Ενδογενείς Μηχανισμοί Νευροπροστασίας: Ενίσχυση ή Όχι Μέρος 2

3.3. «Όχι Σήμερα» Απόπτωση

Η απόπτωση είναι ένας εξαρτώμενος από κασπάση προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος (PCD) που διατηρεί την ακεραιότητα της κυτταρικής μεμβράνης πλάσματος και των οργανιδίων [113]. Η απορρύθμισή του είναι η αιτία πολλών καρκίνων και νευροεκφυλιστικών ή φλεγμονωδών παθολογιών.

Η απόπτωση είναι μια φυσιολογική διαδικασία κυτταρικού θανάτου που παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ισορροπίας των οργανισμών, στην απομάκρυνση των κατεστραμμένων κυττάρων και στη διατήρηση της υγείας των ιστών. Η απόπτωση παίζει επίσης βασικό ρόλο σε πολλές ασθένειες.

Η μνήμη είναι ένα πολύ σημαντικό ερευνητικό πεδίο στην ανθρώπινη φυσιολογία και ψυχολογία, που περιλαμβάνει τον εγκέφαλο, το νευρικό μας σύστημα και τις ψυχολογικές διεργασίες. Η μνήμη μας καθορίζει την ικανότητά μας να μαθαίνουμε, να σκεφτόμαστε και να εργαζόμαστε.

Μελέτες έχουν δείξει ότι η απόπτωση έχει σημαντικό αντίκτυπο στη μνήμη, ειδικά στους ηλικιωμένους. Ο ρυθμός απόπτωσης των εγκεφαλικών κυττάρων στους ηλικιωμένους επιταχύνεται σημαντικά, γεγονός που οδηγεί σε μείωση της γνωστικής ικανότητας, της ικανότητας μάθησης και της μνήμης τους.

Ωστόσο, πολλοί ερευνητές έχουν επίσης ανακαλύψει ότι ορισμένες μέθοδοι μπορούν να προωθήσουν την αναγέννηση και την ανάπτυξη των εγκεφαλικών κυττάρων και να αποτρέψουν την απόπτωση. Αυτές οι μέθοδοι περιλαμβάνουν σωστή άσκηση και δίαιτα, λήψη θεραπείας, ενεργή αντιμετώπιση του στρες κ.λπ.

Συνοψίζοντας, η σχέση μεταξύ απόπτωσης και μνήμης είναι πολύ στενή. Οι κατάλληλες μέθοδοι μπορούν να αποτρέψουν την απόπτωση των εγκεφαλικών κυττάρων, να προωθήσουν την αναγέννηση και την ανάπτυξη των εγκεφαλικών κυττάρων και να βελτιώσουν τη μνήμη και τη γνωστική ικανότητα. Ας προσέχουμε την υγεία μας, ας αντιμετωπίζουμε τη ζωή θετικά και ας έχουμε μια πιο υγιή και θετική στάση απέναντι στη ζωή! Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικό σύστημα. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Γνωρίζω για να βελτιώσετε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη

Ο θάνατος που προκαλείται από κασπάση είναι μια εξαιρετικά ελεγχόμενη διαδικασία που χρειάζεται τη συντονισμένη ενεργοποίηση πολλών παικτών για να προκαλέσει τον τελικό κυτταρικό θάνατο [114]. Χαρακτηριστικά θανάτου που μοιάζουν με απόπτωση βρίσκονται σε μοντέλα ποντικών με αμυοτροφική πλάγια σκλήρυνση (ALS), AD ή PD, αν και δεν είναι σαφές εάν πρόκειται για τον τελικό εκτελεστή της νευρωνικής κατάρρευσης [115].

Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης, τα κύτταρα έχουν αναπτύξει αρκετούς μηχανισμούς για την πρόληψη του θανάτου τους όταν δεν είναι απαραίτητο ή για την αποφυγή πρόωρου PCD. Τα κύτταρα πυροδοτούν αποτελεσματικό αποπτωτικό θάνατο μόνο όταν η ισορροπία μεταξύ μηχανισμών υπέρ ή κατά της απόπτωσης τα ωθεί προς το θάνατο.

Με βάση τα in vivo μοντέλα μας, παρατηρήσαμε ότι τα μονοπάτια της ΡΑ επάγουν αποπτωτικά μονοπάτια αλλά και τα αντι-αποπτωτικά και η ισορροπία τους οδηγεί σε έναν εναλλακτικό και άγνωστο θάνατο που δεν είναι η κλασική απόπτωση [2].

Οι τελευταίες δημοσιεύσεις στα πεδία υποδηλώνουν ότι οι κασπάσεις δρουν επίσης αναδιαμορφώνοντας το νευρικό σύστημα χωρίς να προάγουν τον κυτταρικό θάνατο [116] και η δραστηριότητά τους εξαρτάται από την υποκυτταρική τους θέση. Ως εκ τούτου, οι ενεργές μορφές των κασπασών που βρίσκονται σε νευροεκφυλιστικούς ιστούς μπορεί να έχουν μη σχετιζόμενη με το θάνατο και ο τελικός θάνατος του νευρώνα γίνεται μέσω άλλων θανατηφόρων μηχανισμών.

Η απόπτωση μπορεί να παρεμποδιστεί από τα αντι-αποπτωτικά μονοπάτια, τα οποία καθοδηγούνται από τρεις οικογένειες πρωτεϊνών: ανασταλτικές πρωτεΐνες FLICE, Bcl-2 και Αναστολείς Πρωτεϊνών Απόπτωσης (IAPs). Τα IAP ασκούν νευροπροστασία σε ένα μοντέλο ισχαιμίας [27] ή αποφεύγουν τον θάνατο του τραυματισμού του νεύρου MNs μετά από νεογνικά στάδια [28]. Τα IAPs προτείνεται να είναι υπεύθυνα για την απόφραξη του νευρωνικού θανάτου μετά από αξονοτομή κατά την ενηλικίωση [29].

Στην ίδια κατεύθυνση, η μεταφραστική τροποποίηση του X-linked–IAP (XIAP), η οποία εμποδίζει τη λειτουργία του κατά της κασπάσης3, έχει περιγραφεί ως συνεισφέρουσα στην παθογένεση της PD [117].

Η ισχαιμική προετοιμασία, η οποία μειώνει εν μέρει τις επιβλαβείς επιπτώσεις της ισχαιμίας, δρα μέσω των IAPs και επιτρέπει στα κύτταρα να επιβιώσουν μετά την ενεργοποίηση του καταρράκτη κασπάσης [30].

Τα IAP επίσης μεσολαβούν στην επίδραση υπέρ της επιβίωσης του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τα νευρογλοιακά κύτταρα (GDNF) στα MNs μετά από αξονοτομή νεογνών [28]. Άλλες μοριακές οδοί που αποφεύγουν τον κυτταρικό θάνατο ρυθμίζοντας τις προ-αποπτωτικές πρωτεΐνες είναι οι εξωκυτταρικές κινάσες που ρυθμίζονται με σήμα (ERK) και το AKT.

Υπό αυτή την έννοια, η οδός AKT έχει περιγραφεί ως παίκτης υπέρ της επιβίωσης εμποδίζοντας την απόπτωση [31]. Το AKT αναστέλλει τον επαγωγέα απόπτωσης p53 προάγοντας την αποδόμησή του και ως εκ τούτου μπλοκάρει τις προ-αποπτωτικές του ικανότητες [32-34].

Διαφορετικά, οι κασπάσες μπορούν να αναστέλλουν την ΑΚΤ με τη διάσπασή της, η οποία υποδεικνύει μια λεπτομερή ρύθμιση της κυτταρικής επιβίωσης και θανάτου [118]. Από την άλλη πλευρά, η δραστηριότητα AKT φωσφορυλιώνει τους παράγοντες μεταγραφής της πρωτεΐνης O(FOXO) του Forkhead box. Σχετίζονται με την απόπτωση [119] και οι τροποποιήσεις τους έχουν ως αποτέλεσμα αυξημένη κυτταρική επιβίωση [35].

Η εξαρτώμενη από AKT φωσφορυλίωση των FOXO αποφεύγει την είσοδο στον πυρήνα, αποτρέποντας την επαγωγή προ-αποπτωτικών γονιδίων όπως ο Bcl-2-αλληλεπιδρών μεσολαβητής κυτταρικού θανάτου (BIM) ή η πρωτεΐνη που αλληλεπιδρά με Bcl-2 δεκαεννέα kilodalton 3 (Bnip3) [119–121].

Από την άλλη πλευρά, οι μετα-μεταβιβαστικές τροποποιήσεις του FOXO συντονίζουν το μεταγραφικό τους δίκτυο εντός του κυττάρου, μετακινώντας το προς την επαγωγή αυτοφαγίας αντί για απόπτωση [54,121-123].

Ως εκ τούτου, η ειδική διαμόρφωση της οικογένειας FOXO είναι νέα οδός για την προώθηση της επιβίωσης των νευρώνων αναστέλλοντας την απόπτωση [54,124]. Τέλος, η νευρωνική δραστηριότητα είναι επίσης ένας προαγωγέας της αντι-απόπτωσης από την ανοδική ρύθμιση των εξαρτώμενων από το NMDA αντι-αποπτωτικών γονιδίων [125,126].

Μερικά από αυτά τα ρυθμισμένα προς τα πάνω γονίδια επιτρέπουν στα μιτοχόνδρια να γίνουν πιο ανθεκτικά στο στρες [126], βοηθώντας το κύτταρο να επιβιώσει από την προσβολή.

3.4. Επανασύνδεση από την Anti-Anoikis

Η αλληλεπίδραση μεταξύ του κυττάρου και της εξωκυτταρικής μήτρας (ECM) είναι απαραίτητη για τη σωστή λειτουργική ενσωμάτωσή του μέσα στον ιστό. Όταν αποτρέπεται αυτή η διασταύρωση, το κύτταρο πεθαίνει μέσω ενός PCD που ονομάζεται ανοικίς, το οποίο μοιράζεται μονοπάτια με απόπτωση.

Είναι ενδιαφέρον ότι η διάσπαση των εγγενών προγραμμάτων ανοϊκής προσδίδει κακοήθεια στα καρκινικά κύτταρα, δίνοντάς τους αρκετή κυτταρική ανθεκτικότητα για να διαφύγουν και να προσκολληθούν ξανά σε άλλους ιστούς χωρίς να πεθάνουν [127,128].

Οι κύριοι τελεστές αυτών των αλληλεπιδράσεων είναι οι πρωτεΐνες ιντεγκρίνης, οι οποίες σχηματίζονται από το συνδυασμό και υπομονάδων. Αυτός ο συνδυασμός θα καθορίσει την εξειδίκευση του συνδέτη και την ενδοκυτταρική σηματοδότηση. Τα σήματα ECM μεταδίδονται στους νευρώνες μέσω ιντεγκρινών, που είναι απαραίτητα για το σχήμα των κυττάρων, την επιβίωση, την κινητικότητα, τον πολλαπλασιασμό, την ανάπτυξη, τη νευρωνική συνδεσιμότητα και τη συναπτική πλαστικότητα [129].

Οι ιντεγκρίνες είναι επίσης σημαντικές για την ενδοκυτταρική σηματοδότηση των αυξητικών παραγόντων [130], οι οποίοι είναι γνωστοί ρυθμιστές της νευρωνικής επιβίωσης αναστέλλοντας τους μηχανισμούς υπέρ του θανάτου.

1 υπομονάδα ιντεγκρίνης είναι απαραίτητη για την κυτταρική αλληλεπίδραση και η απόφραξή της είναι επαρκής για να πυροδοτήσει την ανοϊκή [36] και την απόπτωση των νευρώνων [131]. Επιπλέον, η ενδοκυτταρική σηματοδότηση αυτής της υπομονάδας σχετίζεται με την επιβίωση των κυττάρων του αμφιβληστροειδούς γαγγλίου [132] και τα ελαττώματα τους υπάρχουν σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές [133].

Ωστόσο, τα κύτταρα έχουν αναπτύξει υπορουτίνες κατά της ανοϊκής για την εξουδετέρωση του θανάτου, οι οποίες ξεκινούν από κινάσες τυροσίνης, μικρές GTPάσες [128], NF-κB [134], PI3K/AKT, πρωτοογκογονίδιο τυροσίνης-πρωτεϊνικής κινάσης (Src) ή άξονες ERK και αυτοφαγία [135,136].

Το NF-κB ρυθμίζει την αντι-ανοικία ενεργοποιώντας αντι-αποπτωτικές πρωτεΐνες όπως το Bcl-2 και το IAP1 [135], εν τω μεταξύ, ο ρόλος του PI3K/AKT στην κυτταρική επιβίωση είναι ευρέως τεκμηριωμένος και συμβάλλει στην επιβίωση των διαφοροποιημένων κυττάρων [36,37] . Η αποκόλληση της ECM προκαλεί επίσης αυτοφαγία, η οποία είναι ένας αυτοπροστατευτικός μηχανισμός που οδηγεί σε παράκαμψη απόπτωσης [135]. Αυτά τα αποδεικτικά στοιχεία υποδηλώνουν και πάλι ένα περίπλοκο δίκτυο μεταξύ αυτοπροστατευτικών μηχανισμών. Η ανοϊκή είναι επίσης παρούσα στον νευρωνικό θάνατο μετά από TBI λόγω της αύξησης της μεταλλοπρωτεϊνάσης μήτρας (MMP) που καταστρέφει τις πρωτεΐνες ECM [137].

Η έκφραση και τα επίπεδα της MMP τροποποιούνται μετά από νευροτραύμα και έχουν διαφορετικούς ρόλους στον εκφυλισμό των νευραξόνων, στη γλοιακή ουλή και στη συναπτική αναδιαμόρφωση. Όσον αφορά την επιβίωση των νευρώνων, η αναστολή του MMP9 ασκεί προστατευτικά αποτελέσματα στην εγκεφαλική ισχαιμία μέσω της μείωσης της αποδόμησης της λαμινίνης [38]. Τα MMPs εμπλέκονται επίσης στον νευροεκφυλισμό [138].

Πρόσφατες μελέτες περιέγραψαν ότι η αναστολή του MMP9 έχει προστατευτικά αποτελέσματα στην κινητική μονάδα από ένα μοντέλο ποντικών ALS [39,40] και σε μοντέλα AD [41]. Επομένως, οι θεραπείες για την αναστολή συγκεκριμένων MMPs θα διατηρήσουν έμμεσα το πρόγραμμα κατά της ανοϊκής εντός των νευρώνων διευκολύνοντας την επιβίωσή του.

3.5. Κυτοσκελετός και Μηχανοκίνητοι Μεταφορείς

Ο νευρωνικός κυτταροσκελετός αποτελείται από τρία διαφορετικά δομικά σύμπλοκα: μικροσωληνίσκους (MTs), ενδιάμεσα νήματα (IF) και μικρονημάτια ακτίνης. Έχουν διαφορετικές κυτταρικές λειτουργίες: Η ΜΤ ρυθμίζει τη δυναμική των νευρίτη και δενδρίτη [139], η ακτίνη είναι υπεύθυνη για τη μορφολογία των κυττάρων [140] και το IF οδηγεί τη μηχανική και σταθερότητα στη δομή του κυτταροσκελετού [141].

Ελαττώματα στα δομικά συμπλέγματα παρατηρούνται σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, περιφερικές νευροπάθειες και συναπτική δυσλειτουργία και οδηγούν σε απώλεια ώριμης σπονδυλικής στήλης [141-146].

Η δυναμική των MTs είναι μια εξαιρετικά ελεγχόμενη διαδικασία και η ανισορροπία της μπορεί να έχει καταστροφικές συνέπειες για την επιβίωση των νευρώνων ή την απόδοση του νευράξονα [142], ενώ η σταθεροποίησή της μπλοκάρει τον νευρωνικό θάνατο [147] και επιταχύνει την ανάπτυξη των νευραξόνων στο κεντρικό νευρικό σύστημα [148].

Πιο αναλυτικά, οι κυτταροσκελετικές δομές είναι οι σιδηρόδρομοι, ενώ οι πρωτεΐνες κινητήρα θεκινεσίνης και dynein είναι τα τρένα που μεταφέρουν το φορτίο με πρόσθια ή ανάδρομη μεταφορά, αντίστοιχα. Επομένως, τα κινητικά συμπλέγματα είναι επίσης απαραίτητα για την επιβίωση των νευρώνων.

Η οικογένεια κινεσίνης σχηματίζεται από τα μέλη της κινεσίνης-1 (ιστορικά ονομαζόμενη KIF5c) και της κινεσίνης-3 (KIF1A, KIF1B και KIF1B) [149]. Το KIF5c είναι εμπλουτισμένο σε MNs [150] και η γενετική του αφαίρεση συνδέεται με ασθένειες ΜΝ και παράλυση [149,151].

Έχει πρόσφατα υπονοηθεί στην παθογένεση της ALS [152]. Η διαταραχή της αλληλεπίδρασής του με τα ΜΤ οδηγεί σε εκφυλισμό νευραξόνων και επακόλουθο νευρωνικό θάνατο [153].

Η διαταραχή του KIF5c οδηγεί σε διαταραχές της μιτοχονδριακής δυναμικής, που έχει ως αποτέλεσμα την επιβίωση των νευρώνων ή τον θάνατο ανάλογα με τα ερεθίσματα. Επιπλέον, το KIF5c ρυθμίζει με ακρίβεια τη μιτοχονδριακή λειτουργία, μετατρέποντας σε κυτταρική υγεία (βλ. παρακάτω, Ενότητα 3.6.) [42], και η διαμόρφωσή του μπορεί να προάγει τη νευροπροστασία. Τα πρωτεϊνικά συσσωματώματα, όπως το αμυλοειδές, έχουν επιζήμια επίδραση στη σταθερότητα του KIF5a, οδηγώντας σε εξασθενημένη κίνηση και λειτουργία των μιτοχονδρίων [154].

Οι ανάδρομες πρωτεΐνες ασκούν επίσης νευροπροστασία. Είναι οι δυνεΐνες και είναι πολυπρωτεϊνικά σύμπλοκα που σχηματίζονται από διαφορετικές πρωτεΐνες, με την κόλλα p150 (dynactin1/DCNT1) να είναι οι πιο άφθονες υπομονάδες.

Μια δυσλειτουργική υπομονάδα δυναμακτίνης 1 (DCTN1) έχει χρησιμοποιηθεί ως μοντέλο ποντικών ALS και η μετάλλαξή της προκαλεί μια ελαττωματική αξονική μεταφορά που οδηγεί σε φαινότυπο τύπου ALS σε ποντίκια [155,156].

Τα ποντίκια KO εμφανίζουν ΜΝθάνατο εξαρτώμενο από την ηλικία, ο οποίος συνοδεύεται από απόφραξη αυτοφαγίας [157]. Το DCTN1 έχει σαφή ρόλο στη μεταφορά αυτοφαγικών κενοτοπίων εντός του νευρωνικού σώματος και η διαταραχή του προκαλεί συσσώρευση αμφισωμάτων στους απομακρυσμένους άξονες, οδηγώντας σε φαινότυπο που μοιάζει με AD [158].

Η λυσοσωμική πρωτεΐνη που αλληλεπιδρά με dyneinadaptor Rab (RILP) διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην αυτοφαγοσωματοβιογένεση και τη μεταφορά και η αναστολή της προκαλεί συσσώρευση αυτοφαγικής διεργασίας [44]. Συνολικά, έχει παρατηρηθεί ότι η δυσλειτουργία της MT, μαζί με την κινεσίνη και την τοπική διέγερση δυσλειτουργία, η οποία προκαλεί αυτοφαγοσυσσώρευση και προσυναπτική δυστροφία στην AD [159].

Η υπερέκφραση του ινοστεοκλάστη DCTN1 αποτρέπει τον αποπτωτικό θάνατο, υποδηλώνοντας ότι οι κινητικές πρωτεΐνες διαδραματίζουν επίσης ρόλο στην αποφυγή του κυτταρικού θανάτου σε άλλους κυτταρικούς τύπους και ιστούς [43]. Συνοπτικά, μείωση της αξονικής μεταφοράς υπάρχει σε πολλές νευροεκφυλιστικές ασθένειες και μετά από τραυματισμό του νευρικού συστήματος. Αυτό το ελάττωμα θα έχει ως αποτέλεσμα αλλοιώσεις στη δομή του MT ή/και στους μοριακούς κινητήρες που απαιτούνται για την αξονική μεταφορά [5].

Η σωστή αξονική μεταφορά είναι κρίσιμη για τη φυσιολογική λειτουργία των νευρώνων και οι βλάβες αυτής της διαδικασίας συμβάλλουν στη νευρωνική κατάρρευση. Η ενίσχυση του μηχανισμού μεταφοράς του κυττάρου, είτε με τη σταθεροποίηση του κυτταροσκελετού είτε με την ενίσχυση των επιπέδων/δραστηριότητας της κινητήριας πρωτεΐνης, έχει αποδειχθεί ότι είναι νευροπροστατευτική αποκαθιστώντας μια σωστή ροή αυτοφαγίας εντός του νευρώνα [5].

3.6. Μιτοχονδριακή Καλή Λειτουργία

Η λειτουργία των νευρώνων εξαρτάται από την ισορροπία ενέργειας και ασβεστίου (Ca2+), επομένως η απόδοση των μιτοχονδρίων είναι ζωτικής σημασίας για αυτούς. Τα μιτοχόνδρια δεν είναι στατικά οργανίδια. Αλλάζουν σχήμα, μέγεθος, αριθμό ή εντοπισμό μέσα στο κύτταρο και μπορούν να συντηχθούν ή να διαιρεθούν με σχάση για να προσαρμοστούν στην κυτταρική ζήτηση.

Παράγουν ενέργεια μέσω του κύκλου τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA) και οξειδωτικής φωσφορυλίωσης (OXPHOS) μέσω της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC). Η ενεργοποίηση του OXPHOS θα οδηγήσει σε ROS, το οποίο έχει ένα ευρύ φάσμα λειτουργιών (διαφοροποίηση, αυτοφαγία, ανοσοαπόκριση) σε φυσιολογικές επίπεδα [160] και αξονική αναγέννηση [60].

Ωστόσο, σε υπερφυσιολογικά επίπεδα, τα ROS είναι επιβλαβή επειδή προκαλούν βλάβες στα λιπίδια, το DNA και τις πρωτεΐνες.

Αυτές οι αλλαγές έχουν συνδεθεί με νευροεκφυλιστικές ασθένειες, SCI και TBI. Τα μιτοχόνδρια λειτουργούν επίσης ως βασικός ρυθμιστής της επιβίωσης των νευρώνων μέσω της εμπλοκής τους σε μονοπάτια που ρυθμίζουν τον νευρωνικό θάνατο.

For more information:1950477648nn@gmail.com