Επιγαλλοκατεχίνη-3-Γαλάτης (EGCG): Νέες θεραπευτικές προοπτικές για τη νευροπροστασία, τη γήρανση και τη νευροφλεγμονή για τη σύγχρονη εποχή Μέρος 6

Ένα άλλο παράδειγμα ανοσορύθμισης από EGCG είναι στον ενεργοποιητή υποδοχέα του NF-κB (RANKL), ο οποίος εκφράζεται σε οστεοβλάστες, επιθηλιακά κύτταρα και εκκινημένα Τ κύτταρα. Η EGCG ανέστειλε τη δραστηριότητα της κασπάσης-1 και τη μειωμένη μεταγραφική δραστηριότητα του πυρηνικού παράγοντα (NF )-κΒ αναστέλλοντας τη φωσφορυλίωση της ανασταλτικής πρωτεΐνης κΒ σε κύτταρα HMC-1διεγερμένα από RANKL [174].

Η σχέση μεταξύ της ρύθμισης του ανοσοποιητικού και της μνήμης έχει μεγάλο ενδιαφέρον. Η σύγχρονη επιστημονική έρευνα δείχνει ότι υπάρχει μια άρρηκτη σύνδεση μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος του οργανισμού και του εγκεφάλου. Στη διαδικασία ρύθμισης του ανοσοποιητικού συστήματος του σώματος, χημικές ουσίες και νευροδιαβιβαστές που απελευθερώνονται από τον εγκέφαλο μπορούν να επηρεάσουν τη δραστηριότητα των νευρώνων, επηρεάζοντας έτσι τις γνωστικές και μνημονικές μας ικανότητες.

Συγκεκριμένα, οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις που διαμεσολαβούνται μέσω του ανοσοποιητικού συστήματος μπορούν να επηρεάσουν τη συνδεσιμότητα και τη σηματοδότηση των νευρώνων, επηρεάζοντας έτσι τη νευρολογική λειτουργία του εγκεφάλου. Η έρευνα δείχνει ότι οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις που προκαλούνται από τη δυσρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος μπορούν να επηρεάσουν τους νευρώνες στον ιππόκαμπο του εγκεφάλου, οδηγώντας σε εξασθένηση της μνήμης και γνωστικά ελλείμματα. Αντίθετα, η ρύθμιση της φλεγμονώδους απόκρισης του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να βοηθήσει στη διατήρηση της ομοιόστασης του νευρικού συστήματος και στη βελτίωση της μνήμης και των γνωστικών ικανοτήτων.

Επιπλέον, το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί επίσης να επηρεάσει τη νευρολογική λειτουργία του εγκεφάλου μεσολαβώντας στην απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών. Για παράδειγμα, το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να απελευθερώσει ορισμένα πεπτίδια για να ρυθμίσει τη δραστηριότητα των νευρώνων, επηρεάζοντας έτσι τη διάθεση και τις λειτουργίες μνήμης του εγκεφάλου. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι ανοσοτροποποιητές μπορούν να βελτιώσουν τη λειτουργία της μνήμης ρυθμίζοντας την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών, ειδικά στους ηλικιωμένους.

Συνοψίζοντας, η σχέση μεταξύ ανοσολογικής ρύθμισης και μνήμης είναι πολύ στενή. Η διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη της ανάπτυξης εξασθένησης της μνήμης και γνωστικών ελλειμμάτων, και μπορεί ακόμη και να βελτιώσει τα υπάρχοντα προβλήματα μνήμης. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να επικεντρωθούμε στην προσαρμογή της διατροφής και του τρόπου ζωής μας, στην εξασφάλιση επαρκούς ύπνου, στην αύξηση της σωματικής άσκησης μειώνοντας το στρες κ.λπ., για να βοηθήσουμε στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος και στη βελτίωση της μνήμης και των γνωστικών ικανοτήτων. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη σας

Επιπλέον, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, μια χρόνια φλεγμονώδης διαταραχή που σχετίζεται με την ηλικία, αποδείχθηκε ότι αυξάνεται από τη δημιουργία ROS, αλλά η EGCG έχει δείξει αναγωγικές ικανότητες ROS σε ένα μοντέλο ποντικού Wistar για να εξισορροπεί το οξειδωτικό-αντιοξειδωτικό σύστημα [175]. Τέλος, η τοξικότητα μετάλλων (όπως ως Pb3+ και Cd2+) συμβάλλει και επιδεινώνει τη φλεγμονή και την ομοιόσταση της φυσιολογικής ενέργειας στο εγκεφαλο-καρδιαγγειακό και άλλα συναφή συστήματα [149].

Το EGCG έχει αποδειχθεί ότι μειώνει αυτή την τοξικότητα μέσω των αντιοξειδωτικών του ιδιοτήτων [176-179]. Η αγγείωση του εγκεφάλου, η οποία αποτελείται από μια πολύπλοκη κατανομή αρτηριών, φλεβών και τριχοειδών αγγείων, κυκλοφορεί βασικές ουσίες όπως το οξυγόνο και η γλυκόζη στον εγκέφαλο, ενώ εξαλείφει τα απόβλητα όπως π. ως CO2 [63]. Η σωστή ροή αίματος είναι σημαντική για τη βέλτιστη λειτουργία του εγκεφάλου [63].

Διάφορες έρευνες έχουν επικεντρωθεί στις αντιοξειδωτικές ιδιότητες για τη θεραπεία της στεφανιαίας νόσου, η οποία συσχετίζεται με υψηλό οξειδωτικό στρες και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. Το πράσινο τσάι δεν μειώνει την αρτηριακή πίεση ή τα λιπίδια του πλάσματος, αλλά αναστέλλει την υπεροξείδωση των λιπιδίων, μειώνει τα επίπεδα χοληστερόλης (σε ποντίκια) και ελαχιστοποιεί την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης της αορτής στα κουνέλια [160].

Αρκετές έρευνες έχουν δείξει ότι η καρδιαγγειακή δυσλειτουργία (υπέρταση, διαβήτης, αθηροσκλήρωση και αλληλόμορφο ApoE ε4) συνδέεται με την AD [180-182]. Έχουν παρατηρηθεί εναποθέσεις βήτα-αμυλοειδούς τύπου AD στα ουδετερόφιλα και στους νευρώνες των μη άνοιων ασθενών με καρδιακή νόσο [180-182]. Οι δυσλειτουργίες του αγγειακού ιστού που εντοπίζονται σε ασθενείς με AD περιλαμβάνουν μειωμένη μικροαγγειακή πυκνότητα, κατακερματισμό αιμοφόρων αγγείων, ατροφία, αυξημένη τριχοειδική ανωμαλία, αλλαγές στη διάμετρο των αιμοφόρων αγγείων, αυξημένο πάχος της βασικής μεμβράνης και συσσώρευση κολλαγόνου στη βασική μεμβράνη [180].

Έχει υποτεθεί ότι ένα ελαττωματικό εγκεφαλοαγγειακό σύστημα θα μπορούσε να σταματήσει την απομάκρυνση του Α, με αποτέλεσμα αυξημένη συγκέντρωση στον εγκέφαλο. Επιπλέον, η διαταραχή του BBB μπορεί να επιτρέψει στις πρωτεΐνες του πλάσματος και το ινωδογόνο να εισέλθουν στο παρέγχυμα του εγκεφάλου, το οποίο μπορεί να προκαλέσει φλεγμονή και να προκαλέσει νευροεκφυλισμό [183]. Η γήρανση αλλάζει την ακεραιότητα του εγκεφάλου και τη γνωστική ικανότητα εντείνοντας την εμβιομηχανική δύναμη των εγκεφαλικών και μεταβαλλόμενων αγγείων 184].

Η χρόνια φλεγμονή είναι ένας επαγωγέας της αθηροσκλήρωσης διεγείροντας το αγγειακό ενδοθήλιο, αυξάνοντας την προσκόλληση των μονοπύρηνων κυττάρων στο ανίκανο ενδοθηλιακό στρώμα και εξαγγείωση στο τοίχωμα του αγγείου. Οι πολυφαινόλες του πράσινου τσαγιού μπορεί να ανακουφίσουν την αγγειακή ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και τη φλεγμονή ρυθμίζοντας προς τα πάνω τα επίπεδα eNOS, αυξάνοντας την έκφραση του VEGF και σταματώντας το ενδοπλασματικό δίκτυο/το οξειδωτικό στρες.

Η πολυφαινόλη του πράσινου τσαγιού EGCG παρατηρήθηκε ότι περιορίζει την υπερτροφία που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ και- -αναστέλλοντας το στρες που προάγεται από το ROS στα καρδιομυοκύτταρα [185]. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η κατανάλωση πράσινου τσαγιού προκαλεί 5-10-πλάσια συχνότητα εμφάνισης PD στους ασιατικούς πληθυσμούς [160]. Η διασύνδεση μεταξύ του ανοσοποιητικού, του καρδιαγγειακού και του νευρικού συστήματος συνδέεται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και φλεγμονή, που είναι παράγοντες που εμπλέκονται στην παθογένεση της AD που μπορεί να ανακουφιστεί από τις φαρμακευτικές δράσεις του EGCG.

Ο ρόλος του microRNA (miRNA) στην AD: Ιατρική δράση από το EGCG

Τα MicroRNA (miRNA) είναι μη κωδικοποιητικά μονόκλωνα RNA (συνήθως μήκους 22-23 νουκλεοτιδίνης) που ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων στις 30 αμετάφραστες περιοχές (UTR) του αγγελιαφόρου RNA (mRNA) σταματώντας τη μετάφραση ή ξεκινώντας την αποικοδόμηση του σημειωμένου mRNA [186,187] . Τα miRNAs βρίσκονται στο νευρικό σύστημα, όπου ελέγχουν προηγμένες νευρωνικές διεργασίες όπως η συναπτική πλαστικότητα.

Τα MicroRNA (miRNAs) μπορούν να διαμορφώσουν τις εγγενείς και προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις, κυρίως τα miR-21, miR-155, miR-125b και miR-146a, οι οποίες ρυθμίζονται δραστικά προς τα πάνω σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες [188]. Το miR155 είναι ένα καθιερωμένο προφλεγμονώδες miRNA για την έμφυτη ανοσοαπόκριση. Η ρεσβερατρόλη (3,40,5-τριυδροξυ-τρανς-στιλβένιο) μπορεί να εξασθενήσει την προς τα πάνω ρύθμιση αυτού του miRNA από το LPS στην εξαρτώμενη από το amiR-663 προσέγγιση [188]. Στην AD, τα miRNA έχουν δείξει την ικανότητα να κατευθύνουν τη δραστηριότητα του APP και του BACE1, καταστέλλοντας έτσι την παραγωγή του Α όπως αποδεικνύεται, επί του παρόντος, στο mIR-132 [189,190].

Η τρέχουσα έρευνα έχει δείξει ότι τα miRNA μπορεί να είναι ικανά να διεγείρουν TLRs και μεσονευροφλεγμονώδεις διεργασίες δρώντας στις φλεγμονώδεις κυτοκίνες (παραδείγματα είναι το mIR-9και το mIR 155), οι οποίες καταστέλλουν τη φλεγμονή ρυθμίζοντας προς τα κάτω προφλεγμονώδεις ενεργοποιητές όπως ο παράγοντας 6 που σχετίζεται με τον υποδοχέα TNF ( TRAF6). Τα miRNAs μπορούν επίσης να χρησιμεύσουν σε αποτελεσματικούς βιοδείκτες λόγω της εμφάνισής τους στον ορό, το πλάσμα ή το εγκεφαλονωτιαίο υγρό, επιτρέποντας την αποικοδομητική προστασία και σταθερότητα από περιβαλλοντικές προσβολές, καθώς και την ικανότητά τους να συγκεντρώνονται και να αναλύονται εύκολα μέσω της τρέχουσας τεχνολογίας, π.χ., ακολουθία επόμενης γενιάς (NGS ) [189].

Όσον αφορά τις επιδράσεις του EGCG στο miRNA στη νευροεκφυλιστική νόσο, ιδιαίτερα στην AD, υπάρχει έλλειψη γνώσεων, αν και οι αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις του EGCG έχουν αποδειχθεί ότι αυξάνουν την έκφραση του miRNA στα χονδροκύτταρα και μειώνουν τη φλεγμονή στην οστεοαρθρίτιδα δρώντας στο miR{1 }}a-3p μειώνοντας τη διέγερση του COX2. Η παραγωγή της προσταγλανδίνης Ε2 (PGE2), καθώς και της ιντερλευκίνης 1, θα ανασταλεί και οι επιδράσεις της στο ένζυμο μεταλλοπρωτεϊνάση ADAM με μοτίβο θρομβοσπονδίνης τύπου 1 (ADAMTSS) [191,192].

Επιπλέον, το EGCG αποδείχθηκε ότι μειώνει τον επιπολασμό του miRNA στον ορό ενός διαγονιδιακού ποντικού APP/PS1 [193]. Με βάση αυτό, το EGCG μπορεί να δράσει έμμεσα στο miRNA για να μειώσει τη νευροφλεγμονή που σχετίζεται με την ηλικία και να λειτουργήσει ως νευροπροστατευτικό μέτρο στην παθολογία της AD.

Αν και η θεραπεία με miRNA παρουσιάζει πολλά υποσχόμενες και καινοτόμες προσεγγίσεις για την ανακούφιση της AD, έχει επίσης τις αδυναμίες της, όπως η συσχέτιση μεταξύ του miRNA και του γονιδίου ενδιαφέροντος δεν είναι πάντα 1:1, γεγονός που καθιστά δύσκολη τη στόχευση γονιδίων. Στη συνέχεια, οι φυσικές παραλλαγές στα μοτίβα έκφρασης miRNA πρέπει να προβληματιστούν κατά τη διάρκεια του πειραματικού σχεδιασμού. Το μονόκλωνο miRNA δείχνει την κινητική αποσύνθεσης σε συγκεκριμένες περιστάσεις. Τέλος, η ερμηνεία δεδομένων της έκφρασης miRNA εξαρτάται από την πλατφόρμα ανίχνευσης που χρησιμοποιείται [187].

12. EGCG σε κλινικές μελέτες του AD και PD

Το μεγαλύτερο μέρος της εξέτασης των ιατρικών οφελών του EGCG σε νευρολογικές ασθένειες έχει διεξαχθεί in vitro και in vivo, όπως φαίνεται στον Πίνακα 1. Οι κλινικές δοκιμές σχετικά με τα EGCG, AD και PD αποκτήθηκαν από το ClinicalTrials.gov και φαίνονται στον Πίνακα 2. Από αυτή την τοποθεσία λήφθηκαν συνολικά 3 μελέτες, από τις οποίες δύο ολοκληρώθηκαν και μόνο μία είναι σε εξέλιξη. Μια λεπτομερής περιγραφή φαίνεται στον Πίνακα 1.

Στην πρώτη μελέτη (NCT00951834), οι συμμετέχοντες ήταν ηλικιωμένοι ενήλικες (ηλικίας 60 ετών και άνω). Η έρευνα στόχευε στην αξιολόγηση των ιδιοτήτων αντιπρωτεϊνικής συσσωμάτωσης του EGCG στην AD αποτρέποντας την επαγωγή της άλφα-εκκριτάσης και του ενζύμου μετατροπής της ενδοθηλίνης, καθώς και στην πρόληψη της συσσωμάτωσης του βήτα-αμυλοειδούς σε τοξικά ολιγομερή μέσω της άμεσης δέσμευσης στο ξεδιπλωμένο πεπτίδιο. Δεν αναφέρθηκαν αποτελέσματα για αυτήν την έρευνα.

Η επόμενη εξέταση (NCT03978052) στρατολογούσε ηλικιωμένους ενήλικες και επικεντρώθηκε στην υπόθεση ότι πολλοί προσαρμόσιμοι παράγοντες κινδύνου για AD έχουν εντοπιστεί σε μελέτες παρατήρησης, οι οποίες είναι ριζικές και δεν εφαρμόζουν καμία επίδραση μέσω αμυλοειδούς ή ταυ. Αυτό σημαίνει ότι οι μελέτες πρωτογενούς πρόληψης που επικεντρώνονται στη μείωση του κινδύνου και στην τροποποίηση του τρόπου ζωής μπορεί να προσφέρουν περαιτέρω οφέλη.

Η τελευταία ανάλυση (NCT00461942) ήταν να εξακριβωθεί εάν το EGCG/ECG είναι αποτελεσματικό και ασφαλές στη θεραπεία της de novo νόσου του Πάρκινσον. Αυτή η μελέτη παρατήρησε 30-ενήλικες ετών και τα αποτελέσματα δεν αναφέρθηκαν. Δυστυχώς, λόγω της κακής βιοδιαθεσιμότητάς του και των ατελών στοιχείων ως αποτελεσματικής μονοθεραπείας, υπάρχει έλλειψη κλινικών δεδομένων που σχετίζονται με την αυτοφαγία, τη νευροφλεγμονή και τη γήρανση που σχετίζονται με το EGCG και την AD.

Η συνεχιζόμενη έρευνα, η σύζευξη του EGCG με άλλους παράγοντες μπορεί να δείξει υπόσχεση [194]. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, διάφορες φαρμακευτικές τροποποιήσεις για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας του EGCG βρίσκονται σε εξέλιξη. Η πρόταση ενός νέου μοντέλου συστήματος για τη διερεύνηση της αυτοφαγίας στη νευροεκφυλιστική νόσο μπορεί να δείξει πολλά υποσχόμενη, όπως συζητήθηκε από τους Tzou et al. [195] στη χρήση της drosophila.

13. Λιπίδια, μεταβολισμός χοληστερόλης και AD: Μια νέα πιθανότητα για EGCG;

Τα λιπίδια έχουν πολλές λειτουργίες, δηλαδή κυτταρικό μεταβολισμό, δομική ακεραιότητα και ρύθμιση ενέργειας. Η γήρανση, η ανεξέλεγκτη κατανάλωση τροφής και η μειωμένη σωματική δραστηριότητα έχουν οδηγήσει σε παγκόσμια επιδημία παχυσαρκίας, αντίστασης στην ινσουλίνη και μεταβολικών καταστάσεων που οδηγούν σε διαβήτη, υπερλιπιδαιμία και υπέρταση [206,207]. Η σύνθεση του σωματικού λίπους αυξάνεται με την ηλικία και αποθηκεύεται κυρίως στην κοιλιακή χώρα, αυξάνοντας την ευαισθησία σε καρδιαγγειακά νοσήματα και διαβήτη στους ηλικιωμένους [208]. Η γήρανση συνδέεται επίσης με τη μείωση της οξείδωσης του λίπους, η οποία έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση λίπους.

Η οξείδωση του λίπους περιλαμβάνει την απελευθέρωση λιπαρών οξέων από τον λιπώδη ιστό και την ικανότητα των αναπνευστικών ιστών να οξειδώνουν λιπαρά οξέα. Τα λιπίδια χρησιμεύουν ως πρόγονοι για πολλούς δευτερογενείς αγγελιοφόρους, π.χ., αραχιδονικό οξύ (AA), εικοσιδυοεξανοϊκό οξύ (DHA) και 1,2-διακυλογλυκερόλη (DAG) [209]. Η σύνθεση των λιπιδίων του εγκεφάλου περιλαμβάνει σφιγγολιπίδια, γλυκεροφωσφολιπίδια, εστέρα χοληστερόλης και θραύσματα τριγλυκεριδίων. Η χοληστερόλη είναι ένα σημαντικό τμήμα του εγκεφάλου (ο εγκέφαλος είναι η πλειοψηφία του πλούσιου οργάνου χοληστερόλης) λόγω του ρόλου της ως απαραίτητο συστατικό των κυτταρικών μεμβρανών [210].

Χρησιμεύει ως πρόγονος στεροειδών ορμονών, χολικών οξέων, λιπών και λιπόφιλων βιταμινών. Η χοληστερόλη διαμεσολαβεί τη σωστή συναπτική πλαστικότητα, την αξονική κατεύθυνση και τη συναπτική ανάπτυξη [211]. Ρυθμίζει επίσης πολλές φυσιολογικές λειτουργίες του εγκεφάλου, κυρίως μέσω της συγκέντρωσης των ινλιπιδικών σχεδίων. Η χοληστερόλη μεσολαβεί επίσης στην απόπτωση (μιτοχονδριακή χοληστερόλη) και στους μηχανισμούς κάθαρσης (λυσοσωμική χοληστερόλη) [212]. Η χοληστερόλη μπορεί να αποκτηθεί μέσω της ενδογενούς σύνθεσης της δίαιτας. Επομένως, η ομοιόσταση της χοληστερόλης βασίζεται στη ρύθμιση της διακίνησης λιποπρωτεϊνών. Η τροποποίηση του μεταβολισμού της χοληστερόλης με τη γήρανση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για μεταβολικές και καρδιαγγειακές ασθένειες και νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως η AD. Το BBB χρησιμεύει για να σταματήσει την πρόσληψη λιποπρωτεϊνών από την κυκλοφορία και να ρυθμίσει την κάθαρσή της μέσω της μετατροπής της χοληστερόλης στον μεταβολίτη της -24- υδροξύ. 150.213].

Η βιοσύνθεση της χοληστερόλης είναι μια πολυδιάστατη διαδικασία που περιλαμβάνει τη μετατροπή του συνενζύμου ακετυλίου Α (Acetyl CoA) σε 3-υδροξυ-30 μεθυλγλουταρυλ-CoA από τη συνθάση υδροξυμεθυλγλουταρυλCoA (HMG-CoA), η οποία μετατρέπεται σε μεβαλονικό από την αναγωγάση HMG-CoA. Μια αλληλουχία ενζυματικών αντιδράσεων μετατρέπει το μεβαλονικό σε 3-πυροφωσφορικό ισοπρενυλεστέρα, πυροφωσφορικό φαρνεσύλιο, σκουαλένιο, λανοστερόλη και μέσω μιας διαδικασίας 19-βήματος σε χοληστερόλη [214].

Η απορρύθμιση της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης έχει επιπτώσεις στους μηχανιστικούς στόχους δύο σημαντικών ηλικιακών και φλεγμονωδών ενδοκυτταρικών οδών της ραπαμυκίνης (mTOR) και των εξαρτώμενων από NAD+-πρωτεϊνών ρυθμιστών πληροφοριών σιωπηλών πληροφοριών αποακετυλάσης (sirtuins) [215]. Οι στατίνες είναι φάρμακα που σταματούν τον μετασχηματισμό της χοληστερόλης μέσω της βιομετατροπής την ανταγωνιστική αναστολή της 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλικής συνενζύμου Α αναγωγάσης (HMGCR), αποτρέποντας έτσι τη μετατροπή του HMG-CoA σε μεβαλονικό [216]. Η επιστημονική έρευνα έχει δείξει ότι οι στατίνες μπορούν επίσης να παρέχουν νευροπροστασία ρυθμίζοντας την παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου καιeNOS, επιτρέποντας τη μείωση του ισχαιμικού εγκεφαλικού και μειώνοντας το ROS που εμπλέκεται σε αυτήν την κατάσταση 216. Επιπλέον, οι στατίνες συμβάλλουν στη νευροδιάσωση και χρησιμοποιούν μηχανισμούς που εξαρτώνται από τη χοληστερόλη μειώνοντας την διεγειρόμενη από ιντερφερόνη έκφραση των MHC-I αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων (APC) [216] . Τα επίπεδα χοληστερόλης στον ορό είναι καθοριστικής σημασίας για την προώθηση της Α στην AD, επομένως η μεσολάβησή της από έναν πιθανό αναστολέα HMGR αξίζει περαιτέρω έρευνα και αξιολόγηση. Μια σύγχρονη μελέτη έδειξε ότι οι στατίνες θα μπορούσαν να ανακουφίσουν το cogni. η ανεπάρκεια των αρσενικών αρουραίων Sprague-Dawley με πειραματική AD, μειώνει τη διέγερση της μικρογλοίας και των αστροκυττάρων, την απόπτωση στασιμότητας και μειώνει την έκφραση του παράγοντα 6 του παράγοντα 6 με τον υποδοχέα νέκρωσης όγκου (TNFR) και τα επίπεδα mRNA/πρωτεΐνης τουΜονοπάτι NF-kB [217]. Η γήρανση αυξάνει τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλης (LDL-C) στο σώμα, ενώ τα επίπεδα λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL-C) μειώνονται [215]. Έχει υποτεθεί ότι οι οξυστερόλες μπορεί να είναι υπεύθυνες για την εξέλιξη της AD, όπως αποδεικνύεται από τα αυξημένα επίπεδά τους σε ασθενείς με AD (όπως 27-υδροξυχοληστερόλη (27-OHC) και7-κετοχοληστερόλη ({{10} }KC)) (όπως φαίνεται στο Σχήμα 5Α, Β) [210].

Η ινσουλίνη που δρα μέσω της ομοιόστασης της γλυκόζης στον εγκέφαλο εμπλέκεται στην ανάπτυξη της AD λόγω του αποσταθεροποιημένου μεταβολισμού γλυκόζης/χοληστερόλης [210]. Ο TNF-a έχει συσχετιστεί με υπερλιπιδαιμία και παχυσαρκία μέσω της λιπόλυσης ή της ρύθμισης της δραστηριότητας των λιποπρωτεϊνών [218,219]. Η ενεργοποίηση των μικρογλοίων από κυτοκίνη μπορεί να μεσολαβήσει από μια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά [220].

Στο ήπαρ, η αντίσταση στην ινσουλίνη ενισχύει την παραγωγή ηπατικής γλυκόζης και τη λιπογένεση, προχωρώντας σε υπεργλυκαιμία και δυσλειτουργία των παγκρεατικών κυττάρων που προκαλείται από λιποτοξικότητα. Το ήπαρ χρησιμεύει επίσης ως μηχανισμός κάθαρσης στον εγκέφαλο [221]. Οι Zhou et al. [222] έδειξε πώς το EGCG αύξησε την ηπατική αυτοφαγία προκαλώντας τη δημιουργία αυτοφαγοσωμάτων, ενίσχυσε την λυσοσωμική οξίνιση και πυροδότησε αυτοφαγική ροή σε ηπατικά κύτταρα και in vivoas καθώς και κάθαρση λιπιδίων. Το αντιοξειδωτικό, τα λιπαρά οξέα και ο μεταβολισμός της χοληστερόλης του EGCG επηρεάζουν τον μειωμένο μεταβολισμό των γλυκολιπιδίων και το οξειδωτικό στρες σε διαβητικούς αρουραίους τύπου 2 [223].

Το EGCG αποδείχθηκε ότι δρα στη φωσφορυλίωση 50 AMP-ενεργοποιημένης πρωτεϊνικής κινάσης (AMPK) και τροποποιεί τη μικροχλωρίδα του εντέρου [224]. Τέλος, το EGCG ρύθμισε τον μεταβολισμό των λιπιδίων στο αναγνωρισμένο μοντέλο πουλερικών για την παχυσαρκία: το κοτόπουλο μπόιλερ [202].

14. Μελλοντικές Κατευθύνσεις

Η ΝΑ είναι η ταχύτερα αναπτυσσόμενη παγκόσμια επιδημία τα επόμενα χρόνια [225]. Η τρέχουσα έρευνα για την ΝΑ θα πρέπει να επικεντρωθεί στην προώθηση της κατανόησης της φυτοχημικής παρέμβασης στη φλεγμονή, τον μεταβολισμό της χοληστερόλης, τις αλληλεπιδράσεις μικρογλοίας-νευρώνων, την επιγενετική, τη νευροπροστασία, και αυτοφαγία για τη δημιουργία μιας πιο ισχυρής εναλλακτικής θεραπείας για την καταπολέμηση της AD. Η ενίσχυση της βιοδιαθεσιμότητας του EGCG και των συνδυαστικών ανοσοθεραπειών μπορεί να είναι επιστημονικού ενδιαφέροντος. Η έρευνα επικεντρώθηκε στη δυσλειτουργία του φραγμού BBB και στη μιτοχονδριακή διαταραχή από περιβαλλοντικές τοξικές ουσίες in vitro μοντέλα και στη χορήγηση κατεχινών πράσινου τσαγιού όπως EC και EGCG. Η επιστημονική ανάλυση των ανισοτήτων στην υγεία και των συννοσηροτήτων, ειδικά σε σχέση με το μεταβολικό στρες, μπορεί να είναι ανησυχητική. Αυτή η ανασκόπηση υπογραμμίζει επίσης την ανάγκη για in vitro μελέτες για τις κατεχίνες του πράσινου τσαγιού (EGCG/EC) σε συνδυασμό με τη σωματική δραστηριότητα και τον περιορισμό των θερμίδων για την πρόληψη της νευροεκφυλιστικής νόσου. Τέλος, οι ερευνητές θα πρέπει να αξιολογήσουν τα προληπτικά μέτρα από τις κατεχίνες του πράσινου τσαγιού για τη συσσώρευση/κακή αναδίπλωση πρωτεΐνης και τη νευροφλεγμονή σε διάσειση και τη μείωση της ευαισθησίας στη νευροεκφυλιστική παθογένεση.

15. Συμπεράσματα

Αυτή η ανασκόπηση παρουσίασε τις θεραπευτικές δράσεις των πολυφαινολών και εισήγαγε τα ιατρικά οφέλη των κατεχινών του πράσινου τσαγιού. Οι βελτιωτικές και νευροπροστατευτικές ιδιότητες του EGCG συζητήθηκαν σχετικά με τη νευροφλεγμονή, τη γήρανση, τη συσσώρευση πρωτεϊνών και την αυτοφαγία (Εικόνα 6). Το EGCG αποδείχθηκε ότι καταπνίγει τη νευροφλεγμονή μειώνοντας τη μικρογλοιακή ενεργοποίηση. Η γήρανση συζητήθηκε ως ο κύριος παράγοντας για την αύξηση της ανάπτυξης νευροεκφυλιστικής νόσου. Αυτό συζητήθηκε σε συνδυασμό με την ανοσογλοίωση της μικρογλοίας. Η AD και η PD χρησιμοποιήθηκαν ως τα κύρια αρχέτυπα της νευροεκφυλιστικής παθολογίας και και τα δύο αυξάνουν τη σημασία τους καθώς αυξάνεται ο παγκόσμιος γήρατος πληθυσμός. Η πρωτεΐνη tau εισήχθη και συζητήθηκε για το ρόλο της στην κατανόηση της παθολογικής ινιδίτιδας. Η αυτοφαγία, ένα κοινό ερευνητικό ενδιαφέρον για τον καρκίνο, έχει αποκτήσει ενδιαφέρον για τη νευροεκφυλιστική νόσο για την κατανόηση των μη ρυθμιζόμενων μηχανισμών κάθαρσης που καταδεικνύονται σε PD και AD. Το μεταβολικό στρες εξετάστηκε σχετικά με τις τρέχουσες θεραπευτικές ιδιότητες του EC και εξετάστηκαν διάφορες αντιοξειδωτικές λειτουργίες του GA. Ο υποτιθέμενος ρόλος της EGCGin που μεσολαβεί στον μεταβολισμό της χοληστερόλης εισήχθη. Τέλος, συμπεριλήφθηκε ένα συζητούμενο θέμα των ανισοτήτων υγείας, του φύλου και του φύλου για την αντιμετώπιση της πρόκλησης της άνισης πρόσβασης σε θεραπευτικές θεραπείες λόγω κοινωνικοοικονομικών συνθηκών. Η EGCG παραμένει μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική στη μάχη κατά της νευροεκφυλιστικής νόσου.

Συνεισφορές συγγραφέα: Ο AP και ο SN έγραψαν, μεταγλωττίστηκαν και μορφοποίησαν εξίσου αυτό το χειρόγραφο. Το GMA εργάστηκε στα σχήματα και τους πίνακες. Η ET και η KFAS εξέτασαν και επεξεργάστηκαν το χειρόγραφο για υποβολή. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Η έρευνα που αναφέρεται σε αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο για την Υγεία των Μειονοτήτων και τις Ανισότητες Υγείας των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας με τον Αριθμό Βραβείου U54 MD007582.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης: Δεν ισχύει.

Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση: Δεν ισχύει.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων: Δεν ισχύει.

Ευχαριστίες: Θα ήθελα να ευχαριστήσω το εργαστήριο Soliman για τη βοήθεια σε αυτή την προσπάθεια. Θα ήθελα να στείλω ιδιαίτερες ευχαριστίες στους Michael T. Ivy, Terrance Johnson και Collins Khwantenge του Tennessee State University (TSU) για την κριτική αυτού του χειρογράφου.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας. Νευρολογικές Διαταραχές: Προκλήσεις Δημόσιας Υγείας. Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας: Γενεύη, Ελβετία, 2006.

2. Maresova, P.; Hruska, J.; Klimova, Β.; Barakovic, S.; Krejcar, O. Activities of Daily Living and Associated Costs in the Most Dispread Neurodegenerative Diseases: A Systematic Review. Clin. Interv. Aging 2020, 15, 1841–1862. [CrossRef] [PubMed]

3. Cannon, JR; Greenamyre, JT Ο ρόλος των περιβαλλοντικών εκθέσεων στον νευροεκφυλισμό και τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Toxicol. Sci. 2011, 124, 225–250. [CrossRef] [PubMed]

4. Bieschke, J. Οι φυσικές ενώσεις μπορεί να ανοίξουν νέους δρόμους για τη θεραπεία ασθενειών αμυλοειδούς. Neurotherapeutics 2013, 10, 429-439.[CrossRef] [PubMed]

5. Shal, Β.; Ding, W.; Ali, Η.; Kim, YS; Khan, S. Αντι-νευροφλεγμονώδες δυναμικό των φυσικών προϊόντων στην εξασθένηση της νόσου του Alzheimer. Εμπρός. Pharmacol. 2018, 9, 548. [CrossRef]

6. Sternke-Hoffmann, R.; Peduzzo, Α.; Bolakhrif, Ν.; Haas, R.; Buell, AK Οι Συνθήκες Συσσωμάτωσης Καθορίζουν εάν το EGCG είναι αναστολέας ή ενισχυτής του σχηματισμού ινιδίων αμυλοειδούς -Συνουκλεΐνης. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2020, 21, 1995. [CrossRef]

7. Sheikh, S.; Safia; Haque, Ε.; Mir, SS Neurodegenerative Diseases: Multifactorial Conformational Diseases and Their Therapeutic Interventions. J. Neurodegener. Dis. 2013, 2013, 563481. [CrossRef]

8. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL Τρέχουσα κατανόηση των μοριακών μηχανισμών στη νόσο του Πάρκινσον: Στόχοι για πιθανές θεραπείες. Μετάφρ. Νευροεκφυλιστικό. 2017, 6, 28. [CrossRef]

9. Jung, UJ; Kim, SR Ευεργετικές επιδράσεις των φλαβονοειδών κατά της νόσου του Πάρκινσον. J. Med. Τρόφιμα 2018, 21, 421–432. [CrossRef]

10. Reeve, Α.; Simcox, Ε.; Turnbull, D. Γήρανση και νόσος του Πάρκινσον: Γιατί η προχωρημένη ηλικία είναι ο μεγαλύτερος παράγοντας κινδύνου; Aging Res. Αναθ.2014, 14, 19–30. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com