Διαφορετικά σχήματα ίνωσης νεφρού είναι ενδεικτικά τραυματισμού σε διακριτά νεφρικά διαμερίσματα

edmund.chen@wecistanche.com

Αφηρημένη:Η ίνωση των νεφρών είναι μια κοινή εκδήλωση και χαρακτηριστικό γνώρισμα μιας μεγάλης ποικιλίας χρόνιωνΝεφρική Νόσος(ΧΝΝ) που εμφανίζεται σε διαφορετικά μορφολογικά μοτίβα, υποδηλώνοντας διακριτά παθογόνα αίτια. Οι ευρείες μακροσκοπικά ορατές ουλές είναι τα επακόλουθα σοβαρού εστιακού τραυματισμού και πλήρους παρεγχυματικής καταστροφής, αντανακλώντας μια απόκριση επούλωσης του τραύματος ως συνέπεια του εμφράγματος. Στονεφρό,Η χρόνια σπειραματική βλάβη οδηγεί σε ατροφία του αντίστοιχου σωληναριού, εκφυλισμό του συγκεκριμένου νεφρώνα και τέλος διάμεση ίνωση/σωληναριακή ατροφία (IF/TA). Σε σύγκριση με αυτήν την επαγόμενη από σπειράματα ουλή εστιακής αντικατάστασης, η διάχυτη ίνωση ανεξάρτητη από τη σωληναριακή ατροφία φαίνεται να είναι μια διαφορετική παθογόνος διαδικασία.ΝεφρόΗ ίνωση φαίνεται να αναπτύσσεται με έναν ειδικό για το διαμέρισμα τρόπο, αλλά το εάν η εστιακή και η διάχυτη ίνωση έχει διακριτά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με άλλες σπειραματικές ή σωληναρισιακές βλάβες παραμένει αδιευκρίνιστο. Στην παρούσα μελέτη, στοχεύσαμε να αναλύσουμε νεφρικά ινωτικά μοτίβα που σχετίζονται με νεφρικές βλάβες, οι οποίες συμβάλλουν άμεσα στη νεφρική ινογένεση, να ξεδιαλύνουμε τα ινωτικά μοτίβα και τις εκδηλώσεις κατά τη βλάβη σε διαφορετικά νεφρικά διαμερίσματα. Μοτίβα τουνεφρόΗ ίνωση αναλύθηκε σε πειραματικά μοντέλα ΧΝΝ και διαφόρων νεφρικών παθολογιών σε συσχέτιση με ιστοπαθολογικά και υπερδομικά ευρήματα. Μετά την επαγωγή απομονωμένης μισοφέγγαρης σπειραματονεφρίτιδας (GN) σε νεφροτοξική νεφρίτιδα ορού (NTN), η χρόνια σπειραματική βλάβη είχε ως αποτέλεσμα κυρίως εστιακή ίνωση δίπλα σε ατροφικά σωληνάρια. Αντίθετα, η χρήση της ετερόπλευρης απόφραξης του ουρητήρα (UUO) ως μοντέλου πρωτοπαθούς τραυματισμού στο διάμεσο σωληνάριο αποκάλυψε τη διάχυτη ίνωση ως το κυρίαρχο πρότυπο χρόνιων βλαβών. Τέλος, η επαγόμενη από φολικό οξύ νεφροπάθεια (FAN) ως μοντέλο πρωτοπαθούς σωληναριακής βλάβης με διαδοχική σωληναριακή ατροφία ανεξάρτητη από χρόνια σπειραματική βλάβη προκάλεσε εξίσου κυρίαρχη εστιακή IF/TA. Αναλύοντας αρκετές παθολογίες των νεφρών, τα δεδομένα μας υποδηλώνουν επίσης ότι η εστιακή και η διάχυτη ίνωση φαίνεται να συμβάλλει ως χρόνιες βλάβες στην πλειονότητα των ανθρώπινων νεφρικών παθήσεων, κυρίως παρούσες στα κυτταροπλασματικά αντισώματα κατά των ουδετερόφιλων (ANCA) που σχετίζονται με GN, νεφρίτιδα λύκου και IgA νεφροπάθεια. IgAN). Η εστιακή IF/TA συσχετίστηκε με σπειραματική βλάβη και μη αναστρέψιμο τραυματισμό των νεφρώνων, ενώ η διάχυτη ίνωση στο ANCA GN συσχετίστηκε ρητά με διάμεση φλεγμονή ανεξάρτητη από σπειραματική βλάβη και απώλεια νεφρώνων. Η υπερδομική ανάλυση της εστιακής IF/TA έναντι της διάχυτης ίνωσης αποκάλυψε διακριτές συνθέσεις μήτρας, που υποστηρίζονται περαιτέρω από διαφορετικές υπογραφές κολλαγόνου σε σύνολα δεδομένων μεταγραφομένων. Όσον αφορά τη μακροπρόθεσμη νεφρική έκβαση, μόνο η έκταση της εστιακής IF/TA συσχετίστηκε με την ανάπτυξη τελικού σταδίουΝεφρική Νόσος(ESKD) στο ANCA GN. Αντίθετα, διάχυτηνεφρόη ίνωση δεν συσχετίστηκε με τη μακροπρόθεσμη νεφρική έκβαση. Συμπερασματικά, παρέχουμε εδώ στοιχεία ότι ένα εστιακό μοτίβο τουνεφρόΗ ίνωση φαίνεται να σχετίζεται με απώλεια νεφρώνα και ουλές αντικατάστασης. Αντίθετα, ένα διάχυτο μοτίβο τουνεφρόΗ ίνωση φαίνεται να προκύπτει από πρωτογενή διάμεση φλεγμονή και τραυματισμό.

Λέξεις-κλειδιά:μοτίβο ίνωσης? νεφρική ίνωση? νεφρική βλάβη? σωληναριακή ατροφία? φλεγμονή; συστηματική αγγειίτιδα

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΟΙΜΩΞΗ

Εισαγωγή

Η ίνωση των νεφρών είναι μια κοινή εκδήλωση και το σήμα κατατεθέν μιας μεγάλης ποικιλίας χρόνιωννεφρικές παθήσεις(ΧΝΝ) που οδηγεί στο τελικό στάδιοΝεφρική Νόσος(ESKD), ανεξάρτητα από την υποκείμενη αιτιολογία [1]. Γενικά, η ίνωση των νεφρών (ή η σωληναρισιακή διάμεση ίνωση) αντιπροσωπεύει την ιστομορφολογία της εναπόθεσης εξωκυτταρικής μήτρας (ECM) σε όλα τα στάδια της ΧΝΝ.ΝεφρόΗ ίνωση μπορεί να εμφανιστεί με διαφορετικά μορφολογικά μοτίβα, υποδηλώνοντας άλλα παθογόνα αίτια [2]. Οι ευρείες μακροσκοπικά ορατές ουλές είναι τα επακόλουθα σοβαρού εστιακού τραυματισμού και πλήρους παρεγχυματικής καταστροφής, αντανακλώντας μια απόκριση επούλωσης του τραύματος ως συνέπεια του εμφράγματος [3]. Στονεφρό, η χρόνια σπειραματική βλάβη οδηγεί σε ατροφία του αντίστοιχου σωληναρίου, εκφυλισμό του συγκεκριμένου νεφρώνα και τελικά διάμεση ίνωση/σωληναριακή ατροφία (IF/TA) [4,5]. Σε σύγκριση με αυτήν την επαγόμενη από σπειράματα ουλή εστιακής αντικατάστασης, η ίνωση ανεξάρτητη από τη σωληναριακή ατροφία (στη συνέχεια αναφέρεται ως διάχυτη ίνωση) φαίνεται να είναι μια διαφορετική παθογόνος διαδικασία [6,7]. Η σωληναριακή ατροφία ορίζεται ως απώλεια εξειδικευμένης μεταφοράς και μεταβολικής ικανότητας και τυπικά χαρακτηρίζεται από μικρά σωληνάρια, επιθηλιακά κύτταρα με χλωμό κυτταρόπλασμα ή διεσταλμένα πολύ λεπτά σωληνάρια. Σε αντίθεση με την κατανόησή μας για την ίνωση ως ουλώδη ιστό που αντιπροσωπεύει μια ατελή διαδικασία νεφρικής αποκατάστασης, η διάχυτη ίνωση θεωρείται ενεργός συντελεστής της εξέλιξης της ΧΝΝ, η οποία βασίζεται ουσιαστικά στην παρατήρηση ότι η μείωση της νεφρικής λειτουργίας συσχετίζεται πιο στενά με τη σωληνοειδή διάμεση ίνωση παρά με σπειραματική βλάβη [8-11]. Με βάση τις παραπάνω έννοιες,νεφρόη ίνωση συζητείται είτε ως μηχανισμός ατελούςνεφρόεπισκευή ή ενεργό συνεισφέρον στην εξέλιξη της ΧΝΝ [12,13].ΝεφρόΗ ίνωση φαίνεται να αναπτύσσεται με έναν ειδικό για το διαμέρισμα τρόπο, αλλά το εάν η εστιακή IF/TA ή η διάχυτη ίνωση έχουν διακριτά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με άλλες σπειραματικές ή σωληναρισιακές βλάβες παραμένει αδιευκρίνιστο. Στην παρούσα μελέτη, στοχεύσαμε να αναλύσουμε τα νεφρικά ινωτικά μοτίβα που σχετίζονται με τις προαναφερθείσες νεφρικές βλάβες (π.χ. σπειραματικές, σωληναριακές και διάμεσες βλάβες), οι οποίες συμβάλλουν άμεσα στη νεφρική ινογένεση.

Υλικά και μέθοδοι

2.1. Των ζώωνΌλες οι πειραματικές μελέτες σε ζώα πραγματοποιήθηκαν με την έγκριση της Επιτροπής Ιδρυματικής Φροντίδας και Χρήσης Ζώων του Ιατρικού Κέντρου Beth Israel Deaconess (BIDMC) και του Πανεπιστημιακού Ιατρικού Κέντρου του Γκέτινγκεν σε συμμόρφωση με τις οδηγίες ARRIVE [14]. Τα πειραματικά πρωτόκολλα περιγράφονται αναλυτικά παρακάτω. Ένα μέγεθος δείγματος από n=5 ποντίκια σε κάθε ομάδα δεν τροφοδοτήθηκε επίσημα ή προκαθορίστηκε. 2.2. Νεφροτοξική νεφρίτιδα ορού (NTN) Κάθε ποντικός αρχικά προανοσοποιήθηκε με 200 μg προβάτου IgG (Capralogics, Gilbertville, IA, ΗΠΑ) σε 200 μL πλήρους ανοσοενισχυτικού Freund (Sigma, St. Louis, MO, USA) με ενδοφλέβια έγχυση 4 μL νεφροτοξικός ορός τις ημέρες 5, 6 και 7 μετά την προανοσοποίηση. Τα πειράματα τελείωσαν 63 ημέρες μετά την ανοσοποίηση [15,16]. 2.3. Μονομερής απόφραξη ουρητήρα (UUO) Ποντίκια C57BL/6 ηλικίας οκτώ έως δώδεκα εβδομάδων αναισθητοποιήθηκαν με εισπνοή ισοφλουράνιου και η αναλγησία πραγματοποιήθηκε με υποδόρια ένεση βουπρενορφίνης. Ο ουρητήρας διαχωρίστηκε από τους περιβάλλοντες ιστούς και τοποθετήθηκαν δύο απολινώσεις σε απόσταση περίπου 5 mm μεταξύ τους στα άνω δύο τρίτα του ουρητήρα του αριστερού νεφρού για να επιτευχθεί αξιόπιστη απόφραξη. Τα πειράματα τελείωσαν δέκα ημέρες μετά την απολίνωση του ουρητήρα όπως περιγράφηκε προηγουμένως [17].

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ

2.4. Νεφροπάθεια που προκαλείται από φολικό οξύ (FAN)Η βλάβη των νεφρών προκλήθηκε με μία μόνο ενδοπεριτοναϊκή ένεση φυλλικού οξέος (250 mg/kg σωματικού βάρους σε PBS) σε ποντικούς CD1. Τα πειράματα τελείωσαν 96 ημέρες μετά την ένεση.

2.5. Πληθυσμός Μελέτης Συνολικός αριθμός 112 περιπτώσεων διάφορων νεφρικών παθολογιών, συμπεριλαμβανομένης της οξείας διάμεσης νεφρίτιδας (AIN), σπειραματονεφρίτιδας σχετιζόμενης με αντιουδετεροφιλικό κυτταροπλασματικό αντίσωμα (ANCA GN), μεμβρανώδης GN, νεφρίτιδα λύκου, υπερτασική νεφροπάθεια, IgA νεφροπάθεια σπειραματοσκλήρωση (FSGS) και διαβητικήΝεφρική Νόσος(DKD) συμπεριλήφθηκαν. Αν και δεν απαιτήθηκε επίσημη έγκριση για τη χρήση κλινικών δεδομένων ρουτίνας, η επιτροπή δεοντολογίας του Πανεπιστημιακού Ιατρικού Κέντρου του Γκέτινγκεν έλαβε θετική γνώμη (αρ. 22/2/14 και 28/9/17). Επιπλέον, όλοι οι ασθενείς συναίνεσαν στη συλλογή δεδομένων ως μέρος της τακτικής ιατρικής φροντίδας τους. 2.6. Ορισμοί Ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τη ΧρόνιαΝεφρική ΝόσοςΕξίσωση Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [18]. Για περιπτώσεις ANCA GN, η Βαθμολογία Δραστηριότητας Αγγειίτιδας Birmingham (BVAS) έκδοση 3 υπολογίστηκε όπως περιγράφηκε προηγουμένως [19]. Το BVAS αξιολογείται σε μια κλίμακα από 0 έως 63, με 0 να υποδηλώνει την απουσία δραστηριότητας της νόσου και υψηλότερες βαθμολογίες που υποδηλώνουν ενεργό νόσο. 2.7. Masson's Trichrome Stain Οι νεφροί που έχουν στερεωθεί με φορμαλίνη και είναι ενσωματωμένοι σε παραφίνη τεμαχίστηκαν στα 3 μm και η χρώση πραγματοποιήθηκε στο BIDMC Histopathology Core και στο Πανεπιστημιακό Ιατρικό Κέντρο Göttingen. 2.8. Νεφρική Ιστοπαθολογία Οι νεφρικοί παθολόγοι (LS, SH και PS) αξιολόγησαν όλες τις βιοψίες και τυφλώθηκαν ως προς τη συλλογή και ανάλυση κλινικών δεδομένων. Ανάλογα με το σύστημα βαθμολόγησης Banff, το ποσοστό των περιοχών του φλοιού που επηρεάζονται από το σύνολονεφρόΗ ίνωση και η εστιακή διάμεση ίνωση στην περιοχή της σωληναριακής ατροφίας (IF/TA) αξιολογήθηκαν σε ολόκληρο το δείγμα. Η διάχυτη ίνωση που δεν σχετίζεται με τη σωληναριακή ατροφία υπολογίστηκε με αφαίρεση [20]. Επιπλέον, κάθε σπείραμα βαθμολογήθηκε ξεχωριστά για την παρουσία νέκρωσης, ημισελήνου και ολικής σκλήρυνσης. Κατά συνέπεια, το ποσοστό των σπειραμάτων με οποιοδήποτε από αυτά τα χαρακτηριστικά υπολογίστηκε ως κλάσμα του συνολικού αριθμού σπειραμάτων σε κάθε βιοψία νεφρού. Με βάση αυτές τις βαθμολογίες, η ιστοπαθολογική υποομάδα σύμφωνα με τους Berden et al. (εστιακή, ημισέληνος, μικτή ή σκληρωτική τάξη) και ARRS σύμφωνα με τους Brix et al. (χαμηλού, μεσαίου ή υψηλού κινδύνου) πραγματοποιήθηκαν [21,22].

2.9. Θεραπεία Επαγωγής ΎφεσηςΤα γλυκοκορτικοειδή (GCs) χορηγήθηκαν είτε ως ενδοφλέβια παλμική θεραπεία είτε από του στόματος με λεπτυνόμενο πρόγραμμα. Η ανταλλαγή πλάσματος (PEX) χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου επαγωγής κατά την κρίση των θεράπων ιατρών. Το Rituximab (RTX) χορηγήθηκε σε τέσσερις ενδοφλέβιες δόσεις στα 375 mg/m2 κάθε εβδομάδα. Το RTX δεν χορηγήθηκε εντός 48 ωρών πριν από τη θεραπεία με PEX. Η κυκλοφωσφαμίδη (CYC) χορηγήθηκε σε τρεις ενδοφλέβιες δόσεις έως και 15 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες και κάθε τρεις εβδομάδες στη συνέχεια, προσαρμοσμένες για την ηλικία και τη νεφρική λειτουργία. Η συνδυαστική θεραπεία χορηγήθηκε σε τέσσερις ενδοφλέβιες δόσεις στα 375 mg/m2 RTX κάθε εβδομάδα και δύο ενδοφλέβιες δόσεις στα 15 mg/kg CYC κάθε δύο εβδομάδες. Κατά την κρίση των θεράπων ιατρών, η θεραπεία επαγωγής ύφεσης εξαρτιόταν από προηγούμενα σχήματα και μεμονωμένους παράγοντες του ασθενούς. Η RTX προτιμήθηκε σε νεότερους ασθενείς, με την τοξικότητα να είναι ο κύριος λόγος για αυτήν την επιλογή [23]. Η προφύλαξη για την πρόληψη της λοίμωξης από Pneumocystis jiroveci χορηγήθηκε σύμφωνα με την τοπική πρακτική.

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

2.10. Αναλύσεις δημοσίως διαθέσιμων συνόλων δεδομένων πίνακαΤα διαθέσιμα στο κοινό σύνολα δεδομένων αναλύθηκαν σύμφωνα με γενικές συστάσεις [24]. Τα δεδομένα συστοιχίας ανθρώπινων μεταγραφωμάτων εμφανίζονται ως log2 διάμεσες εντάσεις που εξάγονται από τη βάση δεδομένων Nephroseq, συμπεριλαμβανομένης της European Renal cDNA Biobank (ERCB) από 170 ασθενείς με ΧΝΝ και 31 υγιείς δότες (αριθμός πρόσβασης GSE69438) [25].

2.11. Στατιστικές μέθοδοιΟι μεταβλητές δοκιμάστηκαν για κανονική κατανομή χρησιμοποιώντας τη δοκιμή Shapiro-Wilk. Οι μη κανονικά κατανεμημένες συνεχείς μεταβλητές εκφράζονται ως διάμεσο και διατεταρτημόριο εύρος (IQR), οι κατηγορικές μεταβλητές παρουσιάζονται ως συχνότητα και ποσοστό. Οι στατιστικές συγκρίσεις δεν τροφοδοτήθηκαν επίσημα ή προκαθορίστηκαν. Για τη σύγκριση μεταξύ των ομάδων, χρησιμοποιήθηκε το τεστ Kruskal–Wallis. Για συγκρίσεις ομάδων, χρησιμοποιήθηκε το U-test Mann-Whitney για τον προσδιορισμό των διαφορών στις διάμεσες τιμές. Πραγματοποιήθηκαν μη παραμετρικές συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων με τη δοκιμή Pearson's chi-square. Οι συσχετίσεις αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας τον συντελεστή συσχέτισης κατάταξης Spear man (Spearman's ρ) και οι αναλύσεις δεδομένων πραγματοποιήθηκαν με GraphPad Prism (έκδοση 8.4.3 για macOS, GraphPad Software, San Diego, CA, USA).

3. Αποτελέσματα

3.1. Τραυματισμός σε διακριτά νεφρικά διαμερίσματα έχει ως αποτέλεσμα διαφορετικά σχήματα ίνωσης νεφρώνΓια να αποσαφηνιστούν πιθανοί μηχανισμοί υποκείμενης νόσου στην ανάπτυξη εστιακής IF/TA και διάχυτης ίνωσης ως αποτέλεσμα σπειραματικής ή σωληναριακής βλάβης, προκαλέσαμε αρχικά ποντίκια με πειραματικά μοντέλα πρωτοπαθούς σπειραματικής βλάβης που οδηγεί σε σπειραματική σκλήρυνση που προκαλείται από νεφροτοξική νεφρίτιδα ορού (NTN). , διάχυτη σωληναριακή διάμεση βλάβη λόγω υστερονεφρικής ανεπάρκειας με νεφρικές αιμοδυναμικές και μεταβολικές αλλαγές που προκαλούνται από μονόπλευρη απόφραξη του ουρητήρα (UUO) και ένα συγκεκριμένο μοντέλο σωληναριακής βλάβης που οδηγεί σε σωληναριακή ατροφία από νεφροπάθεια που προκαλείται από φολικό οξύ (FAN, Εικόνα 1Α) [26-28 ]. Τα νεφρά σε αυτά τα πειραματικά μοντέλα τουνεφρική βλάβηαξιολογήθηκαν με χρώση τριχρωμίου Masson αποκαλύπτοντας ότι η χρόνια σπειραματική βλάβη στο ΝΤΝ είχε ως αποτέλεσμα κυρίως εστιακή IF/TA δίπλα σε ατροφικά σωληνάρια (Εικόνα 1Β, Γ και Πίνακας 1). Αντίθετα, η χρήση του UUO ως μοντέλου πρωτογενούς τραυματισμού στο σωληναρισμοδιάμεσο διαμέρισμα με συναφείς φλεγμονώδεις βλάβες αποκάλυψε τη διάχυτη ίνωση ως το κύριο πρότυπο χρόνιων βλαβών (Εικόνα 1Β, Γ και Πίνακας 1). Είναι ενδιαφέρον ότι το FAN ως μοντέλο πρωτοπαθούς σωληναριακού τραυματισμού με διαδοχική σωληναριακή ατροφία ανεξάρτητη από χρόνια σπειραματική βλάβη προκάλεσε εξίσου μια κυρίαρχη εστιακή IF/TA (Εικόνα 1B,C και Πίνακας 1), υπογραμμίζοντας έτσι τον ρόλο του τραυματισμού των σωληνώσεων και της σωληναριακής ατροφίας για την ανάπτυξη αυτού του προτύπου εστιακής ίνωσης.

3.2. Κατανομή Εστιακής IF/TA και Διάχυτης Ίνωσης σε Ανθρώπινες ΠαθολογίεςΓια να επαληθεύσουμε εάν τα διαφορετικά σχήματα ινώσεως των νεφρών είναι γενικοί μηχανισμοί εξέλιξης της νόσου ως απόκριση σε χρόνια βλάβη και παρατηρούνται σε παθολογίες των νεφρών, στη συνέχεια αναλύσαμε την εμφάνιση και την κατανομή της εστιακής IF/TA και της διάχυτης ίνωσης σε διάφορους άλλους ανθρώπους.νεφρικές παθήσεις.Σε έναν συνολικό αριθμό 67 βιοψιών νεφρού με διαφορετικές νεφρικές παθολογίες, συμπεριλαμβανομένης της σπειραματονεφρίτιδας που σχετίζεται με αντιουδετεροφιλικό κυτταροπλασματικό αντίσωμα (ANCA GN), οξεία διάμεση νεφρίτιδα (AIN), μεμβρανώδη GN, νεφρίτιδα λύκου, υπερτασική νεφροπάθεια, IgA νεφροπάθεια (νεφροπάθεια IgA), σπειραματοσκλήρωση (FSGS) και διαβητικόΝεφρική Νόσος(DKD), η εστιακή IF/TA και η διάχυτη ίνωση μπορούσαν να παρατηρηθούν σε ποικίλους βαθμούς (Εικόνα 2A–C και Πίνακας 2). Είναι ενδιαφέρον ότι η διάχυτη ίνωση ήταν κυρίως παρούσα σε περιπτώσεις ANCA GN, νεφρίτιδας λύκου και IgAN ωςνεφρικές παθήσειςμε σπειραματική και διάμεση κάκωση (Εικόνα 2Γ). Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι υπάρχουν διακριτά πρότυπα ινώδους νεφρού σε διάφορες νεφρικές παθολογίες, συμπεριλαμβανομένου του ANCA GN, και ότι το ANCA GN θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως πρότυπο νόσου για τη μελέτη μηχανισμών φλεγμονώδους και εκφυλιστικής βλάβης σε διαφορετικά νεφρικά διαμερίσματα [29].

3.3. Η εστιακή IF/TA και η διάχυτη ίνωση είναι ενδεικτικά τραυματισμού σε διακριτά νεφρικά διαμερίσματα στο ANCA GNΕπειδή διαπιστώσαμε ότι υπάρχουν διακριτά σχήματα ινώδους νεφρού σε διάφορες νεφρικές παθολογίες, συμπεριλαμβανομένης της ANCA GN ως νεφρικής νόσου με σπειραματική και φλεγμονώδη διάμεση βλάβη με ίση κατανομή εστιακού IF/TA και διάχυτης ίνωσης, αναλύσαμε διαφορετικά μοτίβα ινώσεως νεφρού σε συνδυασμό με κλινικά, εργαστηριακά και ιστοπαθολογικά ευρήματα σε συνολικό αριθμό 49 βιοψιών νεφρού με επιβεβαιωμένο ANCA GN (Πίνακας 3) [30-36]. Η έκταση της ολικής ίνωσης συσχετίστηκε με σοβαρή επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, η οποία αντικατοπτρίστηκε από την αύξηση της κρεατινίνης ορού και την απώλεια του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR, Εικόνα 3Β). Με τη συστηματική βαθμολόγηση του ANCA GN, η ολική ίνωση συσχετίστηκε με ένα μειωμένο κλάσμα των φυσιολογικών σπειραμάτων που αποδίδεται σε επιταχυνόμενα ημισέληνο και σφαιρική σπειραματική σκλήρυνση (Εικόνα 3C). Μεταξύ των φλεγμονωδών αλλοιώσεων, η ολική ίνωση συσχετίστηκε με την ολική φλεγμονή στο ANCA GN που δεν αποδίδεται ρητά σε διάμεση φλεγμονή εκτός περιοχών IF/TA ή φλεγμονή σε περιοχές διάμεσης ίνωσης και σωληναριακής ατροφίας (i-IF/TA, Εικόνα 3C). Στη συνέχεια διαχωρίσαμε την ίνωση των νεφρών σε εστιακή IF/TA και τη διάχυτη ίνωση που περιβάλλει άθικτα σωληνάρια χωρίς εμφανή σημεία σωληναριακής ατροφίας για ξεχωριστή ανάλυση (Εικόνα 3D). Είναι ενδιαφέρον ότι δεν παρατηρήσαμε άμεση συσχέτιση μεταξύ της εστιακής IF/TA και της διάχυτης ίνωσης (Εικόνα 3Ε), γεγονός που συνεπάγεται διακριτά χαρακτηριστικά κάθε βλάβης στο ANCA GN. Όπως παρατηρήσαμε προηγουμένως για την ολική ίνωση, η IF/TA συσχετίστηκε με ένα μειωμένο κλάσμα των φυσιολογικών σπειραμάτων, που αποδίδεται κυρίως στην ολική σπειραματική σκλήρυνση (Εικόνα 3Ε), επιβεβαιώνοντας τον καθιερωμένο μηχανισμό ότι η χρόνια σπειραματική βλάβη οδηγεί σε εκφυλισμό των αντίστοιχων σωληναρίων με σωληναριακή ατροφία και εστιακές ινώδεις ουλές [4]. Αντίθετα, η διάχυτη ίνωση δεν συσχετίστηκε με χρόνια σπειραματική βλάβη αλλά με μισοφέγγαρα σπειράματα (Εικόνα 3Ε), υπονοώντας ότι η διάχυτη ίνωση (που δεν σχετίζεται με τη σωληναριακή ατροφία) βρίσκεται κάτω από άγνωστους ακόμη μηχανισμούς που είναι ανεξάρτητοι από τη χρόνια σπειραματική βλάβη και την απώλεια νεφρώνα. Η συστηματική βαθμολόγηση της νεφρικής φλεγμονής αποκάλυψε ότι η διάχυτη ίνωση συσχετίστηκε ειδικά με διάμεση φλεγμονή σε μη ινωτικές περιοχές (Εικόνα 3Ε), ενώ η εστιακή IF/TA συσχετίστηκε με ολική φλεγμονή του φλοιού που δεν αποδόθηκε ειδικά σε διάμεση φλεγμονή ή i-IF/TA. Εικόνα 3Ε). Αξίζει να σημειωθεί ότι και οι δύο βλάβες συσχετίστηκαν με πιο σοβαρή επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας (Εικόνα 3ΣΤ), υποστηρίζοντας περαιτέρω την παρατήρηση ότι κάθε βλάβη συμβάλλει ουσιαστικά στη νεφρική βλάβη και στην έκβαση.

Εικόνα 3. Η εστιακή IF/TA και η διάχυτη ίνωση είναι ενδεικτικές της βλάβης σε διαφορετικά νεφρικά διαμερίσματα στο ANCA GN. (Α) Αντιπροσωπευτική μικροφωτογραφία του τμήματος νεφρού του Masson που έχει χρωματιστεί με τρίχρωμα σε ANCA GN (γραμμή κλίμακας: 200 μm). (Β) Η συσχέτιση μεταξύ της ολικής ινώδους του νεφρού, τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα στο ANCA GN φαίνονται από τον χάρτη θερμότητας που αντικατοπτρίζει τις μέσες τιμές του Spearman's ρ, οι αστερίσκοι δείχνουν p < 0.05.="" (γ)="" η="" συσχέτιση="" μεταξύ="" της="" ολικής="" ινώσεως="" των="" νεφρών,="" των="" σπειραματικών="" και="" των="" φλεγμονωδών="" ευρημάτων="" στο="" anca="" gn="" φαίνονται="" με="" θερμικό="" χάρτη="" που="" αντικατοπτρίζει="" τις="" μέσες="" τιμές="" του="" spearman's="" ρ,="" οι="" αστερίσκοι="" δείχνουν="" p="">< 0,05.="" (d)="" εμφανίζεται="" αντιπροσωπευτική="" μικροφωτογραφία="" του="" τμήματος="" νεφρού="" που="" έχει="" χρωματιστεί="" με="" τρίχρωμο="" masson="" σε="" anca="" gn="" με="" εστιακό="" if/ta="" (άνω="" πλαίσιο)="" και="" διάχυτη="" ίνωση="" (κάτω="" πλαίσιο)="" (ράβδοι="" κλίμακας:="" 40="" μm).="" (ε)="" η="" συσχέτιση="" μεταξύ="" της="" εστιακής="" if/ta="" και="" της="" διάχυτης="" ίνωσης="" με="" σπειραματικά="" και="" φλεγμονώδη="" ευρήματα="" απεικονίζονται="" από="" το="" θερμικό="" χάρτη="" που="" αντικατοπτρίζει="" τις="" μέσες="" τιμές="" του="" spearman's="" ρ,="" οι="" αστερίσκοι="" δείχνουν="" p="">< 0,05.="" (στ)="" η="" συσχέτιση="" μεταξύ="" της="" εστιακής="" if/ta="" και="" της="" διάχυτης="" ίνωσης="" με="" τα="" κλινικά="" και="" εργαστηριακά="" ευρήματα="" στο="" anca="" gn="" φαίνονται="" με="" θερμικό="" χάρτη="" που="" αντικατοπτρίζει="" τις="" μέσες="" τιμές="" του="" spearman's="" ρ,="" οι="" αστερίσκοι="" δείχνουν="" p="">< 0,05.="" συντομογραφίες:="" anca="" gn="" —="" σπειραματονεφρίτιδα="" κυτταροπλασματικών="" αντισωμάτων="" αντινετροφιλών.="" bvas-βαθμολογία="" δραστηριότητας="" αγγειίτιδας="" του="" μπέρμιγχαμ.="" crp-c="" αντιδραστική="" πρωτεΐνη;="" gfr="" -="" ρυθμός="" σπειραματικής="" διήθησης.="" if/ta-διάμεση="" ίνωση/σωληναριακή="" ατροφία.="" iqr—διατεταρτημόριο="" εύρος.="" mpo-μυελοϋπεροξειδάση;="" acr-αναλογία="" λευκωματίνης/κρεατινίνης="" ούρων.="" upcr-αναλογία="" πρωτεΐνης="">

3.4. Η ανάλυση της εστιακής IF/TA έναντι της διάχυτης ίνωσης αποκαλύπτει διαφορετικές συνθέσεις μήτραςΣτη συνέχεια, αναλύσαμε τα μορφολογικά χαρακτηριστικά της εστιακής IF/TA και της διάχυτης ίνωσης στο ANCA GN με περισσότερες λεπτομέρειες. Οι ημιλεπτές τομές αποκάλυψαν ότι το εστιακό IF/TA που περιβάλλει τα ατροφικά σωληνάρια ήταν πιο συμπυκνωμένο από τον χαλαρά διατεταγμένο ινώδη ιστό που περιβάλλει τα διατηρημένα άθικτα σωληνάρια (Εικόνα 4Α). Το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μετάδοσης (TEM) διευκρίνισε δέσμες κολλαγόνου ενσωματωμένες σε μια πυκνά συσκευασμένη στρωματική μήτρα (Εικόνα 4Β). Αντίθετα, η υπερδομική ανάλυση της διάχυτης ίνωσης έδειξε σχεδόν ανέπαφα σωληνάρια που περιβάλλονται από μια διευρυμένη οιδηματώδη εσωτερικότητα με εστιακές κολλαγόνες δέσμες που αποκαλύπτουν ένα ατελές είδος ινωτικού ιστού (Εικόνα 4Β). Αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι η εστιακή IF/TA και η διάχυτη ίνωση των νεφρών μπορεί να διαφέρουν ως προς τη σύνθεση και την οργάνωση της ECM.

3.5. Το σωληνοειδές διάμεσο μεταγραφικό σε συνδυασμό με τη σωληναριακή ατροφία αποκαλύπτει διακριτές υπογραφές κολλαγόνου στην ίνωση των νεφρώνΣτη συνέχεια, αναλύσαμε τη σύνθεση ECM που αντικατοπτρίζεται από υπογραφές κολλαγόνου σε σύνολα δεδομένων μεταγραφομέτρων από μικροτεμαχισμένα σωληναριστήρια σε 170 ασθενείς με ΧΝΝ και 31 υγιείς δότες (βάση δεδομένων Nephroseq) για συσχέτιση με καθιερωμένους δείκτες σωληναριακής ατροφίας, συμπεριλαμβανομένης της κυτοκερατίνης-7 (κωδικοποιημένη από KRT7), -18 (KRT18) και -19 (KRT19) [25,37]. Σε σωληνοειδή ενδιάμεσα διαμερίσματα με υψηλή έκφραση δεικτών σωληναριακής βλάβης, εκφράστηκαν κυρίως τα κολλαγόνα COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL4A1, COL4A2, COL5A2, COL6A3, COL16A1 και COL18A1 (Εικόνα 5). Αντίθετα, παρατηρήθηκε αντίστροφη συσχέτιση για COL2A1, COL5A3, COL6A1, COL8A2, COL11A1, COL11A2, COL17A1 και COL19A1 (Εικόνα 5). Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η ίνωση των νεφρών μπορεί να έχει διακριτές υπογραφές κολλαγόνου σε δείκτες σωληναριακής βλάβης.

3.6. Η εστιακή IF/TA σχετίζεται με χειρότερο μακροπρόθεσμο αποτέλεσμα στο ANCA GNΓια να αποκτήσουμε γνώσεις σχετικά με το εάν τα διαφορετικά σχήματα της νεφρικής ίνωσης σχετίζονται με μακροπρόθεσμα νεφρικά αποτελέσματα, συγκρίναμε στη συνέχεια τη συνολική, εστιακή IF/TA και τη διάχυτη νεφρική ίνωση στο ANCA GN με την ανάπτυξη ESKD. Η ολική ίνωση των νεφρών στο ANCA GN συσχετίστηκε με χειρότερα μακροπρόθεσμα νεφρικά αποτελέσματα (Πίνακας 4). Είναι ενδιαφέρον ότι μόνο η έκταση της εστιακής ινώσεως των νεφρών συσχετίστηκε με τα νεφρικά αποτελέσματα (Πίνακας 4). Αντίθετα, η διάχυτη ίνωση των νεφρών δεν συσχετίστηκε με μακροπρόθεσμα νεφρικά αποτελέσματα (Πίνακας 4), υπονοώντας ότι τα διαφορετικά μοτίβα ίνωσης μπορεί επίσης να επηρεάσουν την εξέλιξη της νόσου και την πιθανή ανταπόκριση στη θεραπεία.

Συζήτηση

Μέχρι σήμερα, η ανάπτυξη της ινώδους του νεφρού μπορεί να χωριστεί σε δύο έννοιες: αφενός, η βιβλιογραφία παρέχει στέρεες ενδείξεις ότι η ίνωση των νεφρών είναι η απλή συνέπεια της μη αναστρέψιμης βλάβης του νεφρώνα, είτε λόγω χρόνιας σπειραματικής είτε σωληναριακής βλάβης. σε σωληναριακή ατροφία και εστιακή διάμεση ίνωση που περιβάλλει κατεστραμμένους νεφρώνες [12,13]. Έτσι, η εστιακή IF/TA που σχετίζεται με τη σωληναριακή ατροφία συμβάλλει στην αποκατάσταση των νεφρών χρησιμεύοντας ως ουλώδης ιστός, αντικαθιστώντας έτσι τους νεφρώνες που έχουν ήδη χαθεί [12]. Από την άλλη πλευρά, η ίνωση των νεφρών μπορεί να θεωρηθεί ως μια ενεργή, προοδευτική και επιβλαβής διαδικασία επαναμοντελοποίησης του νεφρικού διάμεσου ιστού. Σε αυτή τη διαδικασία, οι ινοβλάστες συμβάλλουν άμεσα στον τραυματισμό του επιθηλίου, υποδηλώνοντας έναν γνήσιο διάμεσο μηχανισμό εξέλιξης της ΧΝΝ [13]. Από όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που ανατέμνει συστηματικά την ίνωση των νεφρών σε δύο διακριτές και ανεξάρτητες εκδηλώσεις με εστιακά ή διάχυτα ιστομορφολογικά πρότυπα, διευκρινίζοντας έτσι δύο διαφορετικές παθογόνες οδούς αυτών των βλαβών. Για να παρέχουμε νέες γνώσεις σχετικά με το πεδίο της νεφρικής ινώσεως, την ανάπτυξη και τη μοίρα της ινώσεως των νεφρών, εξετάσαμε τρία διαφορετικά μοντέλα ποντικιών με γνωστές οντότητες νεφρικής ίνωσης για να ξεδιαλύνουμε ινωτικά μοτίβα και εκδηλώσεις μετά από βλάβη σε διαφορετικά νεφρικά διαμερίσματα. Η επαγωγή ενός απομονωμένου ημισεληνοειδούς GN στο NTN και η χρόνια σπειραματική βλάβη, οδήγησαν σε κυρίως εστιακή ίνωση δίπλα σε ατροφικά σωληνάρια [26]. Αυτές οι παρατηρήσεις υποστηρίζουν την έννοια της μη αναστρέψιμης βλάβης των νεφρώνων που οδηγεί σε εστιακή IF/TA που περιβάλλει κατεστραμμένους νεφρώνες [12,13]. Αντίθετα, η χρήση του UUO ως μοντέλου πρωτοπαθούς τραυματισμού στο σωληναριδικό διαμέρισμα με σχετικές φλεγμονώδεις βλάβες αποκάλυψε τη διάχυτη ίνωση ως το κύριο πρότυπο χρόνιων βλαβών [27]. Η ίνωση των νεφρών σε ποντίκια UUO χαρακτηρίστηκε από λεπτές ίνες κολλαγόνου που περιβάλλουν σχεδόν ανέπαφα σωληνάρια.

Είναι ενδιαφέρον ότι το διάμεσο ποντικών UUO έδειξε όχι μόνο διάχυτη ίνωση αλλά και άφθονα φλεγμονώδη κύτταρα. Δεδομένου ότι η φλεγμονή είναι μια απάντηση σε τραυματισμό, είναι σημαντικό να συζητηθεί εάν η διάμεση φλεγμονή προκύπτει από άμεση βλάβη στο διάμεσο διαμέρισμα ανεξάρτητα από τον γειτονικό νεφρώνα. Κατά συνέπεια, η διάχυτη ίνωση προκύπτει από μεμονωμένη διάμεση νεφρίτιδα χωρίς πρωτοπαθή τραυματισμό στο νεφρικό επιθηλιακό παρέγχυμα, η οποία μπορεί να εμφανιστεί σε μεταγενέστερα στάδια εξέλιξης της νόσου ως σωληναρισιακή νεφρίτιδα και πιθανώς οδηγεί σε ατροφικούς νεφρώνες. Η συμφόρηση ούρων μέσα στο σωληναριακό επιθηλιακό σύστημα είναι ο κύριος ένοχος στο μοντέλο UUO, που οδηγεί σε διάχυτη ίνωση, νεφρική αιμοδυναμική και μεταβολικές αλλαγές [27]. Δεδομένου ότι κάθε συμφόρηση του παρεγχύματος οδηγεί σε οίδημα του περιβάλλοντος διάμεσου, η διάχυτη οιδηματώδης βλάβη του νεφρικού διάμεσου θα μπορούσε να εξηγήσει την έκταση της φλεγμονής και της διάχυτης ίνωσης σε ποντικούς UUO. Τέλος, το FAN ως μοντέλο πρωτοπαθούς σωληναριακού τραυματισμού με διαδοχική σωληναριακή ατροφία ανεξάρτητη από χρόνια σπειραματική βλάβη προκάλεσε εξίσου κυρίαρχη εστιακή IF/TA, υπογραμμίζοντας έτσι τον ρόλο του σωληναριακού τραυματισμού και της σωληναριακής ατροφίας για την ανάπτυξη εστιακής IF/TA [28]. Σε αυτό το μοντέλο, πολλοί γειτονικοί νεφρώνες φάνηκαν να τραυματίζονται από άμεση σωληναριακή τοξικότητα, οδηγώντας σε εκτεταμένη σωληναριακή ατροφία χωρίς σπειραματική βλάβη.

Μετά την ανάλυση αρκετών νεφρικών παθολογιών, τα δεδομένα μας υποδηλώνουν επίσης ότι η εστιακή IF/TA και η διάχυτη ίνωση φαίνεται να συμβάλλουν ως χρόνιες βλάβες στην πλειονότητα των ανθρώπινων νεφρικών παθήσεων. Η εστιακή IF/TA και η διάχυτη ίνωση είναι κυρίως παρούσες στο ANCA GN και υπογραμμίζουν τον υποτιθέμενο μηχανισμό άμεσης διάμεσης βλάβης ως αιτία της διάχυτης ίνωσης. Στο ANCA GN ως νεφρική νόσο με σπειραματική βλάβη (σχηματισμός ημισελήνου, σπειραματική σκλήρυνση και απώλεια νεφρώνα) και διάμεση βλάβη (λόγω φλεγμονής), παρέχουμε εδώ στοιχεία ότι η σωληναρισιακή διάμεση ίνωση σχετίζεται είτε με βλάβη νεφρώνα (εξαρτώμενη ή ανεξάρτητη από σπειραματική ουλή) ή πρωτοπαθής διάμεση κάκωση (που οδηγεί σε διάχυτη ινωτική διάμεση αναδιαμόρφωση) [22,38-41]. Επιπλέον, τα δεδομένα μας δείχνουν ότι η εστιακή IF/TA στο ANCA GN συσχετίστηκε με τη σφαιρική σπειραματική σκλήρυνση, με αποτέλεσμα τη σπειραματική σκλήρυνση και την απώλεια νεφρώνα [26]. Εδώ, θα μπορούσαμε επίσης να αποκαλύψουμε ότι η εστιακή νεφρική ουλή αντιπροσωπεύει το κεντρικό μοτίβο της ινώδους του νεφρού, επιβεβαιώνοντας μια μεγάλη αφθονία βιβλιογραφίας που περιγράφει ότι η χρόνια σπειραματική βλάβη οδηγεί σε εκφυλισμό του αντίστοιχου σωληναρίου με σωληναριακή ατροφία, απώλεια αυτού του συγκεκριμένου νεφρώνα και ατελή αποκατάσταση του νεφρού. από ουλή εστιακής αντικατάστασης [12]. Έτσι, τα δεδομένα μας επιβεβαιώνουν ότι η εστιακή IF/TA σχετίζεται με μη αναστρέψιμη βλάβη των νεφρώνων, είτε εξαρτώμενη είτε ανεξάρτητη από σπειραματική βλάβη. Τα εστιακά μοτίβα IF/TA στις ανθρώπινες βιοψίες φαίνεται να είναι παρόμοιας προέλευσης, αντανακλώντας την επισκευή των νεφρών. Αντίθετα, η διάχυτη ίνωση στο ANCA GN συσχετίστηκε ειδικά με τη διάμεση φλεγμονή. Οι ημιλεπτές τομές αποκάλυψαν ινώδη ιστό με χαλαρά διατεταγμένες ίνες κολλαγόνου που περιβάλλουν σχεδόν εντελώς άθικτα σωληνάρια χωρίς σημάδια αληθινής ατροφίας. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ανάλυση TEM έδειξε πολύ αραιά διατεταγμένες δέσμες κολλαγόνου μέσα σε ένα πολύ χαλαρά οργανωμένο διάμεσο τμήμα, υποδηλώνοντας οιδηματώδεις ενδιάμεσες αλλαγές. Επειδή το ANCA GN είναι μια αγγειίτιδα που προσβάλλει μικρά αγγεία, η διάμεση φλεγμονή και η διάχυτη ίνωση θα μπορούσαν να εξηγηθούν λόγω διάμεσης αγγειίτιδας με συνοδευόμενη τριχοειδική διαρροή. Ως εκ τούτου, το οίδημα και η διάμεση φλεγμονή επιδεινώνουν τη διάχυτη διάμεση ίνωση [42].

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΟ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΚΑΘΑΡΡΥΣΗ

Τα σύνολα δεδομένων μεταγραφών από μικροτεμαχισμένα σωληναριδικά διαμερίσματα αποκάλυψαν διακριτές υπογραφές κολλαγόνου που σχετίζονται με εστιακή IF/TA που σχετίζεται με σωληναριακή ατροφία και διάχυτη ίνωση που δεν σχετίζεται με σωληναριακή ατροφία, υπονοώντας ότι η εστιακή IF/TA και η διάχυτη ίνωση νεφρού μπορεί να διαφέρουν στη σύνθεση ECM. Το κολλαγόνο είναι μια κύρια άφθονη ινώδης πρωτεΐνη στην εξωκυτταρική μήτρα. Τα κολλαγόνα αποτελούν το κύριο δομικό στοιχείο του ECM και παρέχουν αντοχή σε εφελκυσμό, ρυθμίζουν την κυτταρική προσκόλληση, υποστηρίζουν τη χημειοταξία και τη μετανάστευση και κατευθύνουν την ανάπτυξη των ιστών [43]. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί 28 τύποι κολλαγόνου. Οι κύριοι τύποι κολλαγόνου που βρίσκονται στους συνδετικούς ιστούς είναι οι τύποι I, II, III, V και XI. Σε μικροτεμαχισμένα σωληναρισιακά διαμερίσματα, η εστιακή ίνωση που σχετίζεται με δείκτες σωληναριακής ατροφίας περιείχε κυρίως τύπους κολλαγόνου I, III, IV και V. Αντίθετα, εντοπίσαμε μια αντίστροφη συσχέτιση με τους τύπους κολλαγόνου II και XI, υπονοώντας ότι το εστιακό IF/TA και ο διάχυτος νεφρός ίνωση μπορεί να διαφέρει σε διακριτές υπογραφές κολλαγόνου. Τέλος, εδώ δείχνουμε ότι η ολική ίνωση των νεφρών στο ANCA GN συσχετίστηκε με χειρότερα μακροπρόθεσμα νεφρικά αποτελέσματα, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [22]. Είναι ενδιαφέρον ότι μόνο η έκταση της εστιακής ινώσεως των νεφρών συσχετίστηκε με τη νεφρική έκβαση. Αντίθετα, η διάχυτη νεφρική ίνωση δεν συσχετίστηκε με τη μακροπρόθεσμη νεφρική έκβαση. Αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι τα διαφορετικά μοτίβα ίνωσης μπορεί επίσης να επηρεάσουν την εξέλιξη της νόσου και την πιθανή ανταπόκριση στη θεραπεία.

Συνολικά, εδώ παρέχουμε στοιχεία ότι η πλειονότητα της ινώδους του νεφρού φαίνεται να σχετίζεται με απώλεια νεφρώνα και ουλές αντικατάστασης, που αντιπροσωπεύουν ατελή αποκατάσταση ιστού. Αντίθετα, η διάχυτη ίνωση φαίνεται να είναι αποτέλεσμα πρωτοπαθούς διάμεσης φλεγμονής και τραυματισμού χωρίς βλάβη στο επιθηλιακό διαμέρισμα του νεφρού. Είναι ενδιαφέρον ότι και τα δύο σχήματα ίνωσης συσχετίστηκαν με πιο σοβαρή επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, υπονοώντας ότι κάθε διάμεση ινωτική βλάβη συμβάλλει ουσιαστικά στο αποτέλεσμα. Ταυτόχρονα, η έννοια της απώλειας λειτουργικού παρεγχύματος που οδηγεί σε ίνωση εστιακής αντικατάστασης και διάχυτη ίνωση που υποκρύπτει εναλλακτικούς μηχανισμούς δεν έχει ακόμη περιγραφεί συστηματικά στο νεφρό. Τέτοιοι μηχανισμοί έχουν, ωστόσο, αναφερθεί στην καρδιακή ίνωση. Η ίνωση αντικατάστασης (ίνωση ουλής) είναι εστιακή και εμφανίζεται μετά από νέκρωση των καρδιομυοκυττάρων, για παράδειγμα, μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, και θεωρείται μη αναστρέψιμη για την πρόληψη της ρήξης του καρδιακού μυός μετά από έμφραγμα [44]. Από την άλλη πλευρά, η διάχυτη ίνωση έχει συσχετιστεί με τη διάχυτη εξάπλωση του εξωκυτταρικού κολλαγόνου χωρίς νέκρωση των καρδιομυοκυττάρων και πιστεύεται ότι είναι αναστρέψιμη κατ' αρχήν [45-48].

Οι κύριοι περιορισμοί της μελέτης μας είναι ο περιορισμένος αριθμός βιοψιών νεφρού σε ορισμένες νεφρικές παθολογίες, ο αναδρομικός σχεδιασμός του και η περιορισμένη δυνατότητα μεταφοράς πειραματικών μοντέλων νεφρικής βλάβης στον άνθρωπο. Ωστόσο, το κύριο εύρημα μας ότι η εστιακή IF/TA και η διάχυτη ίνωση είναι ανεξάρτητα πρότυπα ινώδους νεφρού στο ANCA GN (και άλλες χρόνιες νεφρικές παθήσεις) υποδηλώνει ότι κάθε βλάβη έχει διαφορετικά χαρακτηριστικά και, πιθανώς, μηχανισμούς στο ANCA GN. Επιπλέον, αυτές οι παρατηρήσεις διευρύνουν περαιτέρω τις τρέχουσες γνώσεις μας για την αλληλεπίδραση μεταξύ φλεγμονής, νεφρικής βλάβης και ίνωσης, συμβάλλοντας σε μια πιο ακριβή κατανόηση των φλεγμονωδών αποκρίσεων και πιθανές νέες θεραπευτικές στρατηγικές για τη ρύθμιση διακριτών εκδηλώσεων της ινώσεως των νεφρών

συμπεράσματα

Συμπερασματικά, εδώ παρέχουμε στοιχεία ότι το εστιακό μοτίβο της ινώδους του νεφρού φαίνεται να σχετίζεται με απώλεια νεφρώνων και ουλές αντικατάστασης. Αντίθετα, το διάχυτο μοτίβο του νεφρού, η ίνωση φαίνεται να προκύπτει από πρωτογενή διάμεση φλεγμονή και τραυματισμό