Ερυθροποιητίνη στην οξεία νεφρική βλάβη (ΕΑΚ): μια πραγματιστική τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή

Για περισσότερες πληροφορίες. Επικοινωνίαtina.xiang@wecistanche.com

Αφηρημένη

Ιστορικό: Η θεραπεία με ερυθροποιητίνη είναι καλά εδραιωμένη για την αναιμία σεχρόνια νεφρική νόσοςασθενείς αλλά όχι καλά μελετημένοι σεοξεία νεφρική βλάβη.

Μέθοδοι: Αυτή είναι μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, πραγματιστική ελεγχόμενη κλινική δοκιμή. Περιλάμβανε 134 νοσηλευόμενους ασθενείς με αναιμία που ορίζεται ως αιμοσφαιρίνη<11 g/dl="" and="" acute="" kidney="" injury="" defined="" as="" an="" increase="" of="" serum="" creatinine="" of="">0.3 mg/dL εντός 48 ωρών ή 1,5 φορές την αρχική τιμή. Το ένα σκέλος έλαβε ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη 4000 UI υποδορίως κάθε δεύτερη μέρα (παρέμβαση; n=67) και το δεύτερο έλαβε τυπική φροντίδα (έλεγχος; n=67) ​​κατά τη διάρκεια της νοσηλείας μέχρι την έξοδο ή το θάνατο. Το πρωταρχικό αποτέλεσμα ήταν η ανάγκη για μετάγγιση. δευτερεύουσες εκβάσεις ήταν ο θάνατος, η νεφρική ανάρρωση και η ανάγκη για αιμοκάθαρση.

Αποτελέσματα: Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην ανάγκη μετάγγισης (RR{{0}}.{{10}}5,95 τοις εκατό CI0.65.168:n=0855) , σε πλήρη ή μερική νεφρική ανάρρωση (RR=0.96,95 τοις εκατό CI0.81,1.15; p=0.671), σε ανάγκη για αιμοκάθαρση (RR=11).{{17 }},95 τοις εκατό CI0.62.195.08;p=0.102) ή σε θάνατο (RR=1.43,95 τοις εκατό CI 0.58,3.53; p=0.440) μεταξύ την ερυθροποιητίνη και την ομάδα ελέγχου. Συμπεράσματα: Η θεραπεία με ερυθροποιητίνη δεν είχε καμία επίδραση στις μεταγγίσεις, την νεφρική ανάρρωση ή τη θνησιμότητα σε ασθενείς με οξεία νεφρική βλάβη με αναιμία.

Λέξεις-κλειδιά: Οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ), Αναιμία, Ερυθροποιητίνη (ΕΡΟ), Αιμοσφαιρίνη, Θάνατος, Αιμοκάθαρση, Τυχαιοποιημένη πραγματιστική κλινική δοκιμή

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε για τα οφέλη του εκχυλίσματος cistanche tubulosa

Ιστορικό

Στις αρχές της δεκαετίας του '90, μετά την απελευθέρωση της ανασυνδυασμένης ανθρώπινης ερυθροποιητίνης (rhuEPO), οι ανάγκες μεταγγίσεων για τη θεραπεία της αναιμίας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο ελαχιστοποιήθηκαν []. Αυτό ήταν ένα επαναστατικό βήμα στη διαχείριση της νεφρικής αναιμίας στη χρόνια νεφρική νόσο και οδήγησε σε σημαντική μείωση στη μετάδοση της ηπατίτιδας Β και C στην αιμοκάθαρση [2]. Ωστόσο, η χρήση ερυθροποιητίνης (EPO) για τη θεραπεία της αναιμίας σε οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) παραμένει αμφιλεγόμενη.

Το AKI είναι μια κοινή ασθένεια με παγκόσμια επίπτωση που υπολογίζεται στο 21 τοις εκατό και τείνει να εμφανίζεται πιο συχνά στο πλαίσιο της εντατικής θεραπείας [3]. Τα κριτήρια RIFLE και AKIN για τον ορισμό του AKI συγχωνεύτηκαν από την ομάδα εργασίας Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO). Το AKI ορίζεται ως αύξηση της κρεατινίνης ορού (SCr) μεγαλύτερη από ή ίση με 0,3 mg/dL (Μεγαλύτερη ή ίση με 26,5 μmol/L) εντός 48 ωρών ή αύξηση της SCr σε μεγαλύτερη από ή ίσο με 1,5 φορές την αρχική τιμή εντός των τελευταίων 7 ημερών ή όγκο ούρων<0.5 ml/kg/h="" for="" 6="" h="" [4].="" hales="" et="" al.="" reported="" that="" the="" majority="" of="" patients="" admitted="" with="" aki="" have="" anemia="" (91%)[5].="" the="" presence="" of="" anemia="" in="" their="" study="" was="" related="" to="" the="" oliguria="" and="" uremia="" levels="" [5].epo="" is="" secreted="" by="" the="" tubulointerstitial="" renal="" cells="" and="" it="" has="" been="" demonstrated="" that="" a="" chronic="" kidney="" injury="" would="" lead="" to="" a="" decrease="" in="" epo="" secretion="" [6].="" some="" experiments="" have="" shown="" that="" epo="" level="" usually="" increases="" within="" the="" first="" 48h="" of="" aki="" and="" then="" drops="" progressively="" [7].="" transfusions="" will="" be="" needed="" if="" critically="" ill="" patients="" are="" hospitalized="" for="" a="" long="" period="" of="" time="" [8].="" transfusions="" may="" lead="" to="" sensitization="" and="" can="" hinder="" future="" transplantation="" in="" patients="" who="" reach="" end-stage="">νεφρική νόσο. Ως εκ τούτου, είναι απαραίτητη η πρόληψη των μεταγγίσεων σε ασθενείς με ΑΚΙ.

Αναζητήσαμε τη βιβλιογραφία για "ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη" ή "ερυθροποιητίνη" και "οξεία νεφρική νόσο"οξεία νεφρική ανεπάρκεια" ή "οξεία νεφρική βλάβη" Η αναζήτηση δεν αποκάλυψε καμία κλινική δοκιμή που να αξιολογεί τη χρήση rHuEPO στο AKI. Σε όλη αυτή την εργασία, για λόγους απλοποίησης, θα χρησιμοποιήσουμε τον όρο ερυθροποιητίνη (EPO) αντί για την ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη (rHuEPO). Με βάση στη βιβλιογραφία, ορισμένες μελέτες αξιολόγησαν τον ρόλο της ΕΡΟ πριν από την εμφάνιση της ΑΚΙ για την πρόληψη της νεφρικής βλάβης σε καρδιοχειρουργικούς ασθενείς και της νεφροπάθειας που προκαλείται από σκιαγραφικό με αντικρουόμενα αποτελέσματα [9-14]. Ορισμένες πειραματικές μελέτες κατέδειξαν ευνοϊκή επίδραση της ΕΡΟ και της darbepoetin στην ισχαιμική νεφρική βλάβη σε αρουραίους [15, 16]. Μια μετα-ανάλυση 10 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών όπου η πλειονότητα των ασθενών έλαβε μια εφάπαξ δόση EPO κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η EPO δεν αποτρέπει το AKI ή την διάλυση ή τον θάνατο [17]. Δύο πρόσφατες κλινικές δοκιμές που χρησιμοποιούσαν υψηλές δόσεις EPO 40,000 UI εβδομαδιαίως μετά από καρδιακή ανακοπή και τραυματική εγκεφαλική βλάβη δεν έδειξαν καμία πρόληψη της AKI και επομένως καμία προστατευτική νεφρική δράση[18,19].

Ο ρόλος της ΕΠΟ μετά την εμφάνιση του ΑΚΙ δεν έχει μελετηθεί καλά. Το 2005, μια αναδρομική μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με EPO σε ασθενείς με οξεία νεφρική ανεπάρκεια δεν μείωσε τις απαιτήσεις μετάγγισης, τη νεφρική ανάκαμψη ή την επιβίωση των ασθενών[20]. Ωστόσο, περιλάμβανε πολλούς περιορισμούς, όπως τη χαμηλή δόση του EPOused και τον αναδρομικό σχεδιασμό [20,21]. Μια πρόσφατη κλινική δοκιμή παιδιών με αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο έδειξε μείωση της μετάγγισης σε ασθενείς που έλαβαν EPO, αλλά περιελάμβανε μόνο 10 παιδιά [22]. Ως εκ τούτου, απαιτείται μια κλινική δοκιμή που μελετά την επίδραση της θεραπείας με EPO σε ασθενείς με AKI με αναιμία. Ο πρωταρχικός στόχος αυτής της τυχαιοποιημένης κλινικής δοκιμής ήταν να συγκρίνει την ανάγκη για μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων σε ασθενείς με AKI και αναιμία είτε λάμβαναν rHuEPO είτε όχι. Οι δευτερεύοντες στόχοι ήταν η σύγκριση της νεφρικής επιβίωσης, της ανάγκης για αιμοκάθαρση και του θανάτου του ασθενούς μεταξύ των δύο ομάδων.

Μέθοδοι

Δοκιμαστικό σχέδιο

Αυτή ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, πολυκεντρική, πραγματιστική κλινική δοκιμή. Οι ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία σε αναλογία 1:1 σε μία από τις δύο ομάδες. Η ομάδα παρέμβασης έλαβε τη θεραπεία με EPO και η ομάδα ελέγχου έλαβε τυπική φροντίδα χωρίς EPO. Αυτή η μελέτη στόχευε να συγκρίνει την επίδραση της χρήσης EPO στην ανάγκη μετάγγισης και άλλα αποτελέσματα στην οξεία νεφρική βλάβη με αναιμία έναντι της μη χρήσης της EPO.

Συμμετέχοντες και κριτήρια επιλεξιμότητας

Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη δοκιμή έγιναν δεκτοί σε ένα από τα πέντε νοσοκομεία στα οποία ασκούσαν οι ερευνητές αυτής της μελέτης: το Saint-George Ajaltoun Hospital, το Bellevue Medical Center, το Serhal Hospital, το Sacre-Coeur Hospital και το Middle-East Institute of Health.

All adult patients>18 ετών που νοσηλεύονταν με οξεία νεφρική βλάβη και αναιμία ήταν επιλέξιμες. Η οξεία νεφρική βλάβη ορίστηκε με βάση τα κριτήρια RIFLE, AKIN και KDIGO, ως αύξηση της κρεατινίνης ορού μεγαλύτερη από ή ίση με 0,3 mg/dL εντός 48 ωρών ή 1,5 φορές του βασικού επιπέδου. Η αναιμία ορίστηκε σε αυτή τη δοκιμή ότι απαιτεί ερυθροποιητίνη εάν η Hb<11 g/dl.="" since="" the="" decrease="" in="" hemoglobin="" levels="" can="" be="" very="" rapid="" in="" acute="" settings="" due="" mainly="" to="">φλεγμονώδηςπροκαλεί και δεδομένου ότι η έναρξη της δράσης της ερυθροποιητίνης διαρκεί αρκετές ημέρες, ξεκινήσαμε την ερυθροποιητίνη πριν ο ασθενής φτάσει σε χαμηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Οι επιλέξιμοι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν αφού έδωσαν την ενημερωμένη συγκατάθεσή τους για συμμετοχή.

Κριτήρια αποκλεισμού ήταν: έγκυες γυναίκες, ασθενείς σε τελικό στάδιο, ενεργή αιμορραγία, ασθενείς με μείζονα ή ελάσσονα θαλασσαιμία, ασθενείς σε αιμοκάθαρση και ασθενείς που λάμβαναν rHuEPO ή οποιονδήποτε παράγοντα διέγερσης της ερυθροποίησης (ESA) πριν από την εισαγωγή.

Συλλογή δεδομένων

Από τα ιατρικά αρχεία του ασθενούς συλλέχθηκαν δεδομένα για την εικαζόμενη αιτία οξείας νεφρικής βλάβης, συννοσηρότητες, φάρμακα και εργαστηριακά αποτελέσματα. Μελετήθηκαν οι ακόλουθες μεταβλητές: ηλικία, φύλο, υψόμετρο στο σπίτι, δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ), διαβήτης, τρέχουσα κατάσταση καπνίσματος, υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, προηγούμενη καρδιαγγειακή νόσο, χρόνια φλεγμονώδης νόσος, προηγούμενη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), βασική κρεατινίνη ορού (Scr) είναι διαθέσιμο στο τελευταίο προηγούμενο ιατρικό αρχείο του ασθενούς (με τον αντίστοιχο εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) χρησιμοποιώντας την εξίσωση CKD-EPI), Scr, επίπεδο αιμοσφαιρίνης και C-Reactive Protein (CRP) κατά τη διάγνωση AKI (T1) και πριν από την έξοδο ή το θάνατο (T2). Συλλέξαμε επίσης φωσφορικό ορό, ασβέστιο, λευκωματίνη, διττανθρακικά, λευκά αιμοσφαίρια, αιμοπετάλια, φερριτίνη, κορεσμό τρανσφερίνης (TSAT), LDH, βιταμίνη Β12, φολικό οξύ, αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων, ουρικό οξύ και CPK. Συλλέχθηκαν δεδομένα σχετικά με την προηγούμενη λήψη φαρμάκων: σίδηρος, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), αντιυπερτασικά φάρμακα ειδικά αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (Raasi) όπως αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE) και αναστολείς υποδοχέων αγγειοτενσίνης (ARB). ), αντιαιμοπεταλιακούς και αντιπηκτικούς παράγοντες, θεραπεία μείωσης του ουρικού οξέος, αντιβιοτικά, ανοσοκατασταλτική θεραπεία και κορτικοστεροειδή. Τα φάρμακα που χορηγήθηκαν κατά τη διάρκεια της νοσηλείας συλλέχθηκαν ιδιαίτερα αγγειοκατασταλτικά όπως νοραδρεναλίνη, ντοπαμίνη, φουροσεμίδη, αντιβιοτικά, αντιπηκτικά, βιταμίνες, εντερική ή παρεντερική διατροφή και αναστολείς αντλίας πρωτονίων. Στοιχεία που περιλαμβάνουν τον αριθμό των συσσωρευμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων που μεταγγίστηκαν κατά τη διάρκεια της νοσηλείας, τη μέση διάρκεια νοσηλείας (LOS), την ολιγοανουρία σε οποιοδήποτε στάδιο της ΑΚΙ, την ανάγκη για αιμοκάθαρση και τον αριθμό των ημερών μέχρι τη νεφρική ανάκαμψη. Ανεπιθύμητες ενέργειες σημειώθηκαν επίσης, όπως οποιοδήποτε θρομβωτικό συμβάν.

Ηθικές εκτιμήσεις

Η μελέτη έλαβε έγκριση από την επιτροπή δεοντολογίας του Πανεπιστημίου Saint-Joseph με αριθμό CE-HDF1115 και είναι σε συμφωνία με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι του 1975. Οι ασθενείς υπέγραψαν ενημερωμένη συγκατάθεση πριν από την είσοδο στη δοκιμή. Η δοκιμή έχει καταχωρηθεί στο ClinicalTrials.gov (NCTO3401710, 17/01/2018). Η ενημερωμένη συγκατάθεση υπογράφηκε από τον ασθενή ή ένα μέλος της οικογένειάς του. Κάθε συμμετέχων έλαβε δύο αριθμούς, έναν για την ενότητα και έναν άλλο για κάθε άτομο. Ο αναλυτής δεδομένων ήταν τυφλός σχετικά με την κατανομή της ομάδας.

Παρεμβάσεις

Οι ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία σε μία από τις δύο ομάδες: Η ομάδα 1 έλαβε ερυθροποιητίνη (EPO) 4000 UI κάθε δεύτερη μέρα υποδορίως (τρεις δόσεις την εβδομάδα) μέχρι την έξοδο από το νοσοκομείο ή θάνατο και η θεραπεία με EPO σχεδιαζόταν να διακοπεί εάν η Hb φτάσει τα 12 g/ dl και πάνω. Η ομάδα 2 έλαβε τη συνήθη θεραπεία. Η θεραπεία ξεκίνησε εντός 24 ωρών από τη διάγνωση της ταυτόχρονης ΑΚΙ και αναιμίας.

Αποτελέσματα

Πρωταρχική έκβαση: Ανάγκη για μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά τη διάρκεια της νοσηλείας.

Δευτερεύοντα αποτελέσματα

-Νεφρική ανάρρωση είτε η πλήρης ανάκτηση ορίζεται ως μείωση της κρεατινίνης ορού κατά την έξοδο στην αρχική τιμή του ασθενούς ή σε λιγότερο από 1,5 mg/dl είτε μερική ανάκτηση που ορίζεται από οποιαδήποτε μείωση της κρεατινίνης ορού κατά την έξοδο.

-Ανάγκη για αιμοκάθαρση. -Θνησιμότητα από όλες τις αιτίες.

Υπολογισμός μεγέθους δείγματος: Κάναμε την υπόθεση ότι η ανάγκη για μετάγγιση θα μειωνόταν κατά 40 τοις εκατό από την παρέμβαση (θεραπεία EPO). Αν λάβουμε υπόψη ένα αμφίπλευρο άλφα 5 τοις εκατό και ισχύ 80 τοις εκατό και ένα μέγεθος εφέ=0.4 (το μέγεθος επίδρασης του Cohen, δηλ. τυποποιημένος μέσος όρος), το συνολικό μέγεθος δείγματος που απαιτείται θα ήταν 198 ασθενείς, 99 ασθενείς σε κάθε μπράτσο.

Τυχαιοποίηση: Οι ασθενείς έλαβαν ΕΡΟ ή όχι, χρησιμοποιώντας αναλογία κατανομής l:1. Χρησιμοποιήσαμε το σχέδιο τυχαιοποίησης από το www.randomization.com για να δημιουργήσουμε την ακολουθία τυχαίας κατανομής. Κάθε φορά που ένας από τους ερευνητές έγραφε έναν νέο συμμετέχοντα, οι άλλοι ενημερώθηκαν. Όντας μια πραγματιστική δοκιμή, οι ερευνητές και οι ασθενείς δεν τυφλώθηκαν στη θεραπεία.

Πραγματική δοκιμή: Μετά την τυχαιοποίηση, οι ερευνητές ήταν ελεύθεροι να θεραπεύσουν και να διαχειριστούν τον ασθενή με βάση τη συνήθη πρακτική τους στον πραγματικό κόσμο.

Χρονοδιάγραμμα συμμετοχής: Κάθε ασθενής παρακολουθήθηκε από την πρώτη ημέρα της οξείας νεφρικής βλάβης μέχρι την έξοδο ή τη μεταφορά ή το θάνατο.

Στατιστική ανάλυση

Οι συνεχείς μεταβλητές παρουσιάζονται ως μέση ± τυπική απόκλιση (SD) εάν κατανέμονται κανονικά και καθώς η διάμεση και η διατεταρτημοριακή περιοχή (IQR) είναι λοξή. Οι κατηγορικές μεταβλητές αναφέρονται ως αριθμοί και ποσοστά. Οι διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων της δοκιμής συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας το τεστ Chi-Square για τις κατηγορικές μεταβλητές και το τεστ Mann-Whitney ή t-ανεξάρτητο για συνεχείς μεταβλητές. Ο λόγος κινδύνου υπολογίστηκε για κάθε έκβαση με το διάστημα εμπιστοσύνης (CI). Πραγματοποιήθηκε μια κατηγορική ανάλυση παλινδρόμησης για την αξιολόγηση των παραγόντων που σχετίζονται με κάθε αποτέλεσμα στις δύο ομάδες της δοκιμής. Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το Statistical Package for the Social Sciences (IBM SPSS, έκδοση 24). Μια τιμή p του<0.05 was="" considered="" statistically="">

Από τις 25/08/2021, συνολικά 134 ασθενείς είχαν στρατολογηθεί στη μελέτη, αντιπροσωπεύοντας το 68 τοις εκατό του προγραμματισμένου μεγέθους δείγματος. Δεν ήταν δυνατή η στρατολόγηση άλλων ασθενών για αρκετούς μήνες λόγω της επιδημίας Covid-19 και της διακοπής της συνήθους διαχείρισης των ασθενών. Λήφθηκε απόφαση από το PI, τους ερευνητές, τον στατιστικολόγο και την επιτροπή δεοντολογίας να τερματιστεί πρόωρα η δοκιμή, δεδομένου του αναγκαστικού μηδενισμού του ποσοστού πρόσληψης και της σχεδόν αδυναμίας επίτευξης του προγραμματισμένου μεγέθους δείγματος σε εύλογο χρονικό διάστημα. Πραγματοποιήθηκε μια εκ των υστέρων ανάλυση ισχύος για το πρωταρχικό αποτέλεσμα για λόγους διαφάνειας, υπολογίζοντας την ισχύ για την ανίχνευση του αρχικά προγραμματισμένου μεγέθους εφέ 0,4 με το πραγματικό μέγεθος δείγματος (αναφορά: Το 20 τοις εκατό Στατιστικός: Παρατηρούμενη ισχύς και τι να κάνετε εάν ο συντάκτης ζητά post-hoc αναλύσεις ισχύος (daniel-lakens.blogspot.com)). Η ανάλυση ισχύος πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας το λογισμικό GPower v3.192 (αναφορά: Faul, F., Erdfelder, E., Lang, A.-G.,& Buchner, A. (2007).G*Power 3: A flexible statistical power analysis πρόγραμμα για τις κοινωνικές, συμπεριφορικές και βιοϊατρικές επιστήμες. Behavior Research Methods,39, 175-191).

Αποτελέσματα

Ροή συμμετεχόντων

Εκατόν τριάντα τέσσερις ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία για να λάβουν είτε ερυθροποιητίνη (n=67) είτε τυπική φροντίδα (n=67). Κανένας ασθενής δεν χάθηκε ή αποκλείστηκε μετά από τυχαιοποίηση (Εικ. 1). Όλοι οι ασθενείς στο σκέλος της ΕΡΟ έλαβαν τη θεραπεία μέχρι την έξοδο από το νοσοκομείο ή το θάνατο.

ΠΡΟΣΛΗΨΗ

Η δοκιμή τερματίστηκε πριν φτάσει στο προγραμματισμένο δείγμα των 198 ασθενών λόγω αργής στρατολόγησης. Κατά τη διάρκεια της κορύφωσης της πανδημίας της νόσου του κοροναϊού (COVID-19), δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς.

Δεδομένα βάσης

Τα δημογραφικά και τα βασικά κλινικά και βιολογικά χαρακτηριστικά και των δύο ομάδων παρατίθενται στον Πίνακα 1. Η αιμοσφαιρίνη Τ2 (μετά τη θεραπεία με ΕΡΟ) δεν ξεπέρασε τα 12 g/dL σε όλους τους ασθενείς, αυτή η θεραπεία δεν διακόπηκε σε κανέναν ασθενή. Επτά από τους 134 ασθενείς είχαν ελλείψεις σε τιμές για προηγούμενη κρεατινίνη ορού ή αρχική τιμή eGFR.

Αποτελέσματα

Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην ανάγκη μετάγγισης (RR=1.05,95 τοις εκατό CI 0.65,1.68; p=0.855), σε νεφρική ανάρρωση πλήρης ή μερική (RR{{1{0}}.96,95 τοις εκατό CI 0.81,1.15; p=0.671), σε ανάγκη για αιμοκάθαρση (RR{ {19}}.00,95 τοις εκατό CI 0,62,195,08;p=0,102)ή σε θάνατο(RR=1.43,95 τοις εκατό CI 0,58,3,53, p{{ 35}}.440)μεταξύ του ΕΡΟ και της ομάδας ελέγχου (Πίνακας 2).

Επικουρικές αναλύσεις

Μια ανάλυση παλινδρόμησης παραγόντων που σχετίζονται με τα πρωτογενή (Πίνακας 3) και τα δευτερεύοντα αποτελέσματα (Πίνακες 4 και 5) έδειξε ότι η αιμοσφαιρίνη τη στιγμή της διάγνωσης της ΑΚΙ (Τ1) σχετίζεται σημαντικά με την ανάγκη για μετάγγιση και στα δύο σκέλη. Οι πολυμεταβλητές αναλύσεις παραγόντων που σχετίζονται με τα τρία αποτελέσματα απεικονίζονται στους Πίνακες S1, S2 και S3.

Βλάβες

Δεν σημειώθηκαν παρενέργειες της θεραπείας, συγκεκριμένα θρομβοεμβολικά επεισόδια, κατά τη νοσηλεία των ασθενών.

Συζήτηση

Αυτή είναι η πρώτη τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή που αξιολογεί το ρόλο της θεραπείας με ερυθροποιητίνη σε νοσηλευόμενους ασθενείς με οξεία νεφρική βλάβη και αναιμία. Δεν έδειξε κανένα όφελος για την ανάγκη μετάγγισης ή την νεφρική ανάκαμψη ή την επιβίωση του ασθενούς. Αυτό ευθυγραμμίζεται με τα αποτελέσματα της αναδρομικής μελέτης των Park et al. το 2005 που αξιολόγησε 187 ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων 71 ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε ερυθροποιητίνη τρεις φορές την εβδομάδα σε μέση δόση 112 U/kg/εβδομάδα [20]. Θεωρήθηκε ότι ο αναδρομικός σχεδιασμός αυτής της μελέτης και η χαμηλή δόση ερυθροποιητίνης εμπόδισαν την εμφάνιση θετικής επίδρασης της ερυθροποιητίνης στη μείωση των μεταγγίσεων σε ασθενείς με οξεία νεφρική βλάβη. Ωστόσο, στη δοκιμή μας, η ερυθροποιητίνη χορηγήθηκε σε μια μέση δόση 150 UI/kg για μια διάμεση τιμή 8-9 ημερών και παρόλα αυτά δεν ήταν ευεργετική. Παραμένει άγνωστο εάν πολύ υψηλότερες δόσεις μπορούν να προστατεύσουν τους ασθενείς με AKI από τη μετάγγιση. Μια πρόσφατη μελέτη σε ποντίκια έδειξε μια επίδραση σχήματος U των υποδοχέων EPO στη νεφρική πρόγνωση μετά από οξεία νεφρική βλάβη[23]. Μια υψηλή δόση 40,{10}} UIof EPO που χορηγήθηκε εβδομαδιαία μελετήθηκε από τους Corwin et al. το 2002 και το 2007 σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς που εισήχθησαν με αναιμία [24, 25]. Οι ασθενείς τους δεν είχαν AKI κατά την εισαγωγή, αλλά ο στόχος της μελέτης τους ήταν να αξιολογήσει την πιθανή μείωση των μεταγγίσεων με EPO[25]. Το 2002, διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με EPO είχαν λιγότερη ανάγκη για μεταγγίσεις, αλλά είχαν το ίδιο ποσοστό θνησιμότητας με την ομάδα ελέγχου [24]. Το 2007, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στις μεταγγίσεις μεταξύ της ομάδας που έλαβε θεραπεία με EPO και του εικονικού φαρμάκου [25]. Οι Corwin et al. απέδωσε αυτή τη διαφορά στα αποτελέσματα των δύο δοκιμών στη δοκιμή TRICC, η οποία άλλαξε την πρακτική στις μονάδες εντατικής θεραπείας και μείωσε τις απαιτήσεις σε μεταγγίσεις μέχρι πολύ χαμηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης [25]. Ωστόσο, όταν οι Corwin et al. μοίρασαν το δείγμα τους σε αυτούς που εισήχθησαν για τραύμα, που ήταν στα 40 τους, σε σύγκριση με αυτούς που εισήχθησαν για ιατρικούς και χειρουργικούς λόγους, που ήταν στα 60 τους, η θεραπεία με EPO ήταν ευεργετική στην ομάδα τραύματος [25]. Η μελέτη μας περιελάμβανε ηλικιωμένους ασθενείς στα 70 τους και τα αποτελέσματά μας συμφωνούν καλά με την ομάδα ηλικιωμένων των Corwin et al.

Ένα άλλο ερώτημα που αξίζει να μελετηθεί στο μέλλον είναι εάν η ταυτόχρονη χορήγηση σιδήρου θα μπορούσε να βοηθήσει στη διατήρηση του επιπέδου της αιμοσφαιρίνης σε αποδεκτά όρια. Οι ασθενείς μας είχαν χαρακτηριστικά λειτουργικής ανεπάρκειας σιδήρου. Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, η λειτουργική ανεπάρκεια σιδήρου ορίζεται ως επίπεδα TSAT<20% and="" ferritin="" levels="" higher="" than="" 100="" ng/ml="" [26].="" these="" patients="" might="" benefit="" from="" intravenous="" iron.="" this="" was="" not="" included="" in="" the="" intervention="" of="" our="" trial="" and="" iron="" administration="" was="" left="" to="" the="" best="" practice="" of="" each="" physician,="" which="" led="" only="" to="" 20="" to="" 33%="" of="" patients="" taking="" iron.="" in="" the="" trials="" of="" corwin="" et="" al,100%="" of="" patients="" received="" oral="" or="" parenteral="" iron="" over="" 29="" days="" and="" this="" might="" explain="" the="" higher="" increase="" of="" hemoglobin="" in="" their="" patients="">

Ένα ενδιαφέρον εύρημα στη μελέτη μας είναι η συσχέτιση των χαμηλών επιπέδων αιμοσφαιρίνης τη στιγμή της διάγνωσης της ΑΚΙ με την έκβαση του θανάτου. Η ανάγκη για μετάγγιση συσχετίστηκε επίσης με τη θνησιμότητα. Αυτή η συσχέτιση ήταν στατιστικά σημαντική σε ασθενείς που δεν έλαβαν ερυθροποιητίνη. Η αναιμία έχει συσχετιστεί με τη θνησιμότητα σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο [27]. Ο συνδυασμός αναιμίας και οξείας νεφρικής βλάβης αποδείχθηκε ότι σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα σε αρκετούς πληθυσμούς όπως ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση παράκαμψης στεφανιαίας αρτηρίας ή ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Ωστόσο, αυτή η συσχέτιση δεν είναι συνεπής σε όλες τις μελέτες και μια αναδρομική κοόρτη 211 ασθενών το 2013 δεν διαπίστωσε ότι η αναιμία επηρεάζει τη νεφρική ή την επιβίωση του ασθενούς [30].

Το επίπεδο C-Reactive πρωτεΐνης πριν από το θάνατο ή την έξοδο, η έλλειψη νεφρικής ανάκαμψης και η χρήση αγγειοσυσπαστικών ήταν οι πιο σημαντικά συνδεδεμένοι παράγοντες με τη θνησιμότητα στους ασθενείς μας με AKI. Πράγματι, η έλλειψη ανταπόκρισης στη θεραπεία, οι επίμονοι φλεγμονώδεις δείκτες και η αιμοδυναμική αστάθεια σε σηπτικούς ασθενείς με AKI είναι οι πιο εμφανείς προγνωστικοί παράγοντες. Αυτό είναι σε ευθυγράμμιση με προηγούμενες μελέτες από διαφορετικές χώρες [31,32]. Μια συστηματική ανασκόπηση το 2013 154 μεγάλων μελετών που αξιολόγησαν την παγκόσμια συχνότητα εμφάνισης του AKI και τη σχετιζόμενη θνησιμότητα έδειξε ένα συγκεντρωμένο ποσοστό θνησιμότητας που σχετίζεται με το AKI 23,9 τοις εκατό και αυτό το ποσοστό μειώνονταν με την πάροδο του χρόνου [33]. Το χαμηλό ποσοστό θνησιμότητας στην ομάδα ασθενών μας που δεν υπερβαίνει το 15 τοις εκατό μπορεί να οφείλεται στην έγκαιρη διάγνωση και διαχείριση της ΑΚΙ σε αυτό το πλαίσιο κλινικών δοκιμών.

Κατά τη διάρκεια αυτής της δοκιμής αντλήθηκαν πολλά μαθήματα. Πρώτον, η αναιμία δεν είναι τόσο διαδεδομένη σε ασθενείς με οξεία νεφρική νόσο όπως αναφέρθηκε προηγουμένως [5]. Είναι αλήθεια ότι αξιολογήσαμε 150 ασθενείς με AKI και αναιμία ως προς την καταλληλότητά τους, αλλά για να φτάσουμε σε αυτό το στάδιο της διαδικασίας, έπρεπε να εξετάσουμε όλους τους ασθενείς με AKI και εάν είχαν αιμοσφαιρίνη μικρότερη από 11 g/dL. Δεν καταγράψαμε τον ακριβή αριθμό των ασθενών με AKI που εισήχθησαν, αλλά υπολογίζουμε ότι οι μισοί από αυτούς δεν είχαν χαμηλή αιμοσφαιρίνη. Έτσι, η στρατολόγηση για αυτή τη δοκιμή ήταν πολύ αργή. Αυτό θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε μελλοντικές δοκιμές ώστε να συμπεριληφθεί μεγαλύτερος αριθμός κέντρων για να προσεγγιστεί μεγαλύτερος αριθμός ασθενών. Δεύτερον, συμπεριλάβαμε στη μελέτη μας ασθενείς με AKI όλων των αιτιολογιών. Οι ασθενείς με προνεφρικά αίτια παρουσίασαν ύφεση πολύ γρήγορα και αυτή η ομάδα ασθενών πιθανότατα δεν θα πρέπει να συμπεριληφθεί σε μελλοντικές δοκιμές που αξιολογούν τη θεραπεία με ερυθροποιητίνη, η οποία αποτέλεσμα απαιτεί χρόνο. Τρίτον, η λήψη συμπληρωμάτων σιδήρου σε ασθενείς με AKI με αναιμία πρέπει να μελετηθεί περαιτέρω είτε με είτε χωρίς EPO, λαμβάνοντας υπόψη το υψηλό ποσοστό λειτουργικής ανεπάρκειας σιδήρου σε αυτή την κατηγορία ασθενών. Τέλος, εφόσον οι δοκιμές EPO σε εγκαταστάσεις εντατικής θεραπείας AKIor δεν δείχνουν οφέλη στη θνησιμότητα και όσο υψηλότερες δόσεις μπορεί να προκαλέσουν θρομβοεμβολικές επιπλοκές, το τελικό σημείο αυτών των δοκιμών θα πρέπει να επικεντρώνεται περισσότερο στα αναφερόμενα από τον ασθενή αποτελέσματα, όπως συζητήθηκε από τον Drüeke T. σχετικά με τη χρήση του ESA σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο [34].

Περιορισμοί

Η δοκιμή μας έχει πολλά πλεονεκτήματα και περιορισμούς. Είναι η πρώτη κλινική δοκιμή που μελετά την επίδραση της ερυθροποιητίνης σε ασθενείς με αναιμία και οξεία νεφρική βλάβη. Είναι μια πολυκεντρική τυχαιοποιημένη δοκιμή και ο ρεαλιστικός σχεδιασμός αντικατοπτρίζει καλύτερα την επίδραση αυτής της θεραπείας στην πρακτική του πραγματικού κόσμου [35].

Ο κύριος περιορισμός είναι η ισχύς και η πρόσληψη του 68 τοις εκατό του επιθυμητού δείγματος.

Συμπερασματικά, αυτή η πραγματιστική δοκιμή έδειξε ότι η θεραπεία με ερυθροποιητίνη δεν είχε καμία επίδραση στην ανάγκη μετάγγισης, την νεφρική ανάκαμψη ή τη θνησιμότητα σε ασθενείς με οξεία νεφρική βλάβη με αναιμία.