Υποδοχείς οιστρογόνων και οιστρογόνων στις νεφρικές παθήσεις μέρος 1

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

Η οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) και η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) αποτελούν μεγάλες απειλές για την παγκόσμια υγεία μέσα σε αυτόν τον αιώνα. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι υποδοχείς οιστρογόνων και οιστρογόνων (ERs) παίζουν σημαντικό ρόλο σε πολλές φυσιολογικές διεργασίες στα νεφρά. Για παράδειγμα, είναι ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση της μιτοχονδριακής ομοιόστασης και τη ρύθμιση του συστήματος ενδοθηλίνης-1 (ET-1) στο νεφρό. Τα οιστρογόνα συμμετέχουν στην επισκευή και την αναγέννηση των νεφρών μέσω των υποδοχέων του. Τα οιστρογόνα συμμετέχουν επίσης στη ρύθμιση της ομοιόστασης του φωσφόρου μέσω των υποδοχέων του στο εγγύς σωληνάριο. Οι πολυμορφισμοί ERa έχουν συσχετιστεί με την ευαισθησία και την έκβαση αρκετών νεφρικών παθήσεων. Κατά συνέπεια, οι αλλοιωμένες ή απορρυθμισμένες οδοί σηματοδότησης οιστρογόνων/ERs μπορεί να συμβάλλουν σε μια ποικιλία νεφρικών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένων των επιπλοκών της νεφρικής νόσου που προκαλούνται από διάφορες αιτίες, της διαβητικής νεφρικής νόσου (DKD), της νεφρίτιδας του λύκου (LN), της IgA νεφροπάθειας (IgAN), των επιπλοκών της ΧΝΝ , κ.λπ. Πειραματικές και κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η στόχευση των οδών σηματοδότησης οιστρογόνων/ERs μπορεί να έχει προστατευτικά αποτελέσματα έναντι ορισμένων νεφρικών διαταραχών. Ωστόσο, εξακολουθούν να υπάρχουν πολλά άλυτα προβλήματα στη γνώση σχετικά με τους ρόλους των οιστρογόνων και των ER σε διακριτές νεφρικές παθήσεις. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να ρίξει φως σε αυτόν τον τομέα και να καταστεί δυνατή η ανακάλυψη ειδικών θεραπειών για νεφρικές παθήσεις.

ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΟΥ ΑΡΘΡΟΥ

Λήψη 18 Δεκεμβρίου 2020 Αναθεώρηση 3 Μαρτίου 2021 Αποδεκτή 6 Μαρτίου 2021

ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ

Οιστρογόνα; υποδοχείς οιστρογόνων (ERs); Νεφρικές παθήσεις? οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ). χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ)

Εισαγωγή

Αν και το οιστρογόνο θεωρείται κλασικά ως αναπαραγωγική ορμόνη στα είδη θηλαστικών, παίζει επίσης σημαντικό ρόλο σε πολλές άλλες φυσιολογικές διεργασίες (π.χ. ανάπτυξη, ανάπτυξη και διαφοροποίηση κυττάρων, ομοιόσταση λιπιδίων και γλυκόζης, νεφρική ενδοκρινική λειτουργία, ανοσοποιητική λειτουργία κ.λπ.) 1–5]. Οι επιδράσεις των οιστρογόνων σε φυσιολογικές και παθοφυσιολογικές συνθήκες διαμεσολαβούνται από δύο διαφορετικές δομικές κατηγορίες υποδοχέων, δηλαδή τον υποδοχέα οιστρογόνου (ER) a/b και τον υποδοχέα οιστρογόνου συζευγμένου με πρωτεΐνη G (GPER) [6]. Τα οιστρογόνα και οι υποδοχείς του εμπλέκονται στην ανάπτυξη και εξέλιξη διαφόρων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου, της οστεοπόρωσης, της ενδομητρίωσης, των νευροεκφυλιστικών διαταραχών, καθώς και των καρδιαγγειακών, μεταβολικών και αυτοάνοσων ασθενειών [7-12].

Η οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) και η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) αποτελούν σημαντικές απειλές για την παγκόσμια υγεία. Η αλληλοεξαρτώμενη σχέση μεταξύ ΑΚΙ και ΧΝΝ προσθέτει περαιτέρω πολυπλοκότητα στην κλινική εικόνα [13]. Πρόσφατες πειραματικές και κλινικές μελέτες έχουν προτείνει ότι τα οιστρογόνα και τα ER εξυπηρετούν παθοφυσιολογικούς ρόλους σε νεφρικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της AKI, της διαβητικής νεφρικής νόσου, της νεφρίτιδας του λύκου, της IgA νεφροπάθειας, των επιπλοκών της ΧΝΝ κ.λπ. Αυτή η ανασκόπηση εξετάζει κυρίως τους ρόλους των οιστρογόνων και των υποδοχέων του σε ορισμένες νεφρικές παθήσεις. Συζητάμε επίσης τις δομές, τις λειτουργίες, τους μηχανισμούς και τη διαμόρφωση των ER, παρέχοντας τη βάση για πιθανές θεραπευτικές παρεμβάσεις.

Σύμφωνα με σχετικές μελέτες, το cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο βότανο που χρησιμοποιείται εδώ και αιώνες για τη θεραπεία διαφόρων ασθενειών. Έχει αποδειχθεί επιστημονικά ότι διαθέτει αντιφλεγμονώδεις, αντιγηραντικές και αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Μελέτες έχουν δείξει ότι το κιστανάκι είναι ευεργετικό για ασθενείς που πάσχουν από νεφρική νόσο. Τα ενεργά συστατικά του cistanche είναι γνωστό ότι μειώνουν τη φλεγμονή, βελτιώνουν τη λειτουργία των νεφρών και αποκαθιστούν τα εξασθενημένα νεφρικά κύτταρα. Έτσι, η ενσωμάτωση του cistanche σε ένα πρόγραμμα θεραπείας νεφρικής νόσου μπορεί να προσφέρει μεγάλα οφέλη στους ασθενείς στη διαχείριση της κατάστασής τους. Το Cistanche βοηθά στη μείωση της πρωτεϊνουρίας, μειώνει τα επίπεδα BUN και κρεατινίνης και μειώνει τον κίνδυνο περαιτέρω νεφρικής βλάβης. Επιπρόσθετα, το cistanche βοηθά επίσης στη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων που μπορεί να είναι επικίνδυνα για ασθενείς που πάσχουν από νεφρική νόσο.

Οι αντιοξειδωτικές και αντιγηραντικές ιδιότητες του Cistanche βοηθούν στην προστασία των νεφρών από την οξείδωση και τις βλάβες που προκαλούνται από τις ελεύθερες ρίζες. Αυτόβελτιώνει την υγεία των νεφρώνκαι μειώνει τους κινδύνους εμφάνισης επιπλοκών.Cistancheβοηθά επίσης στην ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος, το οποίο είναι απαραίτητο για την καταπολέμηση των νεφρικών λοιμώξεων και την προαγωγή της υγείας των νεφρών. Συνδυάζοντας την παραδοσιακή κινεζική βοτανοθεραπεία και τη σύγχρονη δυτική ιατρική, όσοι πάσχουν απόΝεφρική Νόσοςμπορούν να έχουν μια πιο ολοκληρωμένη προσέγγιση για τη θεραπεία της πάθησης και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής τους. Το Cistanche πρέπει να χρησιμοποιείται ως μέρος ενός σχεδίου θεραπείας, αλλά δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως εναλλακτική λύση στις συμβατικές ιατρικές θεραπείες.

Κάντε κλικ στο Πού μπορώ να αγοράσω Cistanche για νεφρική νόσο

Ζήτα περισσότερα:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Δομές και λειτουργίες των ER

Ως μέλη της οικογένειας των πυρηνικών υποδοχέων, τα ERs βρίσκονται κυρίως στον πυρήνα, αλλά και στο κυτταρόπλασμα και στα μιτοχόνδρια [14]. Η κλασική υποοικογένεια ER αποτελείται κυρίως από ERa και ERb [15]. Και οι δύο αποτελούνται από έξι λειτουργικούς τομείς A–F. Ο τερματικός τομέας NH2-Α/Β περιέχει μια συνάρτηση μετενεργοποίησης ανεξάρτητη από συνδετήρα-1 (AF-1). Είναι αξιοσημείωτο ότι η ισχύς μετενεργοποίησης της AF-1 ποικίλλει ανάλογα με τον συνδέτη, τον τύπο κυττάρου και τον προαγωγέα [3]. Η περιοχή C (τομέας δέσμευσης DNA) συνδέεται με μοτίβα DNA που ονομάζονται στοιχεία απόκρισης οιστρογόνου (EREs). Παίζει επίσης ρόλο, σε μικρό βαθμό, στη σταθερότητα του διμερισμού ER [3]. Ο τομέας D είναι μια περιοχή άρθρωσης μεταξύ των περιοχών C και E. Εμπλέκεται σε διαμορφωτικές αλλαγές ER, αλληλεπίδραση με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες, πυρηνική μετατόπιση και μεταμεταφραστικές τροποποιήσεις [16-18]. Η περιοχή Ε προσδιορίζεται ως η περιοχή δέσμευσης συνδέτη (LBD) και η κύρια διεπαφή διμερισμού του υποδοχέα, η οποία περιέχει μια συνάρτηση ενεργοποίησης AF{16}} που εξαρτάται από τον συνδέτη [19,20]. Η περιοχή F είναι η λιγότερο διατηρημένη περιοχή με υψηλή μεταβλητότητα και πολλοί πυρηνικοί υποδοχείς δεν περιέχουν τέτοια περιοχή [3]. Το ERa και το ERb μοιράζονται υψηλό βαθμό διατήρησης στους τομείς C και E, ενώ οι άλλοι τομείς είναι πιο αποκλίνοντες [21]. Το συνεργιστικό αποτέλεσμα των AF1 και AF2 απαιτείται στη μεταγραφική ρύθμιση που μεσολαβεί και από τους δύο υποδοχείς [22,23]. Ωστόσο, δεν είναι ακόμη σαφές πώς οι δραστηριότητες AF{-1 και AF{-2 ρυθμίζονται συνεργατικά από συνδέτες. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το AF-2 περιέχει ένα στοιχείο λειτουργίας καταστολής AF{-1 και ότι το AF-1 ρυθμίζεται με τρόπο εξαρτώμενο από την AF-2- [24,25].

Εποχή

Στους ανθρώπους, ο ERa κωδικοποιείται από το γονίδιο ESR1, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 6, τον τόπο 6q25.1 [26]. Το ERa εκφράζεται κυρίως στα γεννητικά όργανα (στήθος, μήτρα και ωοθήκες, όρχεις, επιδιδυμίδα, προστατικό στρώμα), οστά, ήπαρ, λιπώδη ιστό, καρδιαγγειακό και κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) [27,28]. Το κλασικό πλήρους μήκους 67 kDa ERa περιλαμβάνει έναν τομέα δέσμευσης DNA, έναν τομέα δέσμευσης συνδέτη και δύο συναρτήσεις μεταγραφικής ενεργοποίησης (AF-1 και AF-2) [3]. Επιπλέον, έχουν εντοπιστεί δύο βραχύτερες ισομορφές (46 kDa ERa46 και 36 kDa ERa36). Το ERa46 στερείται της Ν-τερματικής περιοχής που φιλοξενεί AF-1, ενώ το ERa36 στερείται τόσο AF{-1 και AF-2 και κωδικοποιεί μια μοναδική αλληλουχία 29 αμινοξέων [29,30].

Ο λειτουργικός ρόλος του ERa ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά σε μια κλινική κατάσταση όπου ένας άνδρας που φέρει μια μετάλλαξη στο γονίδιο ERa ανέπτυξε ένα πρόωρο και σοβαρό μεταβολικό σύνδρομο [31]. Αναγνωρίζεται πλέον ότι το ERa είναι ένας βασικός ρυθμιστής της ενεργειακής ομοιόστασης και του μεταβολισμού της γλυκόζης και ότι η οδός ERa μπορεί να αντιπροσωπεύει έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο για την πρόληψη ή θεραπεία της αντίστασης στην ινσουλίνη, του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και των μη αλκοολικών λιπωδών ασθενειών του ήπατος [16. ,32]. Από την άλλη πλευρά, το ERa συνδέεται με μια ποικιλία καρκίνων και μεταστάσεων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού, του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, του καρκινώματος του πνεύμονα και του καρκίνου του προστάτη [33-36].

ERb

Στους ανθρώπους, το ERb κωδικοποιείται από το γονίδιο ESR2, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 14 (14q23–24) και έχει πέντε ισόμορφες (ERb1-5) [37]. Αυτές οι πέντε ισομορφές υπάρχουν ως αποτέλεσμα εναλλακτικής συναρμογής του τελευταίου κωδικοποιητικού εξονίου (εξόνιο 8). Αξίζει να σημειωθεί ότι το ERb1 είναι η μόνη ισόμορφη πλήρους λειτουργίας με την εγγενή LBD και ότι οι άλλες ισομορφές δεν έχουν έμφυτες δραστηριότητες στις ομοδιμερείς μορφές τους, αλλά μπορούν να ετεροδιμεριστούν με το ERb1 και να ενισχύσουν την επαγόμενη από ERb1- μετενεργοποίηση σε εξαρτώμενο από συνδέτη τρόπο [38,39]. Το ERb και οι ισομορφές του έχουν ευρύτερη κατανομή στους ιστούς από το ERa και εκφράζονται κυρίως κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη και στο προστατικό επιθήλιο, την ουροδόχο κύστη, τις ωοθήκες, το κόλον, τον πνεύμονα, τον λιπώδη ιστό, το ανοσοποιητικό σύστημα, το καρδιαγγειακό σύστημα και το ΚΝΣ [27,40,41] .

Παρόμοια με το ERa, το ERb εμπλέκεται στην κυτταρική διαφοροποίηση, στη μιτοχονδριακή βιοενεργητική, στους μεταβολισμούς των λιπιδίων και της γλυκόζης, στην ενεργειακή δαπάνη, κ.λπ. [42-44]. Το ERb γενικά πιστεύεται ότι είναι ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο και η έκφρασή του είναι απορυθμισμένη σε διαφορετικούς καρκίνους [45-47]. Υπάρχει μια αυξανόμενη συνειδητοποίηση ότι η επιλεκτική στόχευση των οδών σηματοδότησης ERb μπορεί να είναι χρήσιμη στη θεραπεία αρκετών φλεγμονωδών και πολλαπλασιαστικών ασθενειών [48,49]. Οι μελέτες υποστηρίζουν την ιδέα ότι οι αγωνιστές ERb μπορούν εύλογα να χρησιμοποιηθούν σε θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, σε πρώιμο στάδιο καρκίνου του προστάτη και του παχέος εντέρου, στην καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος χωρίς αρνητικές επιπτώσεις στα οστά και στη νευροπροστασία [50].

GPER

Τις τελευταίες δεκαετίες, μελέτες έχουν προτείνει ότι εκτός από τους κλασσικούς υποδοχείς στεροειδών ERa και ERb, ο συζευγμένος με πρωτεΐνη G υποδοχέας οιστρογόνου (GPER, παλαιότερα γνωστός ως GPR30) μεσολαβεί επίσης στην επίδραση των οιστρογόνων σε μια ταχεία οδό σηματοδότησης [51-53] . Ως μέλος της υπεροικογένειας υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη G, το GPER εντοπίζεται κυρίως εντός των ενδοκυτταρικών μεμβρανών στους περισσότερους κυτταρικούς τύπους [54]. Εκφράζεται ευρέως σε πολλούς ιστούς και όργανα, συμπεριλαμβανομένων των αγγείων, των σκελετικών μυών, του εγκεφάλου, της καρδιάς, των νεφρών, του παγκρέατος και των αναπαραγωγικών οργάνων [55,56]. Μελέτες έχουν δείξει ότι το GPER εμπλέκεται σε πολλές φυσιολογικές αποκρίσεις, συμπεριλαμβανομένης της διατήρησης της αγγειακής τονικότητας και της αρτηριακής πίεσης, της αναπαραγωγής, του μεταβολισμού των λιπιδίων και της γλυκόζης, των ανοσολογικών και φλεγμονωδών αποκρίσεων κ.λπ. [57-60]. Για παράδειγμα, τα ποντίκια που δεν είχαν GPER εμφάνισαν μεταβολικά σύνδρομα, όπως παχυσαρκία, μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη ή δυσλιπιδαιμία [59,61]. Η φαρμακολογική τροποποίηση του GPER θα μπορούσε να προάγει την επιβίωση των παγκρεατικών κυττάρων και να βελτιώσει την ανοχή στη γλυκόζη [62,63]. Οι επιδράσεις του GPER μεσολαβούνται μέσω πολλαπλών οδών σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης της αδενυλυλοκυκλάσης (AC)/πρωτεϊνικής κινάσης Α (PKA), του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), των κινασών PI3, καθώς και της εξωκυτταρικής κινάσης που ρυθμίζεται με σήμα (ERK). μονοπάτια και μονοπάτια συζευγμένα με πρωτεΐνη G [64].

Μηχανισμοί δράσης οιστρογόνων

Οι μηχανισμοί δράσης των οιστρογόνων κατηγοριοποιούνται σε κλασικούς (γονιδιωματικούς) και ταχείς (μη γονιδιωματικούς). Στην κλασική οδό, τα οιστρογόνα συνδέονται με τα ER στο κυτταρόπλασμα, οδηγώντας σε διμερισμό ER και μετατόπιση στον πυρήνα, όπου το σύμπλεγμα οιστρογόνου-ER αλληλεπιδρά με τις αλληλουχίες ERE στα γονίδια-στόχους [16]. Αυτή η διαδικασία συνήθως συμβαίνει εντός ωρών [65]. Τις τελευταίες δεκαετίες, ωστόσο, έχουν αναφερθεί ταχείες ή «μη γονιδιωματικές» επιδράσεις των οιστρογόνων (ονομάζονται επίσης μη πυρηνική ή εκκινούμενη από τη μεμβράνη σηματοδότηση στεροειδών) [66]. Αυτό συμβαίνει μέσω του ER που βρίσκεται μέσα ή δίπλα στην πλασματική μεμβράνη ή μέσω άλλων πρωτεϊνών που δεσμεύουν οιστρογόνα που δεν σχετίζονται με τη μεμβράνη πλάσματος, οι οποίες συνήθως χρειάζονται δευτερόλεπτα ή λεπτά [67]. Το GPER έχει αναγνωριστεί ως ένας από τους κύριους ευαίσθητους στα οιστρογόνα υποδοχείς που είναι υπεύθυνος για την ταχεία μη γονιδιωματική δράση των οιστρογόνων [68]. Τα κλασικά (γονιδιωματικά) και μη γονιδιωματικά μονοπάτια σηματοδότησης οιστρογόνων απεικονίζονται στο Σχήμα 1 [22,69].

Διαμόρφωση ER

Οι εκλεκτικοί διαμορφωτές υποδοχέα οιστρογόνου (SERMs) είναι αντιοιστρογόνα που έχουν σχεδιαστεί για να ανταγωνίζονται τα οιστρογόνα και να ρυθμίζουν τη δραστηριότητα του ER με έναν ειδικό για τον ιστό τρόπο [70,71]. Για παράδειγμα, η ταμοξιφαίνη μπορεί να παρουσιάσει ανταγωνιστική επίδραση στον ιστό του μαστού, ενώ μπορεί να έχει αγωνιστικές επιδράσεις σε άλλους ιστούς όπως η μήτρα, τα οστά και η καρδιά [72]. Η ραλοξιφαίνη δρα ως αγωνιστής οιστρογόνου στα οστά και ανταγωνιστής οιστρογόνων στους ιστούς της μήτρας και του μαστού [73]. Ομοίως, η βαζεδοξιφένη λειτουργεί ως καθαρός ανταγωνιστής στο στήθος και ως αγωνιστής στα οστά [74]. Δεδομένου ότι τα ER είναι πυρηνικοί μεταγραφικοί παράγοντες που εμπλέκονται στη ρύθμιση μιας ποικιλίας φυσιολογικών και παθολογικών διεργασιών στον άνθρωπο, η τροποποίηση των υποδοχέων είτε από SERMs είτε από αγωνιστές/ανταγωνιστές μπορεί να είναι ευεργετική για την πρόληψη και τη θεραπεία διαφόρων ασθενειών [27].

Οιστρογόνα και ERs σε παθήσεις των νεφρών

Οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ)

Διαφορές φύλου στην επιδημιολογία ΑΚΙ

Η επίπτωση της ΑΚΙ αυξάνεται σταθερά, ιδιαίτερα μεταξύ των ηλικιωμένων ασθενών που νοσηλεύονται [75]. Επιδημιολογικές μελέτες πρότειναν ότι τα ποσοστά θνησιμότητας των ασθενών με AKI σε νοσοκομειακά περιβάλλοντα (συμπεριλαμβανομένων των μονάδων εντατικής θεραπείας) κυμαίνονταν από 17,5 τοις εκατό έως 64,7 τοις εκατό [75,76]. Ως ένα ευρύ κλινικό σύνδρομο που περιλαμβάνει διαφορετικές αιτιολογίες, το AKI χαρακτηρίζεται από μια απότομη μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, η οποία σχετίζεται με υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα [77]. Διάφορες αιτιολογίες περιλαμβάνουν προνεφρική αζωθαιμία, οξεία σωληναριακή νέκρωση, οξεία σπειραματική/διάμεση νεφρίτιδα, οξείες αγγειώδεις νεφρικές παθήσεις, οξεία μετανεφρική αποφρακτική νεφροπάθεια και μικτές μορφές [78].

Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι διαφορές μεταξύ των φύλων μπορεί να επηρεάσουν την ευαισθησία, την εξέλιξη και τη θεραπευτική ανταπόκριση στο AKI [79-81] και ότι το γυναικείο φύλο μπορεί να έχει προστατευτική επίδραση στην ανάπτυξη του AKI [79,82]. Αν και μια πρόσφατη αναδρομική μελέτη κοόρτης της AKI που επιπλέκει το οξύ καρδιογενές σοκ που σχετίζεται με έμφραγμα του μυοκαρδίου, έδειξε ότι το γυναικείο φύλο συσχετίστηκε ανεξάρτητα με υψηλότερη ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα, ανέφερε ότι οι γυναίκες με AKI ήταν μεγαλύτερες (74 ± 12 ετών), γεγονός που υπογράμμισε την πιθανός ρόλος των οιστρογόνων στην ΑΚΙ [83]. Ένα άλλο ενδιαφέρον φαινόμενο είναι ότι σε σύγκριση με τα θηλυκά, τα αρσενικά ήταν προικισμένα με χαμηλότερη μιτοχονδριακή αναπνευστική ικανότητα και φτωχό αντιοξειδωτικό αμυντικό σύστημα, παρουσιάζοντας κατακερματισμένα και μικρότερα μιτοχόνδρια [84,85]. Δεδομένου ότι η διαταραγμένη μιτοχονδριακή ομοιόσταση παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του AKI [86], αυτό μπορεί να εξηγήσει εν μέρει τις φυλετικές διαφορές στο AKI. Ο διμορφισμός φύλου παρατηρήθηκε επίσης σε πειράματα σε ζώα όπου αρσενικά ποντίκια/ αρουραίοι εμφάνισαν πιο σοβαρές εκδηλώσεις AKI από τα θηλυκά τους ομολόγους τους μέσω διαφορετικών μηχανισμών [87-91].

Ο ρόλος του σιωπηλού ρυθμιστή πληροφοριών τύπου ζευγάρωσης 2 ομολόγου 1 (SIRT1) στη μεσολάβηση των αντιπροστατευτικών επιδράσεων των οιστρογόνων στο AKI έχει αναθεωρηθεί συστηματικά πρόσφατα [92]. Πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι το SIRT1 ασκεί προστατευτική δράση έναντι του AKI ρυθμίζοντας το οξειδωτικό στρες, τη μιτοχονδριακή βιογένεση, τον ενεργειακό μεταβολισμό, τη φλεγμονή και την απόπτωση [93-97]. Η λειτουργική αλληλεπίδραση μεταξύ οιστρογόνου/ER και SIRT1 έχει διερευνηθεί σε διαφορετικά μοντέλα ασθενειών. Τα οιστρογόνα ασκούν προστατευτικά αποτελέσματα έναντι της φλεγμονής και της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας μέσω της οδού ERa/SIRT1 [98,99]. Το SIRT1 δρα ως συν-ενεργοποιητής ERa και απαιτείται για τη διαμόρφωση των μονοπατιών σηματοδότησης ERa [100]. Από αυτή την άποψη, προτείνεται ότι τα οιστρογόνα μέσω του SIRT1 ενδέχεται να προστατεύουν από το AKI [92].

Οιστρογόνα και ERs σε ρυθμίσεις AKI

Κάκωση νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IRI). Η νεφρική IRI χαρακτηρίζεται από προσωρινή έλλειψη και επακόλουθη αποκατάσταση της παροχής αίματος και της παροχής οξυγόνου στο νεφρό, ξεκινώντας έναν καταρράκτη βλαβερών κυτταρικών αποκρίσεων που οδηγούν σε δημιουργία ROS, φλεγμονή και σωληναριακό κυτταρικό θάνατο, οδηγώντας σε AKI [101,102]. Ως μία από τις κύριες αιτίες της ΑΚΙ, η νεφρική IRI εμφανίζεται συχνά με μεταμόσχευση νεφρού, μετεγχειρητική υπόταση, τραυματική αιμορραγία, καρδιαγγειακή χειρουργική επέμβαση, καρδιακή ανακοπή και καρδιοπνευμονική αναζωογόνηση [103-108].

Κλινικές μελέτες σχετικά με τη συσχέτιση του φύλου με τα αποτελέσματα του αλλομοσχεύματος νεφρού έχουν μικτά αποτελέσματα. Ενώ ορισμένες κλινικές παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι οι γυναίκες λήπτες είχαν γενικά καλύτερη λειτουργία και επιβίωση του μοσχεύματος από τις αντίστοιχες άντρες, άλλες έδειξαν ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης αποτυχίας μοσχεύματος διέφερε στις γυναίκες που ήταν διαστρωματοποιημένες ανά ηλικία και φύλο δότη [109-112]. Αν και η επίδραση της διαφοράς μεταξύ των φύλων στην ευαισθησία και την παθογένεση του IRI στον μεταμοσχευμένο νεφρό είναι λιγότερο καλά τεκμηριωμένη στους ανθρώπους, η πλειονότητα των πειραματικών μελετών δείχνει ότι οι γυναίκες είχαν καλύτερη έκβαση της μεταμόσχευσης νεφρού από τους άνδρες λόγω αυξημένης ανοχής IRI [113]. Αυτές οι σχετιζόμενες με το φύλο διαφορές στην επαγόμενη από IRI AKI μπορεί να αποδοθούν στην καταστολή του νεφρικού συμπαθητικού νευρικού συστήματος με ενδογενή οιστρογόνα και στο επακόλουθο μειωμένο περιφερειακό επίπεδο ή επίπεδο αδρεναλίνης [89,114,115]. Όπως ήταν αναμενόμενο, η συμπλήρωση οιστρογόνων πριν από την επαγωγή της IRI προστάτευσε τη νεφρική λειτουργία σε θηλυκά ποντίκια και στειρωμένα αρσενικά. Μελέτες αποκάλυψαν επίσης ότι η χορήγηση οιστρογόνων μετά από καρδιακή ανακοπή και αναζωογόνηση βελτίωσε το AKI τόσο σε αρσενικά όσο και σε θηλυκά ποντίκια [116,117]. Αντίθετα, η τεστοστερόνη ενισχύει την ευαισθησία των νεφρών στην IRI αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των συνθασών του μονοξειδίου του αζώτου (NO) και της σηματοδότησης Akt [118]. Σημειωτέον, η νεφρική IRI επιδεινώθηκε σε θηλυκά ποντίκια νοκ-άουτ ERa [113].

Έχουν αναφερθεί οι ρόλοι των οιστρογόνων και των ER στους μηχανισμούς σηματοδότησης του AKI που προκαλείται από IRI. Τα οιστρογόνα εξασθενούσαν τη νεφρική IRI μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα c που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων (PPARc), ενός πυρηνικού υποδοχέα που παίζει ζωτικό ρόλο στη διατήρηση της νεφρικής μεταβολικής ομοιόστασης [119-121]. Η υπερπαραγωγή νεφρικής ενδοθηλίνης-1 (ET-1), η οποία διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην έναρξη της ΑΚΙ και την επακόλουθη μετάβαση σε ΧΝΝ μέσω των δύο υποδοχέων της ETA και ETB, κατεστάλη με τη χορήγηση οιστρογόνων σε αρουραίους που προσβλήθηκαν με IRI [122-125]. Αυτή η επίδραση πιθανώς μεσολαβήθηκε από τα ERb και GPER1 στο νεφρό [126,127]. Τα οιστρογόνα μείωσαν επίσης τη φλεγμονή και επιτάχυναν την αναγέννηση των τραυματισμένων σωληναριακών κυττάρων σε αρσενικούς αρουραίους μετά από επαγόμενη από IRI AKI [128]. Στο μοντέλο IRI με νεφρεκτομή αρουραίου, η επαναπροστατευτική δράση των οιστρογόνων μεσολάβησε από την ενεργοποίηση της οδού PI3K/Akt ακολουθούμενη από αυξημένη φωσφορυλίωση ενδοθηλιακής συνθάσης νιτρικού οξειδίου (eNOS) στους προσβεβλημένους νεφρούς [129]. Ένας άλλος μηχανισμός μπορεί να είναι ο ανταγωνισμός που προκαλείται από οιστρογόνα στους υποδοχείς N-μεθυλο-D-ασπαρτικού (NMDAR) που εκφράστηκαν σε νεφρώνες [130]. Η ενεργοποίηση του GPER1 προστάτευσε επίσης το νεφρό από το IRI ενισχύοντας τη λειτουργία του σπειραματικού ενδοθηλιακού φραγμού και ρυθμίζοντας την περιεκτικότητα σε ΝΟ στους λείους μυς της νεφρικής μεσολοβιακής αρτηρίας και στα ενδοθηλιακά κύτταρα [131,132]. Η νεφρική Naþ/Kþ-ATPase είναι μια καλά αναγνωρισμένη ενεργειακά εξαρτώμενη αντλία νατρίου που βοηθά στη διατήρηση της ισορροπίας ηλεκτρολυτών και υγρών χειραγωγώντας τη μεταφορά ορισμένων διαλυμένων ουσιών [133,134]. Υπό την περίσταση της νεφρικής IRI, η μειωμένη δραστηριότητα της Naþ/Kþ-ATPase συνέβαλε σε μη φυσιολογική κατάσταση υδροηλεκτρολυτών [135,136]. Μια διαφορά φύλου στις μεταβολές αυτού του ενζύμου παρατηρήθηκε μετά από νεφρική IRI, ευνοώντας τον προστατευτικό ρόλο των οιστρογόνων στη σταθερότητα και τη ρύθμιση της Naþ/Kþ-ATPase σε διάφορες νεφρικές προσβολές [137,138].

Μαζί, αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι υπάρχει διμορφισμός φύλου σε AKI που προκαλείται από IRI. Ωστόσο, η διαφορά μεταξύ κλινικών παρατηρήσεων και πειραματικών ευρημάτων σχετικά με αυτήν την πτυχή μένει να διερευνηθεί. Τα οιστρογόνα και τα ERs μπορεί να έχουν πιθανές θεραπευτικές επιπτώσεις στη θεραπεία της νεφρικής IRI, αλλά πρόσφατες μελέτες έχουν επισημάνει ότι η αντιπροστατευτική δράση των εξωγενών οιστρογόνων γίνεται εμφανής μόνο όταν χορηγείται σε δόση πάνω από το φυσιολογικό επίπεδο [139]. Έχει επίσης αμφισβητηθεί εάν τα επακόλουθα της νεφρικής IRI (δηλαδή, η επακόλουθη ίνωση των νεφρών) θα μπορούσαν να σταματήσουν από τα οιστρογόνα. Ως εκ τούτου, η θεραπευτική επίδραση του οιστρογόνου και των αναλόγων του που προέρχονται από τις υπάρχουσες μελέτες σε ζώα πρέπει να ερμηνεύεται προσεκτικά όταν εφαρμόζεται σε ανθρώπους ασθενείς.

Σεπτικό ΑΚΙ.Το AKI που προκαλείται από σηψαιμία είναι η κύρια αιτία του AKI στη μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) και ευθύνεται για σχεδόν τα μισά από όλα τα συμβάντα AKI, τα οποία σχετίζονται με αυξημένη θνησιμότητα και νοσηρότητα [106,140]. Μια πολυκεντρική προοπτική μελέτη που περιελάμβανε 1177 ασθενείς ΜΕΘ με σήψη σε 24 ευρωπαϊκές χώρες ανέφερε 51,2 τοις εκατό επίπτωση ΑΚΙ με ποσοστό θνησιμότητας 41,2 τοις εκατό [141]. Μια πολυκεντρική αναδρομική μελέτη του [146,148]. Κινέζοι νοσηλευόμενοι ενήλικες βρήκαν AKI στο 47,1 τοις εκατό των περιπτώσεων σήψης [142].

Μελέτες σχετικά με το ρόλο των οιστρογόνων στη σηπτική ΑΚΙ έχουν αντικρουόμενα αποτελέσματα. Feng et al. διαπίστωσε ότι τα επίπεδα οιστρογόνων στον ορό συσχετίστηκαν με τη σοβαρότητα της νεφρικής δυσλειτουργίας και ότι τα αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων προέβλεπαν την ανάπτυξη νεοεμφανιζόμενης ΑΚΙ μέσα σε ένα μήνα [143]. Μια πρόσφατη μεταθοκική ανάλυση ασθενών με σήψη από τη μελέτη Randomized Evaluation of Normal versus Augmented Level θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης (RENAL) πρότεινε ότι το γυναικείο φύλο συσχετίστηκε με βελτιωμένη επιβίωση σε σηπτικούς ασθενείς με σοβαρή AKI [82]. Οι Trentzsch et al. διαπίστωσαν ότι οι γυναίκες ασθενείς είχαν χαμηλότερα ποσοστά σήψης και νεφρικής ανεπάρκειας από τους άνδρες μετά από τραυματικό τραυματισμό και αιμορραγικό σοκ [144]. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν επίσης ότι τα οιστρογόνα και ο εκλεκτικός ρυθμιστής του, η ραλοξιφαίνη είχαν προστατευτικές επιδράσεις στη νεφρική λειτουργία σε αρουραίους με ωοθηκεκτομή με σήψη μέσω της ενεργοποίησης της αυτοφαγίας [145,146]. Αρκετές προκλινικές μελέτες έδειξαν ότι η ενεργοποίηση των ERs (κυρίως ERa και ERb) θα μπορούσε να ρυθμίσει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις και να ελέγξει την πολυοργανική δυσλειτουργία που προκαλείται από σήψη [147-149].

Οι ακριβείς μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για τους ρόλους των οιστρογόνων και των ERs στη σηπτική ΑΚΙ παραμένουν προς αποσαφήνιση. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να αποκαλυφθούν οι πιθανοί ρόλοι των οιστρογόνων και των ERs στη μεσολάβηση των διαφορών φύλου στη σηπτική ΑΚΙ. Αν και η πλειονότητα των πειραματικών μελετών έχει δείξει τις ευεργετικές επιδράσεις των οιστρογόνων και των αγωνιστών ER στην έκβαση της ανεπάρκειας πολλαπλών οργάνων που προκαλείται από σήψη, συμπεριλαμβανομένης της ΑΚΙ, οι κλινικές έρευνες δεν έχουν καταλήξει σε συναίνεση ως προς αυτό. Το κενό που απομένει μεταξύ του πάγκου και του κομοδίνου μας ωθεί να λάβουμε υπόψη τα διαφορετικά πρωτόκολλα κλινικής μελέτης. Για παράδειγμα, η ορμονική κατάσταση ή το επίπεδο των οιστρογόνων ενός ασθενούς τη στιγμή της σήψης μπορεί να επηρεάσει την κλινική έκβαση [150,151]. Ενθαρρύνονται μελέτες που παρέχουν πληροφορίες σχετικά με την ορμονική κατάσταση (από του στόματος αντισυλληπτικά, εμμηνορροϊκός κύκλος και θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης) τη στιγμή της εγγραφής του ασθενούς. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ο νεφρός είναι μόνο ένα από τα πολλά όργανα που εμπλέκονται στη σήψη και ότι οι συνολικές επιδράσεις των οιστρογόνων σε άλλα όργανα ή συστήματα χρειάζονται αντιμετώπιση. Επίσης, η αναζωογόνηση υγρών και τα αντιβιοτικά εξακολουθούν να είναι οι βασικοί άξονες της θεραπείας για ασθενείς με σήψη και, ως εκ τούτου, οι θεραπείες που σχετίζονται με τα οιστρογόνα μπορούν να αναπτυχθούν προς το συμφέρον του μεμονωμένου ασθενούς.

Φαρμακευτική ΑΚΙ.Το AKI που προκαλείται από φάρμακα αντιπροσωπεύει το 0.7 τοις εκατό έως 26 τοις εκατό των περιπτώσεων με AKI μεταξύ των νοσηλευόμενων ασθενών [152-154]. Διάφορα φάρμακα που μεταβολίζονται στους νεφρούς και απομακρύνονται μέσω σπειραματικής διήθησης και/ή σωληναριακής έκκρισης μπορεί να επάγουν AKI από διάφορους μηχανισμούς [155]. Στα εγγύς σωληνάρια, η κορυφαία μεταφορά των αμινογλυκοσίδων και η βασοπλευρική μεταφορά της σισπλατίνης αυξάνουν τον κίνδυνο για ΑΚΙ [156]. Η οξεία διάμεση νεφρίτιδα είναι μια άλλη μορφή επαγόμενης από φάρμακα AKI, η οποία τυπικά αναπτύσσεται από φάρμακα που διεγείρουν μια αλλεργική αντίδραση (π.χ. αντιβιοτικά, αναστολείς αντλίας πρωτονίων, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, κ.λπ.) [157-159].

Μελέτες σχετικά με τις διαφορές φύλου στην ευαισθησία στην επαγόμενη από φάρμακα AKI έχουν αντικρουόμενα αποτελέσματα. Ενώ ορισμένες πρότειναν ότι οι γυναίκες ήταν ευάλωτες στη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από αμινογλυκοσίδες και σισπλατίνη, άλλοι δεν βρήκαν τέτοιες διαφορές μεταξύ των φύλων [160-162]. Τουλάχιστον στον τομέα της οξείας διάμεσης νεφρίτιδας που προκαλείται από φάρμακα, τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά έδειξαν υπεροχή των γυναικών [159,163]. Αυτό μπορεί να αποδοθεί σε διαφορές φύλου στην έκφραση των μεταφορέων φαρμάκων στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια [164]. Ωστόσο, το ζήτημα των διαφορών μεταξύ των φύλων στην ευαισθησία στις νεφροτοξίνες είναι πολύ πιο διαφοροποιημένο. Δεν υπάρχει επίδραση του φύλου στα επίπεδα πρωτεϊνών ορισμένων βασικών μεταφορέων φαρμάκων σε δείγματα ανθρώπινου νεφρού, όπως αποκαλύπτεται από στοχευμένη πρωτεομική βασισμένη σε υγρή χρωματογραφία-διαδοχική φασματομετρία μάζας [165,166]. Από την άλλη πλευρά, οι διαφορές φύλου στην έκφραση των γονιδίων των νεφρών που είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό ορισμένων φαρμάκων έχουν επιβεβαιωθεί σε πειραματικές μελέτες [164,167]. Για παράδειγμα, τα θηλυκά θα μπορούσαν να χειριστούν καλύτερα σωληναριακό τραυματισμό που προκαλείται από το χλωριούχο υδράργυρο λόγω της αντίστοιχα αυξημένης νεφρικής τους έκφρασης του μεταφορέα οργανικών ανιόντων 1/3 (OAT1/3) και της πρωτεΐνης 2 που σχετίζεται με την αντοχή σε πολλά φάρμακα, που οδηγεί σε υψηλότερη απέκκριση υδραργύρου και μικρότερη πιθανότητα ΑΚΗ [168]. Ένα εξαρτώμενο από τη σεξουαλική ορμόνη πρότυπο έκφρασης του OAT2 παρατηρήθηκε επίσης σε νεφρούς ποντικού και αρουραίων (δηλαδή, το OAT2 θα μπορούσε να ρυθμιστεί προς τα πάνω από τα οιστρογόνα και την προγεστερόνη) [169].

Οι ρόλοι των οιστρογόνων και των ERs στην επαγόμενη από φάρμακα AKI έχουν διερευνηθεί. Προκλινικές μελέτες έδειξαν ότι τα νεαρά θηλυκά εμφάνισαν μειωμένη ευαισθησία στην επαγόμενη από σισπλατίνη AKI, υπογραμμίζοντας τον πιθανό ρόλο των οιστρογόνων [154,170,171]. Επιπλέον, τα οιστρογόνα και ο αγωνιστής GPER1 G-1 είχαν προστατευτικά αποτελέσματα έναντι τραυματισμού των ανθρώπινων σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων που προκαλείται από τη μεθοτρεξάτη [172]. Σε ένα μοντέλο αρουραίου επαγόμενης από βαρέα μέταλλα AKI, η ταμοξιφαίνη απέτρεψε την επαγόμενη από τον υδράργυρο τοξικότητα στις μιτοχονδριακές λειτουργίες που εξαρτώνται από την ενέργεια στους νεφρούς [173]. Αντίθετα, το fulvestrant, ένας ρυθμιστής προς τα κάτω του ERa, επιδείνωσε τη νεφρική βλάβη σε αρουραίους με AKI που προκαλείται από γενταμυκίνη [174,175]. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τον προσδιορισμό του ρόλου των οιστρογόνων και των ERs στην επαγόμενη από φάρμακα AKI.

Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι τα νεφρικά σωληνάρια είναι πολύ ευαίσθητα σε διάφορες προσβολές, συμπεριλαμβανομένων μιας σειράς φαρμάκων που χρησιμοποιούνται συνήθως [176]. Ωστόσο, υπάρχουν διακριτές διαφορές σχετικά με την ευπάθεια σε ορισμένα φάρμακα μεταξύ διαφορετικών τμημάτων σωληναρίων ή περιοχών του νεφρού. Το εάν τα οιστρογόνα ή τα ER παρέχουν ολοκληρωμένη προστασία στο νεφρό είναι ακόμα άγνωστο. Επιπλέον, η νεφροπάθεια που προκαλείται από φάρμακα μπορεί επίσης να συνοδεύεται από άλλες διαταραχές οργάνων, όπως ηπατοτοξικότητα και θρομβοπενία [177,178]. Η αντιμετώπιση αυτών των συννοσηροτήτων, επομένως, είναι εξίσου σημαντική. Ένας γιατρός θα πρέπει να έχει υψηλό δείκτη υποψίας για τους παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την επαγόμενη από φάρμακα AKI, καθώς οι υποκείμενες καταστάσεις υγείας των ασθενών μπορεί να έχουν μεγάλη επίδραση στην κλινική έκβαση. Πρέπει να δοθεί έμφαση στη διόρθωση των παραγόντων κινδύνου και στη θεραπεία των υποκείμενων ασθενειών.

Χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ)

Διαφορές φύλου στην επιδημιολογία της ΧΝΝ

Σύμφωνα με τις οδηγίες KDIGO του 2017, η ΧΝΝ ορίζεται ως ανωμαλίες της δομής ή της λειτουργίας των νεφρών, που υπάρχουν για περισσότερο από 3 μήνες, με επιπτώσεις στην υγεία [179]. Οι κύριες αιτίες της ΧΝΝ περιλαμβάνουν τη διαβητική νεφροπάθεια, τη νεφροπάθεια IgA, τη νεφρίτιδα του λύκου και τη μεμβρανώδη νεφροπάθεια [180,181].

Επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι οι γυναίκες παρουσίασαν βραδύτερη μείωση της νεφρικής λειτουργίας από τους άνδρες, πιθανώς λόγω της προστατευτικής δράσης των οιστρογόνων ή της καταστροφικής επίδρασης της τεστοστερόνης [182,183]. Μελέτες αποκάλυψαν επίσης ότι οι προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (ιδιαίτερα εκείνες κάτω των 45 ετών) που υποβλήθηκαν σε αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή διέτρεχαν υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν ΧΝΝ [184], υπογραμμίζοντας τη νενοπροστατευτική δράση των οιστρογόνων [185,186]. Από την άλλη πλευρά, η ίδια η ΧΝΝ σχετίζεται με δυσλειτουργία υποθαλάμου-υπόφυσης-ωοθηκών, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την πρώιμη έναρξη της εμμηνόπαυσης στις ουραιμικές γυναίκες [187]. Η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης με βάση τα οιστρογόνα φαίνεται να βελτιώνει τη νεφρική δυσλειτουργία και να καθυστερεί την εξέλιξη της ΧΝΝ σε μετεμμηνοπαυσιακούς ασθενείς, κάτι που μπορεί να οφείλεται εν μέρει στην αυξημένη παραγωγή ΝΟ και στο μειωμένο οξειδωτικό στρες [188-190]. Ομοίως, μελέτες σε ζώα έδειξαν επίσης ότι η εξέλιξη της νεφρικής νόσου ήταν πιο αργή στις γυναίκες.

Οιστρογόνα και ERs σε ρυθμίσεις ΧΝΝ

Διαβητική νεφρική νόσο (DKD). Ως κύρια μικροαγγειακή επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη, η DKD είναι η πιο κοινή αιτία της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (ESRD) στις ανεπτυγμένες χώρες. Η DKD έχει σοβαρές ατομικές και κοινωνικές συνέπειες, λόγω της υψηλής νοσηρότητας, θνησιμότητας και κόστους υγειονομικής περίθαλψης [191]. Οι κλινικές μελέτες σχετικά με τις διαφορές ανάλογα με το φύλο στον επιπολασμό και την εξέλιξη της DKD είναι ασυνεπείς. Ενώ ορισμένες μελέτες ανέφεραν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης DKD και επακόλουθης ESRD στον ανδρικό πληθυσμό, άλλες πρότειναν μια γυναικεία κυριαρχία ή καμία τέτοια διαφορά [192-194]. Διαφορετικά πρωτόκολλα μελέτης (π.χ. ηλικία, φυλή, τύποι διαβήτη, κ.λπ.) και συγχυτικοί παράγοντες μπορεί να εξηγήσουν αυτή την ασαφή σχέση μεταξύ του φύλου και της DKD [195]. Ο ρόλος των ορμονών του φύλου, συμπεριλαμβανομένων των οιστρογόνων στη ρύθμιση της DKD δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί. Ωστόσο, η πλειονότητα των μελετών έχει δείξει ότι υπάρχει ανισορροπία των ορμονών του φύλου τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες ασθενείς με διαβήτη [196,197]. Από την άλλη πλευρά, μελέτες σε ζώα υποστήριξαν την έννοια της νεφρικής προστασίας σε DKD με οιστρογόνα [198-200].

Οι ρόλοι των οιστρογόνων και των ERs στην DKD έχουν διερευνηθεί. Αναφέρθηκε ότι η ανεπάρκεια οιστρογόνων (ωοθηκεκτομή) θα μπορούσε να επιδεινώσει τις νεφρικές παθολογικές εκδηλώσεις (π.χ. σπειραματοσκλήρωση και σωληναρισιακή διάμεση ίνωση) σε αρουραίους με διαβήτη που προκαλείται από στρεπτοζοτοκίνη (STZ). Η συμπλήρωση οιστρογόνου ή ραλοξιφαίνης μείωσε αυτές τις αλλαγές μειώνοντας την υπεροξείδωση των λιπιδίων και το οξειδωτικό στρες [199,201,202]. Ομοίως, σε αρσενικά διαβητικά ποντίκια με ή χωρίς ορχεκτομή, τα οιστρογόνα ανέστειλαν αποτελεσματικά την εξέλιξη της DKD (π.χ. μειωμένη σπειραματοσκλήρωση, λευκωματουρία και σπειραματική υπερδιήθηση) [198]. Σε ένα μοντέλο αυθόρμητης DKD, η θεραπεία με οιστρογόνα μείωσε τη μεσαγγειακή επέκταση και την πάχυνση της σπειραματικής βασικής μεμβράνης (GBM), αλλά απέτυχε να βελτιώσει την πρωτεϊνουρία και τη σπειραματοσκλήρωση σε αρσενικούς αρουραίους Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty [203]. Μηχανιστικές μελέτες έδειξαν ότι τα οιστρογόνα άσκησαν την επαναπροστατευτική τους δράση στην DKD μέσω της προς τα πάνω ρύθμισης της μεταλλοπρωτεϊνάσης θεμέλιας ουσίας (MMP)-2 και της MMP{10}} για να επιταχύνουν την αποικοδόμηση της εξωκυτταρικής μήτρας (ECM) [204]. Επιπλέον, τα οιστρογόνα εξασθένησαν τη λευκωματουρία και την εναπόθεση ECM ρυθμίζοντας την έκφραση του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-b1 (TGF-b1) και της κατάντη οδού σηματοδότησης του [205]. Επιπλέον, τόσο τα οιστρογόνα όσο και η ραλοξιφαίνη βελτίωσαν τη λευκωματουρία και τη μεσαγγειακή επέκταση σε ποντίκια db/db με ωοθηκεκτομή, πιθανώς μέσω της αναστολής της μεταγραφής της ινονεκτίνης που επάγεται από το TGF-b1- και της πρωτεΐνης ενεργοποιητή-1 (AP-1) 206].

Οι πολυμορφισμοί του γονιδίου ERa έχουν συσχετιστεί με τους κινδύνους ανάπτυξης ΧΝΝ με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στον αφροαμερικανικό πληθυσμό και εμφάνισης DKD σε κορίτσια με διαβήτη τύπου 1 [207,208]. Το ERa και οι παραλλαγές ματίσματος του εμφάνισαν προστατευτικά αποτελέσματα έναντι της DKD που προκαλείται από το STZ σε θηλυκά ποντίκια, όπως αποδεικνύεται από το μειωμένο μέγεθος σπειραμάτων, την υπερδιήθηση, τη διήθηση μακροφάγων και την πρωτεϊνουρία [209]. Η σηματοδότηση ERa προτάθηκε ως μία από τις οδούς νεφρικής σηματοδότησης που εμπλέκονται στην παθογένεση της DKD και μπορεί να είναι ένας πολλά υποσχόμενος στόχος για τη θεραπεία της νεφροπάθειας σε διαβητικούς ασθενείς [210].

Δεδομένου ότι οι τραυματισμοί των σπειραματικών μεσαγγειακών κυττάρων (MC) και των ποδοκυττάρων εμπλέκονται στην εξέλιξη της πρωτεϊνουρίας και της DKD, αρκετές μελέτες έχουν επικεντρωθεί στις επιδράσεις των οιστρογόνων και των ERs στη ρύθμιση αυτών των κυτταρικών διεργασιών [211]. Τόσο το ERa όσο και το ERb εκφράζονται σε MCs και ποδοκύτταρα ανθρώπου/ποντικού [212,213]. Αποδείχθηκε ότι τα οιστρογόνα έπαιξαν προστατευτικό ρόλο στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού και της απόπτωσης αυτών των κυττάρων μέσω των υποδοχέων του. Για παράδειγμα, τα οιστρογόνα θα μπορούσαν να αυξήσουν την υποβάθμιση της ECM για να επιβραδύνουν την εξέλιξη της DKD μέσω της ανοδικής ρύθμισης της MMP-9 σε MCs [213]. Ανέστειλε επίσης την απόπτωση των ποδοκυττάρων μέσω της δέσμευσης στο ERb, η οποία συσχετίστηκε με την ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης JAK2/STAT3 [214]. Επιπλέον, το οιστρογόνο ή η ταμοξιφαίνη θα μπορούσαν να βελτιώσουν την απέκκριση λευκωματίνης, να μειώσουν το μέγεθος του σπειράματος και να μειώσουν τη συσσώρευση της θεμέλιας ουσίας μέσω της ανοδικής ρύθμισης της έκφρασης του ERb και της μείωσης του TGF-b σε ποδοκύτταρα από ποντικούς db/db [215]. Τα ποδοκύτταρα που απομονώθηκαν από αυτά τα ποντίκια είχαν υψηλότερο επίπεδο F-ακτίνης και χαμηλότερο επίπεδο κασπάσης-9, υποδεικνύοντας ότι τα οιστρογόνα μπορεί να προστατεύουν από τραυματισμό των ποδοκυττάρων στο DKD ρυθμίζοντας τόσο τον κυτταροσκελετό της ακτίνης όσο και την απόπτωση [216]. Σε ποντίκια ERa νοκ-άουτ, αναπτύχθηκε τραυματισμός των ποδοκυττάρων (αυξημένη δεσμίνη και μειωμένος όγκος νεφρίνης και Wilms-1) και απόπτωση και η θεραπεία με οιστρογόνα θα μπορούσε να αποτρέψει αυτές τις αλλαγές μέσω της ενεργοποίησης της οδού σηματοδότησης εξωκυτταρικής κινάσης πρωτεΐνης (ERK) [217.218].

Οι μελέτες σχετικά με το ρόλο του GPER1 στο DKD είναι περιορισμένες. Ο αγωνιστής GPER1 ικαριίνη αναφέρθηκε ότι ασκεί προστατευτικά αποτελέσματα έναντι του οξειδωτικού στρες και της ίνωσης σε αρσενικούς αρουραίους με DKD που προκαλείται από STZ [219]. Το GPER1 ήταν ζωτικής σημασίας για τη ρύθμιση της μετανάστευσης MC και της παραγωγής ECM ως απόκριση στο TGF-b1 [220]. Μέσω του GPER1, η ικαριίνη μείωσε την εναπόθεση κολλαγόνου τύπου IV και φιμπρονεκτίνης που προκαλείται από υψηλή γλυκόζη σε MCs ανθρώπου/ποντικού αναστέλλοντας τις οδούς σηματοδότησης TGF-b/Smad και ERK1/2 [221]. Η ενεργοποίηση του GPER1 ανέστειλε επίσης την απόπτωση των ποδοκυττάρων που προκαλείται από υψηλή γλυκόζη ρυθμίζοντας την έκφραση Bcl-2 και τη μιτοχονδριακή μετατόπιση [222].

Το τροποποιημένο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS) παίζει κρίσιμο ρόλο στο πλαίσιο της DKD. Τα αρσενικά διαβητικά ποντίκια που προκλήθηκαν από STZ στα οποία χορηγήθηκε αγγειοτενσίνη II είχαν πιο εμφανή λευκωματουρία, σπειραματική υπερτροφία και μεσαγγειακή επέκταση από τα θηλυκά [223]. Οι θηλυκοί αρουραίοι είχαν χαμηλότερα επίπεδα λευκωματουρίας και νεφρικού αγγειοτενσινογόνου (AOGEN) mRNA σε σύγκριση με τους αρσενικούς επίμυες στην ανάπτυξη DKD που προκαλείται από STZ [224]. Αυτό υποδηλώνει τον διμορφισμό του φύλου σχετικά με το RAS σε DKD, υπογραμμίζοντας τον πιθανό ρόλο των οιστρογόνων σε αυτή τη νόσο.

Σε μοντέλα ποντικού λύκου, τα θηλυκά ποντίκια ήταν πιο ευαίσθητα στην ανάπτυξη σπειραματονεφρίτιδας [248] και η θεραπεία με οιστρογόνα επιτάχυνε την εξέλιξη του LN [249]. Αυτή η διαφορά φύλου υποδηλώνει έναν πιθανό ρόλο για τα οιστρογόνα σε αυτή την αυτοάνοση νόσο. Οι περισσότερες μελέτες σε ζώα κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα οιστρογόνα μπορεί να διαδραματίσουν επιζήμιο ρόλο στην παθογένεση του LN. Η θεραπεία με οιστρογόνο θα μπορούσε να προκαλέσει φαινότυπο λύκου με νεφρική βλάβη σε ποντίκια άγριου τύπου και να οδηγήσει σε περισσότερα ανοσοκύτταρα που εκφράζουν ERa (π.χ. CD4þ και CD8þ Τ κύτταρα, δενδριτικά κύτταρα και μακροφάγα) σε επιρρεπή σε αυτοάνοσα ποντίκια [250]. Η χορήγηση οιστρογόνων σε ποντίκια με τάση για λύκο αύξησε τα επίπεδα του BAFF καθώς και των αντισωμάτων anti-C1q και anti-dsDNA και επέκτεινε τον πληθυσμό των αυτοαντιδραστικών ιδιοτυπικών Β και Τ κυττάρων, επιταχύνοντας έτσι την εξέλιξη της σπειραματονεφρίτιδας στον λύκο [249,251 ]. Μέσω της δέσμευσης σε ERs, τα περιβαλλοντικά οιστρογόνα (π.χ. διαιθυλοστιλβεστρόλη και δισφαινόλη-Α) που μιμούνται την οιστρογονική δραστηριότητα ενίσχυσαν επίσης την παραγωγή αυτοαντισωμάτων και την εναπόθεση ανοσολογικού συμπλέγματος IgG στο νεφρό σε ποντίκια με τάση για λύκο μετά από ορχεκτομή [252].

Οι μελέτες των ERs στην παθογένεση του LN και άλλων σπειραματικών νόσων που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό έχουν μικτά αποτελέσματα. Εκείνοι που τάσσονται υπέρ του επιζήμιου ρόλου των ERs υποστήριξαν ότι το ERa ενήργησε με έναν εγγενή τρόπο των Β κυττάρων για να προάγει την ενεργοποίηση των Β κυττάρων ειδικά σε θηλυκά ποντίκια με τάση για λύκο και ότι η διαγραφή του στα Β κύτταρα εξασθενεί την παραγωγή αυτοαντισωμάτων και τα σπειραματικά ανοσοσυμπλέγματα [253]. Επιπλέον, τα θηλυκά ποντίκια με νοκ-άουτ ERa ανέπτυξαν λιγότερο σοβαρή νεφρίτιδα που προκαλείται από νεφροτοξικό ορό ενώ εκδηλώνουν φυσιολογική αυτοάνοση χυμική απόκριση [12]. Ομοίως, άλλες μελέτες έδειξαν ότι η ανεπάρκεια ERa προσέφερε προστασία έναντι της πρωτεϊνουρίας και του σωληναριακού τραυματισμού σε θηλυκά ποντίκια επιρρεπή στον λύκο [254,255]. Ωστόσο, οι Scott et al. επεσήμανε ότι τα «ποντίκια νοκ-άουτ ERa» που αναφέρθηκαν προηγουμένως δεν ήταν στην πραγματικότητα μηδενικά ERa, αλλά εξέφραζαν ένα Ν-τερματικά κολοβωμένο ERa (σύντομο ERa, παρόμοιο με μια ενδογενώς εκφρασμένη παραλλαγή ERa46) και ότι αυτά τα ποντίκια προστατεύονταν από το LN μετά από ωοθηκεκτομή μόνο εάν είχαν συμπληρωθεί με οιστρογόνα [256,257]. Αυτό υποδηλώνει ότι η βραχεία πρωτεΐνη ERa είχε προστατευτικό ρόλο στο LN και ότι οι ενδογενείς παραλλαγές ERa μπορεί να αντιπροσωπεύουν έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο. Ομοίως, οι Shim et al. πρότεινε ότι τα ποντίκια που δεν είχαν ERa αντί για έλλειψη ERb ανέπτυξαν αυτοάνοση σπειραματονεφρίτιδα, πρωτεϊνουρία και διήθηση κυττάρων πλάσματος στο νεφρό χωρίς πρόκληση αντιγόνου [258]. Κλινικά δεδομένα έχουν δείξει ότι ο πολυμορφισμός του ERa σχετίζεται με την ευαισθησία στον ΣΕΛ στο γενικό και τον ασιατικό πληθυσμό καθώς και με τις νεφρικές και δερματικές προσβολές [259-261].

Οι μηχανιστικές μελέτες σχετικά με τους ρόλους των οιστρογόνων και των ERs στο LN και στη σπειραματική βλάβη που προκαλείται από το ανοσοποιητικό είναι περιορισμένες. Τα οιστρογόνα αναφέρθηκε ότι ενισχύουν την ενεργοποίηση των συμβατικών DCs διαμορφώνοντας εξαρτώμενες από την IFN και ανεξάρτητες οδούς τόσο σε ποντίκια άγριου τύπου όσο και σε ποντίκια με τάση για λύκο [262]. Ο ERa απαιτήθηκε για φλεγμονή που προκαλείται από υποδοχείς τύπου Toll (TLR) και για τη δημιουργία τόσο των πλασματοκυτταροειδών DCs όσο και των κυττάρων που παράγουν ιντερλευκίνη- 17 (IL-17), τα οποία εμπλέκονται όλα στον ΣΕΛ [263,264] . Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός ήταν ότι μέσω του ERa η προκαλούμενη από οιστρογόνα έκφραση ασθενούς επαγωγέα απόπτωσης που μοιάζει με παράγοντα νέκρωσης όγκου (TWEAK) και επιδείνωσε το LN [265].

Συμπερασματικά, οι επιδημιολογικές μελέτες και η πλειονότητα των μελετών σε ζώα υπογραμμίζουν την πιθανότητα εμπλοκής των οιστρογόνων/ERs στην παθοφυσιολογία του LN. Οι συγκεκριμένοι μηχανισμοί που διέπουν το ρόλο του απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση. Μια πρόσφατη μελέτη αποκάλυψε ότι η ανώμαλη μεταμεταφραστική τροποποίηση των υποδοχέων στεροειδών συμπεριλαμβανομένου του ERa στα Τ κύτταρα συνέβαλε στην προκατάληψη του φύλου του ΣΕΛ και ότι η στόχευση του ERa θα μπορούσε να βελτιώσει τα συμπτώματα των ασθενών με λύκο [266]. Δεδομένου ότι περιορισμένες κλινικές δοκιμές διερευνούν την αποτελεσματικότητα του ανταγωνισμού ERa σε αυτούς τους ασθενείς, αυτό το πρωτοποριακό εύρημα μπορεί να προσφέρει μια νέα μοριακή βάση για μελλοντική θεραπεία ακριβείας.

Νεφροπάθεια IgA (IgAN).Το IgAN είναι η πιο συχνή σπειραματονεφρίτιδα παγκοσμίως που οδηγεί σε ESRD [267]. Η μεσαγγειακή υπερκυτταρικότητα με εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων που περιέχουν IgA είναι ένα από τα βασικά παθολογικά χαρακτηριστικά.

Το αρσενικό φύλο ήταν ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη ESRD σε IgAN και οι άνδρες ασθενείς παρουσίαζαν χειρότερες κλινικοπαθολογικές εκδηλώσεις από τις γυναίκες [268,269]. Με συνέπεια, μια μελέτη σε ζώα πρότεινε ότι το IgAN που προκαλείται από τριχοθεκενική εμετοξίνη (VT) είχε ανδρική προδιάθεση σε ποντικούς B6C3F1 και ότι αυτά τα αρσενικά είχαν πιο σοβαρά πρότυπα ασθένειας [270]. Για να διερευνηθεί περαιτέρω ο ρόλος των οιστρογόνων στο IgAN, μια μελέτη διαπίστωσε ότι ο ευνουχισμός θηλυκών ποντικών B6C3F1 αύξησε τη σοβαρότητα του IgAN που προκαλείται από VT, αλλά η συμπλήρωση με οιστρογόνα δεν μείωσε αυτό το αποτέλεσμα αλλά μάλλον αύξησε τη σοβαρότητα της νόσου [271].

Ο πολυμορφισμός του γονιδίου ERa μπορεί να σχετίζεται με την παθογένεση του IgAN [272]. Μεταξύ πολλών οδών που ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό των MCs στο IgAN, το ERa λειτούργησε ως πρωτεΐνη κόμβου που θα μπορούσε να επηρεάσει ένα σύνολο πρωτεϊνών και μεταγραφικών παραγόντων που εμπλέκονται στη διαδικασία της νόσου [273]. Μια πρόσφατη μελέτη που χρησιμοποιεί ανάλυση βιοπληροφορικής που βασίζεται στη βάση δεδομένων Gene Expression Omnibus διαπίστωσε ότι ορισμένα από τα βασικά γονίδια που ρυθμίζονται προς τα πάνω στο IgAN συνδέθηκαν με το μονοπάτι σηματοδότησης των οιστρογόνων [274]. Μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι η έκφραση του σπειραματικού ERa στον νεφρικό ιστό IgAN μειώθηκε με την αυξανόμενη σοβαρότητα της νόσου, προτείνοντας το ERa ως ανεξάρτητο παράγοντα που επηρεάζει την πρόγνωση των ασθενών με IgAN [275]. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την αποσαφήνιση του ρόλου των οιστρογόνων και των υποδοχέων του στην παθογένεση του IgAN.

Άλλα μοντέλα ΧΝΝ.Σε ζωικά μοντέλα ΧΝΝ, αναφέρθηκε ότι τα οιστρογόνα ασκούν προστατευτικά αποτελέσματα έναντι παθολογιών των νεφρών (π.χ. σπειραματική υπερτροφία, ατροφικά σωληνάρια, απώλεια ποδοκυττάρων κ.λπ.) μέσω της άμβλυνσης του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής [276-278]. Στους ηλικιωμένους αρουραίους που είναι ευαίσθητοι στο άλας Dahl (DSS) με ωοθηκεκτομή, τα οιστρογόνα θα μπορούσαν να μετριάσουν τη σπειραματοσκλήρωση και τη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση [279]. Αυθόρμητα υπερτασικά επιρρεπή σε εγκεφαλικά επεισόδια (SHRSP) με μη νεφρεκτομή που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με οιστρογόνα είχαν μειωμένη λευκωματουρία, σπειραματοσκλήρωση και σωληναρισιακή διάμεση ίνωση [276]. Τα οιστρογόνα διατήρησαν επίσης την ετερόπλευρη νεφρική λειτουργία σε αρουραίους με μονόπλευρη απόφραξη του ουρητήρα (UUO), όπως αποκαλύπτεται από μειωμένες εκφράσεις του TGF-b και της ακτίνης α-λείου μυός (a-SMA) [280]. Ως SERM, η ταμοξιφαίνη προσέφερε προστασία έναντι της νεφρικής ίνωσης που προκαλείται από UUO μέσω της διαμόρφωσης της οδού TGF-b1/Smad με τη μεσολάβηση ERa [281]. Η αντι-ινωτική του δράση επιβεβαιώθηκε επίσης σε ένα μοντέλο χρόνιας νεφροπάθειας (υπερτασική νεφροσκλήρωση με χρόνια αναστολή της σύνθεσης ΝΟ) όπου οι αρουραίοι που έλαβαν θεραπεία είχαν λιγότερη λευκωματουρία, σπειραματοσκλήρωση και διάμεση ίνωση από τους μη θεραπευμένους [282].

Ο ρόλος των ERs έχει επίσης διερευνηθεί. Σε ένα μοντέλο ΧΝΝ που προκαλείται από αδενίνη, οι αρσενικοί αρουραίοι ανέπτυξαν πιο σοβαρή νεφρική βλάβη από τους θηλυκούς, η οποία μπορεί να σχετίζεται με μειωμένη νεφρική έκφραση του ERa [283]. Ωστόσο, μια μελέτη που χρησιμοποίησε βαμβακερούς αρουραίους για την προσομοίωση της αυθόρμητης ΧΝΝ στον ηλικιωμένο πληθυσμό έδειξε ότι τόσο το ERa όσο και το ERb ήταν έντονα παρόντα στα νεφρικά σωληνάρια, τα οποία συσχετίστηκαν με νεφρικές κυστικές αλλοιώσεις, φλεγμονή και ίνωση [284]. Η αναγέννηση και ο πολλαπλασιασμός των νεφρικών σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων συμβάλλουν στη χρόνια νεφρική ίνωση, η οποία τελικά οδηγεί σε ΧΝΝ [285,286]. Τα οιστρογόνα συμμετείχαν στη διαδικασία αναγέννησης των νεφρικών σωληναρίων ρυθμίζοντας τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων ERa και GPER1 [287]. Ο ρόλος του ERa στην αναγέννηση και την ανάπτυξη των νεφρών επιβεβαιώθηκε περαιτέρω σε ένα ζωικό μοντέλο, όπου τα θηλυκά ποντίκια με νοκ-άουτ ERa εμφάνισαν μειωμένη αντισταθμιστική ανάπτυξη των νεφρών [288].

Συνολικά, η πλειονότητα των μελετών υποδηλώνει ότι τα οιστρογόνα μπορεί να ασκούν προστατευτικά αποτελέσματα κατά της ΧΝΝ μέσω της βελτίωσης της νεφρικής ίνωσης και ότι τα SERM μπορεί να είναι μια ομάδα φαρμάκων που ενδιαφέρουν για τη ΧΝΝ. Ωστόσο, η φαρμακοκινητική στη ΧΝΝ θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη λόγω της αλλοιωμένης νεφρικής και μη νεφρικής κάθαρσης του φαρμάκου σε αυτόν τον πληθυσμό [289]. Οι SERM όπως η ταμοξιφαίνη και η ραλοξιφαίνη έχουν επιβεβαιωθεί ότι σχετίζονται με τους κινδύνους εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής [290,291]. Η μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα αυτών των παραγόντων πρέπει να διερευνηθεί. Εξάλλου, ελάχιστη πρόοδος έχει σημειωθεί μέχρι σήμερα όσον αφορά την πρόληψη και την αναστροφή της ίνωσης των νεφρών. Το εάν αυτά τα φάρμακα παρέχουν προστασία στους ασθενείς με ΧΝΝ είναι ακόμα ασαφές.

Επιπλοκές ΧΝΝ

Χρόνια νεφρική νόσος - διαταραχή μετάλλων και οστών (CKD-MBD)

Η CKD-MBD είναι μια σημαντική επιπλοκή της ΧΝΝ που χαρακτηρίζεται από βιοχημικές ανωμαλίες, διαταραχές των οστών και ασβεστοποίηση αγγείων/μαλακών ιστών, συμβάλλοντας σε καρδιαγγειακές παθήσεις και θνησιμότητα [292]. Οι μη φυσιολογικοί μεταβολισμοί του ασβεστίου, του φωσφόρου, της παραθυρεοειδούς ορμόνης (PTH) και της βιταμίνης D είναι βασικές διαταραχές στη ΧΝΝ-ΜΒΔ [293].

Φυσιολογικά, τα οιστρογόνα συμμετέχουν στη ρύθμιση της ομοιόστασης του φωσφόρου ενεργοποιώντας τον ERa/ERb μεταφορέα φωσφορικών NaPi-IIa σε εγγύς νεφρικά σωληνάρια [294]. Οι μελέτες σχετικά με την επίδραση των οιστρογόνων στον μεταβολισμό των φωσφορικών αλάτων περιορίζονται κυρίως στον γενικό πληθυσμό. Τα ενδογενή επίπεδα οιστρογόνων στους ηλικιωμένους άνδρες συσχετίστηκαν αντιστρόφως με τα επίπεδα φωσφόρου στον ορό [295]. Με συνέπεια, οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που λάμβαναν θεραπείες με οιστρογόνα είχαν χαμηλότερα επίπεδα φωσφόρου στον ορό αυξάνοντας την απέκκριση του φωσφόρου στα ούρα [296]. Ένας άλλος SERM, η βαζεδοξιφένη, θα μπορούσε να μειώσει τα επίπεδα φωσφόρου στον ορό, βελτιώνοντας έτσι τις νεφρικές λειτουργίες σε μετεμμηνοπαυσιακές οστεοπορωτικές γυναίκες χωρίς σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια [297].

Η οστεοπόρωση που σχετίζεται με ΧΝΝ είναι πιο εμφανής σε μετεμμηνοπαυσιακούς ουραιμικούς ασθενείς, υπογραμμίζοντας τον πιθανό ρόλο των οιστρογόνων στη διαδικασία της νόσου [298,299]. Για παράδειγμα, η ραλοξιφαίνη ήταν αποτελεσματική στη βελτίωση της οστικής πυκνότητας (BMD) σε μετεμμηνοπαυσιακές οστεοπορωτικές γυναίκες με ΧΝΝ [300-303]. Περαιτέρω μελέτες αποκάλυψαν ότι ο πολυμορφισμός του γονιδίου ERa μπορεί να υπαγορεύει τα διαφορετικά αποτελέσματα της BMD σε μετεμμηνοπαυσιακούς ασθενείς αιμοκάθαρσης που έλαβαν ραλοξιφαίνη [304]. Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η ανεπάρκεια οιστρογόνων (ωοθηκεκτομή) συνέβαλε στην εξασθενημένη στερέωση των εμφυτευμάτων τιτανίου στα μηριαία οστά και στην περαιτέρω απώλεια οστού στις κάτω γνάθους ουραιμικών ποντικών (νεφρεκτομή 5/6) [305,306]. Σε ένα ζωικό μοντέλο προοδευτικής ΧΝΝ (αρσενικοί αρουραίοι Cy/þ με αυτοσωμική κυρίαρχη κυστική νεφρική νόσο), η ραλοξιφαίνη βελτίωσε τις ιδιότητες του σκελετικού υλικού (αυτές ανεξάρτητες της οστικής μάζας) και τις δομικές ιδιότητες [307]. Μηχανιστικές μελέτες αποκάλυψαν ότι τα οιστρογόνα θα μπορούσαν να αναστείλουν τον διεγειρόμενο από PTH σχηματισμό οστεοκλαστών αναστέλλοντας τόσο την εξαρτώμενη από cAMP πρωτεϊνική κινάση (PKA) όσο και την οδό ασβεστίου/PKC [308,309].

Η αγγειακή ασβεστοποίηση είναι ιδιαίτερα διαδεδομένη στον πληθυσμό της ΧΝΝ και σχετίζεται με μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα. Η υπερφωσφαταιμία και η ανωμαλία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης συμβάλλουν σε αυτό το φαινόμενο [310,311]. Μελέτες που επικεντρώνονται στις επιδράσεις των οιστρογόνων στον πολλαπλασιασμό των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων (VSMC) που προκαλείται από φωσφορικά/αγγειοτενσίνη ΙΙ αποκάλυψαν ότι τα οιστρογόνα και η ραλοξιφαίνη εμπόδισαν την ανοργανοποίηση των VSMCs [312]. Περαιτέρω ανάλυση αποκάλυψε ότι αυτό το προστατευτικό αποτέλεσμα προκλήθηκε από την μετενεργοποίηση του ειδικού γονιδίου 6 της διακοπής της ανάπτυξης (Gas6) και την ανοδική ρύθμιση της ηπατικής κινάσης Β1 (LKB1) παρουσία του ERa [313,314]. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή πρότεινε ότι τα οιστρογόνα, τα οποία είχαν ευνοϊκή επίδραση στο οξειδωτικό στρες, μπορεί να προστατεύουν από την αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ESRD που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση [315].

Συμπερασματικά, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι τα οιστρογόνα και τα SERMs έχουν κλινική σημασία για τη διαχείριση της CKD-MBD μέσω της άμβλυνσης των βιοχημικών ανωμαλιών, των διαταραχών των οστών και της αγγειακής ασβεστοποίησης. Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των παραγόντων πρέπει ακόμη να προειδοποιούνται, ειδικά σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Αν και δεν αναφέρθηκε καρκίνος του μαστού ή θρομβοεμβολή που να σχετίζεται με τη χρήση της ραλοξιφαίνης από τις προαναφερθείσες μελέτες, η μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των SERMs πρέπει να επιβεβαιωθεί από μεγαλύτερες προοπτικές μελέτες με μεγαλύτερη παρακολούθηση. Επιπλέον, οι βασικοί άξονες θεραπείας για τη ΧΝΝ-ΜΒΔ είναι ο διαιτητικός περιορισμός του φωσφόρου, η τροποποίηση των συνταγών αιμοκάθαρσης, τα συνδετικά φωσφορικών αλάτων, τα ανάλογα καλσιτριόλης ή βιταμίνης D και τα ασβεστιομιμητικά [316]. Η παραθυρεοειδεκτομή (PTX) λαμβάνεται υπόψη όταν οι ασθενείς αναπτύσσουν αντοχή στο φάρμακο ή παρενέργειες [317]. Πρόσφατες μελέτες επιβεβαίωσαν επίσης τη σκοπιμότητα και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας κατάλυσης με μικροκύματα για ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για PTX [318,319]. Ως εκ τούτου, δικαιολογούνται περισσότερες μελέτες για να αξιολογηθεί εάν υπάρχει πρόσθετο όφελος από την προσθήκη οιστρογόνων ή SERM στο καθιερωμένο θεραπευτικό σχήμα.

Ουραιμική πήξη

Επιδημιολογικές μελέτες αποκάλυψαν αυξημένη ευαισθησία σε μείζονα αιμορραγικά συμβάντα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση [320,321]. Οι πιθανές αιτιολογίες περιλαμβάνουν δυσλειτουργία αιμοπεταλίων, δυσλειτουργικό παράγοντα von Willebrand, μειωμένη παραγωγή θρομβοξάνης, ουραιμικές τοξίνες και αναιμία [322,323]. Η αιμορραγική τάση σε ουραιμικούς ασθενείς περιπλέκεται περαιτέρω ή επιδεινώνεται από τις συννοσηρότητες και τα φάρμακα τους (π.χ. υπέρταση, κολπική μαρμαρυγή με θεραπεία με βαρφαρίνη, εγκεφαλοαγγειακή νόσο με αντιπηκτικά) [318,324-326]. Για τους ασθενείς που ήταν ανθεκτικοί σε παρεμβάσεις ρουτίνας για ουραιμική αιμορραγία, τα συζευγμένα οιστρογόνα μπορεί να είναι μια άλλη επιλογή [327-329]. Συνολικά, πρόκειται για έλλειψη συγκεκριμένων δεδομένων σχετικά με την αποτελεσματικότητα των οιστρογόνων στην πρόληψη και τη θεραπεία της αιμορραγίας σε ασθενείς με ΧΝΝ. Οι περισσότερες από τις μελέτες που διερεύνησαν την αιμοστατική επίδραση των οιστρογόνων περιορίζονταν στον γενικό πληθυσμό, ιδιαίτερα στο πλαίσιο της υποτροπιάζουσας αιμορραγίας από αρτηριοφλεβικές δυσπλασίες, και παρόλα αυτά, υπήρχαν αντικρουόμενα αποτελέσματα [330,331]. Αρκετές αναφορές περιπτώσεων έχουν προτείνει ότι τα οιστρογόνα, ως μέρος της ορμονικής θεραπείας, μπορεί να είναι αποτελεσματικά στη διαχείριση της υποτροπιάζουσας αιμορραγίας ή του αιματώματος σε ουραιμικούς ασθενείς [332-334]. Μια μελέτη σε ζώα πρότεινε ότι τα οιστρογόνα θα μπορούσαν να συντομεύσουν τον παρατεταμένο χρόνο αιμορραγίας σε ουραιμικούς αρουραίους και ότι αυτή η αιμοστατική δράση εξουδετερώθηκε από τους ανταγωνιστές του ER [335]. Μια πιθανή υπόθεση ήταν ότι η εξασθενημένη σηματοδότηση Larginine-NO υπό ουραιμικές συνθήκες οδήγησε σε οξεία ενδογενή στέρηση οιστρογόνων και είχε ως αποτέλεσμα την αναστολή της συσσώρευσης και της προσκόλλησης των αιμοπεταλίων [336-338].

Οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις των οιστρογόνων ως συστατικού της ορμονικής θεραπείας σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έχουν περιγραφεί καλά από τη δοκιμή Women's Health Initiative και σχετικές μελέτες, και έχει επιτευχθεί συναίνεση ότι οι γυναίκες που ξεκινούν ορμονοθεραπεία εντός 10 ετών από την έναρξη της εμμηνόπαυσης μπορεί να έχουν λιγότερο κίνδυνο θρομβοεμβολικών επιπλοκών [339,340]. Ωστόσο, αυτή η αντίληψη θα πρέπει να λαμβάνεται με σύνεση στον πληθυσμό της ΧΝΝ, όπως προτείνεται από τις κατευθυντήριες γραμμές του KDOQI και από διάφορες μελέτες [341-343]. Η ΧΝΝ είναι ένας καθιερωμένος παράγοντας κινδύνου για φλεβική θρομβοεμβολή [344,345]. Οι ασθενείς με ΧΝΝ διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για θρομβοεμβολικά επεισόδια λόγω ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και κατακράτησης ινδολικών διαλυμένων ουσιών [346,347]. Τα οιστρογόνα μπορούν να προκαλέσουν θρόμβωση αυξάνοντας τα επίπεδα των προθρομβωτικών παραγόντων και μειώνοντας τα επίπεδα της πρωτεΐνης S και της αντιθρομβίνης [348]. Λόγω της αλλοιωμένης φαρμακοκινητικής του φαρμάκου σε ασθενείς με ΧΝΝ, η θεραπεία με εξωγενή οιστρογόνα μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης αρτηριοφλεβικής προσπέλασης [348-350]. Παρομοίως, μια μελέτη σε ζώα πρότεινε ότι η συμπλήρωση οιστρογόνων σε αρουραίους με νεφρική δυσλειτουργία προκάλεσε θρομβωτικές μικροαγγειοπαθητικές βλάβες στους νεφρούς [351].

Η διπλή επίδραση των οιστρογόνων στην ουραιμική πήξη χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση. Η κλινική εφαρμογή οιστρογονικών παραγόντων στη θεραπεία της ουραιμικής αιμορραγίας απαιτεί περισσότερη διερεύνηση. Η αναλογία κινδύνου-οφέλους των οιστρογόνων σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένη ΧΝΝ είναι ακόμα άγνωστη και απαιτούνται κλινικές δοκιμές για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος.

Ζητήστε περισσότερα: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501