Εντερικό μικροβίωμα και ίνωση οργάνων

Περίληψη:Η ίνωση είναι μια παθολογική διαδικασία που σχετίζεται με τα περισσότεραχρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες. Ορίζεται ως υπερβολική εναπόθεση τουπρωτεΐνες εξωκυτταρικής μήτραςκαι μπορεί να επηρεάσει σχεδόν κάθε ιστό και σύστημα οργάνων στο σώμα. Ινοπολλαπλασιαστικές ασθένειες, όπως π.χεντερική ίνωση, κίρρωση του ήπατος, προοδευτική νεφρική νόσο, καικαρδιαγγειακή νόσο, συχνά οδηγούν σε σοβαρή βλάβη οργάνων και αποτελούν κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως, για την οποία δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμες αποτελεσματικές θεραπείες. Την τελευταία δεκαετία, ένας αυξανόμενος όγκος στοιχείων έχει αναδείξει το μικροβίωμα του εντέρου ως σημαντικό παράγοντα στη ρύθμιση του εγγενούς και προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος, με σοβαρές επιπτώσεις στην παθογένεση πολλαπλών διαταραχών που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό. Η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη και την εξέλιξη ινωτικών διεργασιών σε διάφορα όργανα και προβλέπεται ότι είναι ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος για τη διαχείριση της ίνωσης. Σε αυτήν την ανασκόπηση συνοψίζουμε την κατάσταση της τέχνης σχετικά με τη διασταύρωση μεταξύ της εντερικής μικροχλωρίδας και της ίνωσης οργάνων, εξετάζουμε τη σημασία της διατροφής σε διάφορες ινωτικές ασθένειες και συζητάμε θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν στο μικροβίωμα του εντέρου που διερευνώνται επί του παρόντος.

Λέξεις-κλειδιά:μικροβίωμα του εντέρου; εντερική ίνωση? ηπατική ίνωση? νεφρική ίνωση? πνευμονική ίνωση? καρδιακή ίνωση? διατροφή; θεραπευτικές στρατηγικές

ΝΕΑ ΦΥΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΓΙΑΝΕΦΡΙΚΗ ΙΝΩΣΗ

1. Εισαγωγή

Η ίνωση είναι μια πολύπλοκη παθολογική διαδικασία που προκύπτει από την υπερβολική εναπόθεση συστατικών της εξωκυτταρικής μήτρας (ECM) ως απόκριση σε τραυματισμό ιστού [1]. Είναι η τελική παθολογική έκβαση των περισσότερων χρόνιων φλεγμονωδών ασθενειών και ένας σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στη δυσλειτουργία και την ανεπάρκεια οργάνων [2]. Οι αποκρίσεις του ινωτικού ιστού μπορούν να επηρεάσουν σχεδόν κάθε σύστημα ιστού και οργάνου και ευθύνονται για έως και 45% όλων των θανάτων στις ανεπτυγμένες χώρες [3]. Παρά το γεγονός ότι αναγνωρίζεται ως μείζον πρόβλημα υγείας παγκοσμίως, πολύ λίγες θεραπείες είναι διαθέσιμες επί του παρόντος για τη θεραπεία ινωτικών διαταραχών και έχουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα [3]. Μετά τον τραυματισμό ιστού, λαμβάνει χώρα ένας περίπλοκος καταρράκτης γεγονότων που στοχεύουν στην αποκατάσταση της αρχιτεκτονικής και της λειτουργίας των ιστών. Η κυτταρική βλάβη οδηγεί στην άμεση απελευθέρωση μυριάδων φλεγμονωδών μεσολαβητών, όπως αυξητικών παραγόντων, κυτοκινών και χημειοκινών, που προάγουν τη διήθηση λευκοκυττάρων, την ενεργοποίηση των ινοβλαστών στους μυοϊνοβλάστες (εκκρίνει κολλαγόνο, -ακτίνη λείου μυός (SMA) που εκφράζει και ινοβλάστες) τη σύνθεση των συστατικών ECM. Σε περιπτώσεις μικρού και μη επαναλαμβανόμενου τραυματισμού, η αυξημένη εναπόθεση των συστατικών της ECM είναι παροδική και μόλις αποκατασταθεί το τραύμα, οι μυοϊνοβλάστες υφίστανται απόπτωση και η επανορθωτική απόκριση σταματά. Όταν ο τραυματισμός είναι σοβαρός ή μόνιμος, ωστόσο, η ενεργοποίηση των ινοβλαστών επιμένει καθώς μια χρόνια, ανεξέλεγκτη διαδικασία και τα συστατικά της ECM τείνουν να συσσωρεύονται συνεχώς, οδηγώντας στο σχηματισμό μόνιμης ινωτικής ουλής, δυσλειτουργία οργάνου και τελικά ανεπάρκεια οργάνων [1]. Οι μυοϊνοβλάστες είναι οι βασικοί κυτταρικοί μεσολαβητές της διαδικασίας αποκατάστασης και ο κύριος παράγοντας που είναι υπεύθυνος για την έκκριση των περισσότερων πρωτεϊνών ECM. Αυτά τα κύτταρα μπορεί να προκύψουν από την ενεργοποίηση μονίμων ινοβλαστών και μεσεγχυματικών κυττάρων, αλλά μπορεί επίσης να προέρχονται από μια μεγάλη ποικιλία διαφορετικών τύπων κυττάρων, όπως κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος, ενδοθηλιακά κύτταρα, επιθηλιακά κύτταρα, ινοκύτταρα (κυκλοφορούντα κύτταρα που μοιάζουν με ινοβλάστες που προέρχονται από μυελό των οστών βλαστοκύτταρα) και προερχόμενους από τον μυελό των οστών πρόγονους όπως οι λιπογόνοι πρόγονοι [4]. Οι μυοϊνοβλάστες μπορούν να ενεργοποιηθούν μέσω πολλών διαφορετικών ερεθισμάτων, όπως παρακρινών σημάτων από ανοσοκύτταρα, αυτοκρινούς παράγοντες που εκκρίνονται από μυοϊνοβλάστες και μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνους (PAMPS) που παράγονται από παθογόνους μικροοργανισμούς που αλληλεπιδρούν με υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PPRs, όπως toll-like). υποδοχείς (TLRs)) στους ινοβλάστες [5].

Το σημείο θραύσης στο οποίο η επανορθωτική διαδικασία δεν είναι πλέον σε θέση να αντιμετωπίσει την προσβολή και απορρυθμίζεται, επομένως εισέρχεται σε μια ινωτική διαδρομή, δεν είναι γνωστό. Ωστόσο, είναι ευρέως αποδεκτό ότι μόλις ενεργοποιηθούν οι ινωδογόνοι οδοί, η διαδικασία εισέρχεται σε έναν φαύλο κύκλο όπου ακόμη και οι δομικές αλλαγές των ίδιων των ινωτικών ιστών είναι τροφοδότες μιας περαιτέρω ινωτικής απόκρισης ρυθμίζοντας τη διαφοροποίηση, τη στρατολόγηση, τον πολλαπλασιασμό και την ενεργοποίηση της παραγωγής ECM. μυοϊνοβλάστες [6].

Το σημείο θραύσης στο οποίο η επανορθωτική διαδικασία δεν είναι πλέον σε θέση να αντιμετωπίσει την προσβολή και απορρυθμίζεται, επομένως εισέρχεται σε μια ινωτική διαδρομή, δεν είναι γνωστό. Ωστόσο, είναι ευρέως αποδεκτό ότι μόλις ενεργοποιηθούν οι ινωδογόνοι οδοί, η διαδικασία εισέρχεται σε έναν φαύλο κύκλο όπου ακόμη και οι δομικές αλλαγές των ίδιων των ινωτικών ιστών είναι τροφοδότες μιας περαιτέρω ινωτικής απόκρισης ρυθμίζοντας τη διαφοροποίηση, τη στρατολόγηση, τον πολλαπλασιασμό και την ενεργοποίηση της παραγωγής ECM. μυοϊνοβλάστες [6].

Ανεξάρτητα από την αρχική ενεργοποίηση, οι εγγενείς και προσαρμοστικοί βραχίονες του ανοσοποιητικού συστήματος διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη και την εξέλιξη της ινωτικής απόκρισης και έχουν εντοπιστεί αρκετές διαφορετικές ανοσορυθμιστικές οδοί [7]. Ωστόσο, αρκετά στοιχεία δείχνουν ότι άλλοι ανοσο-ανεξάρτητοι μηχανισμοί πυροδοτούν ινωτικές διεργασίες και ότι η φλεγμονή μπορεί ακόμη και να είναι απαραίτητη για την αναστροφή της προοδευτικής ίνωσης [8,9]. Τέτοια στοιχεία ρίχνουν φως στην έλλειψη επιτυχίας των αντι-ινωτικών θεραπειών που στοχεύουν σε φλεγμονώδεις διεργασίες και προτείνουν ότι πρέπει να διερευνηθούν διαφορετικές πορείες.

Τα τελευταία χρόνια, ο ρόλος της μικροχλωρίδας του εντέρου στις ινωτικές διεργασίες κερδίζει αυξανόμενο ενδιαφέρον. Η εντερική μικροχλωρίδα αποτελείται από περίπου 100 τρισεκατομμύρια βακτήρια περίπου 1000 διαφορετικών ειδών τα οποία, σε υγιείς συνθήκες, διατηρούν μια συμβιωτική σχέση με τον ξενιστή, ασκώντας σημαντικές και σύνθετες λειτουργίες στο μεταβολισμό και την ανοσία [10].

Αλλαγές του βακτηριακού πληθυσμού του εντέρου προς έναν παθολογικό φαινότυπο-δυσβίωση- μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση τοξικών ενώσεων, συγκεκριμένα, ουραιμικές τοξίνες, και την εξάντληση των ωφέλιμων προϊόντων (όπως τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFAs)) [11,12 ]. Η δυσβιοτική κατάσταση σχετίζεται συχνά με διαταραγμένη ακεραιότητα του εντερικού φραγμού, διευκολύνοντας τη μεταφορά βακτηρίων και βακτηριακών προϊόντων στην κυκλοφορία και προκαλώντας τη συστηματική ενεργοποίηση ανοσολογικών και φλεγμονωδών αποκρίσεων που μπορούν άμεσα ή έμμεσα να προκαλέσουν βλάβη στους ιστούς [13]. Σε γενετικά ευαίσθητους ξενιστές, μια απορρύθμιση των αλληλεπιδράσεων μικροβίου-ανοσίας πιστεύεται ότι συμβάλλει στην εμφάνιση και την εξέλιξη μιας πληθώρας διαταραχών που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό [13]. Ένας αυξανόμενος όγκος δεδομένων υπογραμμίζει τη δυσβίωση του εντέρου ως κύριο προαγωγέα της παθογένεσης της νόσου, που αντιπροσωπεύει έναν εγγενή σύνδεσμο με την ανάπτυξη ίνωσης σε πολλά όργανα (Εικόνα 1).

Αυτή η ανασκόπηση στοχεύει να συνοψίσει το ρόλο της εντερικής μικροχλωρίδας στην ανάπτυξη και εξέλιξη της ίνωσης σε διάφορα όργανα, όπως το έντερο, το συκώτι, τα νεφρά, οι πνεύμονες και η καρδιά, και να παράσχει μια ενημέρωση σχετικά με τις τρέχουσες στρατηγικές που στοχεύουν το έντερο μικροβίωμα στη θεραπεία ινωτικών ασθενειών.

Εικόνα 1. Δυσβίωση του εντέρου και ίνωση οργάνων. TMAO, Ν-οξείδιο τριμεθυλαμίνης; pCS, p-κρεσυλ θειικό; IS, θειικό ινδοξύλιο; SCFAs, λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας. KEGG, Κιότο Εγκυκλοπαίδεια Γονιδίων και Γονιδιωμάτων. ↑ αυξήθηκε. ↓ μειώθηκε.=τροποποιήθηκε.

2. Εντερική ίνωση

Χρόνια φλεγμονήφαίνεται να είναι το κύριο συμβάν που πυροδοτεί την ινογένεση του εντέρου, μέσω της στρατολόγησης και ενεργοποίησης των μεσεγχυματικών κυττάρων [14]. Η φλεγμονή που σχετίζεται με την εντερική ίνωση μπορεί να εμφανιστεί πολύ πιο σοβαρά από ό,τι στην ίνωση του ήπατος, των νεφρών ή του πνεύμονα [15,16], όπως αυτή που εμφανίζεται στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD). Αν και το έντερο παρουσιάζει μια εντυπωσιακή ικανότητα πλήρους αναγέννησης μετά από βραχύβιες προσβολές (λοιμώξεις, οξύ πεπτικό έλκος κ.λπ.), υπό την παρουσία συνεχούς σοβαρής φλεγμονής, τα μεσεγχυματικά κύτταρα (με τη μορφή ινοβλαστών, μυοϊνοβλαστών ή λείων μυϊκών κυττάρων ) ενεργοποιούνται συνεχώς, παράγοντας υπερβολική ECM και οδηγεί σε σχηματισμούς συριγγίων ή στενώσεων με πιθανή εντερική απόφραξη [15]. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει καμία φαρμακολογική θεραπεία που να είναι αποτελεσματική στην αναστροφή της εντερικής ίνωσης. Ως εκ τούτου, η βαθύτερη κατανόηση των μηχανισμών της εντερικής ίνωσης είναι επείγουσα κατά την αναζήτηση καινοτόμων στρατηγικών.

Η κατανόηση του ρόλου του μικροβιώματος του εντέρου στην παθογένεση της εντερικής ίνωσης άρχισε να αποκαλύπτεται στην IBD, την πιο εκτενώς μελετημένη ασθένεια που σχετίζεται βαθιά με την ανάπτυξη της εντερικής ίνωσης. Η IBD ​​περιλαμβάνει την ελκώδη κολίτιδα και τη νόσο του Crohn. Στη νόσο του Crohn, η εντερική ίνωση είναι μια συχνή επιπλοκή που μπορεί να οδηγήσει σε πάχυνση του τοιχώματος του εντέρου, στενώσεις και στένωση λόγω γενικής φλεγμονής, προκαλώντας αναδιαμόρφωση ολόκληρου του εντερικού τοιχώματος, που σχετίζεται με ενισχυμένη εναπόθεση συστατικών ECM [17,18]. Στην ελκώδη κολίτιδα, η ενεργοποίηση της ίνωσης αναγνωρίστηκε πρόσφατα και σχετίζεται με βράχυνση και ακαμψία του παχέος εντέρου λόγω της συσσώρευσης ECM στο βλεννογόνο και υποβλεννογόνιο στρώμα, καθώς και με φλεγμονή και διάρρηξη του επιθηλιακού στρώματος λόγω βλάβης της σφιχτής σύνδεσης. 19,20].

Η σύνδεση μεταξύ του μικροβιώματος του εντέρου και της εντερικής ίνωσης αποκαλύφθηκε στο ΙΦΝΕ, αφενός, επειδή αυτοί οι ασθενείς εμφάνισαν δυσβιοτικό και προφλεγμονώδες μικροβίωμα του εντέρου [21] και, αφετέρου, σε ζωικά μοντέλα χωρίς μικρόβια κολίτιδας ή σε ασθενείς με νόσο του Crohn που υποβάλλονται σε αντιβιοθεραπεία, όπου η φλεγμονή του εντέρου βρέθηκε να απουσιάζει ή να βελτιώνεται [22]. Επιπλέον, το προσκολλητικό Escherichia coli (AIEC), ένας παθότυπος του E. coli, και ο ορός Salmonella enterica Typhimurium (S. Typhimurium) έχει αποδειχθεί ότι προκαλούν φλεγμονή (μέσω αυξημένων ανοσοαποκρίσεων T helper (TH) 1 και TH17) στην IBD ζωικά μοντέλα, που οδηγούν σε επακόλουθη ανάπτυξη ίνωσης [23-26]. Επιπλέον, όπως και σε ασθενείς με νόσο του Crohn, παρατηρήθηκε εκτεταμένη εναπόθεση ECM σε μολυσμένα με AIEC ποντίκια, μαζί με υψηλότερα επίπεδα έκφρασης των τύπων κολλαγόνου Ι/ΙΙΙ και την ενισχυμένη έκφραση προφηροτικών μεσολαβητών όπως ο αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού {10}} (TGF- 1), αυξητικός παράγοντας συνδετικού ιστού και αυξητικός παράγοντας Ι που μοιάζει με ινσουλίνη (IGF-I) [26]. Σε συμφωνία με αυτό, σε ασθενείς με νόσο του Crohn, τα στελέχη AIEC συσχετίστηκαν ειδικά με τον βλεννογόνο του ειλεού και προτάθηκαν να πυροδοτήσουν τοπικά την έναρξη ή τη διαιώνιση της φλεγμονώδους νόσου [27].

Επί του παρόντος, ορισμένοι μηχανισμοί και μόρια που σχετίζονται με το μικροβίωμα του εντέρου έχουν ήδη αναγνωριστεί ότι εμπλέκονται στην παθογένεση της εντερικής ίνωσης. Οι βακτηριακοί λιποπολυσακχαρίτες (LPSs), επίσης γνωστοί ως ενδοτοξίνες, που υπάρχουν στην εξωτερική δομή του gram-αρνητικού κυτταρικού τοιχώματος των βακτηρίων, είναι γνωστό ότι προάγουν την κερδοσκοπική ενεργοποίηση των εντερικών ινοβλαστών, με αυξημένο πυρηνικό παράγοντα-κΒ (NF-κB)-φως -ενισχυτής αλυσίδας της δραστηριότητας του ενεργοποιημένου προαγωγέα Β κυττάρων και της συστολής του κολλαγόνου [28]. Η φλαγκελίνη, η δομική πρωτεΐνη από το βακτηριακό μαστίγιο, προκάλεσε την έκφραση του υποδοχέα ιντερλευκίνης (IL)-33 ST2 στο εντερικό επιθήλιο ποντικών που συγαποικίστηκαν με AIEC και ένα εξασθενημένο στέλεχος S. Typhimurium, το οποίο με τη σειρά του αύξησε IL{10}} σηματοδοτεί και προωθεί την ανάπτυξη εντερικής ίνωσης [24,29].

Πιο πρόσφατα, ο άξονας σχετιζόμενος με τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδές 2-παράγοντα 2 (Nrf2)/πρωτεΐνη 1 (Keap1) που σχετίζεται με την ECH τύπου Kelch προτάθηκε από τον Piotrowska και τους συνεργάτες του [19] ως πολλά υποσχόμενος υποψήφιος για την πρόληψη της IBD και της σοβαρές επιπλοκές, όπως η εντερική ίνωση, δεδομένου ότι ο άξονας Nrf2/Keap1 αποδείχθηκε ότι επηρεάζει την παραγωγή συστατικών ECM, συμπεριλαμβανομένου του κολλαγόνου και του TGF- 1 στο έντερο. Συγκεκριμένα, τα βακτήρια του εντέρου, τα συστατικά τους (όπως το LPS) ή οι μεταβολίτες τους (όπως η ουρολιθίνη Α) βρέθηκαν να ενεργοποιούν την οδό Nrf2 [19,30-33].

Ένας άλλος ενδιαφέροντα μηχανισμός που συσχετίζει την εντερική ίνωση και το μικροβίωμα του εντέρου περιγράφηκε από τον Jacob και τους συνεργάτες του [34], οι οποίοι διαπίστωσαν ότι η εντερική ίνωση και η ενεργοποίηση ινοβλαστών μεσολαβούν από την κυτοκίνη 1A (TNF-L1A) που μοιάζει με παράγοντα νέκρωσης όγκου και τον συνδέτη παράγοντα νέκρωσης όγκου Το μέλος της υπεροικογένειας 15 (TNF-SF15) εξαρτάται από συγκεκριμένους μικροβιακούς πληθυσμούς και είναι ανεξάρτητο από φλεγμονή. Πρώτον, απέδειξαν ότι ο προφιβρωτικός και φλεγμονώδης φαινότυπος που προκύπτει από την υπερέκφραση του TNF-L1A καταργείται απουσία μόνιμης μικροχλωρίδας. Στη συνέχεια, ποντίκια άγριου τύπου και TNF L1A χωρίς μικρόβια που μεταμοσχεύθηκαν με κόπρανα (με καθετηριασμό) με κόπρανα από συγκεκριμένα ποντίκια απαλλαγμένα από παθογόνα και έναν υγιή άνθρωπο δότη έδειξε ότι η ανασύσταση με συγκεκριμένα ποντίκια απαλλαγμένα από παθογόνα, αλλά όχι με υγιή μικροβίωμα ανθρώπινου δότη. οδήγησε σε αυξημένη εναπόθεση κολλαγόνου και ενεργοποίηση ινοβλαστών σε διαγονιδιακά ποντίκια TNF-L1A. Οι μικροβικοί πληθυσμοί που προκαλούν ίνωση ταυτοποιήθηκαν στο τυφλό ως βλεννολυτικά βακτήρια όπως το είδος Mucispirillum schaedleri, το γένος Ruminococcus και το γένος Anaeroplasma και στον ειλεό, όπως τα γένη Streptococcus και Lactobacillus. Αντίθετα, τα μέλη της εποχής Oscillospira και Coprococcus στο τυφλό έντερο, καθώς και το Faecalibacterium prausnitzii και μέλη του γένους Bacteroides στον ειλεό, συσχετίστηκαν αρνητικά με την ίνωση. Επιπλέον, in vitro, ορισμένα βακτηριακά στελέχη που συσχετίστηκαν θετικά με τον βαθμό ίνωσης προώθησαν τη μετανάστευση των ινοβλαστών και την έκφραση κολλαγόνου, ενώ άλλα στελέχη που συσχετίστηκαν αρνητικά με την έναρξη της ίνωσης δεν το έκαναν. Είναι ενδιαφέρον ότι καμία ιστολογικά σημαντική φλεγμονή του τυφλού δεν συνόδευε την αυξημένη εναπόθεση κολλαγόνου του τυφλού κάτω από συγκεκριμένες μικροβιακές συνθήκες απαλλαγμένες από παθογόνο, υπογραμμίζοντας τη σημασία του TNF-L1A ως προϊνωτικού μεσολαβητή που μπορεί να δράσει ανεξάρτητα από τις προφλεγμονώδεις επιδράσεις του. Εν ολίγοις, αυτή η σχετική μελέτη επισημαίνει την ύπαρξη μοναδικών προϊβρωτικών μεσολαβητών, οι οποίοι είτε οδηγούνται από κυτοκίνη είτε από μικροβίωμα (ή και τα δύο).

Επιβεβαιώνοντας τα αποτελέσματα των Jacob και συνεργατών [34], μια ομάδα παιδιών με νόσο του Crohn από την κοόρτη RISK (Risk Stratification and Identification of Immunogenetic and Microbial Markers of Rapid Disease Progression in Children with Crohn's disease) έδειξε ότι τα βακτήρια από το γένος Ruminoccus εμπλέκονται στη δόμηση των επιπλοκών. Επιπλέον, τα taxa που ανήκουν στο γένος Veillonella βρέθηκαν επίσης αυξημένα σε διεισδυτικές επιπλοκές, υποδηλώνοντας διαφορετικούς μικροβιακούς πληθυσμούς σε διαφορετικούς φαινότυπους ασθενειών [35].

Πέρα από την IBD, υπάρχουν στοιχεία για το ρόλο της μικροχλωρίδας του εντέρου στην εμφάνιση ίνωσης σε εντερική βλάβη που προκαλείται από ακτινοβολία [36]. Ο Zhao και οι συνεργάτες του [36] έδειξαν ότι τα αντιβιοτικά προθεραπευτικά σχήματα βελτίωσαν την ικανότητα ανασύστασης της μικροχλωρίδας του εντέρου σε ποντίκια μετά από ακτινοβολία. Αυτή η προκαταρκτική θεραπεία με αντιβιοτικά σε ποντίκια μείωσε αποτελεσματικά το περιεχόμενο του LPS, ανέστειλε την οδό σηματοδότησης TLR4/MyD88/NF-κB και ρύθμισε την πόλωση των κυττάρων μακροφάγων στον ειλεό, μείωσε το φωσφορυλιωμένο TGF- 1 Smad-3 και το SMA επίπεδα πρωτεΐνης και ρυθμισμένη προς τα πάνω έκφραση πρωτεΐνης Ε-καντερίνης. Εν ολίγοις, οι Zhao και Συνάδελφοι [36] προτείνουν ότι η προκαταρκτική θεραπεία με αντιβιοτικά μπορεί να βελτιώσει σημαντικά το ποσοστό επιβίωσης και να μετριάσει τον εντερικό τραυματισμό μετά από ακτινοβολία, μειώνοντας τη φλεγμονή και αποτρέποντας την εντερική ίνωση. Εν συντομία, υπάρχουν πολλά επιχειρήματα που εμπλέκουν το ρόλο του μικροβιώματος του εντέρου στην παθογένεση της εντερικής ίνωσης, άμεσα ή μέσω φλεγμονής. Για το λόγο αυτό, η τροποποίηση του μικροβιώματος του εντέρου (όπως συζητείται στο Κεφάλαιο 8) μπορεί να αποτελέσει ένα πολύτιμο θεραπευτικό εργαλείο για τη διαχείριση της εντερικής ίνωσης.

Ο άξονας εντέρου-ήπατος περιλαμβάνει μια αμφίδρομη οδό αλληλεπίδρασης/επικοινωνίας μεταξύ της γαστρεντερικής οδού και του ήπατος, μέσω της χοληφόρου οδού, της πυλαίας φλέβας και της συστηματικής κυκλοφορίας, επιτρέποντας τη μεταφορά προϊόντων που προέρχονται από το έντερο απευθείας στο ήπαρ, όπου επηρεάζουν αρκετά ήπαρ. λειτουργίες και η οδός ηπατικής ανάδρασης προς το έντερο, όπου ελέγχει τις μεταβολικές λειτουργίες και επηρεάζει την ακεραιότητα του φραγμού του εντέρου και τη σύνθεση της μικροχλωρίδας [38]. Αυτή η αλληλεξάρτηση εξηγεί την επίδραση του αλλοιωμένου μικροβιώματος του εντέρου (εντερική δυσβίωση) και τις διαταραχές στον εντερικό φραγμό στην αυξημένη εισροή βακτηρίων, βακτηριακών θραυσμάτων και προϊόντων τους από την πύλη στο ήπαρ [39]. Τα μετατοπισμένα μικρόβια και μόρια στη συνέχεια ενεργοποιούν τα PPRs στα ηπατικά κύτταρα, διεγείροντας την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών και τη σύνθεση της ECM από τα ηπατικά αστερικά κύτταρα, τα οποία συμβάλλουν στη χρόνια φλεγμονή και την προοδευτική ίνωση [40].

Πρόσφατα στοιχεία έχουν δείξει μια συσχέτιση μεταξύ της εντερικής δυσβίωσης και της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (NAFLD), αν και η αιτιότητα δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί [41]. Μια αλλαγή στη σύνθεση της μικροχλωρίδας του εντέρου σύμφωνα με το στάδιο της ίνωσης έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με NAFLD. Χρησιμοποιώντας αλληλουχία 16S rRNA, οι Boursier et al. [42] βρήκε υψηλότερη αφθονία της κατηγορίας Bacteroidetes και χαμηλότερη αφθονία του γένους Prevotella σε ασθενείς με NASH, την επιθετική μορφή NAFLD που περιλαμβάνει φλεγμονή, ηπατοκυτταρική βλάβη, στεάτωση και ίνωση. Μεταξύ αυτών των ασθενών (δηλαδή, NASH) εκείνοι με υψηλότερη ίνωση (στάδιο 2 ή υψηλότερο) εμφάνισαν επίσης υψηλότερη αφθονία του γένους Ruminococcus [42]. Οι Loomba et al. [43], χρησιμοποιώντας μεταγονιδιωματική ολόκληρου του γονιδιώματος, εντόπισε αυξημένη αφθονία των ειδών Escherichia coli και Bacteroides vulgatus σε ασθενείς με NAFLD με προχωρημένη ίνωση. Ομοίως, μεγαλύτερη αφθονία του γένους Escherichia έχει παρατηρηθεί σε παχύσαρκα παιδιά με NASH, σε σύγκριση με παιδιά με παχυσαρκία χωρίς NASH [44]. Ωστόσο, πρόσφατα, οι Schwimmer et al. [45] έδειξε ότι η υψηλή αφθονία του Prevotella copri συσχετίστηκε με πιο σοβαρή ίνωση σε παιδιά με NAFLD. Υπάρχει έλλειψη συμφωνίας μεταξύ των μελετών, η οποία μπορεί να εξηγηθεί από τη μεγάλη μεταβλητότητα στο σχεδιασμό της μελέτης και την επιλογή πληθυσμού, καθώς και από διαφορετικές γεωγραφίες και διατροφικά πρότυπα [41]. Επιπλέον, οι διαφορετικοί φαινότυποι NAFLD μπορεί να προκύψουν από διαφορετικές υπογραφές μικροβιώματος στον ξενιστή ανάλογα με τη γενετική του προδιάθεση ή τους περιβαλλοντικούς παράγοντες [39].

Ακόμα, εκτός από τις αλλαγές στη σύνθεση του μικροβιώματος, έχουν αποδειχθεί αλλαγές στη λειτουργική ικανότητα του μικροβιώματος του εντέρου στο NAFLD. Όταν το λειτουργικό προφίλ της μικροχλωρίδας του εντέρου προβλέφθηκε μέσω της βιοπληροφορικής, αποκαλύφθηκε μια σημαντική αλλαγή στη μεταβολική λειτουργία της μικροχλωρίδας του εντέρου σε πιο σοβαρές βλάβες NAFLD (NASH και σημαντική ίνωση), που επηρεάζουν κυρίως τις οδούς της Εγκυκλοπαίδειας Γονιδίων και Γονιδιωμάτων του Κιότο (KEGG). σχετίζεται με το μεταβολισμό των υδατανθράκων, των λιπιδίων και των αμινοξέων [42]. Επιπλέον, σε παιδιατρικούς ασθενείς με NASH, έχουν παρατηρηθεί αυξημένες συγκεντρώσεις αιθανόλης στον ορό, πιθανότατα από πηγή μικροχλωρίδας του εντέρου που είναι εμπλουτισμένη σε βακτήρια που παράγουν αλκοόλ (π.χ. E. coli) [44]. Αυτό μπορεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου που οδηγεί στην εξέλιξη της νόσου, καθώς ο ρόλος του μεταβολισμού του αλκοόλ στη δημιουργία αντιδραστικών ειδών οξυγόνου είναι καλά τεκμηριωμένος, το οποίο στη συνέχεια επηρεάζει τη φλεγμονή του ήπατος [44].

Όπως και στο NAFLD, η εντερική δυσβίωση έχει αποδειχθεί ότι είναι σημαντικό χαρακτηριστικό της αλκοολικής ηπατικής νόσου (ALD). Κατά την ανάπτυξη και την εξέλιξη της ALD, υπάρχουν αλλαγές στη δομή, τη σύνθεση και τη λειτουργία του εντερικού μικροβιώματος [40]. Η χρόνια πρόσληψη αλκοόλ προκαλεί αλλαγές στην ταξινομική σύνθεση του εντερικού μικροβιώματος και αυξάνει τα κυκλοφορούντα επίπεδα του LPS, πιθανότατα λόγω της αύξησης της διαπερατότητας του εντέρου, η οποία στη συνέχεια συσσωρεύεται στο ήπαρ και ενεργοποιεί τα PPR, με αποτέλεσμα, όπως ήδη τονίστηκε, στην παραγωγή φλεγμονώδεις κυτοκίνες και την ενεργοποίηση ηπατικών αστερικών κυττάρων, τα οποία στη συνέχεια θα αύξαναν την έκφραση του ECM [40,46]. Επιπλέον, η σοβαρότητα της ALD αποδείχθηκε ότι σχετίζεται με τον βαθμό της εντερικής δυσβίωσης [47]. Οι ασθενείς με σοβαρή αλκοολική ηπατίτιδα είχαν μεγαλύτερες ποσότητες Bifidobacteria, Strepto cocci και Enterobacteria και λιγότερες από το γένος Atopobium σε σύγκριση με ασθενείς με μεγάλη κατανάλωση αλκοόλ αλλά όχι ηπατίτιδα [47]. Επιπλέον, ο σοβαρός φαινότυπος ήταν αναμίξιμος από ασθενείς σε ποντίκια μέσω μεταμόσχευσης μικροβίων κοπράνων [47]. Αυτά τα ζώα εμφάνισαν αυξημένη εντερική διαπερατότητα, η οποία οδήγησε σε αυξημένη βακτηριακή μετατόπιση, μαζί με μείωση των παραγώγων των χολικών οξέων, τα οποία με τη σειρά τους θα μπορούσαν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα του μεταβολισμού του αλκοόλ [47].

Η κίρρωση, η ίνωση του τελευταίου σταδίου και μια ακραία εκδήλωση χρόνιας ηπατικής βλάβης σχετίζονται με σημαντική βλάβη του εντερικού φραγμού που ταιριάζει με την εξέλιξη της νόσου που συμβαίνει με τη μικροβιακή μετατόπιση. Τα μετατοπισμένα βακτήρια, στα οποία κυριαρχεί το γένος Proteobacteria, είναι άφθονα στην πυλαία φλέβα και στο ηπατικό και στο περιφερικό αίμα των μη αντιρροπούμενων κιρρωτικών ασθενών και σχετίζονται με αυξημένη συστηματική φλεγμονή [48]. Ο φυσιοπαθολογικός μηχανισμός που εμπλέκεται σε επιπλοκές όπως η ηπατική εγκεφαλοπάθεια και η αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα σχετίζεται αυστηρά με τη μετατόπιση των εντερικών βακτηρίων ή των προϊόντων τους στη συστηματική κυκλοφορία [49]. Όσον αφορά τη σύνθεση του μικροβιώματος, πρόσφατα χρησιμοποιήθηκαν μεταγονιδιωματικές τεχνικές για τον χαρακτηρισμό του μικροβιώματος των κοπράνων στην κίρρωση, παρουσιάζοντας μειωμένη ποικιλία και υπερανάπτυξη δυνητικά παθογόνων ταξινομικών κατηγοριών που ανήκουν στις οικογένειες Enterococcaceae, Staphylococcaceae και Enterobacteriaceae, και μειωμένη αφθονία συγκεκριμένα, εκείνα που ανήκουν στις οικογένειες Lachnospiraceae και Ruminococcaceae [50,51]. Η μειωμένη έκκριση χολικού οξέος που αναφέρεται στην κίρρωση θα μπορούσε να ευνοήσει την υπερανάπτυξη αυτών των παθογόνων βακτηρίων [52]. Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της κίρρωσης είναι η εισβολή στο κατώτερο εντερικό σωλήνα από μικροοργανισμούς στοματικής προέλευσης, όπως βακτήρια από τα γένη Veillonella και Streptococcus [50].

Όπως δείχνουν πρόσφατα στοιχεία, ανεξάρτητα από την υποκείμενη αιτιολογία, η ίδια η ηπατική ίνωση συνήθως συνοδεύεται από δυσβίωση του εντέρου [53]. Μαζί με τον σοβαρά διακυβευμένο εντερικό φραγμό, η δυσβίωση του εντέρου, με την υπερανάπτυξη δυνητικά παθογόνων βακτηρίων, οδηγεί τις ηπατικές φλεγμονώδεις ανοσολογικές αποκρίσεις μέσω της πυλαίας παροχής των PAMPs. Αυτά τα PAMPs αναγνωρίζονται από τα PPRs, όπως τα TLRs και υποδοχείς που μοιάζουν με την περιοχή ολιγομερισμού που δεσμεύουν νουκλεοτίδια (NOD-NLRs), στην επιφάνεια των ηπατικών αστερικών κυττάρων, των ηπατοκυττάρων ή των ανοσοκυττάρων [54]. Επομένως, η ινογένεση των ηπατικών αστερικών κυττάρων μπορεί να πυροδοτηθεί είτε άμεσα είτε έμμεσα μέσω φλεγμονωδών σημάτων που παράγονται από γειτονικά κύτταρα [54]. Επιπλέον, το τροποποιημένο μικροβίωμα έχει επίσης ως αποτέλεσμα την εντερική αποσύζευξη των χολικών οξέων και την παραγωγή δευτερογενών χολικών οξέων που καταστέλλουν τη σηματοδότηση του υποδοχέα farnesoid-X [39]. Η σηματοδότηση του υποδοχέα Farnesoid-X ασκεί προστατευτικές επιδράσεις στις ιδιότητες φραγμού του εντερικού επιθηλίου και επομένως η καταστολή του προάγει τη διάσπαση του εντερικού φραγμού [55], που μπορεί να συμβάλει στη διαιώνιση της προσβολής στο ήπαρ και στην επίμονη ενεργοποίηση των αστερικών κυττάρων, τα οποία θα οδηγήσει στη συνέχεια σε διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ της εναπόθεσης και της διάλυσης του ECM, προκαλώντας προοδευτική ηπατική ίνωση.

Συμπερασματικά, αν και είναι πλέον αποδεκτό ότι η ηπατική βλάβη και η ίνωση μπορεί να προκύψουν από την αλληλεπίδραση μεταξύ της μικροχλωρίδας του εντέρου και του ήπατος-ξενιστή και των ανοσοκυττάρων, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την καλύτερη κατανόηση αυτής της αλληλεπίδρασης για μελλοντικές στρατηγικές στόχων μικροβιώματος.