Εντερικό μικροβίωμα και ίνωση οργάνων Ⅲ

6. Ίνωση καρδιάς

Καρδιαγγειακές παθήσειςείναι απαγκόσμια υγεία και οικονομική επιβάρυνση, λαμβάνοντας ~17,9 εκατομμύρια ζωές κάθε χρόνο [161]. Καρδιακή ίνωσηείναι παθολογικό χαρακτηριστικό τουτις περισσότερες καρδιαγγειακές παθολογίεςΚαι σχεδόν όλες οι αιτιολογίες των καρδιακών παθήσεων περιλαμβάνουν το σχηματισμό ίνωσης που επιμένει στο μυοκάρδιο ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΥ) ακόμη και μετά από συμβατική θεραπεία [162,163]. Σε κυτταρικό επίπεδο, η ίνωση προκύπτει από την ενεργοποίηση των ινοβλαστών από προφλεγμονώδη σήματα όπως το TGF- 1 [164]. Σε απόκριση σε αυτά τα ερεθίσματα, οι ινοβλάστες πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται στους μυοϊνοβλάστες, αποκτώντας νέα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά, όπως αυξημένη έκφραση του SMA και έκκριση συστατικών ECM, όπως ινίδια κολλαγόνου τύπου Ι και ΙΙΙ, τα οποία με τον καιρό διασταυρώνονται και σχηματίζουν ώριμα και συμπαγή ίνες [165,166]. Παρά το γεγονός ότι είναι σχετικό με την αρχική διαδικασία επισκευής, δηλαδή, στο πλαίσιο τουέμφραγμα του μυοκαρδίου, Η υπερβολική ίνωση αυξάνει την ακαμψία των ιστών, βλάπτει τη σύζευξη των καρδιομυοκυττάρων, διευκολύνει τις αρρυθμίες και συμβάλλει στηνδυσλειτουργία οργάνωνκαι HF. Ως εκ τούτου, η έγκαιρη ανίχνευση, η πρόληψη και η αναστροφή της καρδιακής ίνωσης είναι βασικοί στόχοι για την προώθηση της διαχείρισης της καρδιακής ανεπάρκειας.

ΝΕΑ ΦΥΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΓΙΑΚΑΡΔΙΑΚΗ ΙΝΩΣΗ

Την τελευταία δεκαετία, αρκετές μελέτες έχουν τονίσει ότι οι αλλαγές στη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου και στην εντερική διαπερατότητα επηρεάζουν έντονα τον μεταβολισμό του ξενιστή και σχετίζονται μεανάπτυξη καρδιαγγειακών παθήσεωνκαι HF [167-172]. Αυτές οι μελέτες συνέβαλαν στη δημιουργία της «υπόθεσης του εντέρου της καρδιακής ανεπάρκειας», η οποία προτείνει ότι η απορρύθμιση του μικροβιώματος του εντέρου μπορεί να συμβάλει σε δυσμενή έκβαση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Εν συντομία, μια μείωση της καρδιακής παροχής που παρατηρείται σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια οδηγεί σε μείωση τηςεντερική αιμάτωση,ισχαιμία,και διαταραχή του βλεννογόνου, που τελικά οδηγεί σε υψηλότερη διαπερατότητα του εντέρου και αλλοιώσεις στη μικροβιακή σύνθεση του εντέρου. Συλλογικά, αυτές οι τροποποιήσεις δημιουργούν υψηλότερες συγκεντρώσεις και διακυμάνσεις στην περιεκτικότητα σε μικροδιϊκά υποπροϊόντα που φτάνουν στην κυκλοφορία, συμβάλλοντας τελικά στην παθογένεση της καρδιακής ανεπάρκειας. Αυτή η επίδραση μπορεί να προκύψει από μια άμεση επίδραση μεταβολιτών ζύμωσης, όπως TMAO, SCFAs και δευτερογενές χολικό οξύ, ή έμμεσα, μέσωχρόνια ενεργοποίηση της φλεγμονήςκαι/ή οξειδωτικό στρες που δημιουργείται από ενδοτοξίνες στην κυκλοφορία. Αυτά τα μόρια επηρεάζουν την καρδιάρύθμιση πολλών διαδικασιών, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης καρδιακής ίνωσης.

Ο Cani και οι συνεργάτες του [173] έδειξαν ότι η δυσβίωση του εντέρου, που προκαλείται με τη χρήση αντιβιοτικής θεραπείας (που συνίσταται στη μείωση των Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. και Bacteroides-Prevotella spp.), αύξησε τα συστηματικά επίπεδα LPS και κατά συνέπεια αύξησε τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες. Χαμηλές ποσότητες LPSs στην κυκλοφορία πυροδοτούν καρδιακή και νεφρική ίνωση, ακόμη και απουσία προηγούμενης βλάβης [78,174]. Επειδή οι καρδιακοί ινοβλάστες εκφράζουν τον TLR4, για τον οποίο το LPS είναι συνδέτης, αυτά τα κύτταρα ανταποκρίνονται άμεσα στα LPS ενεργοποιώντας το NLRP3 (πρωτεΐνη 3 που περιέχει τον τομέα NOD-, LRR και πυρίνη) φλεγμονώδες/κασπάση-1/IL{11 }}, συμβάλλοντας περαιτέρω στη φλεγμονή. Το LPS επάγει την έκφραση της IL-6 στους καρδιακούς ινοβλάστες [175], η οποία με τη σειρά της προάγει τη διαφοροποίηση των ινοβλαστών στους μυοϊνοβλάστες και το σχηματισμό ίνωσης του μυοκαρδίου [176]. Ως εκ τούτου, αν και το LPS δεν προάγει άμεσα την ενεργοποίηση ινοβλαστών [177], επαναπρογραμματίζει τους ινοβλάστες προς το σχηματισμό ενόςπροφλεγμονώδηκαι ινωδογόνο μικροπεριβάλλον στην καρδιά.

Ένας από τους καλύτερα μελετημένους μεσολαβητές του άξονα εντέρου-καρδιάς είναι ο εξαρτώμενος από τη μικροχλωρίδα Metabo lite TMAO που σχετίζεται με κακή πρόγνωση και αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας σε καρδιαγγειακές παθήσεις [126,178-180]. Το TMAO έχει επίσης εμπλακεί στην ανάπτυξη καρδιακής ίνωσης σε μελέτες σε ζώα [181,182], συγκεκριμένα, στο πλαίσιο της υπερφόρτωσης πίεσης [183,184]. Μηχανιστικά, ο Li και οι συνεργάτες του [185] προχώρησαν στην ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NOD-NLRP3 ως πιθανό ένοχο για την προκαλούμενη από TMAO επιδείνωση της καρδιακής ίνωσης σε ποντίκια που έλαβαν δοξορουβικίνη. Στην πραγματικότητα, in vitro, το TMAO προκάλεσε την παραγωγή, τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση κολλαγόνου ινοβλαστών, υποδηλώνοντας ότι αυτός ο μεταβολίτης μπορεί να επηρεάσει άμεσα τη λειτουργία των καρδιακών ινοβλαστών [185]. Ως εκ τούτου, η διαμόρφωση των επιπέδων TMAO θα μπορούσε να αξιοποιηθεί θεραπευτικά για την πρόληψη/τον έλεγχο του σχηματισμού ίνωσης του μυοκαρδίου. Σύμφωνα με αυτό, ο Organ και οι συνεργάτες του [186] έδειξαν ότι τα επίπεδα TMAO μπορούν να μειωθούν είτε με διατροφική απόσυρση του TMAO είτε με αποκλεισμό της μικροβιακής παραγωγής TMAO χρησιμοποιώντας ιωδομεθυλοχολίνη, έναν αναστολέα της λυάσης της τριμεθυλαμίνης. Η αναστολή του TMAO από τη λυάση τριμεθυλαμίνης ήταν ικανή να περιορίσει την ινωτική απόκριση ως απόκριση στην υπερφόρτωση πίεσης και σε μια δίαιτα χολίνης [186]. Αντίθετα, η απόσυρση του TMAO από τη δίαιτα βελτίωσε την καρδιακή αναδιαμόρφωση και τη λειτουργία, αλλά δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στην ίνωση του μυοκαρδίου, υποδεικνύοντας ότι από τη στιγμή που διαπιστωθεί, η αναστροφή της ίνωσης του μυοκαρδίου είναι δύσκολο να επιτευχθεί [186]. Η μεταφραστική σημασία της ινωτικής επίδρασης του TMAO έχει αποδειχθεί σε ασθενείς με HIV, καθώς το TMAO συσχετίστηκε με διάχυτη ίνωση του μυοκαρδίου και προτάθηκε ως πιθανός δείκτης πρώιμης δομικής αναδιαμόρφωσης της καρδιάς [187]. Στην ίδια μελέτη, τα επίπεδα TMAO συσχετίστηκαν περαιτέρω με συστηματικά επίπεδα τροπονίνης-Ι, γαλακτίνης-3 και Ν-τερματικού προεγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου, τα οποία είχαν προηγουμένως συσχετιστεί με καρδιακή ίνωση.

Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση υποδεικνύει έναν προστατευτικό ρόλο της πρόσληψης διαιτητικών ινών έναντι των καρδιαγγειακών παθήσεων [188]. Οι κύριοι μεταβολίτες που προκύπτουν από τη ζύμωση μη εύπεπτων ινών από τη μικροχλωρίδα του εντέρου είναι τα SCFA, συγκεκριμένα, το οξικό, το βουτυρικό και το προπιονικό, που μεσολαβούν στην επίδρασή τους δεσμεύοντας τους GPCRs (συγκεκριμένα, GPR41, GPR43, Olfr78 και GPR109a) ή/και αναστέλλοντας δραστηριότητα αποακετυλάσης ιστόνης (ανασκόπηση στο [189]). Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι τα SCFAs ρυθμίζουν την αρτηριακή πίεση και είναι καρδιοπροστατευτικά στο σχηματισμό ίνωσης του μυοκαρδίου [190,191]. Τα νοκ-άουτ ποντίκια GPR41, GPR43, GPR109a και GPR43/GPR109a αναπτύσσουν περιαγγειακή ίνωση [192]. Η ίδια μελέτη έδειξε περαιτέρω ότι ο συνδυασμός ενός ήπιου υπερτασικού ερεθίσματος με μια δίαιτα χωρίς ανθεκτικά άμυλα οδηγεί στη δυσβίωση του εντέρου και την καρδιακή περιαγγειακή ίνωση, η οποία μπόρεσε να διασωθεί μέσω της προσθήκης οξικού, προπιονικού και βουτυρικού στο πόσιμο νερό [192]. Μηχανιστικά, ο Marques και οι συνεργάτες του [193] απέδειξαν ότι η προστατευτική δράση των ινών και του οξικού SCFA περιλαμβάνει την αναστολή της καρδιακής απόκρισης πρώιμης ανάπτυξης-1, η οποία είχε προηγουμένως συσχετιστεί με καρδιακή αναδιαμόρφωση, φλεγμονή και ίνωση [194] . Ιδιαίτερα, η ανοσοτροποποιητική συνάφεια των SCFAs έχει επίσης επισημανθεί πρόσφατα, όταν τα καρδιοπροστατευτικά οφέλη του προπιονικού, ειδικά στην καρδιακή ίνωση και υπερτροφία, αποδείχθηκε ότι καταργήθηκαν όταν τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα εξαντλήθηκαν [195]. Αν και η καρδιοπροστατευτική δράση των SCFAs φαίνεται να βασίζεται εν μέρει σε μια τοπική επίδραση στα κύτταρα του μυοκαρδίου, δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί εάν οι καρδιακοί ινοβλάστες ανταποκρίνονται σε αυτούς τους μεταβολίτες.

Τα δευτερογενή χολικά οξέα [196], το δεοξυχολικό οξύ και το λιθοχολικό οξύ, είναι προϊόν της μικροχλωρίδας του λεπτού εντέρου μετά την επεξεργασία των πρωτογενών χολικών οξέων που συντίθενται από το ήπαρ. Διαφορετικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και στεφανιαία νόσο εμφανίζουν μεταβολές στην απέκκριση και τα επίπεδα του χολικού οξέος στον ορό [197,198]. Συνολικά, η δομική σύνθεση και η υδροφοβικότητα της χολής καθορίζουν την κυτταροτοξικότητά της. Το πιο υδρόφιλο και λιγότερο κυτταροτοξικό δευτερογενές χολικό οξύ είναι το ουρσοδεοξυχολικό οξύ, για το οποίο έχουν αναφερθεί ευεργετικές επιδράσεις στην καρδιά, συγκεκριμένα, με τη βελτίωση της περιφερειακής ροής του αίματος και την προστασία από αρρυθμίες [199-201]. Ωστόσο, αν και το ουρσοδεοξυχολικό οξύ μπορεί να στοχεύσει ινοβλάστες [202], ο ρόλος αυτού του δευτερογενούς χολικού οξέος στη ρύθμιση της καρδιακής ίνωσης είναι επί του παρόντος ασαφής [203].

Συνολικά, η επίδραση της μικροχλωρίδας του εντέρου στις καρδιαγγειακές παθήσεις, και συγκεκριμένα στην ίνωση του μυοκαρδίου, είναι καλά τεκμηριωμένη. Λιγότερα είναι γνωστά σχετικά με τους μηχανισμούς με τους οποίους η εντερική μικροχλωρίδα επηρεάζει την καρδιά και εάν η επίδραση στην ίνωση του μυοκαρδίου είναι άμεση επίδραση στους ινοβλάστες και/ή αποτέλεσμα της ρύθμισης της φλεγμονής, του μεταβολισμού ή/και της αγγειακής λειτουργίας. Η πρόοδος στη μηχανιστική κατανόησή μας για τον άξονα εντέρου-καρδιάς σίγουρα θα συμβάλει στην αποκάλυψη σημαντικών παραγόντων για τη θεραπευτική στόχευση της ίνωσης του μυοκαρδίου.

Στον Πίνακα 1, παρουσιάζεται μια σύνοψη των κύριων αποτελεσμάτων σχετικά με τις αλλοιώσεις της μικροχλωρίδας του εντέρου που σχετίζονται με την ίνωση και τις ινωτικές οδούς σε διαφορετικά όργανα.

7. Η δίαιτα ως παράγοντας στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της ίνωσης

Η δίαιτα έχει τεράστιο αντίκτυπο σε πολλές πτυχές της υγείας μας και ένα τέλος υγιεινού τρόπου ζωής που προσομοιώνει μια επαρκή δίαιτα και ρουτίνα άσκησης είναι το κλειδί για μια υγιή ζωή. Η φλεγμονή είναι ένα γνωστό κρίσιμο έναυσμα για την ίνωση και η δίαιτα και η φλεγμονή συνδέονται στενά [204,205]. Για παράδειγμα, οι τυπικές δίαιτες της Βόρειας Αμερικής και της Βόρειας Ευρώπης συνδέονται με υψηλότερη πρόσληψη κορεσμένων λιπών και υψηλότερα επίπεδα φλεγμονωδών δεικτών, ενώ ένα παραδοσιακό μεσογειακό διατροφικό πρότυπο έχει δείξει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα [205]. Το μικροβίωμα του εντέρου επηρεάζει επίσης τη φλεγμονή, με μια ισορροπημένη βακτηριακή κοινότητα να παρέχει τους απαραίτητους μεταβολίτες για την αναστολή της φλεγμονής του εντέρου [206]. Ένα δυσβιοτικό μικροβίωμα, από την άλλη πλευρά, φαίνεται να σχετίζεται με την παρουσία βασικών αναλυτών φλεγμονών που κυκλοφορούν [207]. Η διατροφή παίζει σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση του μικροβιώματος του εντέρου, με μελέτες που δείχνουν ότι οι διατροφικές αλλαγές είναι ικανές να προκαλέσουν μεγάλες μικροβιακές αλλαγές [208].

Αρκετές μελέτες συσχετίζουν μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λίπος και χοληστερόλη με διαφορετικούς τύπους ίνωσης (για παράδειγμα ηπατική, λεμφαδένας και καρδιακή ίνωση).Μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσος, το οποίο μπορεί να προχωρήσει σεηπατική ίνωση, χαρακτηρίζεται από υπερβολική συσσώρευση λίπους στα ηπατοκύτταρα και η μεταβολική ανισορροπία που εμπλέκεται μπορεί να προκύψει λόγω του αυξημένου διατροφικού λίπους που μεταφέρεται στο ήπαρ από το έντερο, είτε λόγω αυξημένης πρόσληψης-διατροφής- είτε λόγω μη ρυθμισμένου μικροβιώματος του εντέρου [209]. Μια μελέτη από τους Charlton και τους συνεργάτες [210] ανέφερε ότι μια «δίαιτα γρήγορου φαγητού», μια δίαιτα βασισμένη σε υψηλή χοληστερόλη, υψηλά κορεσμένα λιπαρά και υψηλή φρουκτόζη, ήταν σε θέση να αντιγράψει με υψηλή πιστότητα την ανθρώπινη κατάσταση της ινώδους NASH σε ποντίκια και Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίχθηκαν από τον Yang και τους συνεργάτες του [211]. Όσον αφορά την ίνωση των λεμφαδένων, ο Magnuson και οι συνεργάτες του [212] ανέφεραν ότι τα ποντίκια που τρέφονταν με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά για 13 εβδομάδες συσσώρευσαν σπλαχνικό λίπος, το οποίο συσχετίστηκε με αυξημένη ίνωση του σπλαχνικού λεμφαδένα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η επαγόμενη από τη διατροφή σπλαχνική παχυσαρκία και φλεγμονή μπορεί να οδηγήσουν σε καταστολή του ανοσοποιητικού [212]. Μια μελέτη που διερευνά τις επιδράσεις της δίαιτας στην καρδιακή νόσο [213] ανέφερε ότι οι αρουραίοι που τρέφονταν με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και χοληστερόλη εμφάνισαν καρδιακή και αγγειακή δυσλειτουργία που προκαλείται από καρδιακή ίνωση. Αυτή η έρευνα υπογραμμίζει πώς η διατροφή μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη καρδιαγγειακών παθήσεων [213].

Η σχέση μεταξύ διατροφής και ίνωσης μπορεί, ωστόσο, να υπερβαίνει τις ατομικές συνήθειες. Περιέργως, μια μελέτη από τον Thompson και τους συνεργάτες του [214] σε ένα ζωικό μοντέλο διαπίστωσε ότι μια μητρική δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αύξησε την ευαισθησία στην ανάπτυξη στεάτωσης στους απογόνους. Τα ποντίκια που εκτέθηκαν σε περιγεννητική και μετά τον απογαλακτισμό δίαιτα πλούσια σε λιπαρά ανέπτυξαν εκτεταμένη ηπατοστεάτωση σε σύγκριση με τους απογόνους που εκτέθηκαν μόνο σε δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μετά τον απογαλακτισμό. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η διατροφή της μητέρας μπορεί να διαδραματίσει μεγάλο ρόλο στην προώθηση της ταχείας εξέλιξης της NAFLD με ινωτικό φαινότυπο [214], υπογραμμίζοντας πραγματικά τη δυνατότητα της δίαιτας στην εξέλιξη της ίνωσης. Ομοίως με τα ζωικά μοντέλα, στους ανθρώπους, οι τροποποιήσεις του τρόπου ζωής συνιστώνται σε μεγάλο βαθμό σε ινώδεις ασθενείς, με την απώλεια βάρους που προκαλείται από τη δίαιτα να αποτελεί τυπική παρέμβαση στο NASH, για παράδειγμα [215,216]. Μια μεσογειακή δίαιτα χαμηλών θερμίδων συνιστάται για την απώλεια βάρους σε αυτούς τους ασθενείς και αρκετές μελέτες αναφέρουν αυτή τη δίαιτα ως προστατευτικό παράγοντα από την ηπατική ίνωση [215,217]. Η απώλεια βάρους που προκαλείται από αλλαγές στον τρόπο ζωής σχετίζεται με το επίπεδο βελτίωσης της NASH, με την υποχώρηση της ίνωσης να εμφανίζεται σε ασθενείς με απώλειες τουλάχιστον 10% [216-218]. Η επαρκής διατροφική πρόσληψη, ο βελτιωμένος μεταβολισμός των θρεπτικών συστατικών, η συμπλήρωση με ευεργετικά μόρια (π.χ. αμινοξέα) και η διαχείριση του βάρους και του δείκτη μάζας σώματος είναι κρίσιμα μέτρα για τον έλεγχο της εξέλιξης της ίνωσης του ήπατος και των πνευμόνων [196,219,220]. Δεδομένης της σχέσης μεταξύ διατροφής, φλεγμονής και ίνωσης, οι διατροφικές τροποποιήσεις φαίνεται να είναι μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την πρόληψη και τη διαχείριση της ίνωσης. Ομοίως, η τροποποίηση του μικροβιώματος από ένα δυσβιοτικό σε μια ισορροπημένη κατάσταση μπορεί να προάγει την παραγωγήαντιφλεγμονώδημόρια [206], προστατεύοντας από την εξέλιξη της νόσου και ανοίγοντας την πόρτα για το μικροβίωμα ως πιθανό θεραπευτικό στόχο στην ίνωση.