Ερτουγλιφλοζίνη, επαναπροστασία και πιθανή σύγχυση από μυϊκή απώλεια. Απάντηση στον Groothof D, Post A, Gans ROB et Al [επιστολή]

Συντομογραφίες

ΧΝΝΧρόνια νεφρική νόσο

HF Καρδιακή ανεπάρκεια

SGLT2 Συμμεταφορέας νατρίου-γλυκόζης 2

VERTIS CV επαναξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ERTugliflozin Καρδιαγγειακά αποτελέσματα

ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΒΟΤΑΝΟ ΓΙΑ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

Προς τον εκδότη: Θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε τους Groothof και συνeGFRμε την πάροδο του χρόνου με τη χρήση αναστολέων συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2) [1]. Όπως αναφέρουν οι συγγραφείς, οι αναστολείς SGLT2, συμπεριλαμβανομένης της ερτουγλιφλοζίνης, προκαλούν απώλεια σωματικού βάρους περίπου 2-3 ​​kg στις περισσότερες δοκιμές σε άτομα μεδιαβήτη τύπου 2σακχαρώδης μεδιατηρημένη νεφρική λειτουργία. Στην επιστολή τους, οι Groothof et al εγείρουν την υπόθεση ότι αυτή η μείωση του σωματικού βάρους οφείλεται τουλάχιστον εν μέρει σε «σημαντική απώλεια μυϊκής μάζας» και ότι αυτό μπορεί εν μέρει να μιμείται την προστασία των νεφρών μεσολαβώντας σε μείωση της κρεατινίνης ορού μέσω μειωμένης παραγωγής κρεατινίνης . Στο σενάριο τους, η προστασία των νεφρών είναι εν μέρει ένα βιοχημικό επιφαινόμενο που σχετίζεται με τη μειωμένη παραγωγή κρεατινίνης, παρά με τη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας και την κάθαρση της διαλυμένης ουσίας.

Μια σημαντική θεώρηση ενάντια στην υπόθεση που προτάθηκε από τους Groothof et al είναι ηπρότυπο νεφρικής λειτουργίαςαλλαγή σε σύγκριση με τη μεταβολή του σωματικού βάρους με την πάροδο του χρόνου μετά τη χρήση του αναστολέα SGLT2. Οι αναστολείς SGLT2 επάγουν ένα αρχικό οξύ αιμοδυναμικό αποτέλεσμα, που χαρακτηρίζεται από μια βουτιά στο eGFR, το οποίο είναι τυπικά μέγιστο κατά 4-8 εβδομάδες, ακολουθούμενο από επιστροφή στην αρχική τιμή κατά 12-16 εβδομάδες [2]. Η απώλεια σωματικού βάρους με αναστολείς SGLT2 είναι αρκετά γρήγορη, με τα μέγιστα αποτελέσματα να παρατηρούνται στις αρχικές 4-8 εβδομάδες που στη συνέχεια επιμένουν με την πάροδο του χρόνου. Αυτές οι αρχικές αλλαγές, σε μεγάλο βαθμό, οφείλονται στον μειωμένο όγκο νερού του σώματος [3]. Συνεπώς, η χρονική αλληλουχία του eGFR και οι αλλαγές του σωματικού βάρους είναι ασύγχρονες και, επομένως, είναι απίθανο να σχετίζονται φυσιολογικά.

Μια σημαντική παράμετρος έναντι της υπόθεσης που προτάθηκε από τους Groothof et al είναι το μοτίβο της αλλαγής της νεφρικής λειτουργίας σε σύγκριση με την αλλαγή του σωματικού βάρους με την πάροδο του χρόνου μετά τη χρήση του αναστολέα SGLT2. Οι αναστολείς SGLT2 επάγουν ένα αρχικό οξύ αιμοδυναμικό αποτέλεσμα, που χαρακτηρίζεται από μια βουτιά στο eGFR, το οποίο είναι τυπικά μέγιστο κατά 4-8 εβδομάδες, ακολουθούμενο από επιστροφή στην αρχική τιμή κατά 12-16 εβδομάδες [2]. Η απώλεια σωματικού βάρους με αναστολείς SGLT2 είναι αρκετά γρήγορη, με τα μέγιστα αποτελέσματα να παρατηρούνται στις αρχικές 4-8 εβδομάδες που στη συνέχεια επιμένουν με την πάροδο του χρόνου. Αυτές οι αρχικές αλλαγές, σε μεγάλο βαθμό, οφείλονται στον μειωμένο όγκο νερού του σώματος [3]. Συνεπώς, η χρονική αλληλουχία του eGFR και οι αλλαγές του σωματικού βάρους είναι ασύγχρονες και, επομένως, είναι απίθανο να σχετίζονται φυσιολογικά.

Πέρα από αυτή τη χρονολογική διάσταση, τα υπάρχοντα δεδομένα δεν έχουν δείξει μια σταθερή αλλαγή στη μυϊκή μάζα ως απόκριση στην αναστολή του SGLT2 προς οποιαδήποτε κατεύθυνση. Στην πραγματικότητα, σε τέσσερις [4-7] από τις έξι δοκιμές [4-9] με δαπαγλιφλοζίνη (η οποία είναι φαρμακολογικά παρόμοια με την ερτουγλιφλοζίνη) που αναφέρθηκαν από τους συγγραφείς, δεν υπήρξε επίδραση στις μετρήσεις της άλιπης μάζας [10], ενώ πρόσφατη μελέτη με δραστική ουσία σύγκρισης (γλιβενκλαμίδη) έδειξε αύξηση στην αναλογία άλιπης: συνολικής μάζας σώματος με τη χρήση δαπαγλιφλοζίνης [11]. Εκτός από τις ασυνεπείς κατευθυντικές επιδράσεις στις μετρήσεις της άλιπης μάζας σώματος, θέλουμε επίσης να τονίσουμε ότι, ακόμη και αν συνέβησαν αλλαγές στη άλιπη μάζα σώματος, αυτή η μεταβλητή αποτελείται από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της περιεκτικότητας σε μύες και νερό. Συνεπώς, στο απίθανο σενάριο ότι η άλιπη μάζα επηρεάστηκε από τα ποσά που προτείνονται σε αρκετές δοκιμές [10], τουλάχιστον το 50% της απώλειας άλιπης μάζας γενικά<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.

Ένα τρίτο σύνολο παρατηρήσεων που καθιστούν απίθανο ότι οι αλλαγές του σωματικού βάρους (ως υποκατάστατο της μυϊκής μάζας) και η προστασία των νεφρών σχετίζονται προέρχονται από άλλες κοόρτες δοκιμών [13-15]. Γνωρίζουμε τώρα από ειδικές δοκιμές σε ασθενείς με νεφρική νόσο ότι οι αναστολείς SGLT2 μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ), ακόμη και σε ασθενείς με αρχικά επίπεδα eGFR τόσο χαμηλά όσο 25 ml min−1 [1,73 m]−2, συμπεριλαμβανομένων άτομα χωρίς διαβήτη τύπου 2 [13, 14]. Είναι σημαντικό, σε ασθενείς χωρίς διαβήτη και σε αυτούς με eGFR<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].

Όσον αφορά την άποψη των συγγραφέων ότι η «μυϊκή καταστροφή που σχετίζεται με τη θεραπεία» μπορεί να κρύβει την ανάγκη έναρξης αιμοκάθαρσης, αλλαγές στο σωματικό βάρος και τη σχετική μυϊκή μάζα, εάν υπάρχουν, θα εμφανιστούν πολύ νωρίς μετά την έναρξη της θεραπείας με αναστολέα SGLT2, και υπάρχει καμία ένδειξη ότι το σωματικό βάρος λειτουργεί ως υποκατάστατο για τις αλλαγές μυϊκής μάζας με την πάροδο του χρόνου κατά τη διάρκεια δοκιμών που διαρκούν 3-4 χρόνια [17]. Συγκεκριμένα, η απώλεια σωματικού βάρους σημειώνεται νωρίς μετά την έναρξη της θεραπείας με αναστολέα SGLT2 και δεν συνεχίζει να μειώνεται με τη χρόνια θεραπεία [17]. Συνεπώς, η προηγούμενη απώλεια σωματικού βάρους που δεν είναι προοδευτική δεν αλλάζει τις τάσεις του eGFR και, επομένως, δεν θα είχε αντίκτυπο στη λήψη αποφάσεων σχετικά με την έναρξη της αιμοκάθαρσης

Επιπλέον, η απόφαση για την έναρξη της αιμοκάθαρσης δεν λαμβάνεται βάσει βιοχημικών παραγόντων (π.χ. eGFR) μόνο και θα λαμβάνεται σε συνδυασμό με άλλες κλινικές παραμέτρους, όπως τα επίπεδα ηλεκτρολυτών και τα σημεία ή/και συμπτώματα υπερφόρτωσης όγκου [19]. Ως εκ τούτου, η πρόταση του συγγραφέα ότι οι αναστολείς SGLT2 μπορεί να καθυστερήσουν την έναρξη της αιμοκάθαρσης μετριάζοντας την υπερογκαιμία είναι εύλογη, καθώς αυτές οι θεραπείες μειώνουν τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε όλες τις δοκιμές, συμπεριλαμβανομένου του VERTIS CV [17], και η αποφυγή της υπερογκαιμίας μπορεί να είναι ένα επιπλέον όφελος σε νεφρολογική πρακτική. Άλλες μέθοδοι για τη βελτίωση των λειτουργικών χαρακτηριστικών των εξισώσεων eGFR (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που χρησιμοποιούν κυστατίνη C) είναι ευπρόσδεκτες για τον καλύτερο εντοπισμό της ΧΝΝ και τη λήψη απόφασης για τη διαχείρισή της, αν και τα υπάρχοντα δεδομένα έχουν δείξει ότι οι επιδράσεις των αναστολέων SGLT2 στη νεφρική λειτουργία είναι σταθερές, ανεξάρτητα από την κάθαρση χρησιμοποιούμενη μέθοδος [20-22].

Ευχαριστίες Οι συγγραφείς θα ήθελαν να ευχαριστήσουν τους συμμετέχοντες, τις οικογένειές τους και όλους τους ερευνητές που συμμετείχαν στη μελέτη VERTIS CV. ο κατάλογος των ερευνητών μπορεί να βρεθεί στην κύρια δημοσίευση [11]. Ιατρική συγγραφή και/ή συντακτική βοήθεια παρείχαν οι M. Hammad και I. Norton, αμφότεροι από τη Scion (Λονδίνο, Η.Β.). Αυτή η βοήθεια χρηματοδοτήθηκε από τη Merck Sharp & Dohme Corp., θυγατρική της Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, ΗΠΑ) και της Pfizer Inc. (Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη, ΗΠΑ). Διαθεσιμότητα δεδομένων Η πολιτική κοινής χρήσης δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων των περιορισμών, της Merck Sharp & Dohme Corp., θυγατρικής της Merck & Co., Inc., (Kenilworth, NJ, ΗΠΑ), είναι διαθέσιμη στη διεύθυνση http://engagezone.msd.com/ ds_ documentation.php. Τα αιτήματα για πρόσβαση στα δεδομένα της κλινικής μελέτης μπορούν να υποβληθούν μέσω του ιστότοπου EngageZone ή μέσω email στη διεύθυνση: dataaccess@ merck.com. Χρηματοδότηση Η ιατρική συγγραφή και/ή η συντακτική βοήθεια για αυτήν την επιστολή χρηματοδοτήθηκε από τη Merck Sharp & Dohme Corp., θυγατρική της Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ΗΠΑ) και της Pfizer Inc. (Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη, ΗΠΑ) . Η μελέτη VERTIS CV χρηματοδοτήθηκε από τη Merck Sharp & Dohme Corp., θυγατρική της Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ΗΠΑ), σε συνεργασία με την Pfizer Inc. Οι χορηγοί συμμετείχαν στο σχεδιασμό, τη συλλογή και την ανάλυση της μελέτης , και ερμηνεία δεδομένων, καθώς και έλεγχος δεδομένων των πληροφοριών που παρέχονται στο χειρόγραφο.

Σχέσεις και δραστηριότητες συγγραφέων Η DZIC έχει λάβει αμοιβές συμβούλων ή αμοιβή ομιλίας ή και τα δύο από την Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishi-Tanabe, MAZE, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc. ., Prometic και Sanofi, και έχει λάβει λειτουργικά κεφάλαια από τις Janssen, Boehringer Ingelheim-Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca, Novo Nordisk and Merck & Co., Inc., Prometic και Sanofi, και έχει λάβει λειτουργικά κεφάλαια από την Janssen, την Boehringer Ingelheim , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca and Merck & Co., Inc. BC έχει λάβει αμοιβές για τις ακόλουθες δραστηριότητες: συμβουλευτικά συμβούλια για την AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., θυγατρική της Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ , ΗΠΑ), Novo Nordisk, Sanofi και Servier. και γραφείο ομιλητών για τις AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., θυγατρική της Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ΗΠΑ), της Novo Nordisk, της Sanofi και της Takeda. Η FC έχει λάβει αμοιβές από τις Abbott, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk και Pfizer, καθώς και ερευνητικές επιχορηγήσεις από το Σουηδικό Ερευνητικό Συμβούλιο, το Σουηδικό Ίδρυμα Καρδιάς & Πνεύμονα και τον King Ίδρυμα Gustav V και Queen Victoria. Η SD-J ηγήθηκε κλινικών δοκιμών για την AstraZeneca, τη Novo Nordisk, Inc. και την Boehringer Ingelheim, έχει λάβει αμοιβές από τις AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc. και Sanofi, και κατέχει μετοχές στην Jana Care, Inc. και Aerami Therapeutics. Η DKM είχε ηγετικό ρόλο σε κλινικές δοκιμές για τις AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk και Sanofi USA, και έχει λάβει αμοιβές συμβούλων από την AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk, Metavant, Afimmune και Sanofi. Ο RP έχει λάβει τις ακόλουθες χρεώσεις (που απευθύνονται στο ίδρυμά του): αμοιβές ομιλητών από τη Novo Nordisk. Συμβουλευτικές αμοιβές από τις Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc. και Sun Pharmaceutical Industries. και επιχορηγήσεις από τη Lexicon Pharmaceuticals, τη Hanmi Pharmaceuticals Co., τη Novo Nordisk, την Poxel SA και τη Sanofi. Η WJS έχει λάβει αμοιβές για τη συμμετοχή στη συμβουλευτική επιτροπή ertugliflozin της Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ΗΠΑ). Η RF είναι υπάλληλος και μέτοχος της Pfizer Inc. Ο MM είναι υπάλληλος της MSD UK και μπορεί να κατέχει μετοχές ή/και δικαιώματα προαίρεσης μετοχών στη Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ΗΠΑ). Η AP είναι υπάλληλος της Merck Sharp & Dohme Corp., θυγατρικής της Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ΗΠΑ) και μπορεί να κατέχει μετοχές ή/και δικαιώματα προαίρεσης μετοχών στην Merck & Co., Inc. (Kenilworth, NJ, ΗΠΑ). Το CPC αναφέρει επιχορηγήσεις και προσωπικές αμοιβές από την Pfizer Inc. και από τη Merck & Co., Inc., κατά τη διεξαγωγή της μελέτης. Το CPC αναφέρει επίσης επιχορηγήσεις και προσωπικές αμοιβές από τις Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb και Janssen, επιχορηγήσεις από την Better Therapeutics, Daiichi Sankyo Novo Nordisk και προσωπικές αμοιβές από Aegerion/Amryt, Alnylam, Amarin, Applied Therapeutics, Ascendia, Ascendia, Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly, Lexicon, Rhoshan και Sanofi εκτός της υποβληθείσας εργασίας. Το CPC λειτουργεί σε Πίνακες Παρακολούθησης Δεδομένων και Ασφάλειας για τη Διοίκηση Βετεράνων, την Εφαρμοσμένη Θεραπευτική και τη Novo Nordisk.

Δήλωση συνεισφοράς Όλοι οι συγγραφείς ήταν υπεύθυνοι για τη σύνταξη του άρθρου ή/και την κριτική αναθεώρησή του για σημαντικό πνευματικό περιεχόμενο. Όλοι οι συγγραφείς ενέκριναν την έκδοση που θα δημοσιευτεί. Ανοιχτή πρόσβαση Αυτό το άρθρο αδειοδοτείται με άδεια Creative Commons Attribution 4.0 Διεθνής Άδεια, η οποία επιτρέπει τη χρήση, την κοινή χρήση, την προσαρμογή, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο ή μορφή, αρκεί να αποδώσετε τα κατάλληλα εύσημα στον αρχικό συγγραφέα (s) και την πηγή, παρέχουν έναν σύνδεσμο προς την άδεια Creative Commons και υποδεικνύουν εάν έγιναν αλλαγές. Οι εικόνες ή άλλο υλικό τρίτων σε αυτό το άρθρο περιλαμβάνονται στην άδεια Creative Commons του άρθρου, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά σε ένα πιστωτικό όριο για το υλικό. Εάν το υλικό δεν περιλαμβάνεται στην άδεια Creative Commons του άρθρου και η χρήση για την οποία προορίζεται δεν επιτρέπεται από νομοθετική ρύθμιση ή υπερβαίνει την επιτρεπόμενη χρήση, θα πρέπει να λάβετε άδεια απευθείας από τον κάτοχο των πνευματικών δικαιωμάτων. Για να δείτε ένα αντίγραφο αυτής της άδειας, επισκεφτείτε τη διεύθυνση http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Αναφορές

1. Groothof D, Post A, Gans ROB, Bakker SJL (2021) Ερτουγλιφλοζίνη, επαναπροστασία και πιθανή σύγχυση από μυϊκή απώλεια. Διαβητολογία.https://doi.org/10.1007/s00125-021-05614-0

2. Cherney DZI, Heerspink HJL, Frederich R et al (2020) Επιδράσεις της ερτουγλιφλοζίνης στη νεφρική λειτουργία για 104 εβδομάδες θεραπείας: μια post hoc ανάλυση δύο τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Diabetologia 63(6):1128–1140. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05133-4 3. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J (2013) Dapagliflozin a ρυθμιστικό της γλυκόζης φάρμακο με διουρητικές ιδιότητες σε άτομα με διαβήτη τύπου 2. Diabetes Obes Metab 15(9):853–862. https://doi.org/10.1111/dom.12127

4. Kosugi R, Nakatani E, Okamoto K, Aoshima S, Arai H, Inoue T (2019) Επιδράσεις των αναστολέων συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (dapagliflozin) στην πρόσληψη τροφής και στα επίπεδα του αυξητικού παράγοντα 21 ινοβλαστών πλάσματος σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Endocr J 66(8):677–682. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0013 5. Lundkvist P, Sjöström CD, Amini S, Pereira MJ, Johnsson E, Eriksson JW (2017) Dapagliflozin μία φορά την ημέρα και εξενατίδη μία φορά την εβδομάδα διπλή θεραπεία: Μια 24-εβδομαδιαία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη φάσης ΙΙ που εξετάζει τις επιδράσεις στον οργανισμό βάρος και προδιαβήτη σε παχύσαρκους ενήλικες χωρίς διαβήτη. Diabetes Obes Metab 19(1):49–60.https://doi.org/10.1111/dom.12779

6. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N et al (2018) Η δαπαγλιφλοζίνη μειώνει τη λιπώδη μάζα χωρίς να επηρεάζει τη μυϊκή μάζα στον διαβήτη τύπου 2. J Atheroscler Thromb 25(6):467–476. https://doi.org/10.5551/jat. 40873

7. Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y (2017) Επιδράσεις της δαπαγλιφλοζίνης στη σύνθεση του σώματος και τις ηπατικές δοκιμασίες σε ασθενείς με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα που σχετίζεται με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2: μια προοπτική, ανοιχτή, ανεξέλεγκτη μελέτη. Curr Ther Res Clin Exp 87:13–19. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017. 07.002

8. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al (2012) Επιδράσεις της δαπαγλιφλοζίνης στο σωματικό βάρος, τη συνολική μάζα λίπους και την περιφερειακή κατανομή λιπώδους ιστού σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο στη μετφορμίνη. J Clin Endocrinol Metab 97(3):1020–1031. https://doi.org/10.1210/jc. 2011-2260

9. Fadini GP, Bonora BM, Zatti G, et al (2017) Επιδράσεις του αναστολέα SGLT2 dapagliflozin στην HDL χοληστερόλη, το μέγεθος σωματιδίων και την ικανότητα εκροής χοληστερόλης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. Καρδιαγγειακό Διαβήτης 16(1):42

10. Post A, Groothof D, Eisenga MF, Bakker SJL (2020) Αναστολείς συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 και νεφρικά αποτελέσματα: πραγματική επαναπροστασία, απώλεια μυϊκής μάζας ή και τα δύο; J Clin Med 9(5): 1603. https://doi.org/10.3390/jcm9051603