Φλαβονοειδή—Φυσικά δώρα για την προώθηση της υγείας και της μακροζωίας

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Αφηρημένη:Η γήρανση των θηλαστικών συνοδεύεται από την προοδευτική ατροφία ιστών και οργάνων και τη συσσώρευση τυχαίας βλάβης στο μακρομοριακό DNA, τις πρωτεΐνες και τα λιπίδια. Τα φλαβονοειδή έχουν εξαιρετική αντιοξειδωτική, αντιφλεγμονώδη και νευροπροστατευτική δράση. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι τα φλαβονοειδή μπορούν να καθυστερήσουν τη γήρανση και να παρατείνουν μια υγιή διάρκεια ζωής εξαλείφοντας τα γηρασμένα κύτταρα, αναστέλλοντας φαινοτύπους έκκρισης που σχετίζονται με τη γήρανση (SASPs) και διατηρώντας τη μεταβολική ομοιόσταση. Ωστόσο, μόνο λίγες συστηματικές μελέτες έχουν περιγράψει τα φλαβονοειδή στην κλινική θεραπεία για την αντιγήρανση, η οποία πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω. Αυτή η ανασκόπηση υπογραμμίζει πρώτα τη σχέση μεταξύ της γήρανσης και της μακρομοριακής βλάβης. Στη συνέχεια, συζητάμε τις προόδους στον ρόλο των μορίων φλαβονοειδών στην παράταση της διάρκειας της υγείας και της διάρκειας ζωής των οργανισμών. Αυτή η μελέτη μπορεί να παρέχει κρίσιμες πληροφορίες για το σχεδιασμό φαρμάκων και τις αναπτυξιακές και κλινικές εφαρμογές με βάση τα φλαβονοειδή.

Λέξεις-κλειδιά:φλαβονοειδή; Μακρομοριακή βλάβη? διάστημα υγείας? γηράσκων

1. Εισαγωγή

Η γήρανση θεωρείται ότι είναι ένας από τους παράγοντες κινδύνου για χρόνιες ασθένειες που ευθύνονται για τη μεγαλύτερη νοσηρότητα, θνησιμότητα και κατανάλωση υγειονομικής περίθαλψης παγκοσμίως [1,2]. Τέτοιες χρόνιες ασθένειες περιλαμβάνουν αθηροσκλήρωση, καρδιαγγειακή νόσο, εγκεφαλικό επεισόδιο, τους περισσότερους καρκίνους, διαβήτη, νεφρική ανεπάρκεια, χρόνια πνευμονοπάθεια, οστεοπόρωση, αρθρίτιδα, τύφλωση, άνοια και νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Η γήρανση θα κάνει επίσης τους ανθρώπους επιρρεπείς σε γηριατρικό σύνδρομο και σε μείωση της ανοσίας και στη σωματική ανάκαμψη. Αυτές οι χρόνιες ασθένειες εμφανίζονται συχνά σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας. Με την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο η γήρανση επιτρέπει την παθολογία, θα προκύψουν νέες θεραπείες για πολλαπλές χρόνιες ασθένειες, παρέχοντας την ευκαιρία να επεκταθεί το εύρος της ανθρώπινης υγείας στοχεύοντας άμεσα στη γήρανση [3]. Ως εκ τούτου, η εύρεση αντιγηραντικών φαρμάκων που πληρούν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της μακροχρόνιας χρήσης ήταν πάντα μια σημαντική στρατηγική για παρέμβαση στον τομέα της γήρανσης.

Τα φλαβονοειδή είναι μια ποικιλόμορφη οικογένεια φυσικών φαινολικών ενώσεων που βρίσκονται συνήθως στα φρούτα, τα λαχανικά, το τσάι, το κρασί και την κινεζική βοτανοθεραπεία[4]. Τα φλαβονοειδή έχουν σκελετό άνθρακα C6-C{3}C6 15 ba-sic που αποτελείται από δύο αρωματικούς δακτυλίους και έναν δακτύλιο πυρανίου Οι ενώσεις φλαβονοειδών χωρίζονται σε έξι υποκατηγορίες με βάση τη δομή άνθρακα και το επίπεδο οξείδωση, που είναι φλαβόνες, φλαβονόλες, φλαβανόνες, ισοφλαβόνες, φλαβανόλη και ανθοκυανίνες (Εικόνα 1)[5]. Εκτός από τη γνωστή αντιοξειδωτική δράση, τα φλαβονοειδή διαθέτουν επίσης αντιφλεγμονώδη, αγγειοδιασταλτική, αντιπηκτική, καρδιοπροστατευτική, αντιδιαβητική, χημική προστασία, νευροπροστατευτική και κατά της παχυσαρκίας [5]. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι τα φλαβονοειδή έχουν επίσης κατάλληλες αντιγηραντικές δράσεις. Ο συνδυασμός κερσετίνης και dasatinib έχει παρατηρηθεί ότι εξαλείφει τα γηρασμένα κύτταρα in vitro, βελτιώνει τη φυσική λειτουργία και αυξάνει τη διάρκεια ζωής των ποντικών invivo[6]. Το πιο ενδιαφέρον είναι ότι σε κλινικές δοκιμές φάσης Ι σε ασθενείς με διαβητική νεφρική νόσο [7] και ιδιοπαθή πνευμονοπάθεια [8], η χορήγηση dasatinib με κερσετίνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει αποτελεσματικά την έκφραση των δεικτών γήρανσης pl6 και SA{16}}gal. Περισσότερα φλαβονοειδή, όπως η φισετίνη και η λουτεολίνη, έχουν επίσης βρεθεί ότι εξαλείφουν τα γηρασμένα κύτταρα και έχουν αντιγηραντικές επιδράσεις [9,10]. Ωστόσο, ο μηχανισμός αντιγήρανσης των φλαβονοειδών δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητός και απαιτείται περισσότερη έρευνα για να δοθεί μια βάση για τις κλινικές εφαρμογές τους στον άνθρωπο.

Εδώ, συνοψίζουμε την τελευταία πρόοδο της έρευνας για τα φλαβονοειδή με αντιγηραντικά οφέλη. Ιδιαίτερη προσοχή δίνεται στην επίδρασή τους στην καθυστέρηση της συσσώρευσης μη επισκευασμένων βλαβών στο κύτταρο, μειώνοντας τη βλάβη που προκαλείται από μακρομόρια ή ενισχύοντας την επισκευασιμότητα του κυττάρου.φλαβονοειδήΟ ρόλος των φλαβονοειδών σε προκλινικές και κλινικές πτυχές συζητείται επίσης. Αυτό έχει τη δυνατότητα να παρέχει τις απαραίτητες πληροφορίες για το σχεδιασμό και την ανάπτυξη φαρμάκων που βασίζονται σε αυτές τις ενώσεις και την κλινική χρήση αντιγηραντικών παραγόντων.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

2. Η κυτταρική γήρανση οφείλεται σε μη επισκευασμένη ζημιά

Αν και η τρέχουσα κατανόηση της γήρανσης βρίσκεται ακόμα στα πρώτα στάδια της γενετικής ανακάλυψης, τα υπάρχοντα στοιχεία δείχνουν ότι η ανθρώπινη γήρανση καθοδηγείται από την ισορροπία των διαδικασιών βλάβης και επιδιόρθωσης και επηρεάζεται από την περιβαλλοντική έκθεση και τη γενετική (Εικόνα 2). Ένα από τα χαρακτηριστικά της γήρανσης είναι η συσχέτισή της με μακρομοριακές βλάβες. Όταν ο οργανισμός δεν μπορεί να αντικαταστήσει τα κύτταρα κατά βούληση ή να αραιώσει τη βλάβη, η ενδοκυτταρική βλάβη συσσωρεύεται, βλάπτοντας το κύτταρο ξενιστή και άλλα κύτταρα, βλάπτοντας τη λειτουργία του και οδηγώντας τελικά σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία και την ίδια τη γήρανση. Τα εννέα χαρακτηριστικά της γήρανσης έχουν συνοψιστεί [2] και αναγνωρίζονται ευρέως από τους επιστήμονες που ερευνούν τη γήρανση. Γονιδιωματική αστάθεια Η τριβή των τελομερών, οι επιγενετικές αλλοιώσεις και η απώλεια της πρωτεόστασης είναι οι κύριες αιτίες της βλάβης. Οι πιο συνηθισμένοι τύποι μακρομοριακής βλάβης είναι η πρωτεΐνη DNA και η βλάβη των λιπιδίων.

2.1. Βλάβη και επιδιόρθωση DNA

Η βλάβη του DNA θεωρείται ισχυρή υποψήφια ως η κύρια αιτία γήρανσης [11]. Η βλάβη του DNA περιλαμβάνει οξειδωτικές τροποποιήσεις, σπασίματα μονής και διπλής αλυσίδας (DSBs) και μεταλλάξεις, τόσο in vitro όσο και in vivo [12,13]. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι η συσσώρευση βλάβης στο DNA σχετίζεται με τη γήρανση[14,15].χρήσεις της εσπεριδίνηςΈνα πλήρες σύστημα επιδιόρθωσης DNA έχει επίσης καθιερωθεί για την αποκατάσταση της βλάβης του DNA στα κύτταρα. Οι εξέχουσες οδοί επιδιόρθωσης του DNA σε κύτταρα θηλαστικών είναι η επιδιόρθωση της εκτομής βάσης (BER), η επιδιόρθωση ασυμφωνίας (MR), η επιδιόρθωση της εκτομής νουκλεοτιδίων (NER) και η επιδιόρθωση σπασίματος διπλού κλώνου (DSBR). Έχει παρατηρηθεί ότι η ικανότητα επιδιόρθωσης της βλάβης του DNA μειώνεται με τη γήρανση[16]. Έτσι, η μη επισκευασμένη βλάβη του DNA συσσωρεύεται περαιτέρω κατά τη γήρανση. Η μη επισκευασμένη βλάβη του DNA μπορεί να προκαλέσει αστάθεια του γονιδιώματος και να προκαλέσει έναν καταρράκτη σήματος που οδηγεί σε γήρανση ή θάνατο των κυττάρων και σε σχετικούς φαινοτύπους γήρανσης των κυττάρων [17,18]. Περισσότερες από 50 διαταραχές επιδιόρθωσης του DNA έχουν περιγραφεί ως έχουσες διαφορετικούς βαθμούς επικάλυψης φαινοτύπων με τη γήρανση, όπως ο νευροεκφυλισμός, ο καρκίνος και οι καρδιαγγειακές παθήσεις [19].

Εικόνα 2. Διάγραμμα των κύριων επιρροών και μηχανισμών με τους οποίους η μακρομοριακή βλάβη προκαλεί τη γήρανση. Οι προσβολές βλάβης (γονοτοξικό στρες, οξειδωτικό στρες, κ.λπ.) σε γενετικούς ή περιβαλλοντικούς παράγοντες βλάπτουν τα μακρομόρια (κυρίως συμπεριλαμβανομένου του DNA, των πρωτεϊνών και των λιπιδίων) κατά τη διαδικασία γήρανσης, προκαλώντας συσσώρευση ενδοκυτταρικής βλάβης. Ταυτόχρονα, η ικανότητα επιδιόρθωσης στο κύτταρο μειώνεται με τη γήρανση, γεγονός που προκαλεί τη συσσώρευση μη επισκευασμένων βλαβών στο κύτταρο. Η συσσωρευμένη μη επισκευασμένη βλάβη μπορεί να οδηγήσει σε μεταλλάξεις ή χρωμοσωμικές ανωμαλίες, οδηγώντας σε αστάθεια του γονιδιώματος. Τα σοβαρά βραχυκυκλωμένα τελομερή ενεργοποιούν την απόκριση επιδιόρθωσης και βλάβης του DNA (DDR) και προκαλούν γήρανση των κυττάρων. Η συσσωρευμένη μη επισκευασμένη βλάβη επηρεάζει την αυτοφαγία και το ER-UPR και έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της στοιχειομετρίας του συμπλέγματος πρωτεϊνών. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία οφείλεται στο NAD συν τη στέρηση που προκαλείται από την επιδιόρθωση του πυρηνικού DNA, τα ελαττώματα της μιτοχονδριακής αυτοφαγίας που προκαλούνται από βλάβη του DNA και τις αλλαγές στην έκφραση της πολυμεράσης mtDNA που επηρεάζουν την αντιγραφή του mtDNA.χαμένη αυτοκρατορία cistancheΗ συσσωρευμένη μη επισκευασμένη ζημιά καταστρέφει την οδό ανίχνευσης θρεπτικών συστατικών, επηρεάζοντας την επισκευή και τη μεταγωγή σήματος. Η συσσωρευμένη μη επισκευασμένη βλάβη προκαλεί γήρανση των κυττάρων και οδηγεί στην εξάντληση της δεξαμενής βλαστοκυττάρων μέσω απόπτωσης που προκαλείται από DDR, γήρανσης, πρόωρης διαφοροποίησης και αλλαγών στη θέση των βλαστοκυττάρων. Η γήρανση των κυττάρων επηρεάζει την επικοινωνία κυττάρου σε κύτταρο μέσω φλεγμονωδών κυτοκινών και ανασταλτικών σημάτων ανάπτυξης.

το cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί

2.2.Βλάβη πρωτεΐνης

Διάφοροι εσωτερικοί και εξωτερικοί παράγοντες βλάπτουν συνεχώς τις ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες. Η βλάβη στις πρωτεΐνες, με τη σειρά της, μπορεί να επηρεάσει μυριάδες ενδοκυτταρικές οδούς δεδομένης της αφθονίας τους. Ο ποιοτικός έλεγχος πρωτεΐνης (PQC) είναι κρίσιμος για τη διατήρηση ενός λειτουργικού πρωτεώματος. Η ποιότητα της πρωτεΐνης διασφαλίζεται από τον μηχανισμό μετάφρασης και τη δραστηριότητα των βοηθητικών πρωτεϊνών (συμπεριλαμβανομένων των μοριακών συνοδών), ενώ η αποικοδόμηση ελέγχεται από την αυτοφαγία και τις λειτουργίες πρωτεασώματος. Η συσσώρευση πρωτεϊνικής βλάβης στη διαδικασία γήρανσης οφείλεται κυρίως σε (i) μειωμένη πιστότητα μετάφρασης [20,21], (ii) μείωση της ρύθμισης των πρωτεϊνικών συνοδών [22,23] και (iii) μειωμένη δραστηριότητα πρωτεασώματος [24] και άλλα παράγοντες για τη σύνθεση πρωτεϊνών και τον ποιοτικό έλεγχο. Οι κατεστραμμένες πρωτεΐνες συμβάλλουν στο πρωτεοστατικό στρες, στη συσσώρευση λανθασμένων/συσσωματωμένων πρωτεϊνών και στην τοξικότητα των πρωτεϊνών, που επιδεινώνουν περαιτέρω τη γήρανση των κυττάρων.

2.3.Λιπιδική Βλάβη

Η βλάβη των λιπιδίων οφείλεται κυρίως στη λιποφουσκίνη, μια μη αποικοδομήσιμη πρωτεΐνη και προϊόν οξείδωσης λιπιδίων, η οποία συσσωρεύεται στα γηρασμένα κύτταρα [25]. Η λιποφουσκίνη είναι μια αυτοφθορίζουσα λιποπηγμέντα που σχηματίζεται από λιπίδια, μέταλλα και λανθασμένες πρωτεΐνες, η οποία είναι ιδιαίτερα άφθονη στα νευρικά κύτταρα, στα κύτταρα του καρδιακού μυός και στο δέρμα [26]. Η λιποφουσκίνη αναδύεται ως ένας άλλος δείκτης γηρασμένων κυττάρων σε καλλιέργεια και invivo [27 ,28]. Πρόσφατα ερευνητικά αποτελέσματα δείχνουν ότι η λιποφουσκίνη μπορεί να αλλάξει ενεργά τον κυτταρικό μεταβολισμό, τον κυτταρικό θάνατο και την απόπτωση σε διαφορετικά επίπεδα αναστέλλοντας τα πρωτεασώματα, αποδυναμώνοντας την αυτοφαγία και την λυσοσωμική αποικοδόμηση και ενεργώντας ως δεξαμενή μεταλλικών ιόντων που προκαλεί τη δημιουργία ROS [29].Επιπλέον, η διασπορά Η φύση των εναποθέσεων που κατανέμονται σε όλο τον ιστό μπορεί να υποστηρίζει τον μηχανισμό της διάχυσης της λιποφουσκίνης και της σποράς νέων συσσωματωμάτων λιποφουσκίνης [30]. Πρέπει να σημειωθεί ότι η συσσώρευση βλάβης συνεχίζεται ακόμη και όταν η κυτταρική διαίρεση σταματά και μπορεί να συνεχιστεί για μήνες ή και χρόνια.

2.4. Μοριακές, κυτταρικές και συστημικές συνέπειες της συσσώρευσης ανεπανόρθωτης βλάβης

Όταν συσσωρεύεται ζημιά, θα οδηγήσει σε αποφάσεις για τη μοίρα των κυττάρων και γεγονότα που σχετίζονται με τη γήρανση. Η μη επισκευασμένη βλάβη σχετίζεται στενά με μοριακές συνέπειες όπως η σταθερότητα του γονιδιώματος, τα δυσλειτουργικά τελομερή, οι επιγενετικές αλλοιώσεις, η ομοιόσταση των πρωτεϊνών και η ενδοκυτταρική μιτοχονδριακή δυσλειτουργία κατά τη γήρανση. Τα συσσωρευμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η βλάβη του DNA είναι ένας σημαντικός μοχλός των επιγενετικών αλλαγών που σχετίζονται με την ηλικία [31,32]. Η βλάβη του DNA μπορεί να προκαλέσει στρες ομοιόστασης πρωτεΐνης αυξάνοντας τη μεταγραφική διακοπή (μεταγραφική πίεση) ή τον μεταγραφικό θόρυβο που προκαλείται από μεταλλάξεις ή επιμεταλλάξεις. Αυτό μπορεί να επηρεάσει τη συναρμολόγηση, τη στοιχειομετρία, τη σωστή αναδίπλωση και τη λειτουργία των πρωτεϊνών και των πρωτεϊνικών συμπλεγμάτων, οδηγώντας σε στρες και συσσωμάτωση πρωτεΐνης σε σταθερή κατάσταση. Η σχετιζόμενη με την ηλικία κινητική δυσλειτουργία και η κατεστραμμένη μιτοχονδριακή παθολογία βρέθηκαν σε ποντίκια με ανεπάρκεια πάρκου λιγάσης ουβικιτίνης E3, υποδεικνύοντας ότι η μειωμένη μιτοχονδριακή κάθαρση που προκαλείται από ανεπάρκεια πάρκου μπορεί να είναι η βάση της παθολογίας της νόσου του Πάρκινσον [33].μικρονισμένο καθαρισμένο κλάσμα φλαβονοειδών 1000 mg χρήσειςΗ ίδια η αποκατάσταση της βλάβης του DINA μπορεί να καταπονήσει τον μηχανισμό ομοιόστασης της πρωτεΐνης [34]. Η χορτοφαγική τροφή που περιέχει λιποφουσκίνη μειώνει την αθλητική απόδοση των νεαρών μυγών και η συσσώρευση πρωτεΐνης τροποποιημένης με AGE και πρωτεΐνης καρβονυλίωσης στους σωματικούς ιστούς και την αιμολέμφο επιταχύνεται, μειώνοντας σημαντικά τη διάρκεια της υγείας των μυγών [35].

Η βλάβη σε κυτταρικό επίπεδο οδηγεί στη γήρανση των κυττάρων και εξαντλεί τις δεξαμενές βλαστοκυττάρων (Εικόνα 2). Ενώσεις όπως η μπλεομυκίνη, η δοξορουβικίνη ή η σισπλατίνη συχνά προκαλούν ανεπανόρθωτη βλάβη στο DNA και οδηγούν στη γήρανση των κυττάρων [36]. Το σφάλμα μετάφρασης αυξήθηκε σημαντικά στις γηρασμένες μύγες, ενώ η αυξημένη πιστότητα της πρωτεϊνοσύνθεσης επέκτεινε τη διάρκεια ζωής σε όλα τα είδη [21] Η λιποφουσκίνη έχει αναφερθεί ως χαρακτηριστικό γνώρισμα των γηρασμένων κυττάρων [37]. Η συσσώρευση βλάβης στους ιστούς μπορεί επίσης να επηρεάσει το μικροπεριβάλλον στη θέση των βλαστοκυττάρων ή τη συστηματική κυκλοφορία παραγόντων που επηρεάζουν τη γήρανση των βλαστοκυττάρων και των οργάνων. Έχουν υπάρξει αναφορές για συσσώρευση βλάβης του DNA που σχετίζεται με την ηλικία σε ηλικιωμένα εντερικά βλαστοκύτταρα Drosophila [38] και εντερικές κρύπτες ποντικών [39]. Έτσι, η βλάβη στα κύτταρα επιταχύνει τη γήρανση των κυττάρων και των βλαστοκυττάρων.

Η συσσώρευση βλάβης επηρεάζει επίσης το ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον και την αίσθηση θρεπτικών συστατικών κατά τη γήρανση. Στο C.elegans, η βλάβη του DNA μπορεί να προκαλέσει μια έμφυτη ανοσοαπόκριση, ενισχύοντας την πρωτεόσταση και την αντίσταση στο συστημικό στρες [40]. Η πρωτεΐνη συνοδού HSP70 δρα ως γέφυρα μεταξύ της λιγκάσης ουβικιτίνης Ε3 PDLIM2 και του πρωτεασώματος για την αναστολή της σηματοδότησης NF-kB της φλεγμονώδους προϊνης[41]. Τα συστήματα βλάβης και επιδιόρθωσης ρυθμίζουν τις οδούς ανίχνευσης θρεπτικών συστατικών, συμπεριλαμβανομένων των μονοπατιών mTOR ILS, sirtuins και ρυθμιζόμενων από AMP πρωτεϊνικής κινάσης (AMPK)[42,43]. Το ΑΤΜ του αισθητήρα βλάβης DNA μπορεί να ενεργοποιήσει την οδό AMPK ως απόκριση σε ενεργειακές αλλαγές. Το ίδιο το mTOR φωσφορυλιώνεται παροδικά μετά από βλάβη του DNA με τρόπο που εξαρτάται από το ATR (αισθητήρας βλάβης)[4]. Το σύμπλοκο λιγκάσης της ουβικιτίνης GID ρυθμίζει τη δραστηριότητα της AMPK και τη διάρκεια ζωής του οργανισμού [45].

Συνοπτικά, η συσσώρευση της βλάβης είναι μία από τις κύριες αιτίες κυτταρικής γήρανσης, της συστημικής ανισορροπίας μεταξύ των κυττάρων και των πρωταρχικών χαρακτηριστικών της γήρανσης.

3. Οι Φλαβονοειδείς Ενώσεις χρησιμεύουν ως αντιγηραντικοί παράγοντες

Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, τα φλαβονοειδή έχουν τραβήξει την προσοχή ως πολλά υποσχόμενα φυσικά διατροφικά μόρια για την πρόληψη της γήρανσης και των ασθενειών που σχετίζονται με τη γήρανση. Σύμφωνα με τους διαφορετικούς τρόπους παρεμβολής τους στη γήρανση, τα αντιγηραντικά φλαβονοειδή χωρίζονται σε σενολυτικά φλαβονοειδή, σενομορφικά φλαβονοειδή και αντιγηραντική δράση (Πίνακας 1).

3.1.Σηνολυτικά Φλαβονοειδή

Τα γηρασμένα κύτταρα και οι φαινότυποι έκκρισης που σχετίζονται με τη γήρανση (SASPs) που εκκρίνονται από αυτά είναι βασικοί παράγοντες που οδηγούν στη γήρανση των ιστών και των οργάνων [6]. Ως εκ τούτου, οι θεραπευτικές προσεγγίσεις για την ειδική θανάτωση των γηρασμένων κυττάρων μπορούν να παρατείνουν τη διάρκεια της υγείας και τη διάρκεια ζωής." Οι σενολυτικές ενώσεις μπορούν να σκοτώσουν τα γηρασμένα κύτταρα [75].οφλαβονοειδέςΗ κουερσετίνη είναι αποτελεσματική έναντι των γηρασμένων ανθρώπινων ενδοθηλιακών κυττάρων σε συνδυασμό με το dasatinib, το οποίο είναι πιο αποτελεσματικό στην εξάλειψη των γηρασμένων MEFs[46], μειώνοντας την έκφραση των παραγόντων SASP[47].Επιπλέον, η κερκετίνη συν το dasatinib έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει τη διάρκεια της υγείας και τη διάρκεια ζωής σε ηλικιωμένα ποντίκια[6] και βελτιώνουν ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, όπως οι καρδιαγγειακές παθήσεις και ο εκφυλισμός της κροταφογναθικής άρθρωσης [76]. Επιπλέον, σε μια ανοιχτή κλινική δοκιμή, εντός τριών εβδομάδων, η από του στόματος κερσετίνη και το dasatinib βελτίωσαν την 6-λεπτή απόσταση περπατήματος, την ταχύτητα περπατήματος και την ικανότητα να σηκώνονται από μια καρέκλα και μείωσαν τη μπαταρία λειτουργίας του σώματος πέντε ημέρες μετά την τελευταία δόση [5,77].

Σε μια ομάδα 10 πολυφαινολών που εξετάστηκαν, η φισετίνη ήταν ισχυρά σενολυτική σε καλλιεργημένους γηρασμένους ινοβλάστες ποντικού και ανθρώπου, ενώ η λουτεολίνη είχε αδύναμη επίδραση στην εκκαθάριση των γηρασμένων κυττάρων. Η φισετίνη αύξησε τη μέση και τη μέγιστη διάρκεια ζωής των ηλικιωμένων ποντικών [9]. Συγκεκριμένα, η θεραπεία με φισετίνη μείωσε σημαντικά τη θνησιμότητα, την κυτταρική γήρανση και τους φλεγμονώδεις δείκτες και αύξησε τα αντιιικά αντισώματα όταν ο κορωνοϊός ποντικού που σχετίζεται με SARS-CoV εκτέθηκε σε παλαιά παθογόνα ποντικών [78]. Καθώς η φισετίνη έχει καλή επίδραση έναντι των φλεγμονωδών παραγόντων, έχει χρησιμοποιηθεί στην κλινική έρευνα για την ανακούφιση της δυσλειτουργίας του COVID-19 και της υπερβολικής φλεγμονώδους απόκρισης στους ηλικιωμένους (NCT0453729). Οι Burton et al. έδειξε ότι η λουτεολίνη μείωσε σημαντικά το ποσοστό των μικρογλοίων που χρωματίστηκαν για IL-1 και IL-6 σε ενήλικα ποντίκια που έλαβαν LPS [10]. 3.2.Σηνομορφικά Φλαβονοειδή

Τα Senomorphics αναφέρονται σε ενώσεις και συμπληρώματα διατροφής που μπορούν να περιορίσουν τους φαινοτύπους που σχετίζονται με τη γήρανση καταστέλλοντας ρητά το SASP ή το προφλεγμονώδες έκκριμα. Πρόσφατα αποτελέσματα έρευνας δείχνουν επίσης ότι τα φλαβονοειδή απιγενίνη, καμπφερόλη και 4,4'διμεθοξυχαλκόνη έχουν επίσης τέτοιες "ξενομορφικές" επιδράσεις (Πίνακας 1). Η απιγενίνη ανήκει στην υποκατηγορία των φλαβονοειδών των φλαβονοειδών και το αυτοκίνητο καθυστερεί τη διαδικασία γήρανσης ενεργοποιώντας την οδό Nrf2 [79]. Η απιγενίνη αναστέλλει μερικώς το SASP αναστέλλοντας την IL-1μια σηματοδότηση σε κυτταρικές σειρές ανθρώπινων ινοβλαστών μέσω των IRAK1 και IRAK4, p38-MAPK και NF-kB[49]. Η καεμπφερόλη είναι φλαβονόλη και ανέστειλε σημαντικά την έκφραση της IL{-6, της IL-8 και της IL-1b, αλλά δεν επηρέασε σημαντικά τη γήρανση σε γηρασμένα κύτταρα BJ που προκαλούνται από τη βλεομυκίνη. Μια μελέτη κυτταρικού μηχανισμού έδειξε ότι η καμπφερόλη σε γηρασμένα κύτταρα BJ μπορεί να προκαλείται, τουλάχιστον εν μέρει, παρεμποδίζοντας τη σηματοδότηση IRAK1/IkBa/NF-kB p65 [50,80].

3.3. Μια άλλη αντιγηραντική δράση των φλαβονοειδών

Επιπλέον, ένας αυξανόμενος αριθμός φλαβονοειδών έχει αποδειχθεί ότι καθυστερεί τη διαδικασία γήρανσης. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, αυτές οι ενώσεις περιλαμβάνουν διάφορες υποομάδες φλαβονοειδών. Το φλαβονοειδές 4,4'-διμεθοξυχαλκόνη (DMC) προέρχεται από το Angelica keiskei Koizumi, ένα φυτό με επιδράσεις στη μακροζωία και την υγεία στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική. Το DMC επεκτείνει τη διάρκεια ζωής της ζύμης, των σκουληκιών και των μυγών και επιβραδύνει τη γήρανση των ανθρώπινων κυτταροκαλλιεργειών μέσω παραγόντων μεταγραφής GATA για την πρόκληση αυτοφαγίας [51].

Η Naringenin και η nobiletin βρίσκονται ευρέως στους καρπούς των φυτών Citrus L. της οικογένειας Rutaceae. Και τα δύο έχουν αντιοξειδωτική δράση και μπορούν να μειώσουν το ROS στα γηρασμένα κύτταρα. Επιπλέον, η ναρινγενίνη έχει σημαντικό αντίκτυπο στη μείωση των καρδιαγγειακών δεικτών βλάβης που προκαλείται από τη γήρανση [52]. Το πείραμα ανάλυσης διάρκειας ζωής στο Drosophila έδειξε ότι η θεραπεία με 400 um/L naringenin θα μπορούσε να παρατείνει τη διάρκεια ζωής έως και 22,62 τοις εκατό [53]Ωστόσο, ο ρόλος του nobiletin είναι κυρίως στη ρύθμιση του μη φυσιολογικού μεταβολισμού της ενέργειας. Το Nobiletin στοχεύει τους ορφανούς υποδοχείς που σχετίζονται με τους υποδοχείς ρετινοειδούς οξέος (RORs) για να αναδιαμορφώσει την έκφραση του κιρκάδιου και του μεταβολικού γονιδίου, ενισχύοντας τον κιρκάδιο ρυθμό και αποτρέποντας το μεταβολικό σύνδρομο [66]. Επιπλέον, τα nobiletin-RORs έχουν αναφερθεί ότι βελτιστοποιούν τη μιτοχονδριακή αναπνοή των σκελετικών μυών και προάγουν την υγιή γήρανση σε ποντίκια με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά [67].

Η γενιστεΐνη είναι μια ισοφλαβόνη που προέρχεται από προϊόντα σόγιας. Η γενιστεΐνη προκαλεί αυτοφαγία για να μειώσει τη γήρανση των κυττάρων των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων[55]. Η γενιστεΐνη μείωσε τις σχετιζόμενες με την ηλικία αυξήσεις στη δραστηριότητα του NF-kB και την εξαρτώμενη από NF-KB έκφραση προφλεγμονώδους γονιδίου in vivo σε αρουραίους. Έτσι, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αντιφλεγμονώδης ένωση [56]. Έχουν επίσης αναφερθεί αντιγηραντικές επιδράσεις για την επικατεχίνη. Η επικατεχίνη προκαλεί την αναστροφή της γήρανσης των ενδοθηλιακών κυττάρων και βελτιώνει την αγγειακή λειτουργία σε αρουραίους [63]. Η λήψη συμπληρωμάτων με επικατεχίνη έχει παρατηρηθεί ότι βελτιώνει το ποσοστό επιβίωσης των ηλικιωμένων ποντικών και φαινοτύπους που σχετίζονται με την ηλικία, όπως ο εκφυλισμός των σκελετικών μυών [64] και η εγκεφαλική δυσλειτουργία [65].

Η μυρικετίνη και η διυδρομυρικετίνη παράγονται σε πολλά φυτά, ιδιαίτερα σε ορισμένα κοινώς καταναλωμένα φρούτα και λαχανικά (φράουλες, σταφύλια). Έχουν εγκριθεί ως συμπληρώματα διατροφής στην Ευρώπη και τις Ηνωμένες Πολιτείες. Τα πειράματα επιβίωσης δείχνουν ότι και οι δύο ενώσεις παρατείνουν τη διάρκεια ζωής [58,60]. Είναι ενδιαφέρον ότι η μυρικετίνη και η διυδρομυρικετίνη έχουν αναφερθεί ότι έχουν αντι-AD αποτελέσματα [81].

Η ρουτίνη, μια φυσική ένωση γλυκοζίτη φλαβονοειδών, έχει αποκαλύψει μια εκτεταμένη αντιγηραντική δράση. Η ρουτίνη μπορεί να προκαλέσει αυτοφαγία για να παρατείνει τη διάρκεια ζωής της Drosophila που θεραπεύεται με HDF[68] και μπορεί επίσης να βελτιώσει αποτελεσματικά τη μεταβολική δυσλειτουργία που σχετίζεται με τη γήρανση ρυθμίζοντας την οδό σηματοδότησης IIS [69]. Επιπλέον, η χορήγηση ρουτίνης μειώνει την έκφραση των ROS και των προφλεγμονωδών κυτοκινών (TNF- και IL-1) στα νευρωνικά κύτταρα, τα οποία μπορούν να αποτρέψουν την ανάπτυξη της AD και να προστατεύσουν τον γερασμένο εγκέφαλο ή να επιβραδύνουν τη νευροεκφυλιστική διαδικασία[70].

Η εσπεριδίνη είναι ένας γλυκοζίτης φλαβανόνης που προέρχεται από εσπεριδοειδή και έχει βρεθεί ότι έχει διάφορες φαρμακολογικές ιδιότητες, συμπεριλαμβανομένων των αντιοξειδωτικών, της μείωσης της χοληστερόλης και των αντιφλεγμονωδών. Η τοπική εφαρμογή της εσπεριδίνης μπορεί να βελτιώσει τις λειτουργικές ανωμαλίες της γήρανσης της επιδερμίδας, συμπεριλαμβανομένης της μη φυσιολογικής λειτουργίας φραγμού επιδερμικής διαπερατότητας, της επιδερμικής διαφοροποίησης, της παραγωγής λιπιδίων και της οξίνισης της κεράτινης στιβάδας [82]. Η εσπεριδίνη ρύθμισε προς τα πάνω το Nrf2 και μείωσε το ROS, παρατείνοντας σημαντικά τη διάρκεια ζωής της ζύμης για αναπαραγωγή [71]. Η θεραπεία με εσπεριδίνη προστάτευσε επίσης αποτελεσματικά τις καρδιές των ηλικιωμένων αρουραίων ρυθμίζοντας προς τα πάνω το επίπεδο πρωτεΐνης του Nrf2 και αυξάνοντας τη δραστηριότητα των ενζυματικών αντιοξειδωτικών [72]. Επιπλέον, ορισμένα άλλα φλαβονοειδή των εσπεριδοειδών όπως η ναριγγίνη, η εσπερετίνη και η νεοεσπεριδίνη έχουν επίσης διατηρήσει τη σάρωση των ROS και πιθανές αντιγηραντικές δραστηριότητες στη ζύμη [83].

Οι θεαφλαβίνες προέρχονται από τη μετατροπή των κατεχινών από την ενδογενή πολυφαινολοοξειδάση και την υπεροξειδάση κατά την παραγωγή μαύρου τσαγιού [84]. Μελέτες έχουν δείξει ότι η θεαφλαβίνη μπορεί να καθυστερήσει τον υπερβολικό πολλαπλασιασμό των εντερικών βλαστοκυττάρων, να αποτρέψει την εντερική δυσβίωση και να αναστείλει την ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης Imd, παρατείνοντας έτσι τη διάρκεια ζωής της Drosophila. Ταυτόχρονα, η θεαφλαβίνη είναι αποτελεσματική στην πρόληψη της κολίτιδας που προκαλείται από DSS σε ποντίκια [73]. Επιπλέον, η θεαφλαβίνη μπορεί να προστατεύσει από την κυτταρική γήρανση που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες ενεργοποιώντας το Nrf2 σε μοντέλο οστεοαρθρίτιδας ποντικού [85]. Επιπλέον, η θεραπεία μεσήλικων ποντικών με θεαφλαβίνη 3-γαλλική μείωσε τη γήρανση στα νευρικά βλαστοκύτταρα του υποθαλάμου ενώ βελτίωσε την παθολογία που σχετίζεται με τη γήρανση [74].

Εν ολίγοις, τα φλαβονοειδή με αντιγηραντική δράση είναι διαφορετικά τόσο ως προς τους τύπους όσο και ως προς τους τρόπους δράσης τους. Τα μόρια της ίδιας υποκατηγορίας έχουν επίσης αντιγηραντικούς στόχους, δείχνοντας ότι απαιτείται πιο λεπτομερής έρευνα για να αποκαλυφθούν οι αντίστοιχοι ρυθμιστικοί μηχανισμοί τους.

4. Οφέλη των φλαβονοειδών στην άμβλυνση της βλάβης της γήρανσης

Λόγω του σημαντικού αντίκτυπου της βλάβης στην κυτταρική και συστηματική γήρανση, η αφαίρεση ή η επιδιόρθωση της βλάβης θα βοηθήσει στην αποκατάσταση της κατάστασης ισορροπίας της αποκατάστασης της βλάβης και, ως εκ τούτου, θα επιβραδύνει τον ρυθμό γήρανσης. Πολλά ευρήματα υποδηλώνουν ότι τα φλαβονοειδή διαδραματίζουν ουσιαστικό ρόλο στη μείωση της βλάβης και στην αναδόμηση της ομοιόστασης των ιστών, όπως φαίνεται στο Σχήμα 3.

Τα φλαβονοειδή μπορούν να μειώσουν την κυτταρική βλάβη που προκαλείται από μια ποικιλία προσβολών βλάβης. Η κερκετίνη προστατεύει τα ερυθρά αιμοσφαίρια από το οξειδωτικό στρες και τη γονοτοξικότητα in vitro [86]. Η κερσετίνη μπορεί επίσης να προστατεύσει τα κύτταρα από το στρες των λανθασμένων πρωτεϊνών στο ενδοπλασματικό δίκτυο. RAR [88]. Η Kaempferol [89] και η apigenin [90] μπορεί να αλλάξουν την πρωτεΐνη που σχετίζεται με την εσωτερική θέση εισόδου του ριβοσώματος (IRES) για να περιορίσουν την ιογενή λοίμωξη και να αναστείλουν τις δραστηριότητες μετάφρασης που καθοδηγούνται από ιούς IRES. Με αυτόν τον τρόπο, τα φλαβονοειδή μπορούν να μειώσουν τη βλάβη των κυττάρων από την πηγή. Πολλά φλαβονοειδή μπορούν να δράσουν στη βλάβη του DNA με διάφορους τρόπους. Τα φλαβονοειδή λουτεολίνη, ναρινγενίνη και ρουτίνη εξασθενούν αποτελεσματικά τη βλάβη του DNA που προκαλείται από την UVB in vitro [91] και in vivo [92]. Η κερσετίνη έχει αναφερθεί ότι αντιστρέφει αποτελεσματικά το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από 1,2-διμεθυλυδραζίνη και τη βλάβη του DNA στοχεύοντας τη οδό σηματοδότησης NRF2/Keapl σε αρουραίους [93]. Πρόσφατα, οι νανοκάψουλες που περιέχουν διυδρομυρικετίνη αναφέρθηκε ότι έχουν 50 τοις εκατό παράγοντα αντηλιακής προστασίας (SPF-DNA) έναντι της βλάβης του DNA που προκαλείται από την UVB

ακτινοβολία και 99,9 τοις εκατό προστασία από την πρόκληση βλάβης στο DNA [94]. Βρέθηκε επίσης ότι η επικατεχίνη προστατεύει από τη βλάβη του DNA που προκαλείται από τη Ν-νιτροζοδιβουτυλαμίνη (NDBA) και τη Ν-νιτροσοπιπεριδίνη (NPIP) στα ανθρώπινα κύτταρα ηπατοκαρκινώματος [95]. Η επικατεχίνη μυρικετίνη ενεργοποιεί τη μη ομόλογη τελική επιδιόρθωση θραύσης διπλού κλώνου DNA σε ανθρώπινα κύτταρα λεπτού εντέρου [96]. Επομένως, τα φλαβονοειδή μπορούν να μειώσουν τη βλάβη του DNA και να ενισχύσουν την ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA των κυττάρων, μειώνοντας έτσι τη συσσώρευση μη επισκευασμένων βλαβών.

Η οξειδωτική βλάβη πιστεύεται ότι παίζει βασικό ρόλο σε παθολογικές διεργασίες που σχετίζονται με τη γήρανση και τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία και οι υποκείμενοι βιοχημικοί μηχανισμοί της έχουν διευκρινιστεί λεπτομερώς [2,97]. Η αντιοξειδωτική ικανότητα είναι μια σημαντική δραστηριότητα των φλαβονοειδών. Στα κύτταρα APRE-19, η στερεή διασπορά της απιγενίνης ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση των αντιοξειδωτικών ενζύμων και ρυθμίζει προς τα πάνω την αυτοφαγία μέσω της οδού Nrf2, αναστέλλοντας έτσιοξειδωτική βλάβη του αμφιβληστροειδούς [98]. Σε ένα μοντέλο φυσικής γήρανσης αρουραίου, η φισετίνη μειώνει σημαντικά τα προοξειδωτικά και αυξάνει το επίπεδο των αντιοξειδωτικών για την καταπολέμηση του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από τη γήρανση [99]. Η διυδρομυρικετίνη μπορεί να μειώσει την οξειδωτική βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων της ανθρώπινης ομφαλικής φλέβας που προκαλείται από το νιτροπρωσσικό νάτριο ενεργοποιώντας το μονοπάτι σηματοδότησης PI3K/Akt/FoxO3a [100]. Το Nobiletin εξασθενεί το ROS που προκαλείται από το παλμιτικό και τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε καλλιεργημένα κύτταρα ήπατος 12 άλφα ποντικού[101]. Επιπλέον, η ναρινγενίνη [102], η λουτεολίνη [103], η γενιστεΐνη[104], η καεμπφερόλη[10,5] και η κερσετίνη [106] έχουν παρατηρηθεί ότι αναστέλλουν την οξειδωτική βλάβη με διάφορους τρόπους. Ως εκ τούτου, τα φλαβονοειδή μπορεί να εξαλείψουν την οξειδωτική βλάβη στα γηρασμένα κύτταρα και να βοηθήσουν τα κύτταρα να ξεπεράσουν τη γήρανση και τις ασθένειες που σχετίζονται με τη γήρανση.

Τα φλαβονοειδή εμπλέκονται επίσης στη διαδικασία μείωσης και αφαίρεσης της βλάβης των πρωτεϊνών. Η επικατεχίνη ρυθμίζει προς τα πάνω τον παράγοντα 1Α επιμήκυνσης της ευκαρυωτικής μετάφρασης (eEF1A) μέσω του υποδοχέα λαμινίνης 67 kDa [107]. Η θεραπεία με φισετίνη των προλιποκυττάρων μείωσε τη φωσφορυλίωση της ριβοσωμικής πρωτεΐνης S6 κινάσης 1 (S6K1) των 70 kDa. Το Nobiletin εμπόδισε σημαντικά την ενεργοποίηση της σηματοδότησης Akt/mTOR και ανέστειλε σημαντικά τη φωσφορυλίωση του S6K1 και του ευκαρυωτικού παράγοντα έναρξης μετάφρασης πρωτεΐνης 1 που δεσμεύει τον παράγοντα 4E (4EBP1)[108]. Το φωσφορικό S6K στοχεύει το elF4B και τη ριβοσωμική πρωτεΐνη S6 (RPS6). Ταυτόχρονα, το 4EBP συνδέεται με τον ευκαρυωτικό παράγοντα έναρξης 4E(eIF4E) στη διεπαφή αλληλεπίδρασης eIF4E-eIF4G για να τον εμποδίσει να σχηματίσει το σύμπλεγμα έναρξης μετάφρασης [109], επηρεάζοντας έτσι την πιστότητα μετάφρασης.

Η κερσετίνη μπορεί να αποσιωπήσει ειδικά το επίπεδο έκφρασης του HSP70. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι αναστολείς HSP90 έχουν σενολυτική δράση [10]. Η λουτεολίνη μπορεί να ανακουφίσει τις παθολογικές αλλαγές και τα συμπτώματα της ψωρίασης αναστρέφοντας τις επιδράσεις της έκφρασης IFN-y και HSP90 και της εξωσωματικής έκκρισης, ρυθμίζοντας την αναλογία των κυττάρων του ανοσοποιητικού και αναστέλλοντας την ψωρίαση. Η μυρικετίνη παρεμβαίνει στη δέσμευση του HSP90 και του υποδοχέα TGF Ⅱ, αποτρέποντας έτσι την ενεργοποίηση των ινοβλαστών. Αυτό δείχνει ότι τα φλαβονοειδή μπορούν επίσης να ρυθμίσουν τη δραστηριότητα των μορίων συνοδού. Η δραστηριότητα των πρωτεασωμάτων και η αυτοφαγία είναι σημαντικά μέρη του ποιοτικού ελέγχου της πρωτεΐνης και ένας ουσιαστικός τρόπος για την εξάλειψη των κατεστραμμένων πρωτεϊνών. Η μυρικετίνη αναφέρεται ότι εξαλείφει τη νευροεκφυλιστική πρωτεϊνική συσσώρευση ρυθμίζοντας προς τα πάνω τον μηχανισμό αποδόμησης πρωτεασώματος [111]. Η κερκετίνη και η ρουτίνη είναι θετικοί ρυθμιστές του μεταγραφικού παράγοντα Nrf2, ο οποίος ενισχύει την έκφραση των καταλυτικών υπομονάδων πρωτεασώματος στους νευρώνες[112]. Η φισετίνη προάγει την επιβίωση των νευρικών κυττάρων ενισχύοντας τη δραστηριότητα του πρωτεασώματος όταν αποσύρονται οι τροφικοί παράγοντες [113]. Σχετικές αναφορές δείχνουν ότι όλα τα φλαβονοειδή που αναφέρονται στον Πίνακα 2 εμπλέκονται στη ρύθμιση των επιπέδων αυτοφαγίας[114-121]. Συνοψίζοντας, τα φλαβονοειδή μπορούν να βελτιώσουν τον ποιοτικό έλεγχο της πρωτεΐνης με διάφορους τρόπους, μειώνοντας έτσι τη βλάβη της πρωτεΐνης.

Η απομάκρυνση της λιποφουσκίνης στα κύτταρα έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη λιπιδική βλάβη, η οποία συχνά συνοδεύεται από βελτιωμένη παθολογία που σχετίζεται με τη γήρανση. Μελέτες αντιγήρανσης για φλαβονοειδή έχουν δείξει ότι μπορούν επίσης να ελαχιστοποιήσουν τη λιποφουσκίνη στα κύτταρα. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η καμπφερόλη, η μυρικετίνη, η ναριγγίνη και η κερσετίνη μπορούν να μειώσουν σημαντικά τη συσσώρευση λιποφουσκίνης στο C. elegans, έναν δείκτη γήρανσης [58,122,123]. Ωστόσο, η ρουτίνη και η φισετίνη, που επίσης παρατείνουν τη διάρκεια ζωής των νηματωδών, δεν μπορούν να καθυστερήσουν τη συσσώρευση της λιποφουσκίνης στα κύτταρα [122,123]. Η κερσετίνη μπορεί επίσης να αναστείλει την ανάπτυξη αυτοφθορισμού που σχετίζεται με τη λιποφουσκίνη σε γηρασμένα κύτταρα[124]. Επιπλέον, η συσσώρευση λιποφουσκίνης σχετίζεται στενά με τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και τον μεταβολισμό των λιπιδίων [30]. Τα φλαβονοειδή ρυθμίζουν τη λειτουργία των μιτοχονδρίων. Για παράδειγμα, η λουτεολίνη αυξάνει τη μιτοχονδριακή αναπνοή στους πρωτογενείς νευρώνες [125]. Τα φλαβονοειδή μπορούν να μειώσουν τη λιποφουσκίνη στα κύτταρα και να επηρεάσουν τις σχετικές διαδικασίες παραγωγής λιποφουσκίνης.

Συλλογικά, τα φλαβονοειδή μειώνουν αποτελεσματικά τη βλάβη του DNA, των πρωτεϊνών και των μακρομορίων των λιπιδίων μειώνοντας τις προσβολές της βλάβης. Ταυτόχρονα, μπορούν να βελτιώσουν την ικανότητα επιδιόρθωσης ή απομάκρυνσης των βλαβών, μειώνοντας έτσι σημαντικά τον ρυθμό της μη επισκευασμένης βλάβης που συσσωρεύεται στα κύτταρα. Λόγω του σημαντικού ρόλου της μη επισκευασμένης βλάβης στην πρόκληση γήρανσης των κυττάρων, τα κύτταρα ή οι ιστοί μπορούν να επωφεληθούν από τις αντιβλαβερές επιδράσεις των φλαβονοειδών.

5. Κλινικές Εφαρμογές Φλαβονοειδών στη Γήρανση

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, τα προκλινικά αποτελέσματα έχουν δείξει ότι τα φλαβονοειδή έχουν ευεργετικά αποτελέσματα στην εξασθένιση της γήρανσης των κυττάρων. Αυτές οι ευεργετικές επιδράσεις των φλαβονοειδών θα μπορούσαν να ισχύουν για τον άνθρωπο και επί του παρόντος δοκιμάζονται σε κλινικές δοκιμές (Πίνακας 2). Η σενολυτική κερσετίνη συν δασατινίμπη και φισετίνη έχουν χρησιμοποιηθεί στην κλινική θεραπεία της οστεοπόρωσης, της διαβητικής νεφρικής νόσου, της νόσου του Αλτσχάιμερ και άλλων ασθενειών που σχετίζονται με τη γήρανση. Αξίζει να σημειωθεί ότι η φισετίνη έχει συμπεριληφθεί σε αρκετές κλινικές μελέτες για τη βελτίωση της υγείας του ηλικιωμένου πληθυσμού με COVID-19. Επιπλέον, δύο κλινικές μελέτες σχετικά με την αποτελεσματικότητα της φισετίνης στη μείωση των δεικτών ευθραυστότητας και φλεγμονής, αντίστασης στην ινσουλίνη, και οστική απορρόφηση στους ηλικιωμένους επιστρατεύονται επίσης για. Άλλες κλινικές έρευνες που σχετίζονται με τα φλαβονοειδή και τη γήρανση διεξάγονται σπάνια και μόνο η γενιστεΐνη έχει ολοκληρώσει κλινικές δοκιμές στη νόσο του Αλτσχάιμερ και στο μεταβολικό σύνδρομο. Η ρουτίνη και η βιταμίνη C έχουν επίσης συμπεριληφθεί σε κλινικές μελέτες για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Συνοψίζοντας, παρόλο που η αισθητοθεραπεία που αποτελείται από φλαβονοειδή έχει συμπεριληφθεί στην κλινική έρευνα για τις καταστάσεις γήρανσης και τις ασθένειες που σχετίζονται με τη γήρανση, δεν υπάρχουν ακόμη σαφή πειραματικά αποτελέσματα. Η ασφάλεια και οι πιθανές παρενέργειες της μακροχρόνιας χρήσης φλαβονοειδών ως αντιγηραντικών φαρμάκων πρέπει επίσης να ληφθούν υπόψη σε μελλοντική κλινική έρευνα.

6. Συμπερασματικές παρατηρήσεις

Τα φλαβονοειδή μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως σηνολυτικά φάρμακα για την απομάκρυνση των γηρασμένων κυττάρων στους ιστούς, τη βελτίωση των φυσιολογικών φαινοτύπων που σχετίζονται με τη γήρανση και δρουν ως «ξενομορφικά» για την αναστολή της φλεγμονής και της γήρανσης του ανοσοποιητικού που προκαλείται από τα SASP. Τα τελευταία χρόνια, πολλά φλαβονοειδή έχουν επίσης εμφανιστεί ως αντιγηραντικοί παράγοντες. Για παράδειγμα, η νομπιλετίνη μπορεί να έχει αντιγηραντική δράση αναστέλλοντας την πρωτεΐνη ROR να ρυθμίζει τον κύκλο του κιρκάδιου ρυθμού. Ταυτόχρονα, πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι τα φλαβονοειδή μπορούν να εξαλείψουν τη βλάβη των μακρομορίων στα κύτταρα, να βελτιώσουν την ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA και να βελτιώσουν το επίπεδο ποιοτικού ελέγχου της πρωτεΐνης, μειώνοντας έτσι τη γήρανση των κυττάρων και βελτιώνοντας τη συστηματική γήρανση. Λόγω του κεντρικού ρόλου της μακρομοριακής βλάβης στη γήρανση, η θεραπεία με φλαβονοειδή θα είναι μια αποτελεσματική στρατηγική αντιγήρανσης. Επιπλέον, τα φλαβονοειδή κερσετίνη και φισετίνη έχουν συμπεριληφθεί σε ποικίλες κλινικές μελέτες για καταστάσεις που σχετίζονται με τη γήρανση. Αυτές οι προκλινικές και κλινικές μελέτες για τα φλαβονοειδή για την καθυστέρηση της γήρανσης παρέχουν μια σημαντική βάση δεδομένων για την εφαρμογή φλαβονοειδών στη θεραπεία της γήρανσης και των ασθενειών που σχετίζονται με τη γήρανση.

Αν και πολλές μελέτες έχουν αποκαλύψει τις ευεργετικές επιδράσεις των φλαβονοειδών κατά της γήρανσης, πρέπει να δοθεί προσοχή στο γεγονός ότι τα φλαβονοειδή που χρησιμοποιούνται επί του παρόντος έχουν ασαφή τοξικότητα και παρενέργειες από μακροχρόνια συνεχή χρήση, χαμηλή διαλυτότητα, γρήγορο μεταβολισμό και κακή απορρόφηση της διατροφής. φλαβονοειδή στο γαστρεντερικό σωλήνα, τα οποία εμποδίζουν τις φαρμακολογικές τους δυνατότητες. Ευτυχώς, η χρήση σκευασμάτων φλαβονοειδών που βασίζονται σε νανοσωματίδια μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη φαρμακολογία των φλαβονοειδών[126]. Έχουμε λόγους να πιστεύουμε ότι με περισσότερες ερευνητικές ανακαλύψεις, τα φλαβονοειδή των φυσικών προϊόντων αναπόφευκτα θα εμπλουτίσουν πιο δυναμικά τη βιβλιοθήκη εργαλείων αντιγήρανσης και θα παρέχουν εναλλακτικές επιλογές για την ανάπτυξη και εφαρμογή κλινικών αντιγηραντικών φαρμάκων.

Αυτό το άρθρο εξάγεται από το Int. J. ΜοΙ. Sci. 2022, 23, 2176. https://doi.org/10.3390/ijms23042176 https://www.mdpi.com/journal/ijms