Αναδυόμενο Χαρακτηριστικό Μικροπεριβάλλοντος Γλοιώματος στην Αποφυγή Ανοσίας: Βασική Έννοια Μέρος 1

Αφηρημένη

Ιστορικό

Την τελευταία δεκαετία, δεδομένου ότι οι κλινικές δοκιμές που εξετάζουν στοχευμένες θεραπείες για τα γλοιώματα απέτυχαν να καταδείξουν σημαντική αύξηση της επιβίωσης, η έμφαση δόθηκε πρόσφατα σε καινοτόμες τεχνικές για τη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης έναντι των όγκων και των μικροπεριβαλλόντων τους (TME). Τα καρκινικά κύτταρα έχουν έντεκα χαρακτηριστικά που τα κάνουν να ξεχωρίζουν από τα φυσιολογικά, μεταξύ των οποίων είναι η ανοσολογική διαφυγή. Η ανοσολογική διαφυγή στο γλοιοβλάστωμα το βοηθά να αποφύγει διάφορες μεθόδους θεραπείας.

Τα τελευταία χρόνια, με την ανάπτυξη της επιστήμης και της τεχνολογίας και την εμβάθυνση της ιατρικής έρευνας, όλο και περισσότεροι άνθρωποι έχουν αρχίσει να δίνουν προσοχή στη θεραπεία και την πρόληψη του καρκίνου. Μεταξύ αυτών, το γλοίωμα, ως κοινός κακοήθης όγκος, έχει λάβει εκτενή προσοχή. Στη διαδικασία θεραπείας του γλοιώματος, η στοχευμένη θεραπεία και η ανοσοθεραπεία είναι τα τρέχοντα ερευνητικά hotspot. Αυτό το άρθρο θα διερευνήσει τη σχέση μεταξύ των στόχων του γλοιώματος και της ανοσίας και θα διερευνήσει τις προοπτικές του για τη θεραπεία του γλοιώματος από θετική προοπτική.

Το γλοίωμα είναι ένας όγκος που εμφανίζεται στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό και η θεραπεία του ήταν πάντα ένα δύσκολο σημείο στην ιατρική έρευνα. Επί του παρόντος, οι ευρέως χρησιμοποιούμενες μέθοδοι θεραπείας περιλαμβάνουν χειρουργική εκτομή, ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία. Ωστόσο, αυτές οι μέθοδοι έχουν ορισμένους περιορισμούς, όπως η δύσκολη χειρουργική εκτομή, το χαμηλό ποσοστό ίασης, η μακροχρόνια χρήση ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας θα προκαλέσει παρενέργειες κ.λπ. Ως εκ τούτου, είναι ιδιαίτερα σημαντικό να αναζητηθούν πιο αποτελεσματικές μέθοδοι θεραπείας.

Η στοχευμένη θεραπεία αναφέρεται στη χρήση συγκεκριμένων φαρμάκων-στόχων για την παρεμβολή και τον έλεγχο της ανάπτυξης και διαίρεσης των καρκινικών κυττάρων, έτσι ώστε τα καρκινικά κύτταρα να μην μπορούν να εκτελέσουν φυσιολογικό μεταβολισμό και επιβίωση. Στη θεραπεία του γλοιώματος, οι κύριοι στόχοι της στοχευμένης θεραπείας περιλαμβάνουν EGFR, VEGF, κ.λπ. Οι EGFR και VEGF είναι πρωτεΐνες απαραίτητες για την ενεργοποίηση των κυττάρων γλοιώματος και παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του όγκου. Επομένως, η αναστολή της έκφρασης του EGFR και του VEGF μπορεί να αναστείλει αποτελεσματικά την ανάπτυξη και εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων.

Ωστόσο, η στοχευμένη θεραπεία δεν μπορεί να εξαλείψει τα καρκινικά κύτταρα και η θεραπευτική της δράση είναι περιορισμένη. Σε αυτή την περίπτωση, η ανοσοθεραπεία έχει μεγάλη σημασία ως συμπλήρωμα στη στοχευμένη θεραπεία. Η ανοσοθεραπεία επιτυγχάνει τον σκοπό της θεραπείας όγκων ενισχύοντας τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος του οργανισμού, ενεργοποιώντας και ενισχύοντας την ανοσοαπόκριση του οργανισμού στα καρκινικά κύτταρα. Στη θεραπεία του γλοιώματος, η χρήση ανοσοθεραπείας μπορεί να βελτιώσει την ανοσία του σώματος, να μειώσει το ποσοστό υποτροπής των όγκων και να μειώσει τις παρενέργειες της στοχευμένης θεραπείας.

Επιπλέον, τα τελευταία χρόνια, οι άνθρωποι έχουν αρχίσει επίσης να δίνουν προσοχή στη συνδυασμένη εφαρμογή στοχευμένης θεραπείας και ανοσοθεραπείας. Μελέτες έχουν δείξει ότι αυτή η συνδυασμένη θεραπεία μπορεί να δώσει πλήρη σημασία στα πλεονεκτήματα των δύο μεθόδων θεραπείας, να βελτιώσει το θεραπευτικό αποτέλεσμα και να μειώσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας. Ορισμένες πειραματικές μελέτες έχουν επίσης βρει ότι η συνδυασμένη χρήση στοχευμένης θεραπείας και ανοσοθεραπείας μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων και να ενισχύσει το ανοσοκαταστροφικό αποτέλεσμα, το οποίο αναμένεται να γίνει μια σημαντική ανακάλυψη στη θεραπεία του γλοιώματος.

Συμπερασματικά, η σχέση μεταξύ των στόχων του γλοιώματος και της ανοσίας είναι ένα hotspot στην τρέχουσα ιατρική έρευνα. Αν και αυτή η θεραπευτική προσέγγιση βρίσκεται ακόμη σε αρχικό στάδιο, έχει μεγάλες δυνατότητες και σημαντικές επιπτώσεις στη θεραπεία του γλοιώματος. Πιστεύουμε ότι σύντομα, η συνδυαστική θεραπεία στόχευσης γλοιώματος και ανοσίας θα φέρει καλύτερες ανακαλύψεις στη θεραπεία του γλοιώματος. Από αυτή την άποψη, πρέπει να βελτιώσουμε το ανοσοποιητικό μας σύστημα και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία. Επειδή ο κιμάς είναι πλούσιος σε μια ποικιλία αντιοξειδωτικών ουσιών, όπως βιταμίνη C, βιταμίνες, καροτενοειδή κ.λπ., αυτά τα συστατικά μπορούν να καθαρίσουν τις ελεύθερες ρίζες, να μειώσουν το οξειδωτικό στρες και να βελτιώσουν την αντίσταση του ανοσοποιητικού συστήματος.

Κάντε κλικ στα οφέλη του σωληνίσκου cistanche

Περίληψη

Το ΤΜΕ του γλοιοβλαστώματος αποτελείται από διάφορες ομάδες κυτταρικών παραγόντων, που κυμαίνονται από περιφερειακά προερχόμενα ανοσοκύτταρα έως μια ποικιλία εξειδικευμένων τύπων κυττάρων που εδρεύουν σε όργανα. Για παράδειγμα, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (BBB) ​​χρησιμεύει ως επιλεκτικός φραγμός μεταξύ της συστηματικής κυκλοφορίας και του εγκεφάλου, ο οποίος τον διαχωρίζει αποτελεσματικά από άλλους ιστούς. Είναι ικανό να μπλοκάρει περίπου το 98 τοις εκατό των μορίων που μεταφέρουν διαφορετικά φάρμακα στον όγκο στόχο.

Στόχοι

Ο σκοπός αυτής της εργασίας είναι να προσφέρει μια συνοπτική επισκόπηση της θεμελιώδους ανοσολογίας και του τρόπου με τον οποίο τα «έξυπνα» γλοιώματα αποφεύγουν το ανοσοποιητικό σύστημα παρά την ανακάλυψη της ανοσοθεραπείας για το γλοίωμα.

συμπεράσματα

Εδώ, επισημαίνουμε την πολύπλοκη αλληλεπίδραση του όγκου, του TME και των κοντινών φυσιολογικών δομών που καθιστούν δύσκολη την κατανόηση του τρόπου προσέγγισης του ίδιου του όγκου. Πολλοί ερευνητές έχουν ανακαλύψει ότι η TME του εγκεφάλου είναι ένας κρίσιμος ρυθμιστής της ανάπτυξης του γλοιώματος και της αποτελεσματικότητας της θεραπείας.

Λέξεις-κλειδιά

Γλύωμα, Γλοιοβλάστωμα, Μικροπεριβάλλον, Ανοσοποιητική διαφυγή, Ανοσοθεραπεία.

Ιστορικό

Τα γλοιώματα είναι από τους πιο διαδεδομένους πρωτοπαθείς καρκίνους του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Ένα γλοίωμα κατηγοριοποιείται σύμφωνα με την ιστογένεσή του στους τυπικούς βαθμούς I–IV [1, 2] του ΠΟΥ, με τους βαθμούς III–IV να αναφέρονται ως υψηλού βαθμού γλοίωμα (HGG) [3]. Πρόσφατα, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) πρόσθεσε φαινοτυπικά και γονοτυπικά χαρακτηριστικά στην ταξινόμηση [2]. Το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (GBM), το πιο επιθετικό είδος γλοιώματος, έχει τη χειρότερη πρόγνωση. Παρά τη διαθεσιμότητα σύγχρονων επιλογών πολυτροπικής θεραπείας, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) είναι 7-8 μήνες και μια 5-ετής συνολική επιβίωση (OS) 9,8 τοις εκατό [4].

Η αντίσταση στην καθιερωμένη θεραπεία σε κακοήθη γλοιώματα έχει συχνά περιγραφεί [5-8]. Οι Hanahan και Weinberg [9] υπέθεσαν έξι χαρακτηριστικά του καρκίνου το 2000, συμπεριλαμβανομένης της ικανότητας ενίσχυσης πολλαπλασιαστικών σημάτων, αποφυγής καταστολέων ανάπτυξης, διέγερσης εισβολής και μετάστασης, δυνατότητας αναπαραγωγής αθανασίας, πρόκλησης αγγειογένεσης και αντίστασης στον κυτταρικό θάνατο. Χρόνια αργότερα, προτάθηκαν επιπλέον τέσσερα χαρακτηριστικά για την ενίσχυση της θεωρίας της βιολογίας του καρκίνου [10].

Μεταξύ των έντεκα χαρακτηριστικών των Hanahan και Weinberg, το πιο ενδιαφέρον είναι αναμφισβήτητα η ικανότητα πρόληψης της ανοσολογικής κατάρρευσης [10]. Αυτή η εξαιρετική ικανότητα είναι το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης μεταξύ των συστατικών του μικροπεριβάλλοντος του όγκου (TME). Ο ΤΜΕ των γλοιωμάτων είναι ανοσοκατασταλτικός και είναι εξοπλισμένος με διάφορους μηχανισμούς επιβίωσης [11]. Η κατανόηση της λειτουργίας του TME στην ανοσοδιαφυγή του γλοιώματος θα ωφελούσε τόσο τους επιστήμονες όσο και τους κλινικούς γιατρούς, καθώς θα επιτρέψει την πρόοδο των σύγχρονων θεραπειών για τη διαχείριση της HGG.

Κλινική εικόνα

Ο πονοκέφαλος είναι το πιο κοινό σύμπτωμα των όγκων του εγκεφάλου και 1-2 στους 1000 ασθενείς με πονοκεφάλους διαγιγνώσκονται αργότερα με όγκο στον εγκέφαλο [12, 13]. Τα χαρακτηριστικά ποικίλλουν ανάλογα με τη θέση, το μέγεθος και τον ρυθμό ανάπτυξής του. Επιδεινώνεται κατά την αφύπνιση λόγω της ύπτιας θέσης και επίσης καθιζάνει από τον βήχα ή τον ελιγμό Valsava. Η πιθανότητα ενός υποκείμενου όγκου στον εγκέφαλο αυξάνεται εάν ο πονοκέφαλος αυξάνεται σε συχνότητα και σοβαρότητα και η μετέπειτα ανάπτυξη άλλων νευρολογικών συμπτωμάτων ή σημείων [12].

Ozawa et al. ανέφερε ότι ο πονοκέφαλος που συνοδεύεται από προοδευτική αδυναμία ή γνωστική δυσλειτουργία, ειδικά στον μετωπιαίο λοβό, αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης όγκου στον εγκέφαλο 44-πλάσια ή 59-πλάσια, αντίστοιχα [13]. Οι επιληπτικές κρίσεις είναι τα δεύτερα πιο συχνά εμφανιζόμενα συμπτώματα σε περίπου 20 τοις εκατό των ασθενών, ακολουθούμενα από προοδευτική αδυναμία (1,5 τοις εκατό) και σύγχυση (1,4 τοις εκατό) [13].

Πρόγνωση

Ο τυπικός χρόνος επιβίωσης για ενήλικες κάτω των 70 ετών που δεν λαμβάνουν θεραπεία για υψηλού βαθμού γλοίωμα είναι περίπου 3-4,5 μήνες [14]. Στη συνέχεια, μια διαδικασία βιοψίας που ακολουθείται από χημειοθεραπεία, με ή χωρίς ακτινοθεραπεία, αυξάνει την επιβίωση σε περίπου 8-10 μήνες κατά μέσο όρο. Τα ποσοστά επιβίωσης είναι 27-31 τοις εκατό στα 2 χρόνια και 7-10 τοις εκατό στα 5 χρόνια όταν χορηγείται η μέγιστη θεραπεία που περιλαμβάνει χειρουργική επέμβαση απομάκρυνσης του όγκου και χημειοακτινοθεραπεία [15].

Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης για τα ηλικιωμένα άτομα που λαμβάνουν μόνο την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα είναι μικρότερος από 4 μήνες [14, 15]. Σε ασθενείς άνω των 65 ετών που έχουν υποβληθεί σε βιοψία ή εκτομή, η υποκλασματική ακτινοβολία και η χημειοθεραπεία έχουν ως αποτέλεσμα διάμεσο χρόνο επιβίωσης 7-9 μηνών, σε αντίθεση με την ακτινοβολία μόνο [16,17]. Παρά τα στοιχεία οφέλους επιβίωσης, η συμπερίληψη της επικουρικής χημειοθεραπείας δεν επηρεάζει την ποιότητα ζωής αυτής της ομάδας [15, 17]. Λόγω της ανίατης ικανότητας του γλοιοβλαστώματος, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται κατάλληλα για τις πιθανές επιπτώσεις των δυσμενών επιπτώσεων των θεραπειών στην ποιότητα ζωής, επιπλέον των πιθανών οφελών επιβίωσης, ιδιαίτερα οι ηλικιωμένοι ασθενείς και εκείνοι με κακή κατάσταση απόδοσης, που έχουν ιδιαίτερα κακή πρόγνωση. 14, 16].

Το μικροπεριβάλλον του όγκου

Καρκινικά κύτταρα

Ένας όγκος αποτελείται από διάφορους τύπους κυττάρων, και ακόμη περισσότερο από καρκινικά κύτταρα. Στην αρχή της ανάπτυξής τους, τα καρκινικά κύτταρα είναι αρχικά ομοιογενή για να διαφοροποιηθούν αργότερα. Η αύξηση της ετερογένειας των κυττάρων είναι αποτέλεσμα της γενετικής αστάθειας, η οποία ευνοεί τον σχηματισμό διακριτών κυτταρικών υποπληθυσμών [10, 18].

Ανοσιακά κύτταρα

Τα μακροφάγα είναι τα πιο συχνά ανιχνευόμενα ανοσοκύτταρα στο γλοίωμα [18], συμβάλλοντας περίπου στο 30 τοις εκατό της μάζας του όγκου [19]. Τα μακροφάγα σε έναν όγκο εγκεφάλου μπορεί να είναι μικρογλοία που κατοικεί στον ιστό ή μακροφάγα μυελού των οστών (BMDM). Τα μικρογλοία σχηματίζονται σε όλη τη διαδικασία της εμβρυϊκής ανάπτυξης [20, 21], ενώ τα BMDM είναι παρόντα όταν η ομοιόσταση του εγκεφαλικού ιστού διακυβεύεται από μια συγκεκριμένη παθολογική κατάσταση [22]. Παρουσία όγκου στον εγκέφαλο, υποτίθεται ότι ένας υποβαθμισμένος αιματοεγκεφαλικός φραγμός (BBB) ​​βοηθά στη στρατολόγηση μονοκυττάρων που κυκλοφορούν περιφερικά στη μάζα του όγκου [23]. Τα σχετιζόμενα με τον όγκο μακροφάγα και μικρογλοία (TAMs) αποτελούνται από αυτά τα δύο είδη μακροφάγων [19]. Τα TAM είναι προ-ογκογόνα κύτταρα που αυξάνονται σε αριθμό καθώς αυξάνεται ο βαθμός του όγκου [24, 25]. Παρά την προέλευσή τους ως μακροφάγα, τα ΤΑΜ παράγουν λίγες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και είναι σε μεγάλο βαθμό αναποτελεσματικά στη διέγερση των Τ κυττάρων [26].

Δενδριτικό κύτταρο

Τα δενδριτικά κύτταρα (DCs) είναι κύτταρα που εμπλέκονται στην επιτήρηση των παθογόνων μικροοργανισμών και στην επιδιόρθωση της μικροπεριβαλλοντικής βλάβης των ιστών [27]. Τα DC πυροδοτούν την ανοσολογική απόκριση καταπίνοντας αντιγόνα όγκου και παρουσιάζοντάς τα στα Τ και Β-κύτταρα [28]. Τα DCs είναι πιο διαδεδομένα σε διαμερίσματα πλούσια σε αγγεία όπως το χοριοειδές πλέγμα και οι μήνιγγες παρά στο εγκεφαλικό παρέγχυμα. Αυτό υποδηλώνει τη δυνατότητα μετανάστευσης των περιφερειακών DC στο ΚΝΣ μέσω διαμερισμάτων πλούσια σε αγγεία [29, 30]. Τα DCs μπορούν να εισέλθουν στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό μέσω προσαγωγών λεμφαγγείων ή φλεβιδίων παρουσία μιας παθολογικής κατάστασης, όπως ο καρκίνος [31]. Τα DCs μπορεί να ανιχνεύσουν και να παρουσιάσουν αντιγόνα όγκου στα Τ-κύτταρα στους εν τω βάθει τραχηλικούς λεμφαδένες για να ενεργοποιήσουν συντονισμένες αποκρίσεις που προκαλούνται από Τ-κύτταρα [31]. Τα DC απελευθερώνουν εξωσώματα που εκφράζουν νεοπλασματικά ή διεγερτικά αντιγόνα για να ενεργοποιήσουν τις αποκρίσεις των κυτταροτοξικών Τ-κυττάρων - ένα χαρακτηριστικό που ανταγωνίζεται τα εξωσώματα που προέρχονται από κύτταρα όγκου [32].

Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (BBB)

Τα ενδοθηλιακά κύτταρα (EC), η εξωκυτταρική μήτρα (ECM), τα αστροκύτταρα και τα περικύτταρα αποτελούν το BBB [33]. Το EC είναι σφραγισμένο με σφιχτές διασταυρώσεις και οριοθετείται από ένα βασικό έλασμα με βάση το ECM. Στην εξωτερική επιφάνεια του βασικού ελάσματος, τα άκρα των αστροκυττάρων και τα περικύτταρα συμπληρώνουν το BBB [34]. Ο αυστηρός έλεγχος του BBB σχετικά με τη διέλευση χημικών ουσιών και κυττάρων προς και έξω από τον εγκέφαλο [35, 36] μπορεί να χαλαρώσει υπό παθολογικές συνθήκες για να επιτρέψει την είσοδο σε ορισμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού [35, 37]. Στα γλοιώματα, η ακεραιότητα του BBB εξασθενεί λόγω της υψηλής μεταβολικής απαίτησης του όγκου.

Τέτοιες καταστάσεις επιταχύνουν την αγγειογένεση, η οποία έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ελικοειδής αρτηρίες [38, 39]. Αυτές οι εξασθενημένες αρτηρίες θα οδηγούσαν αναπόφευκτα σε υποξία και ένα όξινο μικροπεριβάλλον. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτή η φαινομενικά επιζήμια κατάσταση προάγει την ανάπτυξη του όγκου αντί να καταστρέφει τα κύτταρά του [19, 40, 41]. Επιπλέον, η παρουσία όγκου στον εγκέφαλο αποσυνθέτει τα αστροκυτταρικά άκρα πόδια και τα περικύτταρα, με αποτέλεσμα ένα διαρρέον BBB [42]. Η σφιχτή σύνδεση των ενδοθηλιακών κυττάρων (EC) είναι γνωστό ότι διακυβεύεται στο GBM ως αποτέλεσμα της δραστηριότητας του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) [43, 44].

Ανοσοποιητική διαφυγή

Τα γλοιώματα αποδυναμώνουν το ανοσοποιητικό σύστημα με διάφορους τρόπους. Τα γλοιώματα μπορούν να απελευθερώσουν ανοσοκατασταλτικές ουσίες που έχουν ποικίλες συνέπειες, συμπεριλαμβανομένης της τροποποίησης της έκφρασης του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC), της προώθησης των ανώριμων DCs ως αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων (APCs) [45] και του πολλαπλασιασμού των ρυθμιστικών Τ (Treg) κυττάρων [39 , 40]. Χρησιμοποιώντας χημειοκίνες, το γλοίωμα επάγει επίσης την ανεργία των Τ-κυττάρων, αναστέλλει τα φυσικά κύτταρα φονείς (ΝΚ), προκαλεί θάνατο των Τ-κυττάρων και στρατολογεί ανοσοκατασταλτικά Τ κύτταρα [46]. Όλες αυτές οι οδοί είναι συχνά αλληλένδετες, με αποτέλεσμα έναν φαύλο κύκλο που προάγει την επιβίωση του γλοιώματος.

Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες

Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι τα γλοιώματα απελευθερώνουν ανοσοκατασταλτικές ουσίες για να αναστείλουν την ανοσοαπόκριση [45]. Είναι επίσης γνωστό ότι η έκκριση αυτών των ουσιών προάγει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων Treg. Όλες οι αλλοιώσεις που δημιουργούνται από τις εκκρινόμενες ανοσοκατασταλτικές ουσίες θα βλάψουν αργότερα τη λειτουργία των κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων (CTL) [38, 40, 41]. Ιντερλευκίνη-10 (IL-10), ιντερλευκίνη-6 (IL-6), αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού (TGF) και προσταγλανδίνη Ε-2 (PGE{10 }}) είναι οι πιο ερευνημένοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες στο μικροπεριβάλλον του γλοιώματος. Αν και τα ΤΑΜ είναι οι κύριοι γεννήτριες αυτών των ουσιών [49-51], έχει βρεθεί ότι τα κύτταρα γλοιώματος εκκρίνουν και αυτούς τους παράγοντες [52].

Το γλοίωμα είναι επίσης εξοπλισμένο με κυρίαρχη επανάληψη γλυκοπρωτεΐνης Α (GARP), ένα επιφανειακό μόριο που είναι γνωστό ότι ενεργοποιεί τα κύτταρα Treg, όπως φαίνεται σε μια μελέτη σε ιστοπαθολογικά δείγματα αστροκυτωμάτων και γλοιοβλαστωμάτων χαμηλής ποιότητας. Το GARP ασκεί την ανοσορυθμιστική του λειτουργία επάγοντας κύτταρα Treg μέσω της βοήθειας του TGF-ß και επίσης αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των Κυτταροτοξικών Τ κυττάρων [53, 54].

Υπορρύθμιση του MHC

Το MHC είναι ένα μόριο που εμπλέκεται στην παρουσίαση αντιγόνου. Συνήθως ταξινομείται ως I και II, με το πρώτο να εκφράζεται κυρίως σε πυρηνωμένα κύτταρα και το δεύτερο σε APCs. Το MHC κατηγορίας Ι συνδέεται με εσωτερικά αντιγονικά πεπτίδια και τα μεταφέρει στην κυτταρική επιφάνεια, όπου αναγνωρίζονται από το CTL [55]. Η έκφραση MHC κατηγορίας I χάθηκε σε σχεδόν το 50 τοις εκατό των δειγμάτων 47 GBM, σύμφωνα με μια μελέτη [56]. Υπήρχε σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ της απώλειας αντιγόνου HLA τάξης I και του βαθμού όγκου [57]. η αναλογία φαίνεται στο Σχ. 1α, και. Οι ανοσοκατασταλτικές κυτοκίνες όπως ο TGF- και η IL-10 θεωρείται ότι καταστέλλουν την έκφραση του MHC κατηγορίας Ι.

Αυτές οι κυτοκίνες όχι μόνο βλάπτουν την παρουσίαση αντιγόνου αλλά επίσης επάγουν την έκφραση του υποδοχέα Προγραμματισμένου Θανάτου-1 (PD-1) στα εισβάλλοντα Τ κύτταρα. Αυτός ο υποδοχέας θα δεσμευόταν σε δεσμευτές PD-1 που εκφράζονται σε κύτταρα όγκου (PD-L1) και θα παρήγαγε ανεργία των Τ-κυττάρων [58]. ένα ανάλογο απεικονίζεται στο Σχ. 1c, και. Η επίδραση των ανοσοκατασταλτικών κυτοκινών και η αλληλεπίδραση μεταξύ της PD-1 και του συνδέτη της θα συζητηθούν με μεγαλύτερη λεπτομέρεια αργότερα σε αυτήν την ενότητα. Η έκφραση MHC κατηγορίας II μειώνεται επίσης σε μικρογλοία που σχετίζεται με γλοίωμα (GAM) ως αποτέλεσμα της επίδρασης των κυτοκινών [59, 60].

Μειωμένη λειτουργία DC

Τα DC που προέρχονται από μυελοειδή κύτταρα είναι αρχικά μη δεσμευμένα στην παρουσίαση αντιγόνου. Πολλά ερεθίσματα θα ταξινομήσουν στη συνέχεια τα DC σε δύο φαινότυπους: τύπου-1 και τύπου-2 πολωμένα τελεστικά DC (cDC1 και cDC2, αντίστοιχα) [61]. Τα cDC1 μπορούν να ενεργοποιήσουν CTL μέσω MHC Κατηγορίας I, ενώ τα cDC2 μπορούν να ενεργοποιήσουν Τ βοηθητικά κύτταρα μέσω MHC Τάξης II [62, 63]. Διάφορες χημειοκίνες όπως οι CCL5 και XCL1 προσλαμβάνουν τα cDC1 στο TME [64], όπου χρησιμοποιούν το αντιγόνο όγκου είτε για να διεγείρουν αφελή CTL σε έναν λεμφαδένα [65, 66] είτε για να απελευθερώνουν χημειοκίνη για να στρατολογήσουν απευθείας CTL στον όγκο [67, 68 ].

Ωστόσο, η παρουσία TGF- και PGE-2 στο TME του GBM μετατρέπει τα DC σε ρυθμιστικό φαινότυπο, ο οποίος προάγει τον πολλαπλασιασμό Treg αντί για CTL [69]. Επιπλέον, υποτίθεται ότι η IL-6 και η IL-10 που δημιουργούνται από μικρογλοία και TAMs [38, 39, 61] εμποδίζουν την ωρίμανση του DC και αντ' αυτού ενθαρρύνουν το ανώριμο DC να πολλαπλασιαστεί [45].

Εκτός από την αδυναμία τους να παρέχουν αντιγόνο στα Τ κύτταρα [71], τα ανώριμα DC παράγουν TGF- , που συμβάλλει σε μια ακόμη πιο ανοσοκατασταλτική κατάσταση μέσα στο μικροπεριβάλλον του γλοιώματος [45].

Ανοσοκατασταλτικά ΤΑΜ

Τα TAM ως μη φλεγμονώδη κύτταρα συμμορφώνονται με τη συμβατική διχοτομία των φαινοτύπων των μακροφάγων, Μ1 και Μ2 [72]. Σύμφωνα με αυτή την καθιερωμένη αντίληψη, τα μακροφάγα μπορεί να αποκτήσουν διακριτά χαρακτηριστικά ως απόκριση στα ερεθίσματα που συναντούν. Η ιντερφερόνη (IFN-), οι λιποπολυσακχαρίτες (LPS) [73] και ο παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF) [74], όλα προκαλούν τα μακροφάγα να υιοθετήσουν τον φαινότυπο Μ1, ο οποίος είναι σημαντικός για τη δημιουργία Τ βοηθητικού τύπου 1 (Τ1) κύτταρα [73] και προφλεγμονώδεις κυτοκίνες [75].

Από την άλλη πλευρά, τα μακροφάγα Μ2 προάγουν τα Τ2 λεμφοκύτταρα, την αγγειογένεση και την ανάπτυξη του όγκου [76]. Αυτό το χαρακτηριστικό σχετίζεται με το χαμηλό επίπεδο IL-12 και IL-23 και υψηλό επίπεδο IL-10 και TGF- . Οι Μ2-φαινότυποι επάγονται επίσης από τον παράγοντα διέγερσης αποικιών μακροφάγων (M-CSF) [74] και την IL-34 [75]. Το M-CSF και το IL{14}} διεγείρουν και τα δύο το μονοπάτι σηματοδότησης της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεΐνη κινάσης (MAPK) μέσω του υποδοχέα CD115 [75].

Τα μονοπάτια MAPK ελέγχουν μια σειρά διαδικασιών καθοριστικής σημασίας για την επιβίωση των κυττάρων [77]. Η IL-10 [78] είναι ένα από τα τελικά προϊόντα της οδού MAPK, καθώς οδηγεί τη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων σε κύτταρα Τ2, αυξάνοντας έτσι την παραγωγή αντιφλεγμονωδών κυτοκινών [79]. Τα μακροφάγα εντός του TME του γλοιώματος ταξινομούνται ως Μ2 επειδή παρουσιάζουν υψηλό επίπεδο αντιφλεγμονωδών και προ-αγγειογενετικών παραγόντων (Εικ. 2) [24].

Αναστολή κυττάρων φυσικού φονέα (NK).

Τα κύτταρα ΝΚ είναι τεράστια κοκκώδη λεμφοκύτταρα που, σε αντίθεση με τα CTL, εκριζώνουν κύτταρα μολυσμένα από ιό χωρίς προηγούμενη παρουσίαση αντιγόνου (Εικ. 2). Τα κύτταρα ΝΚ μπορούν να αναγνωρίσουν κύτταρα «υπό πίεση» που ρυθμίζουν προς τα κάτω το MHC Κατηγορίας Ι για να αποφευχθεί η ταυτοποίηση με CTL. Αυτή η ικανότητα είναι επομένως ζωτικής σημασίας για την αντικαρκινική ανοσία [80].

Μελέτες in vivo έχουν αναφέρει ότι τα κύτταρα ΝΚ είναι σπάνια στους εγκεφάλους [81], αλλά μπορεί να αυξηθούν σε αριθμό όταν η ακεραιότητα του BBB είναι μειωμένη, όπως σε μια αυτοάνοση νόσο ή λοίμωξη [82–86]. Επιπλέον, η παρουσία της CX3CL1, μιας χημειοκίνης που παράγεται από νευρώνες, προσελκύει κύτταρα ΝΚ [87]. Η παρουσία κυττάρων ΝΚ στο GBM αποκάλυψε ότι αυτή η υποομάδα λεμφοκυττάρων παίζει σημαντικό ρόλο στην επιτήρηση νεοπλασμάτων [88].

Ο TGF- μπορεί να αδρανοποιεί τα κύτταρα ΝΚ ρυθμίζοντας προς τα κάτω τους υποδοχείς ενεργοποίησης [89-91] και τους συνδέτες τους, μειώνοντας έτσι τον πολλαπλασιασμό τους και μετατρέποντάς τα σε κύτταρα που μοιάζουν με έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα (ILC) [92]. Ο TGF- είναι γνωστό ότι καταστέλλει την παραγωγή του υποδοχέα NKG2D, ενός υποδοχέα ενεργοποίησης ΝΚ [89], του οποίου η απόφραξη έχει αποδειχθεί ότι καθιστά τα ΝΚ κύτταρα ανίκανα για κυτταροτοξικότητα [93]. Λόγω της ικανότητάς του να απελευθερώνει ενεργά τον TGF-, το γλοίωμα είναι ανεπαρκές NKG2D [89].

Υπό κανονικές συνθήκες, τα κύτταρα ΝΚ εκφράζουν τον υποδοχέα NKp44, ο οποίος μπορεί να συνδεθεί με τον PDGF-D που παράγεται από την πλειονότητα των κυττάρων GBM και να δημιουργήσει κυτοκίνες που αναστέλλουν την ανάπτυξη του όγκου [94]. Ο NKp44 είναι ένας ενεργοποιητικός υποδοχέας για τα κύτταρα ΝΚ που —μαζί με τα NKp30, NKp46 και CD16— ανήκει στο μοτίβο ενεργοποίησης με βάση την τυροσίνη του ανοσοϋποδοχέα (ITAM) [95, 96].

Από την άλλη πλευρά, το γλοίωμα έχει αποδειχθεί ότι εκφράζει υψηλό επίπεδο Γαλεκτίνης [97], μιας οικογένειας πρωτεϊνών που έχει αποδειχθεί ότι προάγει την αγγειογένεση του όγκου [98], τη μετανάστευση καρκινικών κυττάρων [99] και την ανοσοδιαφυγή του όγκου [100]. Η γαλεκτίνη-3 ανακαλύφθηκε ότι δεσμεύεται επιλεκτικά με το NKp30 όταν απελευθερώνεται από κύτταρα όγκου, μειώνοντας έτσι την κυτταροτοξικότητα που προκαλείται από NKp30-. Ως εκ τούτου, υποστηρίχθηκε ότι οι όγκοι εκκρίνουν γαλακτίνη-3 ως μοναδικό μηχανισμό για την αποφυγή της ανοσοεπιτήρησης των ΝΚ κυττάρων με τη μεσολάβηση NKp [101]. Αυτή η υπόθεση είχε δοκιμαστεί προηγουμένως in vivo, αναστέλλοντας τη γαλεκτίνη-3 με Ν-ακετυλλακτοζαμίνη ή ένα αντίσωμα κατά της γαλακτίνης-3 για την αποκατάσταση της παραγωγής IFN από τα CTL [102].

For more information:1950477648nn@gmail.com