Generation Time Of The Alpha and Delta SARS-CoV-2 Variants: An Epidemiological Analysis

Για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Περίληψη

Ιστορικό

Τον Μάιο του 2021, το δέλτα (B.1.617.2)SARS-CoV-2παραλλαγή έγινε κυρίαρχη στο Ηνωμένο Βασίλειο, αντικαταστάθηκε από τοόμικρο(B.1.1.529)παραλλαγή τον Δεκέμβριο του 2021. Η παραλλαγή δέλτα σχετίζεται με αυξημένη μεταδοτικότητα σε σύγκριση με την παραλλαγή άλφα, η οποία ήταν η κυρίαρχη παραλλαγή στο Ηνωμένο Βασίλειο μεταξύ Δεκεμβρίου 2020 και Μαΐου 2021. Για να κατανοήσουμε τη μετάδοση και την αποτελεσματικότητα των παρεμβάσεων, στοχεύσαμε να διερευνήσουμε εάν η Ο χρόνος δημιουργίας παραλλαγής δέλτα (το διάστημα μεταξύ των μολύνσεων στα ζεύγη μολυσμένου-μολυσμένου) είναι μικρότερος—δηλαδή, οι μεταδόσεις γίνονται πιο γρήγορα—από εκείνο της παραλλαγής άλφα.

Μέθοδοι

Σε αυτήν την επιδημιολογική ανάλυση, αναλύσαμε δεδομένα μετάδοσης από μια εν εξελίξει προοπτική οικιακή μελέτη του Οργανισμού Υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου (UKHSA). Τα νοικοκυριά στρατολογήθηκαν στη μελέτη αφού ένα περιστατικό δείκτη είχε θετικό τεστ PCR και χρησιμοποιήθηκε γονιδιωματική αλληλουχία για τον προσδιορισμό της υπεύθυνης παραλλαγής. Προσαρμόζοντας ένα μαθηματικό μοντέλο μετάδοσης στα δεδομένα, υπολογίσαμε τον ενδογενή χρόνο παραγωγής (ο οποίος προϋποθέτει σταθερή παροχή ευπαθών ατόμων καθ' όλη τη διάρκεια της μόλυνσης) και τον χρόνο παραγωγής του νοικοκυριού (που αντανακλά την πραγματοποιηθείσα μετάδοση στα νοικοκυριά της μελέτης, που αντιπροσωπεύει την ευαίσθητη εξάντληση) παραλλαγές άλφα και δέλτα.

Ευρήματα

Μεταξύ Φεβρουαρίου και 2 Αυγούστου 021, 227 νοικοκυριά αποτελούμενα από 559 συμμετέχοντες προσλήφθηκαν στη μελέτη UKHSA. Η παραλλαγή άλφα εντοπίστηκε ή θεωρήθηκε ότι είναι υπεύθυνη για λοιμώξεις σε 131 νοικοκυριά (243 μολύνσεις σε 334 συμμετέχοντες) που προσλήφθηκαν τον Φεβρουάριο-Μάιο και η παραλλαγή δέλτα σε 96 νοικοκυριά (174 μολύνσεις σε 225 συμμετέχοντες) τον Μάιο-Αύγουστο. Ο μέσος ενδογενής χρόνος δημιουργίας ήταν μικρότερος για την παραλλαγή δέλτα (4,7 ημέρες, 95 τοις εκατό αξιόπιστο διάστημα [CI] 4,1–5,6) από την παραλλαγή άλφα (5,5 ημέρες, 4,7–6,5) , με 92 τοις εκατό μεταγενέστερη πιθανότητα. Ο μέσος χρόνος παραγωγής του νοικοκυριού ήταν 28 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI 0–48 τοις εκατό ) μικρότερος για την παραλλαγή δέλτα (3,2 ημέρες, 95 τοις εκατό CI 2,5–4,2) από την παραλλαγή άλφα (4,5 ημέρες, 3 ·7–5·4), με 97,5 τοις εκατό μεταγενέστερη πιθανότητα.

Ερμηνεία

Η παραλλαγή δέλτα μεταδίδεται πιο γρήγορα στα νοικοκυριά από την παραλλαγή άλφα, γεγονός που μπορεί να αποδοθεί στην ταχύτερη εξάντληση των ευπαθών ατόμων στα νοικοκυριά και σε πιθανή μείωση του εγγενούς χρόνου παραγωγής. Παρεμβάσεις όπως η ανίχνευση επαφών, οι δοκιμές και η απομόνωση ενδέχεται να είναι λιγότερο αποτελεσματικές εάν η μετάδοση του ιού συμβεί γρήγορα.

Χρηματοδότηση

Εθνικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας, Οργανισμός Ασφάλειας Υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου, Ερευνητικό Συμβούλιο Μηχανικών και Φυσικών Επιστημών και Έρευνα και Καινοτομία του Ηνωμένου Βασιλείου

William S Hart, Elizabeth Miller, Nick J Andrews, Pauline Waight, Philip K Maini, Sebastian Funk, Robin N Thompson

Mathematical Institute, University of Oxford, Oxford, UK (WS Hart MMath, Prof. PK Maini DPhil); Τμήμα Επιδημιολογίας Λοιμωδών Νοσημάτων, Σχολή Υγιεινής & Τροπικής Ιατρικής του Λονδίνου, Λονδίνο, UK (Καθηγητής E Miller FRCPath, Prof S Funk Ph.D.); Τομέας ανοσοποίησης και αντιμέτρων (καθ. E Miller, P Waight BSc) και Δεδομένων και Αναλυτικών Επιστημών (Καθηγητής NJ Andrews Ph.D.), Υπηρεσία Ασφάλειας Υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου, Λονδίνο, ΗΒ. Mathematics Institute (RN Thompson Ph.D.) και Zeeman Institute for Systems Biology and Infectious Disease Epidemiology Research (RN Thompson), University of Warwick, Coventry, UK

Εισαγωγή

Τον Μάιο του 2021, το δέλτα (B.1.617.2)SARS-CoV-2η παραλλαγή έγινε κυρίαρχη στο ΗΒ1 και παγκοσμίως.2 Αυτή η παραλλαγή παρουσιάζει υψηλότερο κίνδυνο σοβαρής νόσου σε σύγκριση με προηγούμενες παραλλαγές,2,3 αν και ο εμβολιασμός εξακολουθεί να είναι προστατευτικός.4 Η παραλλαγή δέλτα οδήγησε σε αύξηση του ρυθμού ανάπτυξηςCOVID-19περιπτώσεις στο ΗΒ, ξεπερνώντας άλλες παραλλαγές.1,5 Αυτή η αύξηση αποδόθηκε σε αυξημένη μεταδοτικότητα, με μια μελέτη5 να υποδηλώνει ότι η παραλλαγή δέλτα ήταν 43-68 τοις εκατό πιο μεταδοτική5 από την παραλλαγή άλφα (B.1.1.7), που ήταν η πρώτη που εντοπίστηκαν σε δείγμα από τον Σεπτέμβριο του 2020.6

Ένας τρόπος για να χαρακτηριστεί η μετάδοση του αSARS-CoV-2Η παραλλαγή είναι η μέτρηση της ταχύτητας και της δύναμής της.7,8 Η ταχύτητα αναφέρεται στο πόσο γρήγορα αυξάνεται η παραλλαγή σε επίπεδο πληθυσμού, η οποία μετριέται με τον εκθετικό ρυθμό ανάπτυξης και προκύπτει από τα δεδομένα επίπτωσης της νόσου.8 Η ισχύς αντικατοπτρίζει τη μεταδοτικότητα της παραλλαγής8 και είναι τυπικά μετρούμενο με τον αριθμό αναπαραγωγής που εξαρτάται από το χρόνο (δηλαδή, τον αριθμό των ατόμων που αναμένεται να μολύνει κάθε μολυσμένο άτομο). Ο χρόνος δημιουργίας (δηλ. ο χρόνος μεταξύ συμβάντων μόλυνσης σε ζεύγη μολυσμένου-μολυσμένου) καθορίζει τη σχέση μεταξύ της ταχύτητας μιας παραλλαγής και της ισχύος της8–11 και είναι μια είσοδος που χρησιμοποιείται σε μοντέλα για την εκτίμηση του αριθμού αναπαραγωγής από τα δεδομένα ειδοποίησης κρούσματος.12,13 αρχή, ένας αυξημένος ρυθμός αύξησης των κρουσμάτων COVID-19, όπως παρατηρείται για την παραλλαγή δέλτα, αποδίδεται στην αυξημένη μεταδοτικότητα, σε μικρότερο χρόνο παραγωγής ή και στους δύο από αυτούς τους παράγοντες.8,14

Προηγούμενες μελέτες έχουν εκτιμήσει τοSARS-CoV-2χρόνος παραγωγής, 15–20 με τις περισσότερες εκτιμήσεις να χρησιμοποιούν δεδομένα που συλλέχθηκαν νωρίς στην πανδημία COVID-19. Μια οικιακή μελέτη18 από την Υπηρεσία Ασφάλειας Υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου (UKHSA) έδειξε ότι ο χρόνος παραγωγής τουSARS-CoV-2έγινε μικρότερη μεταξύ Σεπτεμβρίου και Νοεμβρίου 2020, σε σύγκριση με τους προηγούμενους μήνες. Ωστόσο, αν και αυτή η περίοδος συνέπεσε με την εμφάνιση της παραλλαγής άλφα, αυτή η παραλλαγή ήταν υπεύθυνη για λοιμώξεις μόνο σε δύο νοικοκυριά στη μελέτη UKHSA και η παραλλαγή δέλτα δεν είχε ακόμη εμφανιστεί.18 Επομένως, σε αυτήν την επιδημιολογική ανάλυση συγκρίναμε την επίδραση του αυτές οι παραλλαγές στοSARS-CoV-2χρόνο παραγωγής χρησιμοποιώντας δεδομένα από μια συνεχιζόμενη μελέτη νοικοκυριών στο Ηνωμένο Βασίλειο.

Μέθοδοι

Σχεδιασμός και δεδομένα μελέτης

Σε αυτήν την επιδημιολογική ανάλυση, αναλύσαμε δεδομένα μετάδοσης από μια εν εξελίξει προοπτική μελέτη σε νοικοκυριά που διεξήχθη από το UKHSA (παράρτημα 1). Επειδή η μελέτη ξεκίνησε τον Ιανουάριο του 2021 και τα δεδομένα ήταν διαθέσιμα από τον Φεβρουάριο έως τον Σεπτέμβριο του 2021, θα μπορούσαμε να αναλύσουμε τη μετάβαση από το άλφα στο δέλτα που έγινε η κυρίαρχη παραλλαγή. Τα νοικοκυριά στρατολογήθηκαν στη μελέτη αφού ένα περιστατικό δείκτη είχε θετικό τεστ PCR. Τα δεδομένα περιέχουν αποτελέσματα δοκιμών PCR (συμπεριλαμβανομένων τριών δοκιμών που έγιναν ως μέρος της μελέτης), ημερομηνίες έναρξης των συμπτωμάτων, ηλικίες και καταστάσεις εμβολιασμού των συμμετεχόντων μελών του νοικοκυριού (παράρτημα 1). Η γονιδιωματική αλληλουχία χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό της παραλλαγής που είναι υπεύθυνη για λοιμώξεις επιβεβαιωμένες με PCR. Όπου τα δεδομένα αλληλουχίας δεν ήταν διαθέσιμα, υποθέσαμε ότι η παραλλαγή άλφα ήταν υπεύθυνη για λοιμώξεις σε νοικοκυριά στα οποία το κρούσμα δείκτη ήταν για πρώτη φορά θετικό πριν από τον Μάιο του 2021 και η παραλλαγή δέλτα ήταν υπεύθυνη για λοιμώξεις σε νοικοκυριά στα οποία το κρούσμα δείκτη ήταν για πρώτη φορά θετικό μετά τον Μάιο. 2021 (δεδομένα από τρία νοικοκυριά χωρίς αλληλουχία που στρατολογήθηκαν τον Μάιο του 2021, εξαιρέθηκαν από την ανάλυσή μας).1 Έγινε ανάλυση ευαισθησίας που αφορούσε μόνο τα νοικοκυριά στα οποία πραγματοποιήθηκε η αλληλουχία.

Μια πλήρης περιγραφή του πρωτοκόλλου μελέτης του νοικοκυριού παρέχεται στο παράρτημα 2 (σελ. 2). Το πρωτόκολλο οικιακής επιτήρησης εγκρίθηκε από την Ομάδα Ερευνητικής Δεοντολογίας και Διακυβέρνησης του UKHSA ως μέρος του χαρτοφυλακίου των δραστηριοτήτων βελτιωμένης επιτήρησης του UKHSA ως απάντηση στην πανδημία COVID-19. Η προφορική ενημερωμένη συγκατάθεση για συμμετοχή στη μελέτη (συμπεριλαμβανομένων των αναλύσεων δεδομένων για την κατανόηση των χαρακτηριστικών της οικιακής μετάδοσης) ελήφθη από τις νοσοκόμες από μέλη του νοικοκυριού, τα οποία θα μπορούσαν να αρνηθούν τη συμμετοχή στη μελέτη του νοικοκυριού ανά πάσα στιγμή. Η συγκατάθεση για τα παιδιά ελήφθη από γονέα ή νόμιμο κηδεμόνα. Μόνο ανώνυμα δεδομένα παρασχέθηκαν σε συγγραφείς που δεν ανήκουν στο UKHSA.

Μαθηματική μοντελοποίηση και στατιστική ανάλυση

Υπολογίσαμε τον χρόνο παραγωγής προσαρμόζοντας ένα μηχανιστικό μοντέλο, με κίνητρο τη διαμερισματική μοντελοποίηση (παράρτημα 2 σελ. 2–9), στα δεδομένα μετάδοσης των νοικοκυριών. Σε αυτό το μοντέλο, κάθε λοίμωξη χωρίζεται σε τρία διαδοχικά στάδια (η διάρκεια του χρόνου σε κάθε στάδιο ακολούθησε ανεξάρτητες κατανομές): λανθάνουσα, προσυμπτωματική, μολυσματική και συμπτωματική και μολυσματική.17,18 Σε αντίθεση με τις τυπικές μεθόδους εκτίμησης του χρόνου παραγωγής,15. 16 αυτή η προσέγγιση συνδέει το προφίλ μολυσματικότητας ενός μολυσμένου ξενιστή με τη στιγμή κατά την οποία αναπτύσσει συμπτώματα.

Αύξηση δεδομένων Η αλυσίδα Markov Monte Carlo (MCMC) χρησιμοποιήθηκε για την προσαρμογή του μοντέλου μετάδοσης στα δεδομένα18,21 με τις ακόλουθες παραδοχές: (1) κατανομή περιόδου επώασης με μέσο όρο 5,8 ημέρες (SD 3,1· λήφθηκε από μετα-ανάλυση που πραγματοποιήθηκε πριν από την εμφάνιση των παραλλαγών άλφα και δέλτα·22 (2) εντελώς ασυμπτωματικοί, οι μολυσμένοι ξενιστές είναι 35 τοις εκατό εξίσου μολυσματικοί με εκείνους που αναπτύσσουν συμπτώματα·23 (3) μειωμένη ευαισθησία των εμβολιασμένων ατόμων σε σύγκριση με τα μη εμβολιασμένα άτομα (δηλ. η πιθανότητα μετάδοσης μεταξύ ενός μολυσμένου και ενός ευπαθούς ατόμου είναι μικρότερη εάν το ευαίσθητο άτομο έχει εμβολιαστεί, χρησιμοποιώντας προηγούμενες εκτιμήσεις·24 (4) καμία διαφορά στη μολυσματικότητα μεταξύ μολυσμένων ατόμων με διαφορετικές καταστάσεις εμβολιασμού. και (5) κάθε συστάδα μετάδοσης του νοικοκυριού που προέρχεται από ένα μόνο πρωτογενές κρούσμα, χωρίς περαιτέρω λοιμώξεις που εισάγονται στο νοικοκυριό από το εξωτερικό.

Κάναμε αναλύσεις ευαισθησίας για να διερευνήσουμε την ευρωστία των αποτελεσμάτων μας σε αυτές τις παραδοχές. Οι ακόλουθες τέσσερις παράμετροι του μοντέλου εκτιμήθηκαν για κάθε παραλλαγή στη διαδικασία προσαρμογής παραμέτρων: η μέση λανθάνουσα περίοδος (δηλαδή, ο χρόνος από τη μόλυνση έως τη μόλυνση), ως ποσοστό της μέσης περιόδου επώασης. η μέση συμπτωματική λοιμώδης περίοδος· η σχετική μολυσματικότητα των προσυμπτωματικών σε σύγκριση με τους συμπτωματικούς λοιμογόνους ξενιστές. και η παράμετρος συνολικής μεταδοτικότητας 0, η οποία αντιπροσωπεύει τον αναμενόμενο αριθμό οικιακών μεταδόσεων που προκαλούνται από έναν μόνο, μη ασυμπτωματικό μολυσματιστή σε ένα μη εμβολιασμένο και κατά τα άλλα εντελώς ευαίσθητο νοικοκυριό, με την προϋπόθεση ότι μετά από κάθε μετάδοση, ο μολυσμένος αφαιρείται και αντικαθίσταται από ένα άλλο ευαίσθητο άτομο. Οι γραφικές παραστάσεις και οι συγκρίσεις μεταξύ των προηγούμενων και των μεταγενέστερων κατανομών των προσαρμοσμένων τιμών παραμέτρων του μοντέλου εμφανίζονται στο παράρτημα 2 (σελ. 10).

Οι προηγούμενες κατανομές που χρησιμοποιήθηκαν και οι κεντρικές εκτιμήσεις των μεταγενέστερων κατανομών με 95 τοις εκατό αξιόπιστα διαστήματα (CIs) δίνονται στο παράρτημα 2 (σελ. 24) για κάθε παραλλαγή. Για να δοκιμάσουμε τη διαδικασία προσαρμογής, πραγματοποιήσαμε επίσης μια μελέτη προσομοίωσης, στην οποία χρησιμοποιήσαμε τις εκτιμήσεις κεντρικών παραμέτρων για κάθε παραλλαγή για τη δημιουργία συνθετικών δεδομένων και επανατοποθετήσαμε το μοντέλο οικιακής μετάδοσης σε αυτά τα δεδομένα (παράρτημα 2 σελ 11). Η ενδογενής κατανομή χρόνου παραγωγής (η κατανομή υποθέτοντας ότι ο αριθμός των ευπαθών ατόμων παραμένει σταθερός καθ' όλη τη διάρκεια της μόλυνσης - δηλαδή, υποθέτοντας ότι όποτε συμβαίνει μετάδοση, ο μολυσμένος απομακρύνεται αμέσως από τον πληθυσμό και αντικαθίσταται με άλλο ευαίσθητο άτομο), παρέχει μια γενικευμένη εκτίμηση ανεξάρτητη από μέγεθος νοικοκυριού, υπολογίστηκε για κάθε παραλλαγή από υποτιθέμενες και εκτιμώμενες τιμές παραμέτρων του μοντέλου (Παράρτημα 2 σελ. 4–5). Η κατανομή του χρόνου παραγωγής νοικοκυριών (η κατανομή των πραγματοποιηθέντων χρόνων παραγωγής εντός των νοικοκυριών, που αντιπροσωπεύει την εξάντληση των ευπαθών ατόμων)25 υπολογίστηκε επίσης για κάθε παραλλαγή (παράρτημα 2 σελ 8).

Ο χρόνος παραγωγής του νοικοκυριού είναι μικρότερος κατά μέσο όρο από τον χρόνο ενδογενούς παραγωγής, επειδή τα μολυσμένα άτομα μπορεί να ξεμείνουν από ευαίσθητα άτομα για μόλυνση εντός των νοικοκυριών.9,25 Αυτό το φαινόμενο προκαλείται συχνά από πολλούς μολυσμένους ξενιστές που ανταγωνίζονται για να μολύνουν τα διαθέσιμα ευπαθή άτομα (μόνο με Η πρώτη πιθανή μετάδοση υλοποιείται). Υπολογίσαμε τις μεταγενέστερες κατανομές του μέσου όρου και του SD των κατανομών χρόνου παραγωγής εγγενούς και οικιακής παραγωγής για κάθε παραλλαγή. Συνδυάσαμε επίσης τις εκτιμήσεις που ελήφθησαν σε κάθε βήμα της διαδικασίας MCMC (μετά από μια περίοδο καύσης για να επιτρέψουμε στη διαδικασία συμπερασμάτων παραμέτρων να προσδιορίσει τη σχετική περιοχή του χώρου παραμέτρων και την αραίωση για να μειώσουμε την αυτοσυσχέτιση μεταξύ εκτιμήσεων που χρησιμοποιούνται από διαφορετικές επαναλήψεις) για να εκτιμήσουμε το σύνολο κατανομή χρόνου παραγωγής νοικοκυριού (παράρτημα 2 σελ 13).

Συγκρίνοντας εκτιμήσεις των μέσων εγγενών και οικιακών χρόνων παραγωγής για τις παραλλαγές άλφα και δέλτα που λαμβάνονται σε κάθε επανάληψη της διαδικασίας MCMC, υπολογίσαμε μεταγενέστερες εκτιμήσεις ποσοστιαίας μείωσης σε αυτές τις ποσότητες λόγω της παραλλαγής δέλτα (σε σύγκριση με την παραλλαγή άλφα). Επίσης, υπολογίσαμε την πιθανότητα ότι κάθε ποσότητα ήταν μικρότερη για την παραλλαγή δέλτα από την παραλλαγή άλφα (δηλαδή, η αναλογία επαναλήψεων MCMC στις οποίες ο εκτιμώμενος μέσος εγγενής ή οικιακός χρόνος παραγωγής ήταν μικρότερος για την παραλλαγή δέλτα). Οι χρόνοι οικιακής παραγωγής συγκρίθηκαν επίσης με βάση την κατάσταση εμβολιασμού, την ημερομηνία και την ηλικία. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν σε MATLAB (έκδοση R2021b).

Αποτελέσματα

Μεταξύ Φεβρουαρίου και 2 Αυγούστου021, 227 νοικοκυριά και 559 συμμετέχοντες προσλήφθηκαν στη μελέτη UKHSA (πίνακας, φαίνεται ανά κατάσταση εμβολιασμού και ηλικία στο παράρτημα 2 σελ. 21–22). Η παραλλαγή άλφα εντοπίστηκε ή θεωρήθηκε ότι είναι υπεύθυνη για λοιμώξεις σε 131 νοικοκυριά (243 μολύνσεις σε 334 συμμετέχοντες) που προσλήφθηκαν τον Φεβρουάριο-Μάιο και η παραλλαγή δέλτα σε 96 νοικοκυριά (174 μολύνσεις σε 225 συμμετέχοντες) τον Μάιο-Αύγουστο. Ο μέσος ενδογενής χρόνος δημιουργίας υπολογίστηκε ότι είναι 4,7 ημέρες (95 τοις εκατό CI 4,1–5,6) για την παραλλαγή δέλτα και 5,5 ημέρες (4,7–6,5) για την παραλλαγή άλφα (εικόνα 1Α ). Η σύγκριση των μεταγενέστερων εκτιμήσεων υποδηλώνει ότι ο μέσος ενδογενής χρόνος δημιουργίας είναι 15 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI −7 τοις εκατό έως 31 τοις εκατό ) μικρότερος για την παραλλαγή δέλτα από την παραλλαγή άλφα, με 92 τοις εκατό οπίσθια πιθανότητα ότι η παραλλαγή δέλτα έχει τη μικρότερη μέση εσωτερική χρόνος παραγωγής των δύο παραλλαγών (εικόνα 1Α). Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν επίσης υψηλότερη μεταδοτικότητα εντός των νοικοκυριών για την παραλλαγή δέλτα παρά για την παραλλαγή άλφα (εικόνα 1Β). Οι εκτιμήσεις του μέσου χρόνου παραγωγής νοικοκυριού για τις δύο παραλλαγές (σχήμα 1Γ) είναι μικρότερες από τις αντίστοιχες εκτιμήσεις εγγενούς χρόνου παραγωγής (εικόνα 1Α). Ο μέσος χρόνος παραγωγής νοικοκυριού εκτιμήθηκε ότι ήταν 28 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI 0–48 τοις εκατό ) μικρότερος για την παραλλαγή δέλτα (3,2 ημέρες, 95 τοις εκατό CI 2,5–4,2) από την παραλλαγή άλφα (4,5 ημέρες, 3·7–5·4), με 97,5 τοις εκατό οπίσθια πιθανότητα ότι η παραλλαγή δέλτα έχει τον μικρότερο μέσο χρόνο παραγωγής νοικοκυριού από τις δύο παραλλαγές.

Συνδυάσαμε τις εκτιμήσεις που λήφθηκαν σε κάθε βήμα της διαδικασίας MCMC για να υπολογίσουμε ολόκληρη την κατανομή του χρόνου παραγωγής του νοικοκυριού για τις παραλλαγές άλφα και δέλτα, γεγονός που έδειξε ότι οι μεταδόσεις οικιακής παραλλαγής δέλτα συνήθως συμβαίνουν νωρίτερα κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από SARS-CoV-2 σε σχέση με τις μεταδόσεις με η παραλλαγή άλφα (παράρτημα 2 σελ 13). Δείχνουμε επίσης μεταγενέστερες εκτιμήσεις του μέσου όρου και της SD της σειριακής κατανομής των διαστημάτων των νοικοκυριών (δηλαδή, η περίοδος μεταξύ των χρόνων έναρξης των συμπτωμάτων σε ζεύγη μολυσμένου-μολυσμένου· παράρτημα 2 σελ 14). Ομοίως με τον χρόνο παραγωγής του νοικοκυριού, βρήκαμε ένα μικρότερο μέσο σειριακό διάστημα οικιακής χρήσης για την παραλλαγή δέλτα (1·8 ημέρες, 95 τοις εκατό CI 1·{{1{{2{2{21}}}}}}–2·4) από την παραλλαγή άλφα (3,5 ημέρες, 2,7–4,1). Και για τις δύο παραλλαγές, το μέσο οικιακό σειριακό διάστημα ήταν μικρότερο από τον μέσο χρόνο παραγωγής του νοικοκυριού—κατά 1·0 ημέρες (0·2–1·8) για την παραλλαγή άλφα και 1·5 ημέρες (0,7– 2·4) για την παραλλαγή δέλτα—αλλά το σειριακό διάστημα οικιακής χρήσης είχε υψηλότερο SD από τον χρόνο παραγωγής του νοικοκυριού.

Εξερευνήσαμε επίσης τις επιπτώσεις του εμβολιασμού (εικόνα 2A–C), την ηλικία (εικόνα 2D–E) και τον μήνα κατά τον οποίο το κρούσμα του δείκτη βρέθηκε για πρώτη φορά θετικό (εικόνα 2F) στους χρόνους παραγωγής των νοικοκυριών. Υπολογίσαμε τους χρόνους δημιουργίας που σχετίζονται με μολυσμένους και μολυσμένους με διαφορετικές καταστάσεις εμβολιασμού και εξετάσαμε διαφορετικούς συνδυασμούς ζευγών μολυσμένου-μολυσμένου. Η επίδραση των παραλλαγών στον χρόνο παραγωγής του νοικοκυριού ήταν μεγαλύτερη από εκείνη της κατάστασης εμβολιασμού (εικόνα 2A–C). Και για τις δύο παραλλαγές, δεν υπήρχε σαφής επίδραση της ηλικίας του μολυσμένου ή του μολυσμένου στο χρόνο παραγωγής (εικόνες 2D–E). Μια μείωση στον χρόνο παραγωγής των νοικοκυριών σημειώθηκε τον Απρίλιο-Ιούνιο 2021, πιθανώς επειδή η παραλλαγή δέλτα έγινε κυρίαρχη στο Ηνωμένο Βασίλειο κατά τη διάρκεια αυτής της χρονικής περιόδου (εικόνα 2F).1

Τέλος, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις ευαισθησίας λαμβάνοντας υπόψη την ευρωστία των αποτελεσμάτων μας στις υποθέσεις μοντελοποίησης (παράρτημα 2 σελ. 15–20). Υποθέτοντας μια μικρότερη περίοδο επώασης28 από αυτή που χρησιμοποιήθηκε στην κύρια ανάλυσή μας22 και για τις δύο παραλλαγές ή μόνο για την παραλλαγή δέλτα (παράρτημα 2 σελ 15), οδήγησε σε μεγαλύτερη διαφορά στο μέσο χρόνο εγγενούς παραγωγής μεταξύ των παραλλαγών από ό,τι φαίνεται στο σχήμα 1Α (π.χ. στην ανάλυση ευαισθησίας στην οποία και οι δύο παραλλαγές είχαν μικρότερη περίοδο επώασης, ο εκτιμώμενος μέσος ενδογενής χρόνος παραγωγής ήταν 27 τοις εκατό [95 τοις εκατό CI 5–44 τοις εκατό ] μικρότερος για την παραλλαγή δέλτα από την παραλλαγή άλφα).

Αντίθετα, όταν εξετάσαμε μόνο δεδομένα από νοικοκυριά στα οποία διεξήχθη γονιδιωματική αλληλουχία (παράρτημα 2 σελ 20), δεν βρήκαμε διαφορά στον μέσο χρόνο εγγενούς παραγωγής μεταξύ των παραλλαγών. Ωστόσο, οι μεταγενέστερες κατανομές των εκτιμώμενων ποσοτήτων για την παραλλαγή δέλτα σε αυτήν την ανάλυση ευαισθησίας ήταν ευρείες επειδή τα δεδομένα αλληλουχίας δεν ήταν διαθέσιμα από νοικοκυριά που στρατολογήθηκαν μετά τον Ιούνιο του 2021, οπότε η παραλλαγή δέλτα ήταν κυρίαρχη.1 Ωστόσο, και στις δύο αυτές αναλύσεις ευαισθησίας, το εύρημα μας ο μικρότερος χρόνος παραγωγής νοικοκυριού για την παραλλαγή δέλτα από ό,τι για την παραλλαγή άλφα παρέμεινε αμετάβλητος. Αυτό το εύρημα ήταν ισχυρό για τα διαφορετικά επίπεδα μολυσματικότητας ασυμπτωματικών, μολυσμένων ξενιστών (παράρτημα 2 σελ. 16) και εμβολιασμένων, μολυσμένων ξενιστών (παράρτημα 2 σελ. 17) και σε πολλαπλές εισαγωγές ιών στα νοικοκυριά (Παράρτημα 2 σελ. 18-19).

Συζήτηση

Οι νέες παραλλαγές SARS-CoV-2 διαθέτουν διαφορετικά χαρακτηριστικά μετάδοσης με τον κορωνοϊό που εμφανίστηκε αρχικά στη Γουχάν της Κίνας.5,14 Ένα βασικό χαρακτηριστικό είναι ο χρόνος παραγωγής, ο οποίος μετρά την ταχύτητα μετάδοσης.17,25,29 Για την εκτίμηση ο χρόνος δημιουργίας, η ανάλυση συνόλων δεδομένων στα οποία μπορούν να προσδιοριστούν ή να εκτιμηθούν τα ζεύγη μολυσμένου-μολυσμένου είναι απαραίτητη.17,25,29 Οι οικιακές μελέτες παρέχουν την ευκαιρία για τη διεξαγωγή τέτοιων αναλύσεων. διαπίστωσε ότι ο μέσος ενδογενής χρόνος δημιουργίας ήταν ελαφρώς μικρότερος για την παραλλαγή δέλτα από την παραλλαγή άλφα, αλλά με σημαντική επικάλυψη στα CI μεταξύ των παραλλαγών. Για κάθε παραλλαγή, οι χρόνοι παραγωγής των νοικοκυριών που πραγματοποιήθηκαν ήταν μικρότεροι κατά μέσο όρο από τους χρόνους εγγενούς παραγωγής, επειδή ο χρόνος παραγωγής νοικοκυριού αντιπροσωπεύει την εξάντληση των ευπαθών ατόμων εντός των νοικοκυριών (οι πιθανές μεταδόσεις με μεγαλύτερους χρόνους παραγωγής είναι λιγότερο πιθανό να συμβούν).

Βρήκαμε μια μεγαλύτερη διαφορά στον μέσο χρόνο παραγωγής νοικοκυριού μεταξύ των παραλλαγών από ό,τι αναμενόταν από την εκτιμώμενη διαφορά μόνο στον εγγενή χρόνο παραγωγής. Αυτό το εύρημα αποδίδεται στην αυξημένη μεταδοτικότητα της παραλλαγής δέλτα στα νοικοκυριά, με αποτέλεσμα τα ευαίσθητα άτομα να μολύνονται γρήγορα, με αποτέλεσμα να μην είναι διαθέσιμα για μόλυνση αργότερα (μειώνοντας έτσι τη μέση περίοδο μεταξύ των πραγματοποιούμενων μεταδόσεων). Η επίδραση της παραλλαγής στον χρόνο παραγωγής του νοικοκυριού ήταν μεγαλύτερη από την επίδραση άλλων παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας και της κατάστασης εμβολιασμού.

Από όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που συγκρίνει απευθείας τον χρόνο παραγωγής για διαφορετικές παραλλαγές SARS-CoV-2 και δεν γνωρίζουμε άλλες εκτιμήσεις χρόνου παραγωγής για την παραλλαγή άλφα. Μια εκτίμηση για την παραλλαγή δέλτα που βασίζεται σε 55 ζεύγη μετάδοσης δηλώθηκε στο China CDC Weekly το 2021,28, αν και οι μέθοδοι στις οποίες βασίζεται η εκτίμηση δεν παρουσιάστηκαν. Ωστόσο, η μέση εκτίμηση χρόνου παραγωγής τους για 2,9 ημέρες28 βρίσκεται εντός του CI της εκτίμησής μας για τον μέσο χρόνο παραγωγής νοικοκυριού για την παραλλαγή δέλτα (3,2 ημέρες, 95 τοις εκατό CI 2,5–4,2) και είναι μικρότερη από το κατώτερο όριο του 95 τοις εκατό CI της εκτίμησής μας για την παραλλαγή άλφα (4,5 ημέρες, 3,7–5,4).

Αυτή η παρατήρηση υποστηρίζει το εύρημα μας ότι η παραλλαγή δέλτα μεταδίδεται πιο γρήγορα από την παραλλαγή άλφα στα νοικοκυριά. Επειδή κάναμε την ανάλυσή μας πριν από τον Νοέμβριο του 2021, δεν αναλύσαμε τον χρόνο παραγωγής για την παραλλαγή omicron (B.1.1.529) που εμφανίστηκε πρόσφατα. Ωστόσο, η ανακάλυψή μας για διαφορετικό μέσο χρόνο παραγωγής νοικοκυριού για την παραλλαγή άλφα έναντι της παραλλαγής δέλτα υπογραμμίζει την ανάγκη ενημέρωσης των εκτιμήσεων χρόνου παραγωγής για την παραλλαγή omicron όταν καταστούν διαθέσιμα κατάλληλα δεδομένα. Άλλες μελέτες έχουν υπολογίσει το σειριακό διάστημα (η περίοδος μεταξύ των χρόνων έναρξης των συμπτωμάτων σε ζεύγη μολυσμένου-μολυσμένου) για την παραλλαγή δέλτα.30–32 Πρόσφατα, προκαταρκτικές μελέτες υπολόγισαν επίσης το σειριακό διάστημα33 και το σχετικό διάστημα δοκιμής προς δοκιμή34 για την παραλλαγή omicron .

Αν και το σειριακό διάστημα χρησιμοποιείται μερικές φορές ως υποκατάστατο για το χρόνο παραγωγής, αυτές οι δύο ποσότητες ενδέχεται να μην ακολουθούν την ίδια κατανομή29—π.χ. ο χρόνος παραγωγής έχει πάντα θετικές τιμές, ενώ το σειριακό διάστημα μπορεί να είναι αρνητικό εάν είναι δυνατή η προσυμπτωματική μετάδοση. Η σειριακή κατανομή διαστήματος έχει συχνά υψηλότερη SD από την κατανομή χρόνου παραγωγής,29 και αυτές οι κατανομές μπορεί να μην έχουν την ίδια μέση τιμή.18 Μπορεί να αποδοθεί μικρότερο μέσο σειριακό διάστημα από το χρόνο παραγωγής (όπως βρήκαμε για οικιακή μετάδοση στην ανάλυσή μας σε προσυμπτωματική μετάδοση, επειδή άτομα με μεγαλύτερες περιόδους επώασης ενδέχεται να προκαλέσουν περισσότερες μεταδόσεις κατά μέσο όρο.

Αυτό το φαινόμενο, το οποίο αποτυπώνεται στην προσέγγισή μας για τη μαθηματική μοντελοποίηση, οδηγεί σε μια αναμενόμενη περίοδο επώασης που είναι μεγαλύτερη για τους μολυσματικούς από τους μολυσμένους σε ζεύγη μετάδοσης, και επομένως, ένα μικρότερο μέσο σειριακό διάστημα από το χρόνο παραγωγής18 (καθώς η διαφορά μεταξύ του χρόνου παραγωγής και του Το σειριακό διάστημα είναι ίσο με τη διαφορά μεταξύ των περιόδων επώασης του μολυσμένου και του μολυσματού29). Οι τροχιές του ιικού φορτίου ατόμων με λοιμώξεις λόγω των παραλλαγών άλφα και δέλτα έχουν επίσης εκτιμηθεί προηγουμένως.35–37 Αν και η εκτίμηση του τρόπου με τον οποίο η μολυσματικότητα ποικίλλει κατά τη διάρκεια της μόλυνσης με τη χρήση δεδομένων ιικού φορτίου μπορεί να είναι δυνατή,38 ο χρόνος πραγματοποίησης μεταδόσεων εξαρτάται από παράγοντες επιπλέον εγγενής μολυσματικότητα, όπως η συμπεριφορά (π.χ., τα άτομα μπορεί να είναι λιγότερο πιθανό να μεταδοθούν μετά την εμφάνιση συμπτωμάτων και την απομόνωση) και η διαθεσιμότητα ευπαθών ατόμων.

Η προσέγγισή μας προσδιορίζει ρητά τις αλλαγές στον κίνδυνο μετάδοσης μετά την έναρξη των συμπτωμάτων και ο χρόνος δημιουργίας νοικοκυριών αντιπροσωπεύει την εξάντληση των ευπαθών ατόμων εντός των νοικοκυριών. Οι εκτιμήσεις χρόνου παραγωγής αποτελούν τη βάση μιας σειράς επιδημιολογικών αναλύσεων, συμπεριλαμβανομένης της εξαγωγής του χρονικά μεταβαλλόμενου αριθμού αναπαραγωγής12,13 σε διαφορετικές περιοχές ή χώρες και της σχετικής μεταδοτικότητας διαφορετικών παραλλαγών.5,14 Τέτοιες αναλύσεις συχνά παραβλέπουν τις χρονικές αλλαγές στο χρόνο παραγωγής. Επιπλέον, τα αποτελέσματά μας τονίζουν ότι ο αριθμός αναπαραγωγής μπορεί να επηρεάσει τον πραγματικό χρόνο παραγωγής (συγκεκριμένα, η υψηλότερη μεταδοτικότητα της παραλλαγής δέλτα οδηγεί σε ταχύτερη μετάδοση εντός των νοικοκυριών). Αυτό το εύρημα υπογραμμίζει τη σημασία της χρήσης ενημερωμένων εκτιμήσεων χρόνου παραγωγής κατά την εκτίμηση των αριθμών αναπαραγωγής.

Η υπερεκτίμηση του μέσου χρόνου παραγωγής γενικά οδηγεί σε εκτιμήσεις του αριθμού αναπαραγωγής που είναι πολύ υψηλές σε μια αυξανόμενη επιδημία και πολύ χαμηλές σε μια φθίνουσα επιδημία.10 Όταν αναλύεται το πλεονέκτημα μεταδοτικότητας της παραλλαγής δέλτα έναντι της παραλλαγής άλφα, παραβλέποντας έναν δυνητικά μικρότερο χρόνο παραγωγής επειδή η παραλλαγή δέλτα θα οδηγούσε στην υπερεκτίμηση του πλεονεκτήματος μεταδοτικότητάς της.8 Επειδή η εξάντληση των ευαίσθητων επαφών μπορεί να είναι λιγότερο σημαντική για τον προσδιορισμό του χρόνου των εκπομπών που πραγματοποιούνται εκτός νοικοκυριών παρά εντός των νοικοκυριών, αναμένουμε τη συνολική κατανομή χρόνου παραγωγής (υπολογίζοντας τις μεταδόσεις σε όλες τις ρυθμίσεις ) να βρίσκεται μεταξύ των οικιακών και εγγενών εκτιμήσεων μας.

Επομένως, αναμένουμε ότι η συναγωγή του πλεονεκτήματος μεταδοτικότητας της παραλλαγής δέλτα έναντι της παραλλαγής άλφα από δεδομένα επίπτωσης χρησιμοποιώντας τις εκτιμήσεις χρόνου παραγωγής νοικοκυριού θα έδινε ένα χαμηλότερο όριο για το πλεονέκτημα μεταδοτικότητας (επειδή ο παρατηρούμενος αυξημένος ρυθμός ανάπτυξης της παραλλαγής δέλτα εξηγείται εν μέρει από ένα σημαντικό μείωση του χρόνου παραγωγής). Αντίθετα, το συμπέρασμα του πλεονεκτήματος μεταδοτικότητας της παραλλαγής δέλτα χρησιμοποιώντας εγγενείς εκτιμήσεις χρόνου παραγωγής θα έδινε ένα ανώτερο όριο. Σημειώνουμε ότι οι εκτιμήσεις μας για τη συνολική μεταδοτικότητα ( 0) των παραλλαγών άλφα και δέλτα δεν μπορούν να συγκριθούν άμεσα με προηγούμενες εκτιμήσεις για το πλεονέκτημα μετάδοσης της παραλλαγής δέλτα (π.χ. εκτίμηση 43–68 τοις εκατό που προκύπτει από τα δεδομένα επίπτωσης5 ).

Η τιμή του {{0}} αντιπροσωπεύει τον αναμενόμενο αριθμό οικιακών μεταδόσεων που δημιουργούνται από έναν μεμονωμένο, μη ασυμπτωματικό μολυντή σε ένα μη εμβολιασμένο και πλήρως ευαίσθητο νοικοκυριό, με την προϋπόθεση ότι μετά από κάθε μετάδοση, ο μολυσμένος αφαιρείται και αντικαθίσταται από άλλο ευπαθές άτομο. Ως αποτέλεσμα, το 0 αντικατοπτρίζει την εγγενή μεταδοτικότητα παρά την πραγματοποιημένη μετάδοση. Το εγγενές πλεονέκτημα μετάδοσης της παραλλαγής δέλτα θα πραγματοποιηθεί μόνο εάν είναι διαθέσιμος επαρκής αριθμός ευπαθών ατόμων για κάθε μολυσματικό. Οι περιορισμοί αυτής της μελέτης επιδημιολογικής μοντελοποίησης περιλαμβάνουν τις υποθέσεις του μοντέλου και τον βαθμό στον οποίο τα δεδομένα είναι αντιπροσωπευτικά του ευρύτερου πληθυσμού. Αν και αναλύσαμε τα δεδομένα των νοικοκυριών, τα χαρακτηριστικά μετάδοσης μπορεί να διαφέρουν μεταξύ των ρυθμίσεων, γεγονός που μας παρακίνησε να εκτιμήσουμε τόσο τον χρόνο παραγωγής του νοικοκυριού όσο και τον εγγενή χρόνο. Η εκτίμηση χρόνου εγγενούς παραγωγής, η οποία δεν λαμβάνει υπόψη την εξάντληση των ευπαθών ατόμων στα νοικοκυριά, μπορεί να εξαρτηθεί από συγκεκριμένα δίκτυα επαφής και ρυθμίσεις μετάδοσης (π.χ. νοικοκυριά, σχολεία, χώροι εργασίας και δίκτυα κοινωνικής επαφής).

Πραγματοποιήσαμε επίσης αναλύσεις ευαισθησίας, επιβεβαιώνοντας ότι το εύρημα μας για μικρότερο χρόνο παραγωγής νοικοκυριού για την παραλλαγή δέλτα από ό,τι για την παραλλαγή άλφα ήταν αξιόπιστο σε σημαντικές υποθέσεις μοντελοποίησης. Συνοπτικά, η ανάλυσή μας δείχνει ότι η παραλλαγή δέλτα μεταδίδεται πιο γρήγορα από την παραλλαγή άλφα στα νοικοκυριά. Αυτό το εύρημα έχει επιπτώσεις στις παρεμβάσεις, επειδή μέτρα όπως ο εντοπισμός επαφών είναι λιγότερο αποτελεσματικά εάν η μετάδοση του ιού συμβεί γρήγορα. Τα επιδημιολογικά μοντέλα πρέπει να ενημερωθούν για να αντικατοπτρίζουν τον χρόνο παραγωγής των παραλλαγών που οδηγούν τη μετάδοση και να αξιολογούνται περαιτέρω καθώς τα χαρακτηριστικά της μετάδοσης SARS-CoV-2 συνεχίζουν να αλλάζουν.

Αναφορά

1 Δημόσια Υγεία Αγγλία. Ανησυχητικές παραλλαγές SARS-CoV-2 και παραλλαγές υπό έρευνα στην Αγγλία. 17 Σεπτεμβρίου 2021.

2 ΠΟΥ. Εβδομαδιαία επιδημιολογική ενημέρωση COVID-19, έκδοση 58. 21 Σεπτεμβρίου 2021.

3 Twohig KA, Nyberg T, Zaidi Α, et al. Κίνδυνος εισαγωγής στο νοσοκομείο και παρακολούθησης επείγουσας περίθαλψης για SARS-CoV-2 δέλτα (B.1.617.2) σε σύγκριση με παραλλαγές άλφα (B.1.1.7) που προκαλούν ανησυχία: μια μελέτη κοόρτης. Lancet Infect Dis 2022; 22: 35–42.

4 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, et al. Αποτελεσματικότητα των εμβολίων κατά του COVID-19 κατά της παραλλαγής B.1.617.2 (δέλτα). N Engl J Med 2021; 385: 585–94.

5 Campbell F, Archer B, Laurenson-Schafer Η, et al. Αυξημένη μεταδοτικότητα και παγκόσμια εξάπλωση του SARS-CoV-2 ανησυχητικές παραλλαγές από τον Ιούνιο του 2021. Euro Surveill 2021. 26: 2100509.

6 Δημόσια Υγεία Αγγλία. Ανησυχητικές παραλλαγές SARS-CoV-2 και παραλλαγές υπό έρευνα στην Αγγλία. 11 Μαρτίου 2021.

7 Dushoff J, Park SW. Ταχύτητα και δύναμη μιας επιδημικής παρέμβασης. Proc Biol Sci 2021; 288: 20201556.

8 Park SW, Bolker BM, Funk S, et al. Οι ρόλοι των κατανομών διαστήματος γενεών στη διαμόρφωση της σχετικής επιδημικής ισχύος, ταχύτητας και ελέγχου των νέων παραλλαγών SARS-CoV-2. medRxiv 2021; Δημοσιεύτηκε διαδικτυακά στις 5 Μαΐου.

9 Fraser C. Εκτίμηση ατομικών και οικιακών αριθμών αναπαραγωγής σε μια αναδυόμενη επιδημία. PLoS One 2007; 2: e758.

10 Wallinga J, Lipsitch M. Πώς τα διαστήματα παραγωγής διαμορφώνουν τη σχέση μεταξύ των ρυθμών ανάπτυξης και των αναπαραγωγικών αριθμών. Proc Biol Sci 2007; 274: 599–604.

11 Parag KV, Thompson RN, Donnelly CA. Είναι οι ρυθμοί ανάπτυξης της επιδημίας πιο ενημερωτικοί από τους αριθμούς αναπαραγωγής; medRxiv 2021; Δημοσιεύτηκε διαδικτυακά στις 4 Ιουνίου.

12 Gnostic KM, McGough L, Baskerville EB, et al. Πρακτικές εκτιμήσεις για τη μέτρηση του ενεργού αναπαραγωγικού αριθμού, Rt. PLoS Comput Biol 2020; 16: e1008409.

13 Abbott S, Hellewell J, Thompson RN, et al. Εκτίμηση του χρονικά μεταβαλλόμενου αριθμού αναπαραγωγής του SARS-CoV-2 χρησιμοποιώντας εθνικές και υποεθνικές μετρήσεις κρουσμάτων. Wellcome Open Res 2020. 5: 112.

14 Davies NG, Abbott S, Barnard RC, et al. Εκτιμώμενη μεταδοτικότητα και αντίκτυπος της σειράς SARS-CoV-2 B.1.1.7 στην Αγγλία. Science 2021; 372: eabg3055.

15 Ferretti L, Wyman C, Kendall Μ, et al. Ο ποσοτικός προσδιορισμός της μετάδοσης SARS-CoV-2 προτείνει έλεγχο επιδημίας με ψηφιακή ιχνηλάτηση επαφών. Επιστήμη 2020; 368: eabb6936.

16 Ganyani T, Kremer C, Chen D, et al. Εκτίμηση του διαστήματος δημιουργίας για τη νόσο του κοροναϊού (COVID-19) με βάση τα δεδομένα έναρξης των συμπτωμάτων, Μάρτιος 2020. Euro Surveill 2020. 25: 2000257.

17 Hart WS, Maini PK, Thompson RN. Η υψηλή μολυσματικότητα αμέσως πριν από την εμφάνιση των συμπτωμάτων του COVID-19 υπογραμμίζει τη σημασία της συνεχούς ανίχνευσης επαφών. eLife 2021; 10: e65534.

18 Hart WS, Abbott S, Endo Α, et al. Συμπέρασμα των χρόνων παραγωγής SARS-CoV-2 με χρήση οικιακών δεδομένων στο Ηνωμένο Βασίλειο. medRxiv 2021; δημοσιεύτηκε διαδικτυακά στις 30 Μαΐου.

19 Sun K, Wang W, Gao L, et al. Ετερογένειες μετάδοσης, κινητικές και ελεγχιμότητα του SARS-CoV-2. Science 2021; 371: eabe2424.

20 Hu S, Wang W, Wang Υ, et αϊ. Μολυσματικότητα, ευαισθησία και παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τη μετάδοση του SARS-CoV-2 υπό εντατική ανίχνευση επαφών στο Χουνάν της Κίνας. Nat Commun 2021; 12: 1533.

21 Ferguson NM, Cummings DAT, Cauchemez S, et al. Στρατηγικές για τον περιορισμό μιας αναδυόμενης πανδημίας γρίπης στη Νοτιοανατολική Ασία. Nature 2005; 437: 209–14.

22 McAloon C, Collins Α, Hunt K, et al. Περίοδος επώασης του COVID-19: μια ταχεία συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση της έρευνας παρατήρησης. BMJ Open 2020; 10: e039652.

23 Buitrago-Garcia D, Egli-Gany D, Counotte MJ, et al. Εμφάνιση και δυνατότητα μετάδοσης ασυμπτωματικών και προσυμπτωματικών λοιμώξεων SARS-CoV-2: μια ζωντανή συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS Med 2020; 17: e1003346.

24 Pouwels KB, Pritchard E, Matthews PC, et al. Επίδραση της παραλλαγής δέλτα στο ιικό φορτίο και την αποτελεσματικότητα του εμβολίου κατά των νέων λοιμώξεων SARS-CoV-2 στο ΗΒ. Nat Med 2021; 27: 2127–35.

25 Park SW, Champredon D, Dushoff J. Συμπερασματικές κατανομές διαστήματος παραγωγής από δεδομένα ανίχνευσης επαφών. JR Soc Interface 2020; 17: 20190719.

26 Kenah E, Lipsitch M, Robins JM. Συστολή διαστήματος γενεών και ανάλυση δεδομένων επιδημίας. Math Biosci 2008; 213: 71–79.