Προκαλούν οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων ΧΝΝ και εξέλιξη της ΧΝΝ;: PRO

Εισαγωγή

Οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPIs) είναι από τα πιο ευρέως συνταγογραφούμενα φάρμακα στις Ηνωμένες Πολιτείες, με τάσεις αυξανόμενης χρήσης τις τελευταίες δύο δεκαετίες. Τρεις PPI είναι διαθέσιμοι χωρίς ιατρική συνταγή και η κατηγορία θεωρείται γενικά ασφαλής. Το συνολικό ποσοστό των χρηστών PPI αυξήθηκε από 6 τοις εκατό το 2002-2003 σε 7 τοις εκατό το 2016-2017 (1). Τα δεδομένα από τη Μελέτη Αποτελεσμάτων Αιμοκάθαρσης και Πρότυπων Πράξεων (DOPPS) διαπίστωσαν ότι στο 19 τοις εκατό των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση στις Ηνωμένες Πολιτείες συνταγογραφήθηκαν PPI (2). Από τους ασθενείς σε αιμοκάθαρση για λιγότερο από 1 χρόνο, το 54 τοις εκατό λάμβαναν PPIs (2). Οι PPIs λαμβάνονται συχνά από τους ασθενείς για ακατάλληλη μακρά περίοδο. Ο Lee και οι συνεργάτες του βρήκαν ότι η διάμεση διάρκεια χρήσης PPI ήταν 120 ημέρες (διατεταρτημόριο εύρος 63-273 ημέρες) σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίων 3-4 και 106 ημέρες (διατεταρτημόριο εύρος 56-266 ημέρες) σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 5 (3). Οξεία διάμεση νεφρίτιδα (AIN) έχει αναφερθεί σε σειρές περιπτώσεων (4). Αρκετές μελέτες με βάση τον πληθυσμό έχουν εξετάσει τη συσχέτιση μεταξύ χρήσης PPI και AKI, CKD ή ESKD. Σε αυτήν την ανασκόπηση, θα εξετάσουμε τα στοιχεία που υποστηρίζουν τον κίνδυνο περιστατικού ΧΝΝ ή εξέλιξης ΧΝΝ με συνταγή PPI.

Σε ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση για ένα χρόνο ή λιγότερο, συνταγογραφήθηκαν PPI (54 τοις εκατό ) ή ανταγωνιστές υποδοχέα ισταμίνης-2 (H2RA, 36 τοις εκατό ) σε σύγκριση με εκείνους που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση για μεγαλύτερες περιόδους.

Κάντε κλικ εδώ για να αγοράσετεΣυμπληρώματα Cistanche

Κριτήρια για αιτιώδεις συσχετίσεις

Μεγάλες μελέτες κοόρτης παρατήρησης αντιπροσωπεύουν την κύρια δημοσιευμένη πηγή δεδομένων για την εξέταση της συσχέτισης μεταξύ χρήσης PPI και περιστατικού ΧΝΝ, εξέλιξης ΧΝΝ και περιστατικού ESKD. Για να γενικεύσουμε τα ευρήματα από τέτοιες μελέτες παρατήρησης στη φροντίδα των ασθενών μας, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να εξετάσουν τα κριτήρια Bradford-Hill για αιτιώδεις συσχετίσεις (5). Τα δεδομένα από μελέτες παρατήρησης θα πρέπει να έχουν εσωτερική εγκυρότητα και να είναι απαλλαγμένα από μεροληψία. Οι τυπικές πηγές μεροληψίας σε αυτές τις μελέτες περιλαμβάνουν (1) προκατάληψη πληροφοριών που προκύπτει από άγνωστη έκθεση σε φάρμακο ή συχνότητα μέτρησης της νεφρικής λειτουργίας και (2) συγχύσεις που προκύπτουν από ανταγωνιστικούς κινδύνους. Κριτήρια όπως η χρονικότητα, η βιολογική αληθοφάνεια, η συνέπεια της συσχέτισης και η απόδειξη μιας επίδρασης δόσης-απόκρισης υποστηρίζουν την απόδειξη μιας αιτιώδους σχέσης (5).

Herba Cistanche και εκχύλισμα Cistanche

Μελέτες με βάση τον πληθυσμό

Ο Lazarus και οι συνεργάτες του αξιολόγησαν το ποσοστό περιστατικού ΧΝΝ με βάση τη διαγνωστική κωδικοποίηση σε 10.482 συμμετέχοντες ηλικίας 45-64 ετών με eGFR 0,60 ml/min ανά 1,73 m2 από την ομάδα κινδύνου αθηροσκλήρωσης στις Κοινότητες που ανέφεραν τη χρήση PPI ή H2RA. 6). Βρήκαν το ποσοστό περιστατικού ΧΝΝ να είναι 14,2/1000 ανθρωποέτη στους χρήστες PPI έναντι 10,7/1000 ανθρωποέτη στους χρήστες H2RA (6). Οι συγγραφείς συνέχισαν να αναπαράγουν τα ευρήματα σε 248.751 περιπατητικούς ασθενείς με eGFR εξωτερικών ασθενών 60 $ ml/min ανά 1,73 m2 από το σύστημα υγείας Geisinger. Εδώ, οι συγγραφείς όρισαν τη ΧΝΝ με κριτήρια GFR (δηλαδή, 60 mL/min ανά 1,73 m2) και βρήκαν ότι το ποσοστό εμφάνισης ΧΝΝ ήταν 20,1/1000 ανθρωποέτη σε PPI έναντι 18,3/1000 ανθρωποέτη σε χρήστες H2RA (6) . Οι χρήστες PPI διαπιστώθηκε ότι είχαν 3 τοις εκατό αύξηση στον κίνδυνο εμφάνισης ΧΝΝ 10-του έτους (Πίνακας 1) (6).

Ο Xie και οι συνεργάτες του αξιολόγησαν το ποσοστό περιστατικού ΧΝΝ (που ορίζεται με κριτήρια eGFR) σε κοόρτες PPI (N5173,321), H2RA (N520,270) και ελέγχου (N5173,321) από το Σύστημα Υγείας Veterans Affairs (7). Οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν αντιστοίχιση βαθμολογίας τάσης για τις ομάδες και διεξήγαγαν αναλύσεις ευαισθησίας, ελέγχοντας τον αριθμό των μετρήσεων eGFR ανά άτομο, την αναλογία λευκωματίνης-κρεατινίνης ούρων, τα διττανθρακικά ορού και τη χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αγγειοτενσίνης αναστολείς υποδοχέων. Έδειξαν ότι οι χρήστες PPI είχαν αναλογία κινδύνου (HR) 1,28 (95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 1,23 έως 1,34) για περιστατικό ΧΝΝ, με αποδιδόμενο κίνδυνο 1 τοις εκατό , ο οποίος αποδεικνύεται σταθερά, ακόμη και μετά την αντιστοίχιση τάσης (Πίνακας 1) (7). Ο κίνδυνος ESKD ή μείωσης 0,50 τοις εκατό του eGFR ήταν αυξημένος σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με PPIs (HR51,47; 95 τοις εκατό CI, 1,38 έως 1,57). Οι συγγραφείς τεκμηρίωσαν μια διαβαθμισμένη συσχέτιση μεταξύ των δυσμενών νεφρικών εκβάσεων και της μεγαλύτερης διάρκειας χρήσης PPI (δηλαδή, 0,30 ημέρες σε σύγκριση με 30 ημέρες) (7).

Για να αξιολογήσουν περαιτέρω τον μηχανισμό ανάπτυξης ΧΝΝ από τους PPI, ο Xie και οι συνεργάτες του αξιολόγησαν εάν η παρέμβαση στο AKI ρυθμίζει τον κίνδυνο ΧΝΝ με τη χρήση PPI. Οι χρήστες περιστατικού PPI είχαν αυξημένο κίνδυνο περιστατικού ΧΝΝ (1,26; 95 τοις εκατό CI, 1,20 έως 1,33), μείωση του eGFR 0,30 τοις εκατό (1,22; 95 τοις εκατό CI, 1,16 έως 1,28) και πτώση ESKD ή eGFR 0,50 τοις εκατό (1,30; 95 τοις εκατό CI, 1,15 έως 1,48) (Πίνακας 1) (8). Το ποσοστό του φαινομένου PPI που διαμεσολαβείται από το AKI ήταν 45 τοις εκατό , 46 τοις εκατό και 47 τοις εκατό για το περιστατικό ΧΝΝ, με μείωση του eGFR 0,30 τοις εκατό και ESKD ή 0,50 τοις εκατό μείωση του eGFR, αντίστοιχα (8). Οι συγγραφείς απέδειξαν ότι η χρήση PPI συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εκβάσεων σχετιζόμενων με τη ΧΝΝ, ακόμη και απουσία παρέμβασης AKI (8).

Χρησιμοποιήσαμε δεδομένα παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία από τη βάση δεδομένων αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών του Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για να εκτιμήσουμε τον κίνδυνο ανεπιθύμητων συμβάντων που σχετίζονται με τα νεφρά που αναφέρθηκαν σε χρήστες PPI και H2RA. Συνολικά 42.537 αναφορές PPI και 8309 αναφορές H2RA χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση των αναφερόμενων αναλογιών πιθανοτήτων (ROR) για ανεπιθύμητα συμβάντα που σχετίζονται με τους νεφρούς (9). Για την έκβαση της ΧΝΝ, το αντίστοιχο ROR ήταν 28,4 (95 τοις εκατό CI, 12,7 έως 63,5) και ο υψηλότερος κίνδυνος συσχετίστηκε με την ομεπραζόλη (ROR518,1; 95 τοις εκατό CI, 7,9 έως 41), την εσομεπραζόλη (ROR529,9; 95 τοις εκατό CI, 13 έως 67) και λανσοπραζόλη (ROR5154,9, 95 τοις εκατό CI, 49 έως 490) (Πίνακας 1) (9). Αυτά τα μεγάλα ROR ήταν στατιστικά σημαντικά σύμφωνα με τις κοινώς χρησιμοποιούμενες περιοχές CI 95 τοις εκατό και τις απειροελάχιστες τιμές P.

Cistanche tubulosa

Ένα βασικό ερώτημα που παραμένει είναι ποιος είναι ο κίνδυνος εξέλιξης της ΧΝΝ στους ασθενείς με ΧΝΝ. Ο Cholin και οι συνεργάτες του αξιολόγησαν τον κίνδυνο εξέλιξης της ΧΝΝ σε ασθενείς με ΧΝΝ χρησιμοποιώντας δεδομένα ηλεκτρονικού μητρώου υγείας. Αξιολόγησαν τον κίνδυνο θανάτου, το ESKD με θάνατο ως ανταγωνιστικό κίνδυνο και το θάνατο με ESKD ως ανταγωνιστικό κίνδυνο μεταξύ ασθενών που δεν έλαβαν θεραπεία με αντιόξινα (N515,961), χρήστες PPI (N58646) ή χρήστες H2RA (N5848) (1{ {17}}). Μετά από 4 χρόνια, η σωρευτική επίπτωση της ESKD με τον θάνατο ως ανταγωνιστικό κίνδυνο δεν ήταν στατιστικά διαφορετική μεταξύ των ομάδων (χρήστες PPI: 2 τοις εκατό [95 τοις εκατό CI, 1,7 έως 2,4]· χρήστες H2RA: 1,5 τοις εκατό [95 τοις εκατό CI, 0,8 έως 2,8 ] και χωρίς χρήση φαρμάκων: 2 τοις εκατό [95 τοις εκατό CI, 1,4 έως 1,9], P50,22) (10). Η σωρευτική επίπτωση θανάτου με ESKD ως ανταγωνιστικό κίνδυνο δεν ήταν επίσης στατιστικά διαφορετική μεταξύ των ομάδων.

Σε αντίθεση με αυτά τα ευρήματα, ο Grant και οι συνεργάτες του βρήκαν αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης της ΧΝΝ μεταξύ των χρηστών PPI. Διεξήγαγαν μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης σε 3824 ασθενείς με ΧΝΝ υπό τη θεραπεία νεφρολόγου, από τους οποίους στους 1195 χορηγήθηκε PPI, αξιολογώντας τον κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τα νεφρά (π.χ. διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού ή ESKD) με θάνατο ως ανταγωνιστικός κίνδυνος (11). Η χρήση PPI συσχετίστηκε με υψηλότερο κίνδυνο εξέλιξης της ΧΝΝ (HR51,13; 95 τοις εκατό CI, 1,02 έως 1,25, P50,02) σε μια ειδική για την αιτία ανάλυση κινδύνου HR, η οποία αντιπροσώπευε την αρτηριακή πίεση, το eGFR, την πρωτεϊνουρία και τις συννοσηρότητες καρδιακή ανεπάρκεια και διαβήτη (Πίνακας 1) (11).

Αυτές οι μελέτες παρατήρησης φαίνεται να είναι συνεπείς και επαρκείς για τη δημιουργία μιας αιτιώδους σχέσης. Οι μελέτες χρησιμοποίησαν φάρμακα σύγκρισης όπως τα H2RAs, τα οποία ελέγχουν συγχυτικούς παράγοντες με βάση την ένδειξη φαρμάκου, αντιπροσώπευαν τη χρονική ακολουθία γεγονότων στην προσεκτική κατασκευή των κριτηρίων συμπερίληψης για την έκθεση, κατέδειξαν μια κλίση κινδύνου με μεγαλύτερες εκθέσεις και αντιπροσώπευαν ανταγωνιστικούς κινδύνους ή συγχυτικά. Επιπλέον, η συσχέτιση έχει επαναληφθεί με συνέπεια σε πολυάριθμες μεγάλες μελέτες. Ωστόσο, ο βιολογικός μηχανισμός για τον τραυματισμό δεν έχει ακόμη πλήρως αναγνωριστεί, επειδή οι πειραματικές μελέτες που διευκρινίζουν τις οδούς τραυματισμού είναι δύσκολο να διεξαχθούν, δεδομένης της χρονιότητας του τραυματισμού. Ο Xie και οι συνεργάτες του απέδειξαν ότι η παρέμβαση AKI ή AIN αντιπροσώπευε περίπου το 46 τοις εκατό της εξέλιξης της ΧΝΝ και της ΧΝΝ, υποδηλώνοντας πρόσθετες οδούς για χρόνιο τραυματισμό του νεφρού που σχετίζεται με το PPI (8,12). Η FDA αναφέρει ότι αποκαλύπτει μειωμένα επίπεδα μαγνησίου, ασβεστίου, καλίου και νατρίου (10), ενώ οι κλινικοί γιατροί επισημαίνουν ιδιαίτερα την υπομαγνησιαιμία, η οποία είναι μια καλά τεκμηριωμένη ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με τη χρήση PPI (13) και μπορεί να διαδραματίσει ρόλο στην εξέλιξη της ΧΝΝ (14).

Σκόνη κιστάνς

συμπέρασμα

Μεγάλες μελέτες παρατήρησης καταδεικνύουν σταθερά έναν μικρό απόλυτο κίνδυνο περιστατικού ΧΝΝ, εξέλιξης ΧΝΝ και περιστατικού ESKD μεταξύ των ασθενών στους οποίους συνταγογραφήθηκαν PPI. Αυτοί οι κίνδυνοι απαιτούν προσεκτική εξέταση για την ένδειξη θεραπείας και τη διάρκεια χρήσης με στόχο την περιγραφή για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Mishuk AU, Chen L, Gaillard P, Westrick S, Hansen RA, Qian J: Εθνικές τάσεις στη χρήση και τη δαπάνη συνταγογραφούμενων αναστολέων αντλίας πρωτονίων στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2002–2017 [δημοσιεύτηκε στο διαδίκτυο πριν από την εκτύπωση στις 22 Οκτωβρίου 2020]. J Am Pharm Assoc 61: 87–94, 2003.

2. Bailie GR, Mason NA, Elder SJ, Andreucci VE, Greenwood RN, Akiba T, Saito A, Bragg-Gresham JL, Gillespie BW, Young EW: Μεγάλες παραλλαγές στις συνταγές γαστρεντερικών φαρμάκων σε ασθενείς αιμοκάθαρσης σε τρεις ηπείρους: Η αιμοκάθαρση Μελέτη αποτελεσμάτων και προτύπων πρακτικής (DOPPS). Hemodial Int 10: 180–188, 2006 https://doi.org/10.1111/j.1542-4758.2006.00092.x

3. Lee HJ, Lee H, Oh SH, Park J, Park S, Jeon JS, Noh H, Han DC, Kwon SH: Οι ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (CKD) εκτίθενται σε περισσότερους αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPI) σε σύγκριση με μη -Ασθενείς με ΧΝΝ [η δημοσιευμένη διόρθωση εμφανίζεται στο PLoS One 13: e0207561, 2018 10.1371/journal.pone.0207561]. PLoS One 13: e0203878, 2018

4. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H, Voss D: Αναστολείς αντλίας πρωτονίων και οξεία διάμεση νεφρίτιδα: Αναφορά και ανάλυση 15 περιπτώσεων. Nephrology (Carlton) 11: 381–385, 2006

5. Hill AB: Το περιβάλλον και η ασθένεια: συσχέτιση ή αιτιότητα; Proc R Soc Med 58: 295–300, 1965

6. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, Sang Y, Chang AR, Coresh J, Grams ME: Χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων και κίνδυνος χρόνιας νεφρικής νόσου. JAMA Intern Med 176: 238–246, 2016

7. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Balasubramanian S, Al-Aly Z: Αναστολείς αντλίας πρωτονίων και κίνδυνος εμφάνισης ΧΝΝ και εξέλιξης σε ESRD. J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016

8. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Yan Y, Al-Aly Z: Μακροπρόθεσμα αποτελέσματα των νεφρών μεταξύ χρηστών αναστολέων αντλίας πρωτονίων χωρίς παρέμβαση οξείας νεφρικής βλάβης. Kidney Int 91: 1482–1494, 2017

9. Makunts T, Cohen IV, Awdishu L, Abagyan R: Ανάλυση δεδομένων ασφάλειας μετά την κυκλοφορία για αναστολείς αντλίας πρωτονίων αποκαλύπτει αυξημένη τάση για νεφρική βλάβη, ανωμαλίες ηλεκτρολυτών και νεφρολιθίαση. Sci Rep 9: 2282, 2019

10. Cholin L, Ashour T, Mehdi A, Taliercio JJ, Daou R, Arrigain S, Schold JD, Thomas G, Nally J, Nakhoul NL, Nakhoul GN: Αναστολέας αντλίας πρωτονίων έναντι χρήσης αναστολέα υποδοχέα Η2- και τον συνολικό κίνδυνο εξέλιξης της ΧΝΝ. BMC Nephrol 22: 264, 2021

11. Grant CH, Gillis KA, Lees JS, Traynor JP, Mark PB, Stevens KI: Χρήση αναστολέα αντλίας πρωτονίων και εξέλιξη σε μείζονα ανεπιθύμητα νεφρικά συμβάντα: Μια ανταγωνιστική ανάλυση κινδύνου. QJM 112: 835–840, 2019

12. Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y: Αναστολείς αντλίας πρωτονίων και ο νεφρός: Συνέπειες των τρεχόντων στοιχείων για την κλινική πρακτική και πότε και πώς να περιγραφεί. Am J Kidney Dis 75: 497–507, 2020

13. Park CH, Kim EH, Roh YH, Kim HY, Lee SK: Η συσχέτιση μεταξύ της χρήσης αναστολέων αντλίας πρωτονίων και του κινδύνου υπομαγνησιαιμίας: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS One 9: e112558, 2014

14. Sakaguchi Y, Shoji T, Hayashi T, Suzuki A, Shimizu M, Matsumoto K, Kawabata H, Niihata K, Okada N, Isaka Y, Rakugi H, Tsubakihara Y: Υπομαγνησιαιμία σε διαβητική νεφροπάθεια τύπου 2: Ένας νέος προγνωστικός παράγοντας του τέλους - στάδιο νεφρικής νόσου. Diabetes Care 35: 1591–1597, 2012

Linda Awdishu και Ruben Abagyan