Αναδυόμενο Χαρακτηριστικό Μικροπεριβάλλοντος Γλοιώματος στην Αποφυγή Ανοσίας: Βασική Έννοια Μέρος 2

Ανεργία Τ-κυττάρων

Το GBM έχει αποδειχθεί ότι εξαντλεί τα Τ κύτταρα και τα απευαισθητοποιεί στην παρουσία του όγκου [103]. Αυτή η θεωρία βασίστηκε σε ευρήματα σε περιπτώσεις λοίμωξης από τον ιό της χρόνιας λεμφοκυτταρικής χοριομηνιγγίτιδας (LCMV) [104, 105], αλλά τώρα έχει αποδειχθεί ότι εμφανίζεται και στον καρκίνο [106]. Πολλοί ανασταλτικοί υποδοχείς ρυθμίστηκαν προς τα πάνω μετά από χρόνια έκθεση σε αντιγόνο [107]. Οι αναστολείς σημείων ελέγχου μπλοκάρουν τα ανασταλτικά σήματα που ρυθμίζουν τα λεμφοκύτταρα. Μεταξύ των ρυθμιζόμενων ανασταλτικών υποδοχέων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου είναι η κυτταροτοξική πρωτεΐνη 4 που σχετίζεται με τα Τ-λεμφοκύτταρα (CTLA-4), η PD-1 και η PD-L1 (Εικ. 2), οι οποίοι έχουν εγκριθεί από ο FDA ως θεραπεία με βάση τα Τ-κύτταρα για τον καρκίνο [108].

Πρώτον, η ανοσία είναι ένα από τα κύρια αμυντικά συστήματα του σώματός μας έναντι λοιμώξεων και ασθενειών. Όταν το ανοσοποιητικό μας σύστημα λειτουργεί σωστά, μπορεί να εντοπίσει και να καταστρέψει αποτελεσματικά ιούς και βακτήρια, προστατεύοντας το σώμα μας από αυτά. Ωστόσο, όταν το ανοσοποιητικό μας σύστημα εξασθενεί, γινόμαστε ευάλωτοι σε μια ποικιλία ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της χοριομηνιγγίτιδας.

Επομένως, η διατήρηση επαρκούς ανοσίας είναι πολύ σημαντική για την πρόληψη της χοριομηνιγγίτιδας. Υπάρχουν κάποιοι τρόποι βελτίωσης του ανοσοποιητικού, όπως καλές διατροφικές συνήθειες, επαρκής ανάπαυση, μέτρια άσκηση, μείωση του άγχους, διακοπή του καπνίσματος κ.λπ. Επιπλέον, μπορούμε επίσης να προλάβουμε ορισμένες ασθένειες μέσω του εμβολιασμού, συμπεριλαμβανομένης της χοριομηνιγγίτιδας.

Φυσικά, εάν έχετε ήδη χοριομηνιγγίτιδα, η έγκαιρη θεραπεία είναι επίσης πολύ σημαντική. Η έγκαιρη λήψη μέτρων θεραπείας μπορεί να μειώσει τη διάρκεια της νόσου και να μειώσει την εμφάνιση επακόλουθων. Ταυτόχρονα, δώστε προσοχή στην ξεκούραση, τη διατήρηση της καλής διατροφής και τη διατροφή για να βοηθήσετε το σώμα να ανακάμψει γρήγορα.

Συμπερασματικά, η χοριομηνιγγίτιδα σχετίζεται στενά με την ανοσία. Η διατήρηση επαρκούς ανοσίας και τα προληπτικά μέτρα είναι σημαντικά μέσα για την πρόληψη της χοριομηνιγγίτιδας. Ταυτόχρονα, για τους ασθενείς που είναι ήδη άρρωστοι, η έγκαιρη θεραπεία είναι επίσης καθοριστική. Ας δώσουμε προσοχή στην υγεία, ας διατηρήσουμε έναν καλό τρόπο ζωής, ας προλάβουμε και θεραπεύουμε ασθένειες και ας καλωσορίσουμε ένα λαμπρό μέλλον. Από αυτή την άποψη, το Xu Ya μας μπορεί να βελτιώσει την ανοσία και το cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία, επειδή η πάστα κρέατος έχει επίσης αντι-ιικές και αντικαρκινικές επιδράσεις, που μπορούν να ενισχύσουν την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να καταπολεμά και να βελτιώσει την ανοσία του σώματος.

Κάντε κλικ στα οφέλη για την υγεία του κιστανάκι

Το PD-1 είναι ένας επιφανειακός υποδοχέας που χρησιμεύει ως ανοσολογικό σημείο ελέγχου. Αυτός ο υποδοχέας εκφράζεται στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων, των ΝΚ κυττάρων, των Β λεμφοκυττάρων, των μακροφάγων, των DCs και των μονοκυττάρων [109]. Το PD-1 καταστέλλει τις φλεγμονώδεις δραστηριότητες των κυττάρων του ανοσοποιητικού όταν συνδέεται με τον συνδέτη του, τον PD-L1 [110]. Ο Nduom και οι συνεργάτες του εξέτασαν την έκφραση του PD-L1 σε 94 ασθενείς και ανακάλυψαν ότι ήταν ένας κακός προγνωστικός παράγοντας για το GBM [111]. Ωστόσο, ο Wang και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν δεδομένα μεταγραφής για να αξιολογήσουν 976 δείγματα γλοιώματος και ανακάλυψαν ότι η έκφραση PD-L1 συνδέθηκε θετικά με υψηλότερη ταξινόμηση γλοιώματος του ΠΟΥ (Εικ. 3) [112].

Η 3-κινάση της φωσφοϊνοσιτίδης (PI3K), η AKT [113] και ο στόχος της ραπαμυκίνης σε θηλαστικά (mTOR) φαίνεται να επηρεάζουν την έκφραση PD-L1 (οδός PI3K/AKT/mTOR) [114]. Επιπλέον, αυτή η οδός είναι γνωστό ότι ρυθμίζει διάφορα άλλα χαρακτηριστικά του καρκίνου για τη βελτιστοποίηση της επιβίωσης του όγκου [115]. Όπως υποδεικνύεται από μια μελέτη σε στρωματικούς όγκους του γαστρεντερικού συστήματος, η PD-1/PD-L1 πιστεύεται ότι προάγει το CD8 συν απόπτωση [116]. Η οδός σηματοδότησης MAPK είναι ένας μηχανισμός σηματοδότησης που συμβάλλει στις ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες του γλοιώματος. Πρόσφατη έρευνα έχει δώσει μεγαλύτερη προσοχή στη σχέση μεταξύ του άξονα PD-1/ PD-L1 και της οδού MAPK. Ο Stutvoet και οι συνεργάτες του απέδειξαν ότι η αναστολή της οδού MAPK μείωσε την επαγωγή της πρωτεΐνης PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα από τον επιδερμικό αυξητικό παράγοντα (EGF) και την ιντερφερόνη (IFN) [117]. Πράγματι, η IFN- που απελευθερώνεται από λεμφοκύτταρα που διογκώνουν όγκους (TIL) είναι ένας ισχυρός ενεργοποιητής της έκφρασης PD-L1 στο γλοίωμα [108].

Ανοσοκατασταλτική στρατολόγηση Τ-κυττάρων με χρήση χημειοκινών

Οι CXCR2 και CXCL8 είναι δύο από τις πιο διαδεδομένες χημειοκίνες στο μικροπεριβάλλον του γλοιώματος [118]. Η ανοδική ρύθμιση και των δύο υποδοχέων χημειοκίνης βρέθηκε να σχετίζεται με κακή έκβαση [118]. Τα GBM εκφράζουν υψηλά επίπεδα CXCR2 που είναι γνωστά κυρίως για τον ρόλο του στην αγγειογένεση [119]. Το CXCL8, από την άλλη πλευρά, οδηγεί σε τοπική και συστηματική ανοσοκαταστολή [120] που επιτρέπει στο GBM να αποφύγει την ανοσοεπιτήρηση του ξενιστή. Η συστηματική ανοσοκαταστολή που σχετίζεται με το GBM συνδέεται με την αύξηση των ανοσοκατασταλτικών Τ κυττάρων, όπως τα Tregs και τα κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή (MDSC) [121, 122]. Τα MDSC ασκούν την επίδρασή τους καταστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό και την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων. Τα MDSC ρυθμίζουν τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις στον φυσιολογικό πληθυσμό, επομένως, αποτρέπουν την αυτοάνοση ασθένεια [123, 124]. Η έκφραση CXCL8 από το GBM έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει την είσοδο των MDSC στο περιβάλλον του όγκου μέσω του υποδοχέα CXCR2 [125].

Ρυθμιστικά Τ-κύτταρα (Tregs) και απόπτωση Τ-κυττάρων

Πολυάριθμες μελέτες για πολλές μορφές καρκίνου έχουν αποδείξει ότι οι Tregs εμπλέκονται στην ανοσοκαταστολή [126, 127]. Τα Tregs είναι ένα φυσιολογικό κλάσμα CD4 συν Τ κυττάρων που αναστέλλουν τη λειτουργία των Τ και Β κυττάρων [128, 129], έξι διαφορετικών DCs [130-132], μονοκυττάρων ή μακροφάγων [132] και κυττάρων ΝΚ [133, 134]. Το Functional Tregs εκφράζει τα CD4 plus, CD25 plus και Foxp3 [126]. Μέσα στο μικροπεριβάλλον του γλοιώματος, τόσο ο αριθμός όσο και η λειτουργία των CD4 συν Τ κυττάρων μειώνονται, με ασυνήθιστα υψηλό ποσοστό Tregs [135].

Μια εξαρτώμενη από τον χρόνο αύξηση των Tregs παρατηρήθηκε σε όγκους εγκεφάλου σε μια in vivo έρευνα [136]. Ο Hussain και οι συνεργάτες του απομόνωσαν και επισήμαναν ανοσοκύτταρα από ανθρώπινο ιστό γλοιοβλαστώματος για να προσδιορίσουν τους φαινότυπους τους [26]. Ανακάλυψαν ότι τα ειδικά για το γλοίωμα CTL ήταν φαινοτυπικά CD8 plus και CD25-, υποδεικνύοντας ότι ήταν ανενεργά. Η πλειονότητα των Τ-λεμφοκυττάρων στο γλοίωμα ήταν CD4 plus, υποδεικνύοντας κυριαρχία του Treg, όπως αποδεικνύεται από τη θετική ενδοκυτταρική χρώση για το Foxp3 [26]. Μια άλλη μελέτη συνέκρινε το GBM και τον φυσιολογικό εγκεφαλικό ιστό και ανακάλυψε ότι το CD4 συν CD25 συν Foxp3 συν Tregs υπήρχαν μόνο στον ιστό GBM [137]. Η χημειοκίνη CXCR2 προκαλεί μετανάστευση Treg στο μικροπεριβάλλον του γλοιώματος [138].

Το Tregs έχει αποδειχθεί ότι πυροδοτεί τον θάνατο των Τ-κυττάρων in vitro. Τα Τ-κύτταρα αναπτύχθηκαν με Tregs για 72 ώρες και η απόπτωση αποδείχθηκε χρησιμοποιώντας ηλεκτρονική μικροσκοπία μετάδοσης [139]. Έχουν αναπτυχθεί πολυάριθμες υποθέσεις για να εξηγήσουν πώς οι Tregs πυροδοτούν τον θάνατο των Τ-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της ακατάλληλης ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων [140-142] και της στέρησης των Τ κυττάρων από κυτοκίνες [139]. Η πρώτη μέθοδος ευνοεί την επιθετική απόπτωση, ενώ η δεύτερη ευνοεί την ήσυχη απόπτωση. Η απόπτωση που προκαλείται από στέρηση κυτοκίνης ανακαλύφθηκε προκλινικά όταν οι κυτοκίνες υπέρ της επιβίωσης προστάτευσαν τα Τ κύτταρα έναντι της απόπτωσης. Επιπλέον, αποδείχθηκε ότι τα Τ κύτταρα πεθαίνουν σταδιακά σε 3-4 ημέρες και όχι αμέσως όπως στην κυτταρόλυση. Επιπλέον, μια in vitro έρευνα έδειξε ότι η συγκέντρωση των κυτοκινών ήταν χαμηλότερη σε καλλιέργειες που περιείχαν Tregs από ό,τι σε καλλιέργειες που περιείχαν Τ κύτταρα ελέγχου [139].

Ένας άλλος τρόπος για τα Τ κύτταρα να υποστούν απόπτωση είναι μέσω της οδού που διαμεσολαβείται από Fas. Το GBM εκφράζει τον συνδέτη Fas (CD95L) στην επιφάνειά του, ο οποίος προκαλεί θάνατο των Τ-κυττάρων κατά τη σύνδεση με Fas (CD95/APO-1) στα Τ κύτταρα [143]. Η απόπτωση που προκαλείται από Fas είναι μια καλά εδραιωμένη έννοια του κυτταρικού θανάτου. Όταν το Fas συνδέεται με τον συνδέτη του, στρατολογεί πρωτεΐνες που σχετίζονται με Fas στο DD (FADD). Αυτή η πρωτεΐνη είναι υπεύθυνη για τον θάνατο των κυττάρων με τη στρατολόγηση κασπάσης-8 και κασπάσης-10 [144]. Μια άλλη μέθοδος απόπτωσης Τ-κυττάρων εμφανίζεται όταν το CD70 σε κύτταρα GBM αλληλεπιδρά με το CD27 στα Τ κύτταρα. Έχει αποδειχθεί ότι η αναστολή αυτής της σύνδεσης προστατεύει εν μέρει τα Τ κύτταρα έναντι του θανάτου που προκαλείται από τα κύτταρα GBM [145].

Εξωκυτταρική μήτρα

Πολυάριθμοι συμπαγείς όγκοι περιέχουν άφθονα μόρια εξωκυτταρικής μήτρας (ECM), συμπεριλαμβανομένων των ινωδών κολλαγόνων, της φιμπρονεκτίνης, της ελαστίνης και των λαμινινών [146]. Έως και το 60 τοις εκατό της μάζας πολλών όγκων αποτελείται από εξωκυτταρική μήτρα [146]. Τα ίδια τα καρκινικά κύτταρα, αλλά σε ακόμη μεγαλύτερο βαθμό, οι ινοβλάστες που σχετίζονται με τον καρκίνο (CAFs) είναι η πηγή αυτών των μορίων ECM [147]. Τα CAF υποστηρίζουν καρκινικά κύτταρα μέσω παρακρινικού παράγοντα προερχόμενου από στρωματικά κύτταρα (SDF1) και σημάτων μετασχηματισμού του αυξητικού παράγοντα βήτα (TGF), συμβάλλοντας όχι μόνο σε έναν πιο κακοήθη φαινότυπο όγκου οδηγώντας τη μετάβαση από επιθηλιακό σε μεσεγχυματικό (EMT). αλλά και πρόκληση παραγωγής κολλαγόνου και άλλων μορίων ECM [148].

Το προφίλ μοριακής έκφρασης μπορεί να υποδιαιρέσει πολλούς καρκίνους που προέρχονται από τον ίδιο ιστό [148]. Αυτοί οι μοριακοί υπότυποι παρέχουν πολλές πληροφορίες σχετικά με το μεταβολισμό του όγκου, τη δυσρύθμιση των οδών επιβίωσης και απόπτωσης και την παρουσία ή απουσία συγκεκριμένων πρωτεϊνών [148]. Σε πολλούς καρκίνους, το προφίλ έκφρασης των γονιδίων που σχετίζονται με την ECM είναι επίσης ένας πολύτιμος προγνωστικός παράγοντας [148]. Εκτός από τους δείκτες ανοσοκαταστολής, η υψηλή έκφραση των Col3a1, Col4a1 και Col5a2 σχετίζεται με κακή πρόγνωση στο γλοιοβλάστωμα [148].

Αναπόφευκτα, η εμφάνιση μετάστασης επηρεάζει τις θεραπευτικές επιλογές και τα θεραπευτικά αποτελέσματα. Το EMT σχετίζεται τόσο με αυξημένη μετάσταση όσο και με χημειοαντίσταση. Το EMT στον καρκίνο σχετίζεται με την ανάπτυξη ιδιοτήτων που μοιάζουν με βλαστοκύτταρα [149]. Η απώλεια της επιθηλιακής πόλωσης, η οποία συνδέεται με την αγκύρωση των επιθηλιακών στρωμάτων σε μια βασική μεμβράνη, είναι χαρακτηριστική του EMT [149]. Επιπλέον, το ECM είχε ρόλο στην εισβολή γλοιώματος. Οι γλυκοζυλιωμένες πρωτεογλυκάνες θειικής χονδροϊτίνης (CSPG), ένα κύριο συστατικό της ECM στον εγκέφαλο συμβάλλουν στην πρόκληση εισβολής γλοιώματος.

Εξωσώματα

Τα εξωσώματα παίζουν ζωτικό ρόλο στην αποφυγή της ανοσίας και στην πρόκληση εξέλιξης του όγκου. Τα εξωσώματα, που απελευθερώνονται από τα DCs, εκφράζουν καρκινικά ή διεγερτικά αντιγόνα για να ενεργοποιήσουν τις κυτταροτοξικές αποκρίσεις των Τ-κυττάρων [32]. Προηγούμενες μελέτες έχουν διερευνήσει τον κρίσιμο ρόλο των εξωσωμάτων που προέρχονται από όγκους έναντι της ανοσίας. Τα εξωσώματα, που απελευθερώνονται από εξασθενημένα DCs, τείνουν να έχουν μεγαλύτερη επίδραση στην υποξία. Τα εξωσώματα που απελευθερώνονται από υποξικά μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα που προέρχονται από μυελό των οστών (BMSCs) στο TEM προκαλούν εισβολή καρκινικών κυττάρων και επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση [150]. Τα εξωσώματα συμβάλλουν επίσης στον πολλαπλασιασμό, την εισβολή και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων της ανθρώπινης ομφαλικής φλέβας στο πλακώδες καρκίνωμα του οισοφάγου υπό υποξία [151]. Στα γλοιώματα, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι οι εξωσωματικές συνδέσεις 43 (Cx43) συμβάλλουν στην αγγειογένεση του γλοιώματος που προκαλείται από εξωσώματα υπό υποξία [152]. Επιπλέον, τα εξωσώματα που προέρχονται από υποξικό γλοιοβλάστωμα διαταράσσουν τη διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB) ​​[153].

Συζήτηση

Γενικά, τα σφάλματα στο γονιδίωμα ενός κυττάρου είναι η αιτία της ανάπτυξης και του σχηματισμού νεοπλασματικών κυττάρων. Το μικροπεριβάλλον του όγκου περιέχει αρκετούς παράγοντες που προάγουν και συντηρούν την ανάπτυξή του. Επιπλέον, η αντίσταση στις εφαρμοζόμενες θεραπείες είναι επίσης αποτέλεσμα της ετερογένειας του όγκου και των συνεχών αλλοιώσεων του [154, 155]. Ωστόσο, ο καρκίνος έχει αναπτύξει αρκετούς μηχανισμούς διαφυγής ανοσολογικής επιτήρησης. Αυτά περιλαμβάνουν την αποφυγή αναγνώρισης από την προς τα κάτω ρύθμιση του MHC, μειωμένη λειτουργία DC, ανοσοκατασταλτικά TAMs, αναστολή κυττάρων φυσικού φονέα (NK), ανεργία Τ-κυττάρων, ανοσοκατασταλτική στρατολόγηση Τ-κυττάρων με χρήση χημειοκινών, ρυθμιστικών Τ-κυττάρων (Tregs), Απόπτωση Τ-κυττάρων και εξωκυτταρική μήτρα. Αρκετοί από αυτούς τους μηχανισμούς ευνοούν την πρόοδο, τη δημιουργία του περιβάλλοντος τους για την κυτταρική ανάπτυξη και τον κυτταρικό θάνατο στο ευνοϊκό τους περιβάλλον [156-158]. Παρόμοια με άλλους τύπους καρκίνου, τα γλοιώματα αποδυναμώνουν το ανοσοποιητικό σύστημα μέσω διαφόρων οδών.

Η ανοσοκατασταλτική ικανότητα του γλοιώματος παίζει ζωτικό ρόλο στην επιβίωση του γλοιώματος. Τα IL-10, IL-6, TGF και PGE-2 βρέθηκαν να είναι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες στο μικροπεριβάλλον του γλοιώματος. Επιπλέον, η παρουσία του GARP, ενός επιφανειακού μορίου, επιτρέπει στο γλοίωμα να επιβιώσει για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα ενεργοποιώντας τα κύτταρα Treg [53, 112]. Επιπλέον, η εξέλιξη του όγκου που προκαλείται από το γλοίωμα εξασθενώντας την ακεραιότητα του BBB. Αυτό θα οδηγήσει σε επιτάχυνση της αγγειογένεσης και σε εξασθενημένες αρτηρίες που έχουν ως αποτέλεσμα την υποξία και προάγουν την ανάπτυξη όγκου [153, 159]. Το γλοίωμα διέκοψε επίσης την ΕΚ ως αποτέλεσμα του VEGF [43, 44]. Όλες αυτές οι οδοί είναι συχνά αλληλένδετες, με αποτέλεσμα έναν φαύλο κύκλο που προάγει την επιβίωση και την εξέλιξη του γλοιώματος. Η κατανόηση του τι συμβαίνει στο μικροπεριβάλλον του γλοιώματος και ποιοι μηχανισμοί είναι υπεύθυνοι για την ανάπτυξη και την εξέλιξη του γλοιώματος θα αποκαλύψει πώς το γλοίωμα θα μπορούσε να προστατευτεί από το ανοσοποιητικό σύστημα.

Η έννοια της ανοσοθεραπείας για GBM

Η μειωμένη έκφραση MHC στο GBM συσχετίζεται συχνά με χειρότερη πρόγνωση. Η υπορρύθμιση του MHC-I είχε προηγουμένως αποδοθεί σε επιγενετικές και μεταγραφικές δυσρυθμίσεις που εμπλέκονται στη σταθεροποίηση του NFkB, των ρυθμιστικών παραγόντων ιντερφερόνης (IRFs) και της πρωτεΐνης 5 που περιέχει τον τομέα CARD της οικογένειας υποδοχέων τύπου NOD (NLRC5). Αυτές οι δυσρυθμίσεις είναι πιθανώς αναστρέψιμες, υπονοώντας τη δυνατότητα αντιστροφής της υπορρύθμισης του MHC-I στον καρκίνο. Επιπλέον, η αναστολή STAT3, η ενεργοποίηση του STING, η χημειοθεραπεία και η ακτινοβολία μπορούν όλα να διεγείρουν την έκφραση του MHC-I [160]. Ωστόσο, υπάρχουν λίγες δοκιμές που στοχεύουν το MHC-I σε γλοιώματα.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, ο εξασθενημένος πολλαπλασιασμός DC θα επηρεάσει περαιτέρω τη λειτουργία του CTL [45]. Τα εμβόλια DC (DCVs) είναι ένας τύπος ανοσοθεραπείας που στοχεύει στην ενίσχυση των δραστηριοτήτων DC. Τα DCV περιλάμβαναν ανοσοδιεγερτικά APC που δημιουργήθηκαν in vitro χρησιμοποιώντας μονοκύτταρα CD14 καλλιεργημένα με GM-CSF και IL-4. Εν ολίγοις, τα DCV είναι DC φορτωμένα με αντιγόνα όγκου και εγχέονται στον ασθενή [161]. Αυτόλογο προϊόν λύσης όγκου, καλλιεργημένα κύτταρα όγκου από χειρουργικά δείγματα, ακτινοβολημένα αυτόλογα κύτταρα όγκου, RNA όγκου ή πεπτίδια που σχετίζονται με όγκους χρησιμοποιήθηκαν ως αντιγόνα. Σε ένα πείραμα με το εμβόλιο GBM φάσης ΙΙ, ο Wheeler και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι το 53 τοις εκατό των ασθενών με GBM εμφάνισαν 1.{8}}πλάσια αύξηση στην απόκριση κυτοκίνης μετά τον εμβολιασμό. Τα άτομα που ανταποκρίθηκαν στον εμβολιασμό έχουν μεγαλύτερη διάμεση επιβίωση από τα άτομα που δεν ανταποκρίθηκαν (642 ημέρες και 430 ημέρες) [162]. Απαιτείται μια μεγάλη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ για να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του DCV στο γλοίωμα, καθώς έχουν επίσης δημοσιευτεί αποτελέσματα που αναιρούν τα οφέλη του [162].

Στα γλοιώματα, η διήθηση ΤΑΜ κυριαρχείται από μακροφάγα Μ2 που υποστηρίζουν τον όγκο. Επειδή τα TAM απαιτούν παράγοντα διέγερσης αποικίας (CSF) για διαφοροποίηση και επιβίωση, ο BLZ945, ένας αναστολέας CSF-1, χρησιμοποιήθηκε για τη στόχευση των TAM σε μοντέλα GBM ποντικών. Η αναστολή του ΕΝΥ-1 μπορεί να μειώσει την ποσότητα των μακροφάγων Μ2, με αποτέλεσμα την υποχώρηση του όγκου [163]. Το PLX3397 είναι ένας αναστολέας του ΕΝΥ-1 που μπορεί να διασχίσει το BBB και να μειώσει τα TAM, με αποτέλεσμα την ανακούφιση της διεισδυτικότητας του όγκου σε μοντέλα ποντικών GBM [163]. Η ανοσοθεραπεία στοχευμένη σε TAMs μπορεί να είναι χρήσιμη στη θεραπεία της GBM. Ωστόσο, αυτή τη στιγμή αυτή η θεραπευτική μέθοδος εξακολουθεί να περιορίζεται σε μοντέλα in vivo [162].

Τα ΝΚ κύτταρα έχουν σημαντικές αντικαρκινικές επιδράσεις, ιδιαίτερα όταν η λειτουργία CTL είναι μειωμένη. Αν και ο αριθμός των NK κυττάρων στα GBMs θεωρείται χαμηλός, διατήρησαν κυτταροτοξική δράση [80]. Η ενίσχυση της ογκολυτικής ικανότητας των κυττάρων ΝΚ μπορεί να επιτευχθεί με την εξουδετέρωση της αναστολής τους, δηλαδή με την αποκοπή της δέσμευσης μεταξύ των μορίων MHC και των υποδοχέων ανοσοσφαιρίνης φονέων (KIRs) [95]. Ο Ishikawa και οι συνεργάτες του κατέδειξαν μείωση του όγκου του όγκου χρησιμοποιώντας αυτόλογα κύτταρα ΝΚ. Επιπλέον, πρότειναν ότι αυτή η απόκριση θα μπορούσε να ενισχυθεί με το συνδυασμό αυτόλογων ΝΚ κυττάρων με δόση IL-2 ή ακτινοθεραπεία [164]. Μια άλλη επιλογή είναι η χρήση αλλογενών κυττάρων ΝΚ, τα οποία προέρχονται από άσχετο δότη και είναι εξοπλισμένα με έναν υποδοχέα KIR που δεν είναι ικανός να αναγνωρίσει μόρια MHC κατηγορίας Ι. Στα αλλογενή κύτταρα ΝΚ, ο υποδοχέας KIR δεν αναγνωρίζει μόρια MHC όγκου, με αποτέλεσμα την απουσία αναστολής των ΝΚ κυττάρων [95].

Οι θεραπείες Anti-CTLA-4 και Anti-PD-1 έχουν μελετηθεί κυρίως σε Τ κύτταρα για τις άμεσες ανοσολογικές τους επιπτώσεις (Εικ. 2). Λόγω του ρόλου τους ως ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, οι θεραπείες που στοχεύουν το CTLA{-4 και το PD-1 υποτίθεται ότι μπορούν να "ελευθερώσουν" Τ κύτταρα από την αναστολή για την καταπολέμηση των καρκινικών κυττάρων. Το CTLA-4 (CD152) είναι ένας ανασταλτικός υποδοχέας που ρυθμίζει προς τα κάτω τη λειτουργία των Τ-κυττάρων [165, 166]. Αυτός ο υποδοχέας εκφράζεται κυρίως στα Tregs, αλλά μπορεί να ρυθμιστεί προς τα πάνω σε άλλα υποσύνολα Τ κυττάρων σε παθολογικές καταστάσεις, όπως ο καρκίνος. Το CTLA{12}} καταστέλλει το ανοσοποιητικό σύστημα έμμεσα αναστέλλοντας τα σήματα μέσω του συν-διεγερτικού υποδοχέα CD28. Το CTLA{15}} μειώνει τις ανοσολογικές αποκρίσεις σε αδύναμα αντιγόνα όπως τα αυτο- και τα αντιγόνα όγκου αυξάνοντας τον ουδό ενεργοποίησης των Τ κυττάρων [167]. Η δέσμευση του PD-1 στο PD-L1 εμπλέκεται κυρίως στην ανασταλτική ανοσολογική σηματοδότηση. Αν και η πλειονότητα των κυκλοφορούντων Τ κυττάρων στερείται PD-1, η έκφρασή τους μπορεί να διεγερθεί από την έκθεση σε κυτοκίνες, όπως IL{-2, IL-7, IL{-15, IL{ {25}} και TGF- [167].

Τα νεοαντιγόνα, τα οποία σχηματίζονται από ειδικές για τον όγκο μεταλλάξεις που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, είναι ανοσοδιεγερτικά και μπορούν να λειτουργήσουν ως ευνοϊκά αντιγόνα που βοηθούν στην απόρριψη του όγκου. Η ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και η επακόλουθη λύση του όγκου που οδηγείται από εμβόλια νεοαντιγόνων προσφέρουν μια ελκυστική στρατηγική ιατρικής ακρίβειας. Η διαδικασία ανάπτυξης ενός εξατομικευμένου εμβολιασμού νεοαντιγόνων ξεκινά με σύγκριση των γενετικών δεδομένων που λαμβάνονται από τα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMCs) και τον αποκομμένο ιστό όγκου [168]. Μετά τη χορήγηση εξατομικευμένων εμβολιασμών, τα APC έρχονται σε επαφή με τα νεοαντιγόνα που περιέχονται στο εμβόλιο, ξεκινώντας έτσι τη διαδικασία παρουσίασης του νεοαντιγόνου MHC [169]. Οι ανοσοαποκρίσεις που μεσολαβούνται από Τ κύτταρα ενεργοποιούνται όταν ένας συγκεκριμένος υποδοχέας Τ κυττάρων αναγνωρίζει ένα συγκεκριμένο νεοαντιγόνο. Επιπλέον, αυτά τα ειδικά για νεοαντιγόνα Τ λεμφοκύτταρα διαστέλλονται, κινούνται προς τη θέση του όγκου και στη συνέχεια εισέρχονται στον όγκο. Μπορούν να βρεθούν ανοσοαποκρίσεις που είναι θετικές σε CD4 (που ενισχύει την ανοσολογική απόκριση) ή θετικές CD8 (που έχει κυτταροτοξική δράση). Τα καρκινικά κύτταρα που έχουν εξαλειφθεί δημιουργούν μια προσαρμοστική ανοσολογική απόκριση μνήμης απελευθερώνοντας νεοαντιγόνα [170].

Η θετική θεραπεία Τ-λεμφοκυττάρων, η οποία συνεπάγεται την επιλογή και την ανάπτυξη ειδικών για αντιγόνο κλώνων Τ κυττάρων ex vivo, επιτρέπει την ενίσχυση της ειδικής για το αντιγόνο ανοσίας χωρίς τους in vivo περιορισμούς που σχετίζονται με τεχνικές που βασίζονται σε εμβόλια. Ενώ ορισμένες κλινικές αποκρίσεις έχουν βρεθεί σε δοκιμές εμβολίων, το εύρος της επαγόμενης απόκρισης των Τ-κυττάρων ήταν συχνά μικρό ή μη ανιχνεύσιμο και είχε φτωχή συσχέτιση με τις κλινικές αποκρίσεις. Σε σύγκριση με τις μεθόδους εμβολιασμού, οι διαδικασίες υιοθέτησης θεραπείας είναι ικανές να παρακάμψουν τους in vivo περιορισμούς που περιορίζουν το εύρος και την απληστία της στοχευμένης απόκρισης. Τα Τ κύτταρα με δεδομένη εξειδίκευση, λειτουργία και συγγένεια για έναν όγκο μπορούν να επιλεγούν in vitro και στη συνέχεια να επεκταθούν για να επιτευχθούν in vivo συχνότητες περιφερικού αίματος που είναι υψηλότερες από αυτές που επιτυγχάνονται με τα τρέχοντα σχήματα ανοσοποίησης και συνάδουν με τα επίπεδα που προβλέπονται ότι απαιτούνται για μεσολαβούν στην εξάλειψη του όγκου σε μοντέλα θεραπείας όγκων ποντικού [171].

Στα DC, λόγω της ικανότητάς τους να αποκτούν, να επεξεργάζονται και να παρουσιάζουν αντιγόνα στα Τ κύτταρα, αποτελούν κρίσιμο συστατικό της ανοσοποίησης. Ενώ τα ανώριμα DC στους περιφερικούς ιστούς αποκτούν αντιγόνα εύκολα, η παρουσίαση αντιγόνου συνήθως οδηγεί σε ανοσολογική ανοχή λόγω έλλειψης συνδιεγερτικών μορίων [172]. Η ανοσολογική ανοχή επάγεται μέσω ποικίλων μεθόδων, συμπεριλαμβανομένης της διαγραφής Τ κυττάρων και της ανάπτυξης των κυττάρων Treg [173]. Τα DC φορτωμένα με αντιγόνα που έχουν ενεργοποιηθεί (ώριμα) επάγουν τη διαφοροποίηση των αντιγονοειδικών Τ κυττάρων σε τελεστικά Τ κύτταρα με διακριτούς ρόλους και προφίλ κυτοκίνης. Η ωρίμανση του DC σχετίζεται με μια ποικιλία κυτταρικών αλλαγών, συμπεριλαμβανομένης (1) μειωμένης δραστηριότητας σύλληψης αντιγόνου, (2) αυξημένης έκφρασης επιφανειακών μορίων MHC τάξης II και συνδιεγερτικών μορίων, (3) απόκτηση υποδοχέων χημειοκίνης όπως ο CCR7 που κατευθύνουν τη μετανάστευση τους και (4) την ικανότητα να εκκρίνει διάφορες κυτοκίνες που ρυθμίζουν τη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων συμπεριλαμβανομένης της IL-12 [174].

Η τρέχουσα κατάσταση της ανοσοθεραπείας για το γλοίωμα

Το DCVax-L® έδειξε ένα καλοήθη προφίλ ασφάλειας στη μελέτη Φάσης 3, όπως έχει γίνει με συνέπεια σε προηγούμενες δοκιμές πρώιμου σταδίου και σε μια μεγάλη ομάδα ασθενών. Μια μελέτη από τον Liau και τους συνεργάτες του έδειξε ότι μόνο 7 από τους 331 ασθενείς με πρόθεση θεραπείας (ITT) εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 που σχετίζονταν τουλάχιστον πιθανώς με τη θεραπεία. Με ένα τέτοιο προφίλ ασφάλειας, το DCV φαίνεται πολλά υποσχόμενο και μπορεί ενδεχομένως να συνδυαστεί με μια σειρά από άλλες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου και των στοχευμένων θεραπειών [175].

Μια ανασκόπηση από τον Kennedy και τους συναδέλφους δείχνει ότι τα TAM στο γλοίωμα είναι ένας τρομερός εχθρός, υποστηρίζοντας μια αλλαγμένη κατάσταση ενεργοποίησης στο τοπικό μικροπεριβάλλον του όγκου που χαρακτηρίζεται από ανεπάρκειες στις λειτουργίες αντικαρκινικού τελεστή, ρύθμιση προς τα πάνω των ισχυρών ανοσοκατασταλτικών μεσολαβητών και συμμετοχή σε ογκογενείς βρόχους παρακρινής σηματοδότησης [1776. ]. Δεδομένων των αδιανόητων στοιχείων ότι τα TAMs συμβάλλουν σημαντικά στη δημιουργία και τη διατήρηση της ανοσοκαταστολής και της εξέλιξης του όγκου, είναι απίθανο να επιτευχθεί κλινικά αποτελεσματική ανοσοθεραπεία κατά των κακοήθων γλοιωμάτων μέχρι να κατανοήσουμε καλύτερα πώς να επηρεάσουμε τη λειτουργία του TAM στο τοπικό μικροπεριβάλλον του όγκου. 176].

Ο Golan και οι συνεργάτες του καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η ανοσοθεραπεία με κύτταρα ΝΚ φαίνεται να είναι μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη θεραπεία ασθενών με GBM. Επιπλέον, η χρήση τεχνικών που αυξάνουν την άμεση επαφή κυττάρου με κύτταρο μεταξύ των κυττάρων GBM και των κυττάρων ΝΚ θα μπορούσε να ενισχύσει το αντινεοπλασματικό αποτέλεσμα [177].

Ο Liu και οι συνεργάτες του κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης CTLA-4 με τα κλινικοπαθολογικά ευρήματα και της κατάστασης μετάλλαξης IDH στα γλοιώματα. Επιπλέον, το CTLA-4 συσχετίστηκε θετικά με άλλες πρωτεΐνες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό στο γλοίωμα. Απαιτούνται πρόσθετες μελέτες για την περαιτέρω διερεύνηση των μοριακών μηχανισμών που μεσολαβούν στην έκφραση CTLA-4 στα γλοιώματα και τις αποκρίσεις στη θεραπεία με αντι-CTLA-4 [178].

Η θεραπεία με CAR T-cell έχει γίνει μια επαναστατική προσέγγιση για τη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών και έχει μεγάλες δυνατότητες για όγκους εγκεφάλου. Ο Land και οι συνεργάτες του συζήτησαν τους διάφορους στόχους της θεραπείας με CAR T-cell, μεταξύ των οποίων είναι το EGFRvIII [179]. Το EGFRvIII είναι η πιο κοινή μετάλλαξη EGFR που εμφανίζεται σε περίπου 45 τοις εκατό των ασθενών με GBM [179]. In vivo, η μελέτη έδειξε ότι η στόχευση CAR T-Cell EGFRvIII βελτίωσε την επιβίωση του εν λόγω ζώου, καθώς και μείωσε τον όγκο του όγκου. Το υποκείμενο ήταν ποντίκια που εμφυτεύτηκαν με EGFRvIII-θετική κυτταρική σειρά γλοιοβλαστώματος [180].

Περιορισμοί και μελλοντικές κατευθύνσεις

Πολλαπλές επιλογές θεραπευτικού συνδυασμού πρέπει να επιβεβαιωθούν μέσω κλινικής έρευνας, η οποία θα καθιστούσε τον προσδιορισμό αποτελεσματικών θεραπευτικών συνδυασμών σημαντικά πιο δύσκολο και δαπανηρό καθώς αυξάνεται ο αριθμός των θεραπειών που στοχεύουν τις διάφορες πτυχές του TME. Για τη βελτίωση της πρόγνωσης του γλοιώματος υψηλού βαθμού, θα μπορούσαν να χορηγηθούν καινοτόμες θεραπείες που στοχεύουν πολλαπλές πτυχές του TME παράλληλα με τις τυπικές θεραπείες.

συμπέρασμα

Μέσω μιας ποικιλίας μηχανισμών, τα υψηλού βαθμού γλοιώματα είναι ικανά να αποφύγουν την ανοσοεπιτήρηση. Αυτή η εξαιρετική ικανότητα μπορεί να είναι ένας από τους λόγους πίσω από την κακή πρόγνωση του γλοιώματος παρά τις τακτικές θεραπείες. Ως εκ τούτου, οι μελλοντικές προσπάθειες για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών μεθόδων που στοχεύουν ταυτόχρονα πολλαπλές περιοχές αλληλεπίδρασης γλοιώματος-TME υψηλού βαθμού μπορεί να αποφέρουν καλύτερα αποτελέσματα από το τρέχον πρότυπο. Οι νέες θεραπείες που στοχεύουν ειδικά τους μηχανισμούς ανοσοδιαφυγής του γλοιώματος είναι από τους πιο συναρπαστικούς και πολλά υποσχόμενους τομείς της ογκολογίας του ΚΝΣ.

Ευχαριστίες

Δεν εφαρμόζεται.

Συνεισφορές συγγραφέα

Συνεισφορές του συγγραφέα στη μελέτη και την προετοιμασία του χειρογράφου. Σύλληψη και σχεδιασμός, όλοι οι συγγραφείς. γραφή—πρωτότυπο προσχέδιο, MRA, RM, YH και AF. συγγραφή, κριτική και επεξεργασία όλων των συγγραφέων. εποπτεία, IBIH, RIS, JW και AF. Εξαγορά χρηματοδότησης, AF. Όλοι οι συγγραφείς είχαν πλήρη πρόσβαση στα δεδομένα της μελέτης και αναλαμβάνουν την ευθύνη για την ακεραιότητα των δεδομένων. Όλοι οι συγγραφείς διάβασαν και ενέκριναν το τελικό χειρόγραφο.

Χρηματοδότηση

Η AF έλαβε το Universitas Padjadjaran Academic Leadership Grant, Bandung, Ινδονησία. Η RM είναι βραβευμένη από το Indonesia Endowment Fund for Education (Lembaga Pengelola Dana Pendidikan Republik Indonesia) και, ως εκ τούτου, ενδέχεται να λάβει οικονομικές ανταμοιβές για τη δημοσίευση εργασιών σε περιοδικά με ευρετήριο Scopus.

Διαθεσιμότητα δεδομένων και υλικών

Όλα τα δεδομένα που δημιουργήθηκαν ή αναλύθηκαν κατά τη διάρκεια αυτής της μελέτης περιλαμβάνονται σε αυτό το δημοσιευμένο άρθρο (και τα συμπληρωματικά αρχεία πληροφοριών του).

Δηλώσεις

Έγκριση δεοντολογίας και συναίνεση συμμετοχής

Δεν εφαρμόζεται.

Συγκατάθεση για δημοσίευση

Δεν εφαρμόζεται.

Ανταγωνιστικά συμφέροντα

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

βιβλιογραφικές αναφορές

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG, Deltour I, Fisher JL, Langer CE, et al. Η επιδημιολογία του γλοιώματος σε ενήλικες: μια κατάσταση της επιστημονικής ανασκόπησης. Neuro Oncol. 2014; 16(7):896–913.

2. Louis D, Perry Α, Relfenberger G, von Deimling Α, Figarella-Branger D, Cavenee W, et al. Η ταξινόμηση όγκων του κεντρικού νευρικού συστήματος του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας 2016: μια περίληψη. Acta Neuropathol. 2016; 131:803.

3. De Groot JF. Υψηλού βαθμού γλοιώματα. ΣΥΝΕΧΕΙΑ Lifelong Learning Neurol. 2015; 21:332–44.

4. Walid MS, Smisson HF 3rd, Robinson JSJ. Μακροχρόνια επιβίωση μετά από πολύμορφο γλοιοβλάστωμα. Southern Med J. 2008; 101:971–2.

5. Vasievich EA, Huang L. Το κατασταλτικό μικροπεριβάλλον όγκου: μια πρόκληση στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου. ΜοΙ Pharm. 2011; 8 (3): 635–41.

6. Zhang X, Zhang W, Mao XG, Zhen HN, Cao WD, Hu SJ. Ο ρόλος στόχευσης των βλαστοκυττάρων γλοιώματος για το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα. Curr Med Chem. 2013; 20(15):1974–84.

7. Gieryng A, Pszczolkowska D, Walentynowicz KA, Rajan WD, Kaminska B. Ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον γλοιωμάτων. Lab Investig. 2017; 97 (5): 498–518.

8. Zhou W, Chen C, Shi Y, Wu Q, Gimple RC, Fang X, et al. Η στόχευση περικυττάρων που προέρχονται από βλαστοκύτταρα γλοιώματος διαταράσσει τον αιματοκαρκινικό φραγμό και βελτιώνει τη χημειοθεραπευτική αποτελεσματικότητα. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2017;21(5):591- 603.e4.

9. Hanahan D, Weinberg RA. Τα χαρακτηριστικά του καρκίνου. Κυψέλη [Διαδίκτυο]. 2000;100(1):57–70. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9.

10. Hanahan D, Weinberg RA. Χαρακτηριστικά του καρκίνου: η επόμενη γενιά. Κύτταρο. 2011; 144 (5): 646–74.

11. Brown NF, Carter TJ, Ottaviani D, Mulholland P. Harnessing the immune system in glioblastoma. Br J Cancer. 2018; 119:1171–81.

12. McKinnon C, Nandhabalan M, Murray SA, Plaha P. Glioblastoma: κλινική παρουσίαση, διάγνωση και διαχείριση. BMJ. 2021;374:n1560.

13. Ozawa Μ, Brennan PM, Zienius Κ, Kurian KM, Hollingworth W, Weller D, et al. Η χρησιμότητα των συμπτωμάτων μόνα τους ή συνδυαστικά για τους γενικούς ιατρούς κατά την εξέταση της διάγνωσης ενός όγκου εγκεφάλου: μια μελέτη περιπτώσεων-ελέγχου χρησιμοποιώντας τη βάση δεδομένων έρευνας κλινικής πρακτικής (CPRD) (2000–2014). BMJ Open. 2019; 9(8): e029686.

14. Brodbelt A, Greenberg D, Winters T, Williams M, Vernon S, Collins VP. Γλοιοβλάστωμα στην Αγγλία: 2007–2011. Eur J Καρκίνος. 2015; 51 (4): 533–42.

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJB, Janzer RC, et al. Επιδράσεις της ακτινοθεραπείας με ταυτόχρονη και επικουρική τεμοζολομίδη έναντι ακτινοθεραπείας μόνο στην επιβίωση στο γλοιοβλάστωμα σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ: 5-ετής ανάλυση της δοκιμής EORTC-NCIC. Lancet Oncol. 2009; 10(5):459–66.

For more information:1950477648nn@gmail.com