Αποτελεσματική θεραπεία της νεφρικής ίνωσης: Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5 (TXNDC5)

για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Μέρος Ⅱ:Η πρωτεΐνη του ενδοπλασματικού δικτύου TXNDC5 προάγει τη νεφρική ίνωση ενισχύοντας τη σηματοδότηση TGF στους ινοβλάστες των νεφρών

Yen-Ting Chen, Pei-Yu Jhao & et al.

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΜΕΡΟΣ Ⅰ

Νεφρική ίνωση, μια κοινή παθολογική εκδήλωση σχεδόν όλων των τύπωνχρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ), συχνά οδηγεί σε διάχυτες νεφρικές ουλές και προδιαθέτει σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία κατάνεφρική ίνωση. Πρόσφατα, το εργαστήριό μας εντόπισε μια πρωτεΐνη που κατοικεί στο ER,Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5(TXNDC5), ως κρίσιμος μεσολαβητής της καρδιάςίνωση. Μεταγραφικές αναλύσεις δειγμάτων νεφρικής βιοψίας από ασθενείς με ΧΝΝ αποκάλυψαν έντονο TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)ανοδική ρύθμιση στους ινώδεις νεφρούς, υποδηλώνοντας πιθανό ρόλο του TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5) σενεφρώνίνωση. Χρησιμοποιώντας πολλαπλές γραμμές ποντικιού αναφοράς φθορισμού, δείξαμε ότι το TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)ρυθμίστηκε ειδικά στους ινοβλάστες που εκκρίνουν κολλαγόνο σε ινωτικούς νεφρούς ποντικού. Επιπλέον, δείξαμε ότι το TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)απαιτήθηκε για ινωτικές αποκρίσεις που προκαλούνται από TGF- 1 σε ανθρώπινους ινοβλάστες νεφρού (HKF), ενώ το TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)Η υπερέκφραση ήταν επαρκής για την προώθηση της ενεργοποίησης, του πολλαπλασιασμού και της παραγωγής κολλαγόνου του HKF. Μηχανιστικά, δείξαμε ότι το TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5), που ελέγχεται μεταγραφικά από την εξαρτώμενη οδό στρες ER ATF6-, μεσολάβησε τα προϊογόνα αποτελέσματά του επιβάλλοντας τη δραστηριότητα σηματοδότησης TGF μέσω μεταμεταφραστικής σταθεροποίησης και ανοδικής ρύθμισης του υποδοχέα TGF τύπου Ι στους ινοβλάστες των νεφρών. Χρησιμοποιώντας μια επαγόμενη από ταμοξιφαίνη, ειδική για τους ινοβλάστες Txndc5 γραμμή νοκ-άουτ ποντικιού, δείξαμε ότι η διαγραφή του Txndc5 στους ινοβλάστες των νεφρών μετριάστηκε την εξέλιξη των εγκατεστημένωννεφρόίνωση, υποδηλώνοντας τη θεραπευτική δυνατότητα του TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)στόχευση γιανεφρώνίνωσηκαι ΧΝΝ.

Κάντε κλικ στο Cistanche herba για νεφρική νόσο

Σε αυτή τη μελέτη, αποδεικνύουμε ότι το TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5), μια πρωτεϊνική δισουλφιδική ισομεράση που εδρεύει στο ER εμπλουτισμένη σε νεφρικούς ινοβλάστες, συμβάλλει καθοριστικά στην παθογένεση τουνεφρική ίνωση. TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)ρυθμίστηκε προς τα πάνω τόσο στους νεφρούς από ασθενείς με ΧΝΝ όσο και από μοντέλα ποντικώννεφρική ίνωσηπου προκαλείται από θεραπεία UUO, uIRI ή FA. Μηχανιστικές έρευνες έδειξαν ότι το TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)προάγει τη νεφρική ινογένεση ενισχύοντας την προϊβρωτική σηματοδότηση TGF μέσω της αύξησης της αναδίπλωσης και της σταθερότητας των πρωτεϊνών του TGFBR1, οδηγώντας στην ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των νεφρικών ινοβλαστών που παράγουν υπερβολικές πρωτεΐνες ECM. Επιπλέον, ο TGF- 1 επάγει το TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)έκφραση μέσω αυξημένου επιπέδου στρες ER και εξαρτώμενου από ATF6-μεταγραφικού ελέγχου στους νεφρικούς ινοβλάστες. Συνεπής με τις προϊνογονικές επιδράσεις του TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)παρατηρήθηκε σε ινοβλάστες των νεφρών, ολική διαγραφή του Txndc5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)προστατεύει απόνεφρώνίνωσηπου προκαλείται από UUO, uIRI ή FA. Στοχευμένη διαγραφή του Txndc5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)σε νεφρικούς ινοβλάστες που εκκρίνουν κολλαγόνο, αλλά όχι σε TEC, ενδοθηλιακά κύτταρα και ποδοκύτταρα, θα μπορούσαν να μετριάσουν την εγκατάσταση και να μειώσουν την εξέλιξη τηςνεφρώνίνωσηως απάντηση σε τραυματισμό. Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν έναν νέο αιτιολογικό ρόλο του TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)στην ανάπτυξη τουνεφρώνίνωσημέσω της ρύθμισης της σηματοδότησης TGFBR1 και TGF- 1. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν επίσης ότι η στόχευση TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)είναι μια δυνητικά ισχυρή θεραπευτική προσέγγιση για τη θεραπεία ή την πρόληψηνεφρώνίνωσηκαι ΧΝΝ. Ένα σχηματικό στο Σχήμα 11D απεικονίζει τη ρύθμιση και την ινώδη λειτουργία του TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)στους ινοβλάστες των νεφρών.

Η σηματοδότηση TGF- 1 παίζει ουσιαστικό ρόλο στην ανάπτυξη τουνεφρώνίνωση(32-34). Μετά από προσβολές στους νεφρούς, ο TGF- 1 απελευθερώνεται από τα τραυματισμένα TEC και ενεργοποιεί την ενεργοποίηση της σηματοδότησης TGF- 1 στους περιβάλλοντες ινοβλάστες των νεφρών(4). φωσφορυλιώνει και ενεργοποιεί τον TGF-BR1. Στη συνέχεια, το φωσφορυλιωμένο TGFBR1 ενεργοποιεί τη SMAD{{9}εξαρτώμενη κανονική σηματοδότηση TGF- 1, καθώς και τα Ras και TAK1, συστατικά της ανεξάρτητης από SMAD, μη κανονικής σηματοδότησης TGF- 1 (35). Η φαρμακολογική αναστολή της σηματοδότησης TGF χρησιμοποιώντας εξουδετερωτικά αντισώματα (36-38) ή αναστολείς (39,40) έχει δείξει προστατευτικά αποτελέσματα έναντινεφρώνίνωσησε προκλινικά μοντέλα. Συγκεκριμένα, η πεντοξιφυλλίνη, ένας μη ειδικός αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης που κλινικά αποδείχθηκε ότι επιβραδύνει την πτώση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και βελτιώνει την πρωτεϊνουρία (16,41), βρέθηκε ότι εξασθενείνεφρώνίνωσημπλοκάροντας τα ινώδη αποτελέσματα που διαμεσολαβούνται από Smad3/4-(14). Αν και η αναστολή της οδού TGF- 1 φαίνεται να είναι μια ελκυστική στρατηγική για θεραπείανεφρώνίνωση, οι περισσότεροι, αν όχι όλοι, φαρμακολογικοί παράγοντες που στοχεύουν τους υποδοχείς TGF- 1 ή TGF- απέτυχαν άμεσα σε κλινικές δοκιμές(42). Επειδή η σηματοδότηση TGF παίζει ουσιαστικούς φυσιολογικούς ρόλους στην ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση των κυττάρων, την ομοιόσταση των ιστών και την ανοσοαπόκριση (43), η άμεση αναστολή της σηματοδότησης του TGF μπορεί να οδηγήσει σε εξασθενημένες φυσιολογικές λειτουργίες και ανεπιθύμητες αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής (44) και της καρδιακής τοξικότητας (45, 46). Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται εδώ αποκαλύπτουν έναν νέο βρόχο θετικής ανάδρασης του άξονα σηματοδότησης TGF- 1/ATF6/TXNDC5/TGFBR1 στους νεφρικούς ινοβλάστες, όπου ο TGF- 1 επάγει την ανοδική ρύθμιση του TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)μέσω του στρες ER και του μεταγραφικού ελέγχου με τη μεσολάβηση ATF6-. Αυξήθηκε το TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)Το επίπεδο ενισχύει περαιτέρω την αναδίπλωση και τη σταθερότητα του TGFBR1, οδηγώντας σε ενισχυμένη σηματοδότηση TGF- 1 και επακόλουθη ινώδη απόκριση. Στόχευση TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5), επομένως, θα μπορούσε να καταστείλει τη σηματοδότηση του ινωδογόνου TGF- 1 σπάζοντας αυτόν τον βρόχο θετικής ανάδρασης και ως εκ τούτου μειώνοντας τη νεφρική ινογένεση. Η περιορισμένη από ινοβλάστες φύση του TXNDC5 το καθιστά επίσης ευνοϊκό στόχο φαρμάκου για την αποφυγή του κινδύνου διαταραχής των φυσιολογικών λειτουργιών που εξαρτώνται από τον TGF- - σε μη ινοβλαστικά κύτταρα.

Εκμετάλλευση ενός παγκόσμιου Txndc5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)γραμμή ποντικιού διαγραφής, δείξαμε ότι η απώλεια του TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)θα μπορούσε να αποτρέψει τη νεφρική ινογένεση ως απόκριση σε τραυματισμούς των νεφρών. Ωστόσο, είναι πιο κλινικά σκόπιμο να προσδιοριστεί εάν στοχεύει το TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)θα μπορούσε να αποτρέψει ή ακόμη και να επιλύσει τα υπάρχοντανεφρόίνωση. Για να αντιμετωπιστεί αυτό το ερώτημα, ένας επαγόμενος από ταμοξιφαίνη, ειδικός για ινοβλάστες Txndc5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)Χρησιμοποιήθηκε γραμμή ποντικιού υπό όρους νοκ-άουτ (Txnd5ko) και έδειξε ότι η επαγωγή του Txndc5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)διαγραφή στους ινοβλάστες των νεφρών 10 ημέρες μετά την UUO, χρονικό σημείο κατά το οποίονεφρώνίνωσηκαθιερώθηκε (Εικόνα 11Β), διευκόλυνε σημαντικά την εξέλιξη και την επέκταση τουνεφρώνίνωσηπαρά στα ποντίκια ελέγχου. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν έντονα τη δυνατότητα στόχευσης TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)ως μια νέα θεραπευτική προσέγγιση για την ανάσχεση της εξέλιξης τουνεφρώνίνωσησε ασθενείς με ΧΝΝ. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα επίπεδα ορού αζώτου ουρίας αίματος (BUN) και κρεατινίνης δεν μετρήθηκαν στα μοντέλα ποντικών που χρησιμοποιήθηκαν στην τρέχουσα μελέτη, λόγω του γεγονότος ότι τα επίπεδα BUN/κρεατινίνης δεν επηρεάζονται στα μοντέλα UUO και ulRI και είναι κάπως μεταβλητά στο φολικό οξύ μοντέλο νεφροπάθειας (47-49). Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τον προσδιορισμό της επίδρασης του Txndc5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)διαγραφή στη νεφρική λειτουργία με χρήση μοντέλων ποντικών ΧΝΝ που προκαλείται από την προσέγγιση θεραπείας ή πρόληψηςνεφρώνίνωσηκαι ΧΝΝ. Ένα σχηματικό στο Σχήμα 11D απεικονίζει τη ρύθμιση και την ινώδη λειτουργία του TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)στους ινοβλάστες των νεφρών.

Η σηματοδότηση TGF- 1 παίζει ουσιαστικό ρόλο στην ανάπτυξη τουνεφρών ίνωση(32-34). Μετά από προσβολές στους νεφρούς, ο TGF- 1 απελευθερώνεται από τα τραυματισμένα TEC και ενεργοποιεί την ενεργοποίηση της σηματοδότησης TGF- 1 στους περιβάλλοντες ινοβλάστες των νεφρών(4). φωσφορυλιώνει και ενεργοποιεί τον TGF-BR1. Στη συνέχεια, το φωσφορυλιωμένο TGFBR1 ενεργοποιεί τη SMAD{{9}εξαρτώμενη κανονική σηματοδότηση TGF- 1, καθώς και τα Ras και TAK1, συστατικά της ανεξάρτητης από SMAD, μη κανονικής σηματοδότησης TGF- 1 (35). Η φαρμακολογική αναστολή της σηματοδότησης TGF χρησιμοποιώντας εξουδετερωτικά αντισώματα (36-38) ή αναστολείς (39,40) έχει δείξει προστατευτικά αποτελέσματα έναντινεφρώνίνωσησε προκλινικά μοντέλα. Συγκεκριμένα, η πεντοξιφυλλίνη, ένας μη ειδικός αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης που κλινικά αποδείχθηκε ότι επιβραδύνει την πτώση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και βελτιώνει την πρωτεϊνουρία (16,41), βρέθηκε ότι εξασθενείνεφρώνίνωσημπλοκάροντας τα ινώδη αποτελέσματα που διαμεσολαβούνται από Smad3/4-(14). Αν και η αναστολή της οδού TGF- 1 φαίνεται να είναι μια ελκυστική στρατηγική για θεραπείανεφρώνίνωση, οι περισσότεροι, αν όχι όλοι, φαρμακολογικοί παράγοντες που στοχεύουν τους υποδοχείς TGF- 1 ή TGF- απέτυχαν άμεσα σε κλινικές δοκιμές(42). Επειδή η σηματοδότηση TGF παίζει ουσιαστικούς φυσιολογικούς ρόλους στην ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση των κυττάρων, την ομοιόσταση των ιστών και την ανοσοαπόκριση (43), η άμεση αναστολή της σηματοδότησης του TGF μπορεί να οδηγήσει σε εξασθενημένες φυσιολογικές λειτουργίες και ανεπιθύμητες αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής (44) και της καρδιακής τοξικότητας (45, 46). Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται εδώ αποκαλύπτουν έναν νέο βρόχο θετικής ανάδρασης του άξονα σηματοδότησης TGF- 1/ATF6/TXNDC5/TGFBR1 στους νεφρικούς ινοβλάστες, όπου ο TGF- 1 επάγει την ανοδική ρύθμιση του TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)μέσω του στρες ER και του μεταγραφικού ελέγχου με τη μεσολάβηση ATF6-. Αυξήθηκε το TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)Το επίπεδο ενισχύει περαιτέρω την αναδίπλωση και τη σταθερότητα του TGFBR1, οδηγώντας σε ενισχυμένη σηματοδότηση TGF- 1 και επακόλουθη ινώδη απόκριση. Στόχευση TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5), επομένως, θα μπορούσε να καταστείλει τη σηματοδότηση του ινωδογόνου TGF- 1 σπάζοντας αυτόν τον βρόχο θετικής ανάδρασης και ως εκ τούτου μειώνοντας τη νεφρική ινογένεση. Η περιορισμένη από ινοβλάστες φύση του TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)το καθιστά επίσης ευνοϊκό στόχο φαρμάκου για την αποφυγή του κινδύνου διαταραχής των φυσιολογικών λειτουργιών που εξαρτώνται από τον TGF- - σε μη ινοβλαστικά κύτταρα.

Εκμετάλλευση ενός παγκόσμιου Txndc5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)γραμμή ποντικιού διαγραφής, δείξαμε ότι η απώλεια του TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)θα μπορούσε να αποτρέψει τη νεφρική ινογένεση ως απόκριση σε τραυματισμούς των νεφρών. Ωστόσο, είναι πιο κλινικά σκόπιμο να προσδιοριστεί εάν στοχεύει το TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)θα μπορούσε να αποτρέψει ή ακόμη και να επιλύσει τον υπάρχοντα νεφρόίνωση. Για να αντιμετωπιστεί αυτό το ερώτημα, ένας επαγόμενος από ταμοξιφαίνη, ειδικός για ινοβλάστες Txndc5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)Χρησιμοποιήθηκε γραμμή ποντικιού υπό όρους knockout (Txnd5ko) και έδειξε ότι η επαγωγή της διαγραφής Txndc5 σε ινοβλάστες νεφρού 10 ημέρες μετά την UUO, ένα χρονικό σημείο κατά το οποίονεφρώνίνωσηκαθιερώθηκε (Εικόνα 11Β), διευκόλυνε σημαντικά την εξέλιξη και την επέκταση τουνεφρώνίνωσηπαρά στα ποντίκια ελέγχου. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν έντονα τη δυνατότητα στόχευσης TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)ως μια νέα θεραπευτική προσέγγιση για την ανάσχεση της εξέλιξης τουνεφρώνίνωσησε ασθενείς με ΧΝΝ. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα επίπεδα ορού αζώτου ουρίας αίματος (BUN) και κρεατινίνης δεν μετρήθηκαν στα μοντέλα ποντικών που χρησιμοποιήθηκαν στην τρέχουσα μελέτη, λόγω του γεγονότος ότι τα επίπεδα BUN/κρεατινίνης δεν επηρεάζονται στα μοντέλα UUO και ulRI και είναι κάπως μεταβλητά στο φολικό οξύ μοντέλο νεφροπάθειας (47-49). Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τον προσδιορισμό της επίδρασης του Txndc5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)διαγραφή στη νεφρική λειτουργία χρησιμοποιώντας μοντέλα ποντικών ΧΝΝ που προκαλούνται από νεφρεκτομή 5/6 και/ή θεραπεία με κυκλοσπορίνη/σισπλατίνη, μοντέλα με εμφανείς αλλαγές στα επίπεδα BUN και κρεατινίνης(48).

Το μέγεθος της μείωσης της ινωτικής περιοχής που παρατηρήθηκε στα ποντίκια Tendeseko ήταν σχετικά χαμηλότερο από αυτό που παρατηρήθηκε στα ποντίκια Txndc 57. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην ατελή διαγραφή του Txndc5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)σε νεφρικούς ινοβλάστες που σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα του ανασυνδυασμού με μεσολάβηση Cre. Παρόλο που οι οικιστικοί νεφρικοί ινοβλάστες θεωρούνται η κύρια πηγή μυοϊνοβλαστών που σχηματίζουν ουλές σε ινογενείς ασθένειες των νεφρών (50), μετάβαση από επιθηλιακό σε μεσεγχυματικό (EMT, αναφ. 51, 52) και μετάβαση από ενδοθήλιο σε μεσεγχυματικό (EndoMT, αναφ. 53 ) έχουν αποδειχθεί ότι συμβάλλουν στην ανάπτυξη τουνεφρώνίνωση. Επειδή το TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)εκφράστηκε επίσης σε ένα κλάσμα των TEC και των ενδοθηλιακών κυττάρων, δεν μπορούσαμε να αποκλείσουμε την πιθανότητα ότι το TXNDC5 θα μπορούσε επίσης να συμβάλει στην ινογένεση των νεφρών μέσω της προώθησης του EMTor EndoMT σε αυτά τα κύτταρα. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να ελεγχθεί άμεσα αυτή η υπόθεση. Η επαγόμενη από ταμοξιφαίνη, ειδική για ινοβλάστες γραμμή ποντικού υπό όρους νοκ-άουτ που χρησιμοποιείται στην παρούσα μελέτη, ωστόσο, επιτρέπει τη διαγραφή των ενεργών μυοϊνοβλαστών που παράγουν κολλαγόνο Txndc5in ανεξάρτητα από την προέλευσή τους (δηλ. από TECs ή ενδοθηλιακά κύτταρα). Η αντίληψη ότι η ειδική για ινοβλάστες διαγραφή του Txndc5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)διευκόλυνε αποτελεσματικά την ανάπτυξη και την εξέλιξη της μετά τον τραυματισμόνεφρώνίνωσηστα ποντίκια, επομένως, παραμένει αμετάβλητο είτε το TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)παίζει οποιονδήποτε ρόλο στην ινογένεση των νεφρών με τη μεσολάβηση EMT ή EndoMT.

Αν και η σηματοδότηση TGF- θεωρείται γενικά κεντρικός μεσολαβητής τουνεφρώνίνωση, η σηματοδότηση TGF αυτή καθεαυτή μπορεί να είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της ομοιόστασης και της υγείας του νεφρικού ιστού. Η υπό όρους διαγραφή του Tbgbr2 στα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα, για παράδειγμα, οδηγεί σε αυξημένη σηματοδότηση NF-kB και νεφρική φλεγμονή (54). Η διαγραφή του Tbgbr2 στους αγωγούς συλλογής επιδεινώνεταινεφρώνίνωσηως απόκριση στο UUO, πιθανώς με την ενίσχυση της σηματοδότησης παρακρινών TGF μεταξύ επιθηλιακών και διάμεσων κυττάρων (55). Σε μια μελέτη από τους Neelisetty et al, επιλεκτική διαγραφή του Tbgbr2 σε διάμεση κύτταρα που παράγουν μήτρα χρησιμοποιώντας Colla2-Cre/ERT2* Τα ποντίκια Tgfbr2 και Tenascin C-Cre/ERT*Tgfbr2M δεν έδειξαν προστασία έναντινεφρών ίνωσηπου προκαλείται από UUO ή αριστολοχικό οξύ (56), υποδηλώνοντας ότι η κατάργηση της σηματοδότησης TGF στους νεφρικούς ινοβλάστες μπορεί να μην είναι επαρκής για τη μείωση του μετά τον τραυματισμόνεφρώνίνωση. Εδώ, δείξαμε ότι ο ειδικός για ινοβλάστες Txndc5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)διαγραφή (με χρήση Colla2-Cre/ERT2*Txndc5) (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη δραστηριότητα σηματοδότησης TGFBR1, TGF καιίνωσηστα νεφρά. Η παρατήρηση ότι η διαγραφή του Txndc5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5), αλλά όχι το Tgfbr2, στους νεφρικούς ινοβλάστες/ενδιάμεσα κύτταρα μειώνεταινεφρώνίνωσηπροτείνει ότι η διαγραφή του Txndc5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)μπορεί να έχει επιπλέον αντι-ινωτικές επιδράσεις που είναι ανεξάρτητες από τη σηματοδότηση TGF. Πράγματι, έχουμε δείξει προηγουμένως ότι στους καρδιακούς ινοβλάστες, το TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5), ως PDI, προάγει επίσης την ινογένεση διευκολύνοντας την αναδίπλωση και την παραγωγή πρωτεϊνών ECM (17). Είναι επίσης πιθανό ότι το Txndc5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)Η διαγραφή θα μπορούσε να οδηγήσει σε επιπρόσθετη αναστολή των οδών σηματοδότησης ινωδών ανεξάρτητων από τους υποδοχείς TGF όπως η σηματοδότηση PDGF, CCN2, Hedgehog και HIF-1 (57), ενισχύοντας έτσι τις αντιινωτικές επιδράσεις στους νεφρούς. Θα απαιτηθούν περαιτέρω πειράματα για να ελεγχθούν άμεσα αυτές οι υποθέσεις.

Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη αποκάλυψε έναν ουσιαστικό και προηγουμένως μη αναγνωρισμένο ρόλο της πρωτεΐνης ER TXNDC5 που είναι εμπλουτισμένη με νεφρικούς ινοβλάστες (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)στην παθογένεια τωννεφρώνίνωση. Πειραματικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι το TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)προωθείνεφρώνίνωσηαυξάνοντας τη δραστηριότητα σηματοδότησης TGF- ενισχύοντας την αναδίπλωση και τη σταθερότητα του TGFBR1 στους νεφρικούς ινοβλάστες, οδηγώντας σε υπερβολική διαδιαφοροποίηση μυοϊνοβλαστών, πολλαπλασιασμό και παραγωγή ECM. Στοχευμένη διαγραφή του Txndc5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)στους νεφρικούς ινοβλάστες προστατεύει από την ανάπτυξη και την εξέλιξη της μετά τον τραυματισμόνεφρώνίνωση. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η στόχευση TXNDC5 (Τομέας θειορεδοξίνης που περιέχει 5)θα μπορούσε να είναι μια νέα και ισχυρή προσέγγιση για τη θεραπεία ή την πρόληψηνεφρική ίνωσηκαι ΧΝΝ.

Αναφορά

1. Liu Y.Νεφρώνίνωση: νέες ιδέες για την παθογένεια και τη θεραπευτική. KidneyInt. 2006;69(2):213-217.

2. Cho MH.Νεφρώνίνωση.KoreanJPediatr. 2010; 53(7):735-740.

3.Meng XM, et al.TGF-B:ο κύριος ρυθμιστής τουίνωση.Nat Rev Nephrol.2016;12(6):325-338. 4.Liu BC, etal.Καύωση νεφρικού σωλήνα: μια κινητήρια δύναμη προς τη χρόνια νεφρική νόσο. Kidney Int 2018;93(3):568-579.

5. Macconi D, et al. Βασικοί ινογονικοί μεσολαβητές: παλιοί παίκτες. Σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Kidney Int Suppl (2011).2014;4(1):58-64.

6. Yang L, et al. Μεσολαβεί η διακοπή των επιθηλιακών κυττάρων στο G2/Mνεφρόίνωσημετά από τραυματισμό.NatMed. 2010; 16(5):535-543.

7. Kendall RT, Feghali-Bostwick CA. Ινοβλάστες σείνωση: novel roles and mediators.Front Pharmacol.2014;5:123.

8. Strutz F, Zeisben M. Νεφρικοί ινοβλάστες και μυοϊνοβλάστες στη χρόνια νεφρική νόσο.JAmSoc Nephrol.2006;17(11):2992-2998.

9. Thannidkal VJ. Γήρανση, ανταγωνιστική πλειοτροπία και ινωτική νόσος. Int JBiochem Cell Bol. 2010;42(9):1398-1400.

10. LeBleu VS, et al. Προέλευση και λειτουργία των μυοϊνοβλαστών σενεφρόίνωση. Nat Med. 2013;19(8):1047-1053.