01-συνδεδεμένη ανοχή και αντιδραστικότητα στο φάρμακο αβακαβίρης. J Clin Invest 2018; 128:2819–32. [PubMed: 29782330]

Cedeno-Laurent F, Gómez-Flores M, Mendez N, Ancer-Rodríguez J, Bryant JL, Gaspari AA, et al. Νέες πληροφορίες για τις πρωτογενείς δερματικές διαταραχές του HIV-1-. J Int AIDS Soc 2011; 14:5. [PubMed: 21261982]

Chen H, Hayashi G, Lai OY, Dilthey A, Kuebler PJ, Wong TV, et al. Οι ασθενείς με ψωρίαση εμπλουτίζονται με γενετικές παραλλαγές που προστατεύουν από τη νόσο του HIV-1. PLoS Genet 2012; 8:e1002514. [PubMed: 22577363]

Cheuk S, Wikén Μ, Blomqvist L, Nylén S, Talme T, Ståhle Μ, et al. Τα επιδερμικά κύτταρα Th22 και Tc17 σχηματίζουν μια εντοπισμένη μνήμη ασθένειας στην κλινικά θεραπευμένη ψωρίαση. J Immunol 2014; 192:3111-20. [PubMed: 24610014] Chevalier MF, Weiss L. Η διχασμένη προσωπικότητα των ρυθμιστικών Τ κυττάρων στη μόλυνση HIV. Blood 2013; 121:29–37. [PubMed: 23043072]

Chompunud Na Ayudhya C, Roy S, Thapaliya M, Ali H. Roles of a mastcell-specific receptor MRGPRX2 in Host Defense and Inflammation. J Dent Res 2020; 99:882–90. [PubMed: 32392433]

Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY, et al. Η γρανουλυσίνη είναι ένας βασικός μεσολαβητής για τον θάνατο των διάσπαρτων κερατινοκυττάρων στο σύνδρομο Stevens-Johnson και την τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Nat Med 2008; 14:1343–50. [PubMed: 19029983]

Clark RA. Μόνιμοι Τ κύτταρα μνήμης στην ανθρώπινη υγεία και ασθένειες. Sci Transl Med 2015; 7:269rv1. Clausen B, Stoitzner P. Λειτουργική εξειδίκευση των υποσυνόλων των δενδριτικών κυττάρων του δέρματος στη ρύθμιση των αποκρίσεων των Τ κυττάρων. Front Immunol 2015; 6:534. [PubMed: 26557117]

Clerici M, Shearer GM. A TH1–>Ο διακόπτης TH2 είναι ένα κρίσιμο βήμα στην αιτιολογία της λοίμωξης HIV. Immunol Today 1993; 14:107-11. [PubMed: 8096699] Clerici M, Shearer GM. Η υπόθεση Th1-Th2 της μόλυνσης από τον ιό HIV: νέες γνώσεις. Immunol Today 1994; 15:575-81. [PubMed: 7848519]

Coates M, Lee MJ, Norton D, MacLeod AS. Η μικροχλωρίδα του δέρματος και του εντέρου και το συγκεκριμένο έμφυτο ανοσοποιητικό τους σύστημα. Front Immunol 2019; 10:2950. [PubMed: 31921196]

Dlova NC, Mosam A. Φλεγμονώδεις μη λοιμώδεις δερματώσεις του HIV. Dermatol Clin 2006; 24:439e48. vi. [PubMed: 17010774]

Dube N, Adewusi E, Summers R. Κίνδυνος του συνδρόμου StevensJohnson που σχετίζεται με τη nevirapine μεταξύ εγκύων γυναικών που έχουν μολυνθεί με HIV: το Εθνικό Κέντρο Φαρμακευτικής Επαγρύπνησης Medunsa, 2007e2012. S Afr Med J 2013; 103:322–5. [PubMed: 23971123]

Egbuniwe IU, Karagiannis SN, Nestle FO, Lacy KE. Επανεξέταση του ρόλου των Β κυττάρων στην ανοσολογική επιτήρηση του δέρματος. Trends Immunol 2015; 36:102–11. [PubMed: 25616715]

Ekpe O Κνησμώδης βλατιδώδης έκρηξη του HIV: ένα άρθρο ανασκόπησης. Our Dermatol Online 2019; 10:191–6. Fauci AS, Mavilio D, Kottilil S. Κύτταρα NK στη μόλυνση HIV: ένα παράδειγμα για προστασία ή στόχους για ενέδρα [δημοσιευμένη διόρθωση εμφανίζεται στο Nat Rev Immunol 2005;5:960] Nat Rev Immunol 2005;5:835–43. [PubMed: 16239902]

Fercek I, Lugovic-Mihic L, Tambic-Andrasevic A, Cesic D, Grginic AG, Beslic I, et al. Διαθέτει μικροχλωρίδα του δέρματος κοινές φλεγμονώδεις παθήσεις του δέρματος. Life (Βασιλεία) 2021, 11:962. [PubMed: 34575111]

Fife DJ, Waller JM, Jeffes EW, Koo JY. Αποκάλυψη των παραδόξων της ψωρίασης που σχετίζεται με τον HIV: μια ανασκόπηση των υποομάδων Τ-κυττάρων και των προφίλ κυτοκίνης. Dermatol Online J 2007;13:4. Fontana RJ, Li YJ, Phillips Ε, Saeed Ν, Barnhart Η, Kleiner D, et αϊ. Η ηπατοτοξικότητα της αλλοπουρινόλης σχετίζεται με αλληλόμορφα αλληλόμορφα αντιγόνου ανθρώπινων λευκοκυττάρων κατηγορίας Ι. Liver Int 2021; 41:1884–93. [PubMed: 33899326]

Fröschl M, Land HG, Landthaler M. Σμηγματορροϊκή δερματίτιδα και ατοπικό έκζεμα στη μόλυνση από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας. Semin Dermatol 1990; 9:230–2. [PubMed: 2145024]

Gaide O, Emerson RO, Jiang X, Gulati Ν, Nizza S, Desmarais C, et al. Κοινή κλωνική προέλευση των Τ-κυττάρων κεντρικής και μόνιμης μνήμης μετά από ανοσοποίηση δέρματος. Nat Med 2015; 21:647–53. [PubMed: 25962122]

Galhardo MC, Alvarenga FF, Schueler G, Perez M, Morgado MG, Ferreira Η, et al. Το φυσιολογικό δέρμα ατόμων που έχουν μολυνθεί με HIV περιέχει αυξημένο αριθμό δερματικών CD8 Τ κυττάρων και φυσιολογικό αριθμό κυττάρων Langerhans. Braz J Med Biol Res 2004; 37:745–53. [PubMed: 15107938]

Garg T, Sanke S. Φλεγμονώδεις δερματοπάθειες στον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας. Indian J Sex Transm Dis AIDS 2017; 38:113–20. [PubMed: 30148263]

Giorgini S, Martinelli C, Tognetti L, Carocci A, Giuntini R, Mastronardi V, et al. Χρήση του αυτοκόλλητου τεστ για τη διάγνωση της αντίδρασης υπερευαισθησίας που σχετίζεται με την αβακαβίρη σε ασθενείς με HIV. Dermatol Ther 2011; 24:591–4. [PubMed: 22515676]

Gonçalo M, Coutinho I, Teixeira V, Gameiro AR, Brites MM, Nunes R, et al. Το HLA-B*58:01 είναι ένας παράγοντας κινδύνου για DRESS που προκαλείται από αλλοπουρινόλη και σύνδρομο Stevens-Johnson/τοξική επιδερμική νεκρόλυση σε πορτογαλικό πληθυσμό. Br J Dermatol 2013; 169:660–5. [PubMed: 23600531]

Goodman CW, Brett AS. Φυλή και φαρμακογονιδιωματική εξατομικευμένη ιατρική ή άστοχη πρακτική; JAMA 2021; 325:625–6. [PubMed: 33492362]

Gray CM, O'Hagan KL, Lorenzo-Redondo R, Olivier AJ, Amu S, Chigorimbo-Murefu N, et al. Επίδραση του συνδέτη χημειοκίνης CC 27, της ανατομίας της ακροποσθίας και των σεξουαλικά μεταδιδόμενων λοιμώξεων στη διαθεσιμότητα κυττάρων-στόχων του HIV-1 σε εφήβους Νοτιοαφρικανούς άνδρες. Mucosal Immunol 2020; 13:118-27. [PubMed: 31619762]

Grimes J, Desai S, Charter NW, Lodge J, Moita Santos RM, Isidro-Llobet A, et al. Το MrgX2 είναι ένας ακατάστατος υποδοχέας για βασικά πεπτίδια που προκαλούν ψευδοαλλεργικές και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις από μαστοκύτταρα. Pharmacol Res Perspect 2019; 7:e00547. [PubMed: 31832205]

Hamada T, Aoyama Y, Shirafuji Y, Iwatsuki K. Φαινοτυπική ανάλυση του κυκλοφορούντος υποσυνόλου Τ-κυττάρων και η συσχέτισή του με το βάρος της δερματικής νόσου σε ασθενείς με χρόνια ακτινική δερματίτιδα: μια αιματολογική και κλινικοπαθολογική μελέτη 20 ατόμων. Int J Dermatol 2017; 56:540–6. [PubMed: 28176301]

Haniffa M, Gunawan M, Jardine L. Ανθρώπινα δενδριτικά κύτταρα δέρματος σε υγεία και ασθένεια. J Dermatol Sci 2015; 77:85–92. [PubMed: 25301671]

Haniffa M, Shin A, Bigley V, McGovern N, Teo P, Βλέπε P, et al.. Οι ανθρώπινοι ιστοί περιέχουν CD141hi διασταυρούμενα δενδριτικά κύτταρα με λειτουργική ομολογία με CD103+ μη λεμφοειδή δενδριτικά κύτταρα ποντικού. Immunity 2012; 37:60–73. [PubMed: 22795876]

Hasan M, Yunihastuti E, Teguh HK, Abdullah M. Επίπτωση και προγνωστικοί παράγοντες του εξανθήματος που σχετίζεται με τη nevirapine και το efavirenz μεταξύ των ασθενών με HIV στην Ινδονησία. Asian Pac J Allergy Immunol 2022; 40:141–6. [PubMed: 32061245]