Επικοινωνία:jerry.he@wecistanche.com

Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει τη λειτουργία του ανοσοποιητικού και έχει αντικαρκινική δράση

Αφηρημένη: Η ανάδυση τουαπρόσβλητοςαναστολείς σημείων ελέγχου (ΑπρόσβλητοςΤο Checkpoint Inhabitor, ICI) έχει βελτιώσει το συνολικό ποσοστό επιβίωσης των ασθενών με διάφορα κακοήθη νοσήματαόγκους. Ωστόσο, το πρόβλημα της αντοχής στη θεραπεία ICI παραμένει ένα σημαντικό εμπόδιο που περιορίζει την κλινική εφαρμογή της. Η εμφάνιση αντοχής στο φάρμακο σχετίζεται με διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του επιπέδου έκφρασης του PD-L1 σεόγκοςκύτταρα, ταόγκοςμικροπεριβάλλον και το φορτίο γονιδιακής μετάλλαξης που καθορίζει το σημείο ρύθμισης του ανοσοποιητικού όγκου.

Το 2017, οι επιστήμονες πρότειναν τη θεωρία του όγκουαπρόσβλητοςσημείο ρύθμισης, το οποίο πιστεύει ότι υπάρχει μια ανοσολογική κατάσταση σε συγκεκριμέναόγκοςιστός, δηλαδή το «σημείο ελέγχου» είναι ένας συνδυασμός διεγερτικών και ανασταλτικών παραγόντων του ξενιστή και του περιβάλλοντος, που καθορίζει το βαθμόαπρόσβλητοςαντικαρκινική απόκριση του συστήματος. Η θεραπεία είναι αποτελεσματική μόνο εάν το αποτέλεσμα της ανοσοθεραπείας υπερβαίνει το «σημείο ρύθμισης».

Πρόσφατες μελέτες αλληλουχίας μεταγονιδιώματος έχουν αποκαλύψει ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου είναι ένας άλλος βασικός μεσολαβητής αυτούόγκοςαπρόσβλητοςσημείο ελέγχου. Μελέτες έχουν δείξει ότι η χρήση αντιβιοτικών πριν από την έναρξη της θεραπείας με ICI μειώνει την ποικιλότητα της μικροχλωρίδας του εντέρου σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, οδηγώντας σε κακή έκβαση της θεραπείας. Η χρήση της μικροχλωρίδας του εντέρου ως συμπλήρωμα στη θεραπεία ICI έχει γίνει μια νέα κατεύθυνση για την αντιμετώπιση της αντίστασης στην ICI.

Στις 14 Ιανουαρίου 2022, μια ερευνητική ομάδα αποτελούμενη από τον Καναδά, την Ελβετία και τη Γαλλία δημοσίευσε ένα άρθρο με τίτλο «A natural polyphenol exerts antitumor activity and concurvents anti-PD-1 αντίσταση μέσω επιδράσεων στη μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου» στο έγκριτο περιοδικό Cancer Ανακάλυψη (Εικόνα 1), για πρώτη φορά που δείχνει ότι η κασταλαγίνη που απομονώθηκε από το Camu-camu (CC) αλλάζει τη μικροβιακή σύνθεση του εντέρου και αναδιαμορφώνει τοόγκοςμικροπεριβάλλον, αλληλεπιδρώντας άμεσα με τα βακτήρια του εντέρου, διεγείρουν τοόγκοςνα παράγει μια ισχυρότερη αντι-PD-1 απόκριση για να ξεπεραστεί αποτελεσματικά το πρόβλημα αντοχής στα φάρμακα.

Εικόνα 1. Αποτελέσματα έρευνας (Πηγή: Cancer Discovery)

CamuΤο φρούτο, γνωστό και ως camme, είναι εγγενές στο τροπικό δάσος του ποταμού Αμαζονίου στη Δημοκρατία του Περού. Έχει σχήμα σταφυλιού και έχει διάμετρο καρπού 2-3 cm. Ο καρπός έχει ένα όμορφο μωβ κόκκινο όταν ωριμάσει και ο πολτός είναι σχεδόν ημιδιαφανής λευκός. Το Camu Camu περιέχει μια εξαιρετικά υψηλή δόση φυσικής βιταμίνης C, η περιεκτικότητα της οποίας είναι 60 φορές μεγαλύτερη από αυτή των εσπεριδοειδών και πιστεύεται ότι έχει αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση. Επιπλέον, οι επιστήμονες ανακάλυψαν πρόσφατα ότι το camu camu μπορεί επίσης να παίξει προστατευτικό πρεβιοτικό ρόλο αυξάνοντας την αφθονία του Akkermansia muciniphila και του Bifidobacterium στο έντερο για την ανακούφιση της παχυσαρκίας και των σχετικών μεταβολικών διαταραχών στα ποντίκια.

Η παρούσα μελέτη διαπίστωσε ότι ο συνδυασμός CC και αντι-PD-1 ανέστειλεόγκοςανάπτυξη περισσότερο από τη θεραπεία μόνο. Σε ένα μοντέλο ποντικού καρκίνου του μαστού ανθεκτικό στη θεραπεία αντι-PD-1, η συμπλήρωση με CC υπερνικά το πρόβλημα της αντοχής στα φάρμακα σε κάποιο βαθμό. Μέσα από περαιτέρω εξερεύνηση, διαπιστώθηκε ότι ηαντι-όγκοςΗ επίδραση του CC εξαρτάται από το μικροβίωμα του εντέρου και μπορεί να αυξήσει την ποικιλομορφία του μικροβιώματος και να συμβάλει στην αλλαγή της σύνθεσης του μικροβιώματος. Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι η αντικαρκινική δραστηριότητα του CC εξαρτιόταν επίσης από τα CD8 συν Τ κύτταρα και σχετιζόταν με ανοσογόνα βακτήρια όπως ο Ruminococcus, η Christensenellaceae R-7ομάδα και ο Biliophilus. Bilophila) και Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) σε αφθονία (Εικ. 2).

Εικόνα 2. Η επίδραση του CC στη μικροβιακή σύνθεση και η συσχέτισή του με την αντικαρκινική δραστηριότητα των CD8 συν Τ κυττάρων (Πιστωτική: Cancer Discovery)

Το CC αποτελείται από περισσότερες από 50 ενώσεις, καθεμία από τις οποίες συμβάλλει στη διατήρηση των πρεβιοτικών ιδιοτήτων της, αλλά ποιο είναι το συστατικό που επηρεάζει τη σύνθεση της χλωρίδας και την ασκείκατά του όγκουαποτέλεσμα? Με τη βοήθεια υγρής χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης, αυτή η μελέτη εντόπισε μια βιοδραστική πολυφαινόλη του CC, την ελλαγιτανίνη κάστανου, ως τη μοριακή βάση για την CC να ασκήσει την αντικαρκινική της δράση (Εικόνα 3). Για να επιβεβαιώσει αυτό το εύρημα, η μελέτη επανέλαβε τα παραπάνω πειράματα με την ελλαγιταννίνη κάστανου, αποδεικνύοντας ότι η ελλαγιτανίνη κάστανου από μόνη της μπορεί να αλλάξει τη μικροβιακή σύνθεση του εντέρου, να προκαλέσει συστηματικήαπρόσβλητοςαποκρίσεις και επηρεάζουν τα CD8 συν Τ κύτταρα. Περαιτέρω εξερεύνηση διαπίστωσε ότι η ελλαγιτανίνη κάστανου μπορεί να υπερνικήσει την αντίσταση του αντι-PD-1 σε κάποιο βαθμό καιαντικαρκινικό αποτέλεσμασχετίζεται με την αφθονία του Ruminococcus. Μοριακά, η ελλαγιτανίνη κάστανου δεσμεύεται κατά προτίμηση στο κυτταρικό περίβλημα του Ruminococcus, προκαλώντας επακόλουθες αντικαρκινικές επιδράσεις.

Εικόνα 3. Πειράματα επισήμανσης και αντιπροσωπευτικές εικόνες ελλαγιταννινών κάστανου με φθορισμό επισημασμένης με πολλά βακτήρια (Πιστωτική: Cancer Discovery)

Αυτή η μελέτη είναι η πρώτη που ανακάλυψε ότι οι ελλαγιταννίνες του κάστανου απομονώθηκαν από το camuκαμουέχωκατά του όγκουεπιδρά μέσω άμεσης αλληλεπίδρασης με κοινά βακτήρια, αναδιαμορφώνοντας έτσι ταόγκοςμικροπεριβάλλον. Επιπλέον, η ελλαγιτανίνη κάστανου ήταν σε θέση να αποκαταστήσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας κατά της PD-1 σε ένα προκλινικό μοντέλο αντίστασης κατά της PD-1. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που δείχνει ότι εξαρτάται από το μικροβίωμακατά του όγκουεπίδραση μιας μόνο πολυφαινόλης ως πρεβιοτικού, ανοίγοντας το δρόμο για μελλοντικές κλινικές δοκιμές χρησιμοποιώντας ελλαγιταννίνη κάστανου ως πρόσθετο στο ICI σε ασθενείς με καρκίνο.

Στην πραγματικότητα, οι στρατηγικές για την αλλαγή της μικροχλωρίδας του εντέρου μέσω της ανθρώπινης παρέμβασης για την ενίσχυση της ανοσοθεραπείας έχουν λάβει αυξανόμενη προσοχή από τους ερευνητές. Το 2015, το University of Chicago Ayelet S et al διαπίστωσε ότι η από του στόματος χορήγηση bifidobacteria σε ποντίκια μόνο μπορεί να επιτύχει το ίδιο επίπεδο δράσης με τα ανοσοκατασταλτικά anti-PD-L1 και ο συνδυασμός bifidobacteria και αντισωμάτων anti-PD-L1 μπορεί να προάγει μικρέςΚατά του όγκουανοσία σε ποντίκια, αναστέλλει σχεδόν πλήρως το μελάνωμα του ποντικού. Το 2020, Ιάπωνες επιστήμονες ανακάλυψαν ότι τα προβιοτικά χρησιμοποιούνται επίσης ως παρέμβαση στην κλινική ανοσοθεραπεία ασθενών με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Clostridium butyricum MI-YAIRI 588 κατά τη διάρκειααπρόσβλητοςθεραπεία αποκλεισμού σημείων ελέγχου. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η θεραπεία με προβιοτικά συσχετίστηκε με παράταση της συνολικής επιβίωσης. Επιπλέον, το Bifidobacterium K57 έδειξε επίσης καλό δυνητικό θεραπευτικό αποτέλεσμα στη συνεργιστική θεραπεία με αναστολέα PD-1 ή οξαλιπλατίνη. Συμπερασματικά, ως κατηγορία ασφαλών και αποτελεσματικών προβιοτικών, τα προβιοτικά παρουσιάζουν μεγάλες δυνατότητες ανάπτυξης στην παρεμβαλλόμενη εντερική χλωρίδα για την ενίσχυσηόγκοςανοσοθεραπεία.