Αποτελεσματικότητα του Remdesivir για νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19 με νεφρική νόσο τελικού σταδίου Ⅱ
Dec 04, 2023
Συλλογή δεδομένων
Τα δεδομένα ελήφθησαν από το σύστημα Epic Electronic Medical Record και καταγράφηκαν σε τυποποιημένη μορφή. Δημογραφικά στοιχεία, εργαστηριακά ευρήματα, μέγιστες απαιτήσεις σε οξυγόνο σεΛίτρα ανά λεπτό(LPM),διάρκεια της παραμονής(LOS), και διαπιστώθηκαν συννοσηρικές καταστάσεις. Τα μέτρα έκβασης αξιολογήθηκαν έως την ημερομηνία ολοκλήρωσης της μελέτης, εξιτήριο από το νοσοκομείο ή θάνατο. όποιο ήρθε πρώτο.
ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ CISTANCHE ΣΕΞΟΥΑΛΙΚΗ ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΦΑΝΥΛΕΘΑΝΟΕΙΔΗ ΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ 75% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ 30% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ 12%
Στατιστική ανάλυση
Για τη σύγκριση των ρυθμών χρήσης οξυγόνου και αναπνευστήρα, χρησιμοποιήθηκε γενικευμένη γραμμική μοντελοποίηση. Η εκτίμηση έγινε με τη μέγιστη πιθανότητα χρησιμοποιώντας το λογισμικό SAS proc genmod[5]. Η μέση χρήση οξυγόνου μοντελοποιήθηκε πρώτα ως κανονική κατανομή με σύνδεσμο ταυτότητας και η εξέλιξη στον μηχανικό αερισμό μοντελοποιήθηκε ως διωνυμική κατανομή με σύνδεσμο logit. Για τη διάρκεια παραμονής και τη διάθεση του ασθενούς, χρησιμοποιήθηκε ανάλυση επιβίωσης, με εκτίμηση με SAS proc phreg[6]. Εδώ η διάρκεια παραμονής διαμορφώνεται ως αναλογία για ασθενείς που εξέρχονται έναντι ασθενών που δεν επιβιώνουν. Τα πλήρη δεδομένα έκβασης ήταν διαθέσιμα τόσο για τις περιπτώσεις όσο και για τους μάρτυρες μέχρι το θάνατο ή την έξοδο από το νοσοκομείο. Ο κίνδυνος επιδείνωσης της υγείας του ασθενούς ως συνάρτηση του χρόνου μοντελοποιείται με δεδομένες συμμεταβλητές. Η επιλογή του μοντέλου βασίστηκε σε ειδικές ιατρικές γνώσεις καθώς και στην οπτική εξέταση των υπολειμματικών τεμαχίων.
Εμπειρία ασθενούς απόπνευμονία COVID-19είναι εξαιρετικά μεταβλητή, οι διαφορές μεταξύ των ασθενών μοντελοποιήθηκαν ως εξαρτώμενες από την κατάσταση της υγείας του ασθενούς. Έγιναν συγκρίσεις μεταξύ ασθενών με διαβήτη επειδή πρόκειται για έναν πληθυσμό γνωστού κινδύνου που θα ήταν ιδιαίτερα ευαίσθητος σε ασθένειες. Επιπλέον, για τον εντοπισμό των συγκεκριμένων ασθενών με σοβαρές παθήσεις, έγιναν συγκρίσεις με βάση τα d διμερή. Η ομαδοποίηση των ασθενών κατά ποσοστό d διμερών επιλέχθηκε επειδή υπήρχαν σαφείς ομαδοποιήσεις μεταξύ των ερωτηθέντων. Το ιστόγραμμα έδειξε μια διτροπική κατανομή, με ορισμένους ασθενείς να έχουν πολύ λίγα d διμερή και ορισμένους να έχουν πολλά (λοξή=2.64, κύρτωση=7.30). Για να ληφθεί υπόψη αυτό, οι ασθενείς πάνω από το μέσο όρο ταξινομήθηκαν ως "υψηλό d διμερές" και οι ασθενείς κάτω από το μέσο όρο ταξινομήθηκαν ως "χαμηλό d διμερές". Η τριμερής αλληλεπίδραση θα μπορούσε στη συνέχεια να μοντελοποιηθεί ως σχεδιασμός στυλ ANOVA 2 (remdesivir ή έλεγχος) × 2 (διαβητικός ή μη) × 2 (υψηλό ή χαμηλό d dimer) με αλληλεπιδράσεις. Ενώ υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα για τα κορτικοστεροειδή, η παρατηρητική φύση της μελέτης δημιούργησε ανησυχίες ότι αυτή μπορεί να είναι μια μεροληπτική εκτίμηση, επειδή οι θεραπείες δεν χορηγήθηκαν τυχαία. Καθώς το ερευνητικό ερώτημα επικεντρώθηκε κυρίως στα κλινικά αποτελέσματα με τη χρήση ρεμντεσιβίρης, μόνο τα χαρακτηριστικά υγείας των ασθενών χρησιμοποιήθηκαν ως μεταβλητές ελέγχου, αντί να εισαγάγουν την πολυπλοκότητα των διαφόρων αλληλεπιδράσεων φαρμάκων σε ένα μικρό δείγμα μελέτης.
Πριν από την ανάλυση των δεδομένων, έγινε μια σύντομη ανάλυση ισχύος για τη βαθμονόμηση των περιορισμών του μεγέθους του δείγματος. Αυτό επιτεύχθηκε χρησιμοποιώντας το λογισμικό G × Power και τις εξισώσεις που παρέχονται από τον Schoenfeld[7]. Για τα μοντέλα γενικής παλινδρόμησης (οξυγόνο, χρήση αναπνευστήρα), εκτιμήθηκε ότι η επίδραση της ρεμδεσιβίρης έπρεπε να είναι μεγάλη για να είναι σημαντική, αντιπροσωπεύοντας το 28% της διακύμανσης (2% θεωρείται μικρό, 13% μέτριο και 26% μεγάλο ). Οι επιδράσεις των πρόσθετων συμμεταβλητών θα πρέπει επίσης να είναι μεγάλες, αντιπροσωπεύοντας ένα επιπλέον 25% της διακύμανσης. Η ανάλυση επιβίωσης είχε καλύτερη ισχύ, ήταν ευαίσθητη σε μικρό έως μέτριο μέγεθος επίδρασης, αναλογία κινδύνου 2,32 (η σύμβαση είναι 1,68 μικρό, 3,47 μεσαίο, 6,71 μεγάλο)[8]. Ενώ το δείγμα είναι μικρότερο από αυτό που θα προτιμούσαμε, ο επείγων χαρακτήρας αυτής της ερευνητικής ερώτησης υπερτερεί του κινδύνου της στατιστικής ισχύος.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Εξετάστηκαν συνολικά 108 γραφήματα, εκ των οποίων μόνο τα 45 πληρούσαν τα κριτήρια συμπερίληψης. Συνολικά 20 ασθενείς έλαβαν ρεμντεσιβίρη ενώ 25 ασθενείς ήταν στην ομάδα ελέγχου. Τα βασικά στατιστικά στοιχεία αναφέρονται στον Πίνακα 1. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη διάρκεια παραμονής σε ασθενείς που έλαβαν ρεμντεσιβίρη (Μ=13.00 ± 7,35 d) σε σύγκριση με ασθενείς που δεν έλαβαν ρεμντεσιβίρη (Μ { {9}}.16 ± 8,38 d). Ο Πίνακας 2 έχει τις εκτιμήσεις παραμέτρων κύριας επίδρασης για τα κύρια ερευνητικά ερωτήματα και τις συμμεταβλητές, και ο Πίνακας 3 παρέχει τις εκτιμώμενες μέσες τιμές ανά ομάδα κινδύνου και για τα τρία τελικά σημεία. Η χρήση οξυγόνου εξετάστηκε πρώτα. Η κύρια επίδραση της ρεμδεσιβίρης ήταν σημαντική και η παράμετρος ήταν αρνητική, υποδεικνύοντας ότι σε όλους τους ασθενείς, όσοι έπαιρναν ρεμδεσιβίρη έτειναν να χρησιμοποιούν λιγότερο οξυγόνο (βήτα=-25.93, X2 (1)=6.65, P=0.0099). Τούτου λεχθέντος, ο όρος τριμερούς αλληλεπίδρασης ήταν σημαντικός (X2 (1)=6.37, P=0.0116), υποδεικνύοντας ότι οι μέσοι όροι διέφεραν ανάλογα με τις συνθήκες κινδύνου για τον ασθενή. Συγκρίνοντας το remdesivir και τις ομάδες ελέγχου εντός των ομάδων κινδύνου, οι διαφορές ήταν σημαντικές μόνο μεταξύ των ασθενών που δεν είχανΔιαβήτης(βλ. Πίνακα 3).
Εξετάζοντας τις συμμεταβλητές, το μόνο σημαντικό εύρημα στο άλφα=0.05 ήταν για το σεξ, έτσι ώστε οι γυναίκες έτειναν να έχουν χαμηλότερες ανάγκες σε οξυγόνο κατά μέσο όρο (βήτα=-9.49, X2 (1) {{6} }.43, P=0.0198). Επιπλέον, υπήρχε μια τάση για τους ηλικιωμένους ασθενείς και τους ασθενείς που έκαναν χρήση καπνού προς υψηλότερη χρήση οξυγόνου (ηλικία: βήτα=0.32, X2 (1)=3.25, P=0. 0712, χρήση καπνού: βήτα=8.49, X2 (1)=3.82, P=0.0507). Αναμένουμε ότι με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος αυτά τα αποτελέσματα θα φτάσουν στο όριο της στατιστικής σημασίας.
Το PE σημαίνει εκτίμηση παραμέτρων. Για το Max O2, αυτή είναι η μέση διαφορά μεταξύ της καθορισμένης ομάδας και του συνολικού μέσου όρου. Για αερισμό, αυτό αντιπροσωπεύει τη διαφορά των πιθανοτήτων καταγραφής μεταξύ της καθορισμένης ομάδας και των συνολικών πιθανοτήτων να είναι σε έναν αναπνευστήρα. Για τον χρόνο μέχρι τη θνησιμότητα, αυτό αντιπροσωπεύει τη διαφορά στον κίνδυνο θνησιμότητας ως συνάρτηση του χρόνου για την καθορισμένη ομάδα σε σχέση με τον συνολικό κίνδυνο θνησιμότητας για ασθενείς με νόσο του κορωνοϊού το 2019. Επειδή η ηλικία καθορίστηκε ως συνεχής τιμή, οι τιμές στο PE αντιπροσωπεύουν τη μεταβολή του μέσου όρου, των πιθανοτήτων ή του κινδύνου για αύξηση ή μείωση της ηλικίας κατά ένα έτος.
Στη συνέχεια, εξετάστηκε η μετάβαση στον μηχανικό αερισμό. Όπως και πριν, η χρήση ρεμντεσιβίρης συσχετίστηκε με πολύ καλύτερο αποτέλεσμα (beta {{0}}.52, X2 (1)=22.98, P < 0.{{11} }001). Ο όρος τριμερούς αλληλεπίδρασης δεν ήταν σημαντικός, μειώνοντας την προσαρμογή του μοντέλου συνολικά, ωστόσο, οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ρεμδεσιβίρης και καθενός από το διαβήτη και την κατάσταση υψηλού d διμερούς ήταν σημαντικές (P <0,0001), υποδεικνύοντας εξαρτήσεις μεταξύ των χαρακτηριστικών του ασθενούς και των αποτελεσμάτων υγείας. Εξετάζοντας τις υπό όρους πιθανότητες ανάγκης μηχανικού αερισμού, η ρεμδεσιβίρη βρέθηκε να είναι χρήσιμη για ασθενείς που δεν ήταν διαβητικοί και είχαν χαμηλές τιμές d dimer (P < 0,0001). Καμία συμμεταβλητή δεν έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο ανάγκης αναπνευστήρα. το γυναικείο φύλο έφτασε πολύ κοντά στη στατιστική σημαντικότητα (X2 (1)=3.80, P=0.0511), υποδεικνύοντας μικρότερο κίνδυνο χρήσης αναπνευστήρα κατά μέσο όρο (beta=2.94) .
Τέλος, εξετάστηκε ο χρόνος μέχρι τη θνησιμότητα, παρέχοντας παρόμοια αποτελέσματα με τις προηγούμενες αναλύσεις. Η κύρια επίδραση της ρεμντεσιβίρης ήταν σημαντική (X2 (1)=7.41, P=0.0065) υποδεικνύοντας ότι κατά μέσο όρο οι ασθενείς που λάμβαναν ρεμντεσιβίρη είχαν καλύτερη πρόγνωση (βήτα {{6} }.03). Η τριμερής αλληλεπίδραση δεν ήταν σημαντική (X2 (1)=0.63, P=0.4262), ωστόσο, όλες οι αμφίδρομες αλληλεπιδράσεις ήταν σημαντικές ή κοντά σε σημαντικές (επαναπαραγωγή d διμερή : X2 (1)=3.56, P=0.0591; επαναφορά-διαβήτης: X2 (1)=4.59, P=0.0322, υψηλά d διμερή -διαβήτης: X2 (1)=4.58, P=0.0324) υποδεικνύοντας εξαρτώμενους κινδύνους δεδομένων των χαρακτηριστικών του ασθενούς. Και πάλι, ειδικά οι ασθενείς που δεν είχαν διαβήτη και είχαν χαμηλά d διμερή για τους οποίους η ρεμδεσιβίρη απέδειξε ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο (P=0.0032, αναλογία κινδύνου < 0,01). Καμία συμμεταβλητή δεν έδειξε σημαντική συσχέτιση με την πρόγνωση της πνευμονίας COVID-19.
ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Η μελέτη μας έδειξε μια τάση προς λιγότερες απαιτήσεις σε οξυγόνο στοομάδα του ΕΣΑΔασθενείςσε HD που έλαβαν ρεμντεσιβίρη για τη θεραπεία τουπνευμονία COVID-19. Υπήρχε επίσης μια τάση προς χαμηλότερη πρόοδο στον μηχανικό αερισμόασθενείς με COVID-19που έλαβαν ρεμδεσιβίρη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Υπήρχε μια τάση προς καλύτερη πρόγνωση όσον αφορά τη θνησιμότητα σε ασθενείς που έλαβαν ρεμδεσιβίρη σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου. Ωστόσο, λόγω του μικρότερου αριθμού, η τάση αυτή δεν είχε στατιστική σημασία. Κανένας από τους ασθενείς δεν διακόπηκε λόγω ηπατοτοξικότητας. Από όσο γνωρίζουμε, μόνο σειρές περιπτώσεων έχουν δημοσιευτεί στο παρελθόν σχετικά με την ασφάλεια του remdesivirΑσθενείς με COVID-19 με ESRD.
Η ρεμδεσιβίρη είναι ένα μονοφωσφοραμιδικό προφάρμακο ενός αναλόγου νουκλεοσιδίου και ένας αναστολέας της ιικής εξαρτώμενης από RNA πολυμεράσης RNA (RDRP). Ενδοκυτταρικά, το προφάρμακο μετατρέπεται γρήγορα σε GS-704277 και στη συνέχεια σε μονοφωσφορική μορφή που τελικά μετατρέπεται στη δραστική τριφωσφορική μορφή. Η αποφωσφορυλίωση της μονοφωσφορικής μορφής παράγει τον πυρήνα νουκλεοσιδίου (GS-441524), ο οποίος γίνεται ο κυρίαρχος μεταβολίτης στο πλάσμα που κυκλοφορεί. Η τριφωσφορική μορφή δρα ως ανάλογο της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) και ανταγωνίζεται για ενσωμάτωση από το RDRP, προκαλώντας πρόωρο τερματισμό της αλυσίδας και αναστολή της ιικής αναπαραγωγής. Αρχικά αναπτύχθηκε ως ερευνητικό φάρμακο για τον ιό Έμπολα, το redeliver έχει ισχυρή in vitro ανασταλτική δράση κατά του SARS-CoV1, του κοροναϊού MERS και του SARS-CoV2. Η ρεμδεσιβίρη συνήθως χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 200 mg μία φορά ακολουθούμενη από 100 mg ημερησίως για σύνολο 5-10 ημερησίως σε ενήλικες και παιδιά Μεγαλύτερο ή ίσο με 40 kg. Το t1/2 του πλάσματος της γονικής επανάδοσης είναι 1-2 ώρες, ωστόσο το t1/2 του GS-441524 είναι περίπου 20-25 ώρες[9,10]. .
Το μέγεθος εφέ d του Cohen ορίζεται συμβατικά ως μικρό=0.2, μεσαίο=0.5 και μεγάλο=0.8. Τα μεγέθη επιπτώσεων για λόγους κινδύνου ορίζονται συμβατικά ως μικρά=0.60 ή 1.68, μεσαία=0.29 ή 3.47 και μεγάλα=0.15 ή 6.71.
Το ενδοφλέβιο παρασκεύασμα ρεμντεσιβίρης περιέχει επίσης ένα διαλυτοποιητικό παράγοντα, το SBECD. Κάθε 100 mg ρεμντεσιβίρης περιέχει 3-6 g SBECD (μέγιστη συνιστώμενη οριακή δόση 250 mg/kg την ημέρα)[11]. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η συσσώρευση SBECD μπορεί να προκαλέσει ηπατική και νεφρική τοξικότητα μόνο σε δόσεις 50 έως 100 φορές υψηλότερες από την έκθεση των παρόντων ασθενών κατά τη διάρκεια μιας 5-έως-10-ημέρας θεραπείας με ρεμντεσιβίρη[12,13]. Το SBECD δεν υφίσταται σημαντική σωληναριακή επαναρρόφηση και παραμένει σε ιονισμένη κατάσταση μετά τη σπειραματική διήθηση. Μόνο λιγότερο από το 10% της ρεμντεσιβίρης απεκκρίνεται από τα νεφρά ενώ το 49% ανακτάται στα ούρα ως GS-441524. Σε μια σειρά περιπτώσεων από τους Davis et al, ο χρόνος ημιζωής του remdesivir στο 66% των ασθενών με COVID-19 με ESRD ήταν διπλάσιος από ό,τι σε υγιείς εθελοντές. Ενώ υπήρξε μείωση στις συγκεντρώσεις ρεμντεσιβίρης μέχρι το τέλος του μεσοδιαστήματος δοσολογίας, τα επίπεδα GS-441524 ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερα από τις τιμές αναφοράς. Παρόλα αυτά, οι συγκεντρώσεις GS-441524 μετά την HD ήταν 45%-49% χαμηλότερες από τις μετρήσεις πριν από την HD[14].
Τα αποτελέσματα από τη μελέτη σκοπιμότητας μας δημιουργούν υποθέσεις. Παρατηρούμε ενδιαφέρουσες τάσεις προς χαμηλότερες απαιτήσεις σε οξυγόνο και μειωμένη εξέλιξη προς μηχανικό αερισμό σε ασθενείς με ESRD που έλαβαν ρεμντεσιβίρη ως μέρος της θεραπείας για τον COVID-19. Εάν η ρεμδεσιβίρη είναι μια αποτελεσματική θεραπεία όπως υποτίθεται, θα αναμενόταν ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτή τη θεραπεία θα είχαν καλύτερα αποτελέσματα. Αυτό παρατηρήθηκε στα δεδομένα, τουλάχιστον για ασθενείς με χαμηλότερο κίνδυνο (δηλαδή, όχι διαβητικούς, χαμηλά ποσοστά διμερών). Αυτό παρέχει έγκαιρη υποστήριξη για το remdesivir, αν και μεγαλύτερες μελέτες θα μπορούσαν να δείξουν την επίδραση του remdesivir σε αυτά τα αποτελέσματα που επικεντρώνονται στον ασθενή.
Η μελέτη μας έχει πολλούς περιορισμούς. Πρώτον, μόνο το 68% των ασθενών στην ομάδα ελέγχου έλαβαν δεξαμεθαζόνη. Ωστόσο, όλοι οι ασθενείς στην ομάδα του remdesivir έλαβαν δεξαμεθαζόνη. Αυτό οφείλεται κυρίως στο ότι ορισμένοι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου παρουσιάστηκαν πριν από τον Ιούλιο του 2020, όταν η χρήση δεξαμεθαζόνης δεν θεωρήθηκε τυπική φροντίδα. Στη θέση της δεξαμεθαζόνης, χρησιμοποιήθηκαν εναλλακτικές θεραπείες όπως η υδροξυχλωροκίνη και το πλάσμα ανάρρωσης. Τα στεροειδή χρησιμοποιήθηκαν σε αυτούς τους ασθενείς μόνο εάν έπασχαν από σηπτικό σοκ που απαιτούσε αγγειοσυσπαστικά. Δεύτερον, το μέγεθος του δείγματος ήταν σχετικά μικρό. Η μελέτη μπορεί να μην είχε επαρκή ισχύ για να ανιχνεύσει μια σημαντική διαφορά. Ωστόσο, ως μελέτη σκοπιμότητας, δεν περιμέναμε τα αποτελέσματα να είναι στατιστικά σημαντικά. Τέλος, ως μια αναδρομική μελέτη, ο σχεδιασμός της μελέτης έχει εγγενείς προκαταλήψεις όπως η επιλογή και οι συγχυτικές προκαταλήψεις.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ
Η χρήση της ρεμντεσιβίρης σε ασθενείς με COVID-19 με ESRD έδειξε μια τάση προς λιγότερες απαιτήσεις σε οξυγόνο, χαμηλότερη εξέλιξη στον μηχανικό αερισμό και μεγαλύτερη διάρκεια. Η μελέτη σκοπιμότητας μας δημιουργεί υποθέσεις και αυτά τα πρότυπα χρειάζονται περαιτέρω διερεύνηση με μεγαλύτερες μελέτες. Απαιτείται επίσης περαιτέρω έρευνα για τη μελέτη των κλινικών επιπτώσεων τουρεμδεσιβίρη στον COVID-19ασθενείς μεΧΝΝ στάδιο 4 ή 5που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.
ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ ΑΡΘΡΟΥ
Ερευνητικό υπόβαθρο Υπάρχουν ελάχιστες γνωστές πληροφορίες σχετικά με την αποτελεσματικότητα της ρεμδεσιβίρηςασθενείς με COVID-19με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε αιμοκάθαρση.
Ερευνητικά κίνητρα Με την αυξανόμενη χρήση του remdesivir σεασθενείς με COVID-19χρειαζόμαστε περισσότερες πληροφορίες σχετικά με συγκεκριμένες ομάδες ασθενών που θα μπορούσαν ενδεχομένως να ωφεληθούν από τη χρήση αυτού του φαρμάκου και το προφίλ ασφάλειάς του.
Ερευνητικοί στόχοι Να αξιολογηθούν τα κλινικά αποτελέσματα της χρήσης της ρεμδεσιβίρης σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου σε αιμοκάθαρση.
Ερευνητικές μέθοδοι Μια πολυκεντρική, αναδρομική μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς με COVID-19 με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε αιμοκάθαρση, οι οποίοι πήραν εξιτήριο από το νοσοκομείο μεταξύ 1ης Απριλίου και 31ης Δεκεμβρίου 2020. Τα κύρια αποτελέσματα ήταν οι απαιτήσεις σε οξυγόνο, ο χρόνος μέχρι τη θνησιμότητα , και κλιμάκωση της φροντίδας που χρειάζεται μηχανικό αερισμό.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ
Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R , Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh MD, Ruiz Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC; ACTT-1 Μέλη Ομάδας Μελέτης. Τελική έκθεση Remdesivir for the Treatment of Covid-19 -.N Engl J Med2020; 383: 1813-1826 [PMID:32445440DOI:10.1056/NEJMoa2007764] 1
Μπιμράτζ Α, Morgan RL, Shumaker AH, Lavergne V, Baden L, Cheng VC, Edwards KM, Gandhi R, Muller WJ, O'Horo JC, Shoham S, Murad MH, Mustafa RA, Sultan S, Falck-Ytter Y. Infectious Diseases Society Κατευθυντήριες οδηγίες της Αμερικής για τη θεραπεία και τη διαχείριση ασθενών με COVID- 19.Clin Infect Dis2020 [PMID:32338708DOI:10.1093/cid/ciaa478] 2
Rochwerg B, Agarwal A, Siemieniuk RA, Agoritsas T, Lamontagne F, Askie L, Lytvyn L, Leo YS, Macdonald H, Zeng L, Amin W, Burhan E, Bausch FJ, Calfee CS, Cecconi M, Chanda D, Du B, Geduld H, Gee P, Harley N, Hashimi M, Hunt B, Kabra SK, Kanda S, Kawano-Dourado L, Kim YJ, Kissoon N, Kwizera A, Mahaka I, Manai H, Mino G, Nsutebu E, Preller J, Pshenichnaya N, Qadir N, Sabzwari S, Sarin R, Shankar-Hari M, Sharland M, Shen Y, Ranganathan SS, Souza JP, Stegemann M, De Sutter A, Ugarte S, Venkatapuram S, Dat VQ, Vuyiseka D, Wijewickrama A, Maguire B, Zeraatkar D, Bartoszko JJ, Ge L, Brignardello-Petersen R, Owen A, Guyatt G, Diaz J, Jacobs M, Vandvik PO. Μια ζωντανή οδηγία του ΠΟΥ για τα φάρμακα για τον Covid-19.BMJ2020; 370: m3379 [PMID:32887691DOI:10.1136/bmj.m3379]
3 Κίσερ Θ, Fish DN, Aquilante CL, Rower JE, Wempe MF, MacLaren R, Teitelbaum I. Αξιολόγηση της συσσώρευσης σουλφοβουτυλαιθέρα- -κυκλοδεξτρίνης (SBECD) και της φαρμακοκινητικής της βορικοναζόλης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς που υποβάλλονται σε συνεχή θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης.Crit Care2015; 19: 32 [PMID:25645660DOI:10.1186/s13054-015-0753-8] 4 5
Hilbe JM. Γενικευμένα γραμμικά μοντέλα.Ο Αμερικανός στατιστικολόγος1994; 48: 255-26
5 Περπέρογλου Α, le Cessie S, van Houwelingen HC. Μια γρήγορη ρουτίνα για την τοποθέτηση μοντέλων Cox με χρονικά μεταβαλλόμενες επιδράσεις των συμμεταβλητών.Comput Methods Programs Biomed2006; 81: 154-161 [PMID:16426701DOI:10.1016/j.cmpb.2005.11.006]
6 Schoenfeld DA. Τύπος μεγέθους δείγματος για το μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων.Βιομετρία1983; 39: 499-503 [PMID:6354290]
7 Κοέν Τζ. Ένα power primer.Psychol Bull1992; 112: 155-159 [PMID:19565683DOI:10.1037//0033-2909.112.1.155]
8 Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. Συγκριτική θεραπευτική αποτελεσματικότητα της ρεμδεσιβίρης και του συνδυασμού λοπιναβίρης, ριτοναβίρης και ιντερφερόνης βήτα έναντι του MERS-CoV.Nat Commun2020; 11: 222 [PMID:31924756DOI:10.1038/s41467-019-13940-6]
9 Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Η ρεμδεσιβίρη και η χλωροκίνη αναστέλλουν αποτελεσματικά τον πρόσφατα εμφανιζόμενο νέο κοροναϊό (2019-nCoV) in vitro.Cell Res2020; 30: 269-271 [PMID:32020029DOI:10.1038/s41422-020-0282-0]
Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:
Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
