Μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων στη μείωση της συσσώρευσης ουραιμικών τοξινών στη νεφρική νόσο: Τρέχουσα κατανόηση και μελλοντικές προοπτικές

Περίληψη: Τις τελευταίες δεκαετίες, το μικροβίωμα του εντέρου εμφανίστηκε ως βασικός παράγονταςΝεφρική Νόσος. Οι ουραιμικές τοξίνες που σχετίζονται με τη δυσβίωση μαζί με τους προφλεγμονώδεις μεσολαβητές είναι οι κύριοι παράγοντες αεπιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Η τοξικότητα των ουραιμικών ενώσεων έχει τεκμηριωθεί καλά σε μια πληθώρα παθοφυσιολογικών μηχανισμών σεΝεφρική Νόσος, όπως καρδιαγγειακή βλάβη (CVI), μεταβολική δυσλειτουργία και φλεγμονή. Η συσσώρευση δεδομένων σχετικά με την επιβλαβή επίδραση των ουραιμικών διαλυμένων ουσιών στη νεφρική νόσο υποστήριξε την ανάπτυξη πολλών στρατηγικών για την αποκατάσταση της ευβίωσης. Η μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων (FMT) εξαπλώθηκε ως ενθαρρυντική θεραπεία για διάφορες διαταραχές που σχετίζονται με τη δυσβίωση. Σε αυτό το σενάριο, ακμάζουσες μελέτες δείχνουν ότι η μεταμόσχευση κοπράνων θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει μια νέα θεραπεία για τη μείωση της συσσώρευσης ουραιμικών τοξινών. Εδώ, παρουσιάζουμε την τελευταία λέξη της τεχνολογίας σχετικά με την εφαρμογή του FMT στη νεφρική νόσο για την αποκατάσταση της ευβίωσης και την αναστροφή της κατακράτησης ουραιμικών τοξινών.

Λέξεις-κλειδιά: μεταμόσχευση μικροχλωρίδας κοπράνων; PBUTs;χρόνια νεφρική νόσος; οξεία νεφρική βλάβη; μεταμόσχευση νεφρού; ουραιμικές τοξίνες? προφορική FMT

Βασική συμβολή: Οι ουραιμικές τοξίνες αποτελούν τους κύριους παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη ουραιμικών επιπλοκών κατά τη διάρκεια οξέων ή χρόνιωννεφρική δυσλειτουργίακαι βλάπτουν πολλές φυσιολογικές λειτουργίες. Με βάση αυτά τα στοιχεία, η απασχόληση του FMT γιαΝεφρική Νόσοςθα μπορούσε να αντιπροσωπεύει μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη μείωση του PBUT.

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΤΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΑ CISTANCHE ΓΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ

1. Το μικροβίωμα του εντέρου στην υγεία και τη νεφρική νόσο

Το υγιές μικροβιακό οικοσύστημα του εντέρου αποτελείται από τρισεκατομμύρια μικροοργανισμούς που διαδραματίζουν καθοριστική λειτουργία στη διατήρηση της ομοιόστασης επηρεάζοντας τη μεταβολική, οξειδωτική και γνωστική κατάσταση και την άμυνα του ανοσοποιητικού έναντι των παθογόνων λοιμώξεων. Κάθε άτομο εμφανίζει ένα μοναδικό μικροβιακό προφίλ στην πρώιμη ζωή του, ανάλογα με την ημερομηνία γέννησής του, τον τύπο του τοκετού, τις μεθόδους διατροφής με γάλα, το φύλο και το φύλο. Στην ενήλικη ζωή, αυτή η υγιής φυσική μικροχλωρίδα παραμένει σχετικά σταθερή, παρά πολλούς παράγοντες όπως ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ), η άσκηση, οι διατροφικές συνήθειες, οι φαρμακολογικές θεραπείες (π.χ. αντιβιοτικά) και η γήρανση που μπορούν να αλλάξουν τη σύνθεσή του [1]. Σύμφωνα με μελέτες μεγάλης κλίμακας, η υψηλότερη μικροβιακή ποικιλομορφία και πλούτος σε φύλους, γένη και οικογένειες σχετίζεται με υγιέστερη και πλεονεκτική εντερική κατάσταση [2,3]. Πιο συγκεκριμένα, η αφθονία ορισμένων εντεροτύπων όπως Bifidobacterium Bififidum, Lactobacillus acidophilus ή Streptococcus thermophilus έχει ευρέως περιγραφεί ότι είναι ευεργετική για μια αποτελεσματική ανοσοαπόκριση [4,5]. Επιπλέον, βακτήρια που ανήκουν στις οικογένειες Clostridiaceae, Bififidobacteriaceae και Bacteroidaceae έχουν βρεθεί σε μικροβιακές κοινότητες αιωνόβιων, υποδηλώνοντας ότι αυτό το φαινόμενο θα μπορούσε να μειώσει τη δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος που σχετίζεται με την ηλικία [6].

Σε αυτό το σενάριο, η δυσβίωση αντιπροσωπεύει τόσο μια δομική όσο και μια λειτουργική αλλοίωση του μικροβιώματος που σχετίζεται στενά με μια συγκεκριμένη ασθένεια. Είναι σημαντικό ότι η συγκριτική μεταγονιδιωματική ανάλυση δείχνει τις διαφορές στα προφίλ μικροβιώματος του εντέρου μεταξύ παθολογικών και μη παθολογικών καταστάσεων. Για παράδειγμα, οι χρόνιες ασθένειες (π.χ. ρευματοειδής αρθρίτιδα, φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (IBD), διαβήτης κ.λπ.) χαρακτηρίζονται από χαμηλότερη μικροβιακή ποικιλομορφία και πλούτο, υψηλότερα επίπεδα επιβλαβών βακτηρίων και μη φυσιολογική αναλογία Firmicutes/Bacteroidetes [7-9] . Από την άλλη πλευρά, αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν επίσης ότι υπάρχουν διαφορές στο προφίλ μικροβιώματος μεταξύ ασθενειών.

Την τελευταία δεκαετία, η αμοιβαία συζήτηση μεταξύ του μικροβιώματος του εντέρου και της ανθρώπινης νόσου προσέλκυσε αυξανόμενη προσοχή σε πολλές εντερικές και εξωεντερικές ασθένειες, όπως χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες, μεταβολική δυσλειτουργία, νευρολογική διαταραχή και καρδιαγγειακές παθήσεις [10]. Στο πλαίσιο της νεφρικής νόσου, πρέπει ακόμη να διευκρινιστεί εάν η εντερική δυσβίωση αντιπροσωπεύει αιτία ή συνέπεια, καθώς αναγνωρίστηκε ένας επιβλαβής κύκλος μεταξύ της ουραιμίας και του μικροβιώματος του εντέρου [11]. Μια μεγάλη πληθώρα δεδομένων διαπίστωσε ότι η αλλαγή στη διάταξη του μικροβιώματος αντιπροσωπεύει συνέπειανεφρική βλάβηκαι οδηγεί έντονα την έξαρσή του λόγω της συσσώρευσης πολλαπλών τοξινών που προέρχονται από βακτήρια [11,12].

Συνολικά, η ουραιμική εντερική κοινότητα χαρακτηρίζεται τυπικά από υψηλή αναλογία Actinobacteria, Bacteroides και Firmicutes, η οποία σπάνια περιγράφεται σε υγιείς καταστάσεις [13]. Σύμφωνα με πολλές μεταγονιδιωματικές μελέτες, οι ασθενείς με ΧΝΝ εμφανίζουν αλλοιώσεις στην έκφραση του 16S rRNA που σχετίζεται με την οικογένεια των Εντεροβακτηριδίων (π.χ. Enterobacter, Klebsiella και Escherichia γένη), υποδεικνύοντας ότι τα αρνητικά κατά Gram πρωτεοβακτήρια αντιπροσωπεύουν ένα θεμελιώδες συστατικό της ουραιμικής χλωρίδας [3,11]. 14]. Η αφθονία της ουρεάσης, η οποία είναι ουρικάση συνοδευόμενη από θετικά βακτήρια τρυπτοφανάσης-τυροσίνης φαινολλυάσης (π.χ. Actinomycetia, Methylococcaceae, Micrococcineae, Pseudomonadales, Alteromonadales, Micrococcales, Halomonadaceae, και Pseudomonadacea), αναγνωρίστηκε ως οφειλόμενη σε hallomonadacea η πρωτεολυτική του δράση στην παραγωγή ουραιμικών τοξινών [15,16]. Επιπλέον, η αυξημένη ανάπτυξη των Bacteroidaceae και Clostridiaceae έχει συσχετιστεί με συστηματική φλεγμονή [17]. Από την άλλη πλευρά, η έντονη μείωση της σχετικής αναλογίας τόσο των Lactobacilli όσο και των Actinobacteria phylum μαζί με τον χαμηλότερο πολλαπλασιασμό των οικογενειών Prevotellaceae και Bacteroidacee αντικατοπτρίζουν μια μείωση στην παραγωγή λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας (SCFAs) [17,18]. Αξίζει να σημειωθεί, έχει επίσης αποδειχθεί ότι οι διαφορές στα προφίλ μικροβιώματος του εντέρου εμφανίζονται όχι μόνο μεταξύ των σταδίων ΧΝΝ αλλά και μεταξύνεφρικές παθήσειςχαρακτηρίζεται από διαφορετικά μοτίβα φαινοτύπων. Για παράδειγμα, αποδείχθηκε ότι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (HD) παρουσιάζουν δυσαναλογία στα γαμμαπρωτεοβακτήρια και τα Firmicutes σε σύγκριση με τους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση [13,19]. Επιπλέον, η IgA νεφροπάθεια (IgAN) φαίνεται να χαρακτηρίζεται από την υψηλή ποσότητα πολλών μικροβιακών ομάδων, συμπεριλαμβανομένων των Streptococcus και Paraprevotella [20,21]. Είναι ενδιαφέρον ότι αρκετές μελέτες έδειξαν ότι ο εμπλουτισμός της Escherichia-Shigella είναι αυξημένοςνεφρική βλάβη που σχετίζεται με τον διαβήτη[22]. Από την άλλη πλευρά, η υπερανάπτυξη των Anaerosporobacter και Blautia συσχετίστηκε με μεταβολικές δυσλειτουργίες στη διαβητική νεφροπάθεια (DN) [23,24]. Είναι ενδιαφέρον ότι πρόσφατα στοιχεία έδειξαν ότι η εντερική δυσβίωση εμφανίζεται επίσης σεοξεία νεφρική βλάβη(ΑΚΙ) [25]. Για παράδειγμα, οι Andrianova et al. έδειξε από μια in vivo μελέτη ότι αλλοιώσεις στη σύνθεση του μικροβιώματος εμφανίστηκαν μετά από τραυματισμό νεφρικής ισχαιμίας/επαναιμάτωσης (IRI) και αρκετά βακτήρια, συμπεριλαμβανομένων των Rothia και Staphylococcus, συνδέθηκαν με τον υψηλό βαθμό βλάβης [26]. Σύμφωνα με αυτήν την έρευνα, ο Yang και οι συνεργάτες τους έδειξαν ότι η μικροχλωρίδα που σχετίζεται με το AKI συνέβαλε στην επιδείνωση της νεφρικής βλάβης, της φλεγμονής και της εντερικής διαπερατότητας όταν μεταμοσχεύθηκε σε ζώα χωρίς μικρόβια [27]. Τέλος, πιο πρόσφατα δεδομένα τόνισαν τη συμμετοχή της δυσβίωσης και των ουραιμικών τοξινών μετά από μεταμόσχευση στερεών οργάνων, συμπεριλαμβανομένωνμεταμόσχευση νεφρού. Αναλυτικά, η ανάλυση 16S των μεταμοσχευμένων νεφρών ασθενών εντόπισε μια βαθιά διαταραχή της μικροβιακής ποικιλομορφίας που σχετίζεται με τον εμπλουτισμό των ουραιμικών τοξινών που παράγουν Proteobacteria και Enterobacteriaceae [28,29]. Με βάση αυτά τα στοιχεία, στρατηγικές που στοχεύουν στην αποκατάσταση των ευβιοτικών και των επιπέδων μεταβολιτών που σχετίζονται με το μικροβίωμα θα μπορούσαν να αντιπροσωπεύουν μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία γιαΝεφρική Νόσος. Ωστόσο, μια αλλαγή στη σύνθεση του μικροβιώματος δεν είναι απαραίτητα αρνητική. Η σύνθεση του μικροβιώματος μπορεί να τροποποιηθεί και να προσαρμοστεί με παρεμβάσεις όπως η μεσογειακή διατροφή, συμπληρώματα (προβιοτικά, πρεβιοτικά και Ω{0}} Λιπαρά Οξέα) ή άσκηση που επηρεάζουν τη φλεγμονώδη κατάσταση, η οποία μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξη της ΧΝΝ [30-32].

Η αυξανόμενη γνώση της επιζήμιας επίδρασης της δυσβίωσης σεΝεφρική Νόσοςέχει υποστηρίξει την ανάπτυξη πολλών στοχευμένων στρατηγικών για την αποκατάσταση του επιπέδου των ουραιμικών τοξινών. Σε πρώτη φάση, οι θεραπευτικές παρεμβάσεις που βασίζονται σε βιοτικά συμπληρώματα στόχευαν στην πρόληψη της δημιουργίας PBUTs εξισορροπώντας την ισορροπία της γαστρεντερικής χλωρίδας. Ωστόσο, ένας μεγάλος αριθμός συγχωνευτικών στοιχείων, όπως η περίοδος χορήγησης, η βακτηριακή ποσότητα και η επιλογή στελεχών εμποδίζουν την ερμηνεία του αποτελέσματος και την τυποποίηση της μεθόδου. Σε αυτό το σενάριο, ο χειρισμός της μικροχλωρίδας από το FMT θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει μια νέα θεραπεία για τη μείωση της ουραιμικής τοξικότητας σε ασθενείς με ΧΝΝ. Επομένως, αυτή η εκτενής ανασκόπηση υπογραμμίζει την τρέχουσα γνώση του ρόλου της μεταμόσχευσης κοπράνων στο πλαίσιο τηςΝεφρική Νόσος, παρέχοντας νέα εικόνα για τη στρατηγική που βασίζεται σε FMT για τη διόρθωση των επιπέδων των ουραιμικών τοξινών.

2. Ο Άξονας Εντέρου-Νεφρού

Όταν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης μειώνεται, μια σημαντική ποσότητα αζωτούχων τοξικών καταβολιτών (π.χ. ουρία και ουρικά) συσσωρεύεται στο αίμα ασθενών με ΧΝΝ [33]. Σε αυτό το πλαίσιο, η απομάκρυνση αυτών των τοξινών υποστηρίζεται από το έντερο, με αποτέλεσμα τη διατήρησή τους στον αυλό του εντέρου. Ως αποτέλεσμα, το ουραιμικό περιβάλλον προάγει μια παρατεταμένη δυσβίωση που χαρακτηρίζεται από την ανισορροπία των πρωτεολυτικών βακτηρίων σε βάρος των σακχαρολυτικών κοινοτήτων. Κατά συνέπεια, η ισχυρή δράση ουρεάσης μαζί με την εντατική πρωτεολυτική ζύμωση ενισχύει τη μετατροπή της ουρίας και των αμινοξέων (π.χ. τυροσίνη, τρυπτοφάνη) σε τοξικές ενώσεις, που ονομάζονται ουραιμικές τοξίνες [11]. Αρκετές μελέτες έδειξαν ότι η κατακράτηση τέτοιων ενώσεων επηρεάζει έντονα την ακεραιότητα του βλεννογόνου του εντέρου προκαλώντας διαρροή εντέρου και τοπική φλεγμονή. Σύμφωνα με αυτά τα στοιχεία, μια αξιοσημείωτη βλάβη των επιθηλιακών συνδέσεων συμπεριλαμβανομένων των CLDN, OCLN και Zonula occludens- 1, παρατηρήθηκε εντός του εντερικού φραγμού αρκετών ζωικών μοντέλων ΧΝΝ [34-36]. Επιπλέον, η μετατόπιση ενός τεράστιου αριθμού τοξινών στην κυκλοφορία μαζί με την ενεργοποίηση του κλάδου ανοσοαπόκρισης προκαλεί συστηματική υπερφλεγμονή και προκαλεί πολυοργανική βλάβη [37] (Εικόνα 1).

Εικόνα 1. Η επιζήμια επίδραση της συσσώρευσης ουραιμικής τοξίνης που προέρχεται από μικροβία που σχετίζεται με τη νεφρική νόσο.

2.1. Ουραιμικές τοξίνες σε ΧΝΝ

Οι ουραιμικές τοξίνες αποτελούν τους κύριους παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη ουραιμικών επιπλοκών κατά την οξεία ή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία και βλάπτουν αρκετές φυσιολογικές λειτουργίες. Σύμφωνα με το μοριακό τους βάρος και τα χαρακτηριστικά τους, συνήθως κατηγοριοποιούνται σε μικρές διαλυμένες ουσίες (<0.5 kDa), middle-weight molecules (0.5–60 kDa), and protein-bound uremic toxins (PBUTs) [38]. Small solutes (creatinine, urea) are usually successfully removed by conventional hemodialysis techniques. The second category includes peptides and proteins with middle-molecular weight molecules, such as b2 microglobulin and alfa1-macroglobulin. In patients with φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η νεφρική αποβολή αντιπροσωπεύει το 30-80 τοις εκατό της συνολικής απομάκρυνσης, ενώ κατά τη νεφρική βλάβη, η απομάκρυνση τέτοιων ενώσεων μπορεί να μεταβληθεί σημαντικά. Η τελική κατηγορία ουραιμικών τοξινών (PBUTs) περιλαμβάνει μόρια σχετικά χαμηλού μοριακού βάρους που παρουσιάζουν συγκεκριμένα ιοντικά ή υδρόφοβα χαρακτηριστικά μέσω των οποίων συνδέονται ισχυρά με τη λευκωματίνη στο αίμα [39,40]. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, συνήθως αποβάλλονται από μεταφορείς οργανικών ανιόντων (OATs) στα εγγύς σωληνάρια [41]. Αν και η συμβατική αιμοκάθαρση είναι η κύρια τεχνική που χρησιμοποιείται για τη μείωση των ουραιμικών τοξινών, έχει αποδειχθεί ότι είναι πιο αποτελεσματική στην εξάλειψη μικρών υδατοδιαλυτών ενώσεων, ενώ η απομάκρυνση των μεσαίου βάρους ενώσεων και των PBUTs είναι πολύ περιορισμένη (ποσοστό μείωσης<30–35%), due to the strong protein-bond of such compounds and the usual pores' cutoff of low-efflux (LF) membranes that avoid albumin loss and the consequent hypoalbuminemia [39,42]. Moreover, the increase in the number of HD sessions and/or the treatment time may improve small and middle molecule removal, but not for PBU molecules. Only the unbound portion of PBUTs could be efficiently removed by HD, due to their low molecular weight [39,43,44]. The reduction rate of PBUTs by conventional HD is listed in Table 1. Interestingly, most of the gut-derived uremic toxins including indoxyl sulfate (IS), p-cresyl sulfate (PCS), p-cresyl glucuronide (PCG), indol-3-acetic acid (IAA), and hippuric acid (HA), belong to the PBUTs group. On the other hand, the bacterial metabolite Trimethylamine-N-Oxide (TMAO) is grouped as small water-soluble molecules. The metabolic pathways of the most relevant uremic toxins together with their characteristics are summarized in Table 1. Briefly, phenol-derived PCS and PCG originate from tyrosine metabolism, while IS and IAA derive from tryptophanase-positive bacteria. Notably, tryptophan metabolism was also implicated in the kynurenine pathway [45]. 

Πίνακας 1. Σύνοψη των μικροβιακά παραγόμενων ουραιμικών τοξινών, κατηγορία, πρόδρομος, ιδιότητα και σχετική τοξική επίδραση.

Η τοξικότητα των PBUTs έχει τεκμηριωθεί καλά σε μια πληθώρα παθοφυσιολογικών μηχανισμών στη νεφρική νόσο, όπως η καρδιαγγειακή βλάβη (CVI), η μεταβολική δυσλειτουργία και η φλεγμονή [64,65].

Τα τελευταία χρόνια, αυξανόμενες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει το ρόλο των PBUTs στην καρδιαγγειακή δυσλειτουργία και την τριχοειδική αραίωση. Για παράδειγμα, πειράματα in vivo και in vitro έδειξαν ότι οι ινδόλες και οι φαινόλες ασκούν ρόλο στην αγγειακή διαρροή προάγοντας την απόπτωση και επηρεάζοντας την ακεραιότητα των προσκολλημένων συνδέσεων στα ενδοθηλιακά κύτταρα [66,67]. Επιπλέον, πιο πρόσφατα στοιχεία έδειξαν ότι το αυξημένο οξειδωτικό στρες αντιπροσωπεύει τις πιο σχετικές συνέπειες της ενδοθηλιακής βλάβης σε ασθενείς που εμφανίζουν τα υψηλότερα επίπεδα ουραιμικών τοξινών [68]. Σε καρδιακό επίπεδο, οι τοξίνες που σχετίζονται με το έντερο προσδιορίστηκε ότι προκαλούν την προέλευση αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) ρυθμίζοντας προς τα πάνω τη δραστηριότητα των οξειδασών NADPH (NOX) [69]. Αυτό το εύρημα συσχετίστηκε στενά με βλάβη της διασταύρωσης του χάσματος στα κύτταρα του καρδιακού μυός που οδηγεί σε δυσλειτουργία των καρδιομυοκυττάρων [70]. Σύμφωνα με αρκετές in vitro μελέτες, τα PBUT ρυθμίζουν τη γήρανση των ενδοθηλιακών κυττάρων ρυθμίζοντας προς τα κάτω την έκφραση του klotho που οδηγεί σε αγγειακή υπερτροφία μέσω της ενδοθηλιακής/μεσεγχυματικής μετάβασης [71,72].

Η επίδραση αρκετών ουραιμικών τοξινών στην αγγειακή δυσλειτουργία μπορεί επίσης να οφείλεται στην ικανότητά τους να ρυθμίζουν την κατάντη έκφραση πολλών ενδοκυτταρικών miRNAs στα ενδοθηλιακά κύτταρα [73,74]. Συνολικά, αυτά τα στοιχεία υπογραμμίζουν ότι οι ουραιμικές τοξίνες μπορεί να αντιπροσωπεύουν τον παίκτη που λείπει μεταξύ της ενδοθηλιακής βλάβης και του CVI που σχετίζεται με την ουραιμία. Από την άλλη πλευρά, τα PBUTs προκάλεσαν επιζήμιες συνέπειες στη συστηματική φλεγμονή. Για παράδειγμα, οι Ito et συνεργάτες αξιολόγησαν ότι η υπερέκφραση της Ε-σελεκτίνης μεσολάβησε από PCS μέσω οδών JNK/NF-kB, που οδήγησε στην ενίσχυση της κυλίσεως λευκοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα και στην εξαγγείωση οργάνων [75]. Πιο πρόσφατα, αρκετές ομάδες έχουν βρει μια σχέση αιτίου-αποτελέσματος μεταξύ ουραιμικών διαλυμένων ουσιών και της έκφρασης ορισμένων προφλεγμονωδών κυτοκινών [76]. Σε νεφρικό επίπεδο, η συσσώρευση των PBUTs αποδείχθηκε ότι αυξάνει τα επίπεδα ROS στα νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα (TEC) και στα μεσαγγειακά κύτταρα ρυθμίζοντας προς τα πάνω τη δραστηριότητα NOX [77-80]. Επιπλέον, φάνηκε ότι η αλλαγή πολλών κυτταρικών οδών συμπεριλαμβανομένων των AhRs, NF-kB και p53, σε απόκριση στα αυξημένα επίπεδα των PBUTs, συσχετίστηκε με τη διάμεση ίνωση και την ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS) [49,81, 82]. Επιπλέον, η καθοδική ρύθμιση του klotho αντιπροσωπεύει το χαρακτηριστικό της ΑΚΙ και της ΧΝΝ και συσχετίζεται ισχυρά με τη γήρανση των νεφρικών κυττάρων [83]. Τα αυξανόμενα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα PBUTs εμπλέκονται στην υπερμεθυλίωση της klotho επηρεάζοντας την έκφραση αρκετών μεθυλοτρανσφερασών, πιθανώς μέσω ενός μηχανισμού που προκαλείται από NF-kB [84].

Τέλος, πολλά πειραματικά δεδομένα βρήκαν μια ισχυρή σχέση μεταξύ της ουραιμικής δυσβίωσης και της αντίστασης στην ινσουλίνη (IR) που σχετίζεται με τη ΧΝΝ [85]. Το IR αναγνωρίζεται πράγματι ως μια σημαντική κλινική κατάσταση που επηρεάζει τις μεταβολικές επιπλοκές, τη σαρκοπενία και τον καρδιαγγειακό τραυματισμό στον πληθυσμό της ΧΝΝ. Επιπλέον, οι αλλαγές στη σηματοδότηση της ινσουλίνης στη ΧΝΝ μετατρέπονται σε λιποδυστροφία των νεφρών, η οποία χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία των λιποκυττάρων [85]. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα λιποκύτταρα που διεγείρονται με αίμα από άτομα με ΧΝΝ καθόρισαν έναν φαινότυπο IR που χαρακτηρίζεται από μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης [86]. Επιπλέον, οι Stocker-Pinto et al. έδειξε ότι εμφανίστηκε ανισορροπία ROS όταν τα λιποκύτταρα διεγέρθηκαν με ουραιμικές διαλυμένες ουσίες [87]. Για να διευκρινιστεί αυτός ο μηχανισμός, οι Koppe et al. έδειξε ότι το IR μαζί με την ανακατανομή του σωματικού λίπους ανιχνεύθηκε όταν υγιή ποντίκια υποβλήθηκαν σε θεραπεία με PCS [59]. Συνολικά, αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι τα PBUTs φαίνεται να είναι το κλειδί που λείπει για την επιδείνωση των μεταβολικών επιπλοκών στην ουραιμία. Είναι ενδιαφέρον ότι ορισμένοι από τους ουραιμικούς μεσολαβητές που σχετίζονται με την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας φαίνεται να συνδέονται άμεσα με τη γνωστική έκπτωση. Για παράδειγμα, η αυξημένη συσσώρευση αρκετών μικρών υδατοδιαλυτών ουσιών συμπεριλαμβανομένου του ουρικού οξέος, των ενώσεων γουανιδίνης και της ασύμμετρης διμεθυλαργινίνης (ADMA), βρέθηκε ότι εμπλέκεται στη νευροτοξικότητα [88-90]. Επιπλέον, πολλές μελέτες έδειξαν ότι τα υψηλότερα επίπεδα IS και PCS αύξησαν τη νευροφλεγμονή, με αποτέλεσμα τη γνωστική εξασθένηση των ασθενών με ΧΝΝ [91,92]. Επιπλέον, η ινδόλη και η κρεζόλη μπορούν να προκαλέσουν βλάβη στο BBB μέσω της ενεργοποίησης του AhR, οδηγώντας σε φλεγμονή και οξειδωτικό στρες [92]. Η ομοκυστεΐνη (Hcy), η οποία παράγεται μέσω της εντερικής μεταβολικής διαμεθυλίωσης της μεθειονίνης σε κυστεΐνη, έχει συνδεθεί με νευρωνική βλάβη σε πολλές νευρολογικές παθήσεις. Οι ασθενείς με ΧΝΝ που παρουσιάζουν αυξημένες συγκεντρώσεις Hcy στο πλάσμα είναι γνωστό ότι πάσχουν από γνωστική και κινητική έκπτωση [93]. Ο προτεινόμενος μηχανισμός περιλαμβάνει την υπερδιέγερση των υποδοχέων N-methyl-D-aspartate (NMDAR) [94]. Η νευροφλεγμονή αντιπροσωπεύει έναν άλλο επιζήμιο παράγοντα στη γνωστική εξασθένηση που σχετίζεται με τη ΧΝΝ καθώς οι προφλεγμονώδεις μεσολαβητές (IL-1, IL{21}}, TNF και TGF-) και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού επιδεινώνουν τη γνωστική έκπτωση σε ασθενείς με ΧΝΝ [95] . Η διακοπή του BBB κατά τη διάρκεια της φλεγμονής επιτρέπει την αλληλεπίδραση των κυτοκινών με τον νευροτροφικό παράγοντα (BDNF) στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Πρόσφατα, βρέθηκε ότι η οδός της κυνουρενίνης εμπλέκεται έντονα στο πλαίσιο των εγκεφαλικών διαταραχών. Αρκετοί νευροδραστικοί μεταβολίτες μπορούν να καταβολιστούν από την τρυπτοφάνη, συμπεριλαμβανομένης της κυνουρενίνης, της 3-υδροξυκυνουρενίνης (3HKYN), του πικολινικού οξέος και του κινολινικού οξέος (QUIN) [96]. Η κατάσταση της φλεγμονής μπορεί να οδηγήσει στην ανοδική ρύθμιση της οδού κυνουρενίνης, η οποία μειώνει την ικανότητα σύνθεσης της σεροτονίνης από την τρυπτοφάνη. Αυξημένα επίπεδα προοξειδωτικού 3-HKYN στο ΚΝΣ οδηγούν σε αυξημένη νευρωνική απόπτωση, λόγω της εμπλοκής του στον σχηματισμό αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS), μέσω της δημιουργίας υπεροξειδίου και H2O2 [97,98]. Το QUIN παράγεται από μικρογλοία και διεισδύεται από μακροφάγα [99]. Η υπερβολική σύνθεση του QUIN οδηγεί σε σχηματισμό ROS μέσω της διέγερσης του υποδοχέα NMDA [100,101]. Αυτό αυξάνει την υπεροξείδωση των λιπιδίων, τα επίπεδα μονοξειδίου του αζώτου, την αποσύνθεση πρωτεϊνών και την αποσταθεροποίηση του κυτταροσκελετού [101].

2.2. Ουραιμικές Τοξίνες στο ΑΚΙ

Σε σύγκριση με τη ΧΝΝ, το ενδιαφέρον για τις ουραιμικές τοξίνες στο ΑΚΙ βρισκόταν στα σπάργανα το 2009 και η ύπαρξη διασταύρωσης εντέρου-νεφρού στο ΑΚΙ συζητήθηκε συχνά. Σήμερα, έχει αποδειχθεί καλά μέσω μιας ποικιλίας πειραματικών μελετών σε πειραματόζωα και κλινικών δοκιμών ότι η οξεία νεφρική βλάβη διαμορφώνει αρνητικά τη σύνθεση της μικροχλωρίδας [25]. Είναι σημαντικό ότι η σχέση AKI-μικροβίωσης είναι αμφίδρομη: αφενός, η AKI μπορεί να προκαλέσει δυσβίωση. Από την άλλη πλευρά, η μικροβιακή μετατόπιση επηρεάζει τη σοβαρότητα της νεφρικής βλάβης. Για να επιβεβαιώσουν αυτή τη θεωρία, οι Jang et al. κατέδειξε για πρώτη φορά ότι μετά την επαγωγή της IRI, τα τρωκτικά χωρίς μικρόβια παρουσίασαν τη χειρότερη κρεατινίνη και ιστολογική βλάβη σε σύγκριση με τους ελέγχους [102]. Στη συνέχεια, στο πλαίσιο της νεφρικής IRI, η ίδια η υποξία μπορεί να αλλάξει την αναλογία μεταξύ αερόβιων και αναερόβιων πληθυσμών [103]. Πιο πρόσφατα, οι Andrianova et al. έδειξε από μια in vivo μελέτη ότι αλλαγές στη σύνθεση του μικροβιώματος εμφανίστηκαν μετά από IRI [26]. Η σύνδεση μεταξύ ουραιμικών τοξινών και εμφάνισης AKI έχει ενισχυθεί από αρκετές μελέτες [94]. Οι ινδόλες και οι κρεζόλες είναι γνωστές τοξίνες και το κυκλοφορικό τους επίπεδο έχει συνδεθεί με CVI και χαμηλά ποσοστά επιβίωσης σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου [104,105]. Είναι ενδιαφέρον ότι η αυξανόμενη συγκέντρωση των PBUTs στο AKI συσχετίζεται με τη σοβαρότητα, σύμφωνα με τα κριτήρια RIFLE [106]. Στα τρωκτικά AKI, η εξάντληση της παραγωγής IS και PCS μείωσε τη νεφρική βλάβη [107]. Όπως έχει ήδη συζητηθεί, η σύνθεση της μικροχλωρίδας του εντέρου είναι ζωτικής σημασίας, όχι μόνο για τις ουραιμικές τοξίνες, καθώς μπορεί επίσης να επηρεάσει τις ανοσολογικές αποκρίσεις. Επιπλέον, τα τρωκτικά AKI χωρίς μικρόβια εμφάνισαν υψηλότερη ενεργοποίηση των κυττάρων ΝΚ και των κυττάρων CD{14}} συν σε σύγκριση με μη στείρους ελέγχους. Πιο συγκεκριμένα, η «στείρα ανοσία» έδειξε τον υπερπολλαπλασιασμό του πληθυσμού Th17. Το λεμφοκύτταρο Th17 επηρεάζει τη νεφρική δυσλειτουργία απελευθερώνοντας ιντερλευκίνη-17, η οποία πυροδοτεί μια ισχυρή φλεγμονώδη απόκριση στο νεφρικό περιβάλλον [108]. Επιπλέον, ο φραγμός του εντέρου θα μπορούσε επίσης να τραυματιστεί κατά τη διάρκεια του AKI καθώς αυξάνονται οι συγκεντρώσεις των ουραιμικών τοξινών. Επιπλέον, τα επίπεδα ενδοτοξίνης στην κυκλοφορία διεγείρουν ένα συστηματικό και φλεγμονώδες αποτέλεσμα. Σε αυτό το σενάριο, μια από τις πιο πρόσφατες παρεμβατικές μελέτες που στοχεύει στη ρύθμιση της ΑΚΙ με τη διαμόρφωση ουραιμικών τοξινών/μικροβιώματος πραγματοποιήθηκε από τους Dong et al. [109]. Οι συγγραφείς έδειξαν ότι η αντιβιοτική θεραπεία ήταν σε θέση να βελτιώσει τη σοβαρότητα της οξείας νεφρικής βλάβης.

Συμπερασματικά, ενώ οι ουραιμικές τοξίνες θα μπορούσαν να αντιπροσωπεύουν τους βασικούς παράγοντες του AKI, υπάρχει μόνο περιορισμένος όγκος δεδομένων, καθώς η πλειοψηφία των ευρημάτων προέρχεται από πειραματικά μοντέλα ζώων, τα οποία έχουν σοβαρούς περιορισμούς. Επιπλέον, παρά τις προόδους των τεχνολογιών αιμοκάθαρσης, η κακή πρόγνωση των ασθενών με AKI θα μπορούσε να συνδεθεί με ενώσεις που σχετίζονται με τη μικροχλωρίδα, οι οποίες προκαλούν πολυοργανική δυσλειτουργία, ειδικά στους νεφρούς, όπου η συσσώρευσή τους αυξάνει τον προϋπάρχοντα σωληναριακό και αγγειακό τραυματισμό με αποτέλεσμα καθυστέρηση της νεφρικής ανάκαμψης. Οι ουραιμικές τοξίνες είναι οι κεντρικοί παράγοντες στην πολυοργανική διάσπαση και επηρεάζουν αρνητικά την νεφρική ανάκαμψη μετά από οξύ τραυματισμό. Ως εκ τούτου, η έρευνα για το βέλτιστο φυσίγγιο θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης που είναι σε θέση να καθαρίσει συγκεκριμένες τοξίνες ή φαρμακολογικές θεραπείες με την επίδραση των μεταβολιτών των βακτηρίων απαιτεί έντονα περαιτέρω διερεύνηση.

2.3. Ουραιμικές Τοξίνες στη Μεταμόσχευση Νεφρού

Η μεταμόσχευση νεφρού αντιπροσωπεύει μια από τις πιο αποτελεσματικές θεραπείες για ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, καθώς βελτιώνει σημαντικά το ποσοστό επιβίωσης και βελτιώνει την ποιότητα ζωής. Επιπλέον, η εφαρμογή ανοσοκατασταλτικών θεραπειών αποδείχθηκε ότι μειώνει τα επεισόδια οξείας απόρριψης και αυξάνει την επιβίωση των οργάνων. Από την άλλη πλευρά, οδηγεί σε αύξηση των επιπλοκών που σχετίζονται με τη μειωμένη ανοσοικανότητα των μεταμοσχευμένων ασθενών, όπως οι λοιμώξεις, με την επακόλουθη απαίτηση αντιμικροβιακής θεραπείας.Μεταμοσχεύσεις νεφρούΣυχνά συνδέονται με μολυσματικές επιπλοκές, οι οποίες αυξάνουν το ποσοστό θνησιμότητας των ληπτών. Τα προηγούμενα χρόνια, έχει αποδειχθεί ότι η μεταμόσχευση νεφρού προκαλεί διαταραχές στη γαστρεντερική χλωρίδα που θα μπορούσαν να λειτουργήσουν ως βασικοί παράγοντες στις λοιμώξεις που σχετίζονται με τη μεταμόσχευση [110]. Επιπλέον, η δυσβίωση του εντέρου μπορεί να επηρεάσει το ανοσοποιητικό σύστημα του λήπτη και πρόσφατα στοιχεία έχουν τονίσει μια σχέση μεταξύ αλλαγών στις γαστρεντερικές κοινότητες και κακών αποτελεσμάτων σε λήπτες νεφρικής μεταμόσχευσης [111]. Αν και μένει να διευκρινιστεί εάν αυτή η κατάσταση δυσβίωσης του εντέρου σχετίζεται αυστηρά μεμεταμόσχευση νεφρούή είναι κοινό στοιχείο για όλους τους ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, έχει αναφερθεί ότι σημαντικές διαφορές χαρακτηρίζουν το μικροβιακό πρότυπο των ληπτών σε σύγκριση με υγιή άτομα [29,111]. Συγκεκριμένα, έχει αποδειχθεί ότι οι μικροβιοτικοί πληθυσμοί του εντέρου των ληπτών μοσχευμάτων νεφρού χαρακτηρίζονται από τον επιπολασμό των Firmicutes, ενώ μια αύξηση στα Proteobacteria ανιχνεύθηκε εντός δεκαπέντε ημερών μετά τη μεταμόσχευση [29]. Η δυσβίωση του εντέρου αντιπροσωπεύει έναν παράγοντα κινδύνου για τη βέλτιστη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος και μπορεί να επηρεάσει αρνητικά το αποτέλεσμα της μεταμόσχευσης νεφρού μέσω αλλαγών τόσο στο ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή όσο και στην παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών [111]. Πράγματι, η δυσβίωση του εντέρου μπορεί να συσχετιστεί με μια βλάβη της ακεραιότητας του γαστρεντερικού φραγμού, η οποία μπορεί να προκαλέσει βακτηριακή μετατόπιση στη συστηματική κυκλοφορία που πυροδοτεί την προφλεγμονώδη απόκριση. Αυτές οι καταστάσεις μπορεί να προκαλέσουν φλεγμονή του μοσχεύματος και, στο τέλος, απόρριψη του μοσχεύματος μέσω του αυτοαντιδραστικού και αλλοαντιδραστικού λεμφοκυττάρου [111,112]. Ο μικροβιακός μεταβολισμός είναι απαραίτητος για την παραγωγή ουραιμικών διαλυμένων ουσιών κατακράτησης, όπως τα PBUTs. Η τοξικότητα των PBUTs έχει τεκμηριωθεί καλά σε μια πληθώρα παθοφυσιολογικών μηχανισμών στη νεφρική νόσο [113-115]. Ωστόσο, η επίδραση της μεταμόσχευσης νεφρού σε αυτές τις τοξίνες δεν έχει διερευνηθεί πλήρως μέχρι στιγμής. Οι Liabeuf et al. ανέφερε ότι η ποσότητα IS είναι σημαντικά χαμηλότερη σε μεταμοσχευμένους λήπτες μετά από 12 μήνες από ό,τι σε μη μεταμοσχευμένα άτομα με ΧΝΝ με παρόμοια εκτιμώμενα ποσοστά σπειραματικής διήθησης [116]. Επιπλέον, η μεταμόσχευση νεφρού μείωσε έντονα τα επίπεδα στο αίμα σε μεγάλη ποσότητα PBUTs, συμπεριλαμβανομένων των φαινολών, και σε μικρότερο βαθμό, των ινδολών [117]. Αρκετές άλλες ουραιμικές ενώσεις όπως HA, PHS, IAA και κυνουρενίνες, έχουν επίσης περιγραφεί ως σημαντικά μειωμένες την πρώτη εβδομάδα μετά τη μεταμόσχευση [118], αν και η μείωση τους φαίνεται να μην συσχετίζεται με τη βελτίωση των νευρογνωστικών λειτουργιών. Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μεταμόσχευση νεφρού μπορεί να επηρεάσει τα επίπεδα ουραιμικών τοξινών αφού η συσσώρευσή τους μειώθηκε σε μεγάλο βαθμό μετά τη μεταμόσχευση νεφρού. Έτσι, θα μπορούσε να υποτεθεί ότι το ίδιο το μόσχευμα είναι σε θέση να επηρεάσει την ποικιλότητα του μικροβιώματος, το διαρρέον έντερο και, κατά συνέπεια, την προσρόφηση τέτοιων τοξινών [117]. Αυτή η κατάσταση θα μπορούσε να εξαρτάται από την ανοσοκαταστολή και την προφυλακτική αντιμικροβιακή θεραπεία με την επακόλουθη μείωση ή/και μεταβολή της παραγωγής PBUT.

Οι μεταβολίτες που προέρχονται από μικροβία μπορεί να έχουν αρνητικό αντίκτυπο στα αποτελέσματα της επιβίωσης και της λειτουργίας του μοσχεύματος, καθώς τα υψηλά επίπεδα PCS και IS μπορούν να προκαλέσουν την παραγωγή προϊνωτικών μορίων και φλεγμονωδών κυτοκινών από νεφρικά σωληναριακά κύτταρα, με αποτέλεσμα αυξημένη σωληναρισιακή ίνωση, κυτταρικό τραυματισμό και νεφροτοξικότητα [58,119]. Οι Korytowska et al. το 2021 έδειξε ότι το σάλιο IS μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μη επεμβατικός διαγνωστικός δείκτης προκειμένου να αναγνωριστεί η απώλεια/επιδείνωση της λειτουργίας του μοσχεύματος (DoGF) περισσότερο από ένα χρόνο μετά τη μεταμόσχευση νεφρού [120]. Η μελέτη διεξήχθη σε 92 λήπτες μοσχεύματος νεφρού και, παρόλο που παρουσιάζει ορισμένους περιορισμούς στο προτεινόμενο μοντέλο, αυτή η μελέτη αξιολόγησε τον ρόλο του IS ως δυνητικού προγνωστικού παράγοντα του DoGF και ως χρήσιμου δείκτη για την πρόληψη της αποτυχίας του μοσχεύματος, και συνεπώς, επεκτείνοντας την την επιβίωση και τη λειτουργία του μεταμοσχευμένου νεφρού [120]. Ωστόσο, στην περίπτωση ορισμένων ουραιμικών τοξινών, έχουν αναφερθεί διαφορετικά και αντίθετα αποτελέσματα, σε σχέση με αυτά που περιγράφηκαν προηγουμένως. Για παράδειγμα, τα επίπεδα της μεσαίας μοριακής ουραιμικής τοξίνης αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών 23 (FGF23) παραμένουν υψηλά ακόμη και μετά τη μεταμόσχευση νεφρού [121]. Εναλλακτικά, τα επίπεδα πλάσματος της μικρού μορίου ασύμμετρης διμεθυλαργινίνης (ADMA) αυξάνονται αμέσως μετά τη μεταμόσχευση νεφρού και τα επίπεδά της μειώνονται με τις εβδομάδες χωρίς αυτό να αντανακλάται σε βελτίωση της λειτουργίας του νεφρικού μοσχεύματος [122]. Η κατανόηση των βιολογικών μηχανισμών που διέπουν αυτά τα ευρήματα εξακολουθεί να είναι μερική, εν μέρει λόγω του περιορισμένου αριθμού μελετών που έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι στιγμής για αυτό το θέμα. Έτσι, είναι σαφές ότι αυτά τα αποτελέσματα υπογραμμίζουν την ανάγκη για περαιτέρω διερεύνηση του τρόπου με τον οποίο οι ουραιμικές τοξίνες μπορεί να επηρεάσουν τη μεταμόσχευση νεφρού και αντίστροφα, με στόχο την εφαρμογή συγκεκριμένων θεραπευτικών παρεμβάσεων για τη βελτίωση της έκβασης των μεταμοσχεύσεων νεφρού.

Υποστήριξη:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: συν 86 15292862950

Κατάστημα:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop