Οι διχοτομικές αποκρίσεις στη χρόνια εμβρυϊκή υποξία οδηγούν σε έναν προκαθορισμένο φαινότυπο γήρανσης Ⅲ
Nov 29, 2023
ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Στην παρούσα μελέτη, χαρακτηρίσαμε πολλαπλές μοριακές αλλαγές που αποτελούν μια σταθερή βάση για τον Barker'Η θεωρία του εμβρυϊκού προγραμματισμού ασθενειών ενηλίκων συνδυάζοντας ένα μοντέλο ποντικούυποξική IUGRμε μια πρωτεομική ανάλυση από κάτω προς τα πάνω,χρησιμοποιώντας το νεφρό ως ανάγνωση. Το κύριο πλεονέκτημα της ανάλυσής μας σε σύγκριση με άλλες αναφορές μοντέλων ποντικών IUGR που προκαλούνται από υποξία (29–32) είναι η παρουσίαση ενός ολιστικού συνόλου δεδομένων σε επίπεδο πρωτεΐνης για το πώςχρόνια εμβρυϊκή υποξίαοδηγεί σε μειωμένο σχηματισμό νεφρώνων, αντί να εστιάζει σε έναν συγκεκριμένο φαινότυπο.
ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ HERBA CISTANCHE ΓΙΑ ΤΑ ΝΕΦΡΑ
Ένας μεθοδολογικός περιορισμός της παρούσας προσέγγισης είναι η χρήση τουολικά νεφρολύματα, αποκλείοντας την κατανομή των πειραματικών παρατηρήσεων σε συγκεκριμένες ανατομικές δομές ή κυτταρικούς τύπους του αναπτυσσόμενου νεφρού. Άλλοι περιορισμοί περιλαμβάνουν τη γενική μεταβλητότητα των αποτελεσμάτων μεταξύ όλων των δημοσιευμένων μοντέλων ποντικιών νορμοβαρικής υποξίας με αναφερόμενους φαινοτύπους που κυμαίνονται από αλλοιωμένη σηματοδότηση Wnt ή ανώμαλη έκφραση των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ έως μειωμένηGFR ή πρωτεϊνουρία(27). Αυτό το ευρύ φάσμα φαινοτύπων πιθανότατα οφείλεται σε διαφορές στα ειδικά πρωτόκολλα υποξίας που χρησιμοποιούνται: ιδιαίτερα, διακυμάνσεις στη σοβαρότητα της υποξίας και στο χρόνο έκθεσης, στο αναπτυξιακό στάδιο κατά την έναρξη της έκθεσης ή στην απαίτηση ενός δεύτερου χτυπήματος για τη δημιουργία ενός φαινοτύπου και το φύλο των ζώων. Παρά αυτές τις διαφορές, όλες οι μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της δικής μας, διαπίστωσαν ότι ο αριθμός των νεφρώνων μειώνεται. Το κεντρικό θέμα των ευρημάτων μας είναι η διχοτομική απάντηση στη χρόνια εμβρυϊκή υποξία που κατηγοριοποιείται σε μηχανισμούς και διαδικασίες αναζωογόνησης και/ή επιβίωσης που προάγουν την πρόωρη γήρανση (Εικ. 9).
Χρόνια υποξίαπροκαλεί τεράστιο οξειδωτικό στρες (44), ενώ η ταυτόχρονη έλλειψη σχηματισμού μιτοχονδριακού ΑΤΡ βλάπτει την αναγέννηση κατεστραμμένων πρωτεϊνών και οργανιδίων. Αυτή η συσσώρευση κατεστραμμένων πρωτεϊνών (DAMPs) προκαλεί ενεργοποίηση φλεγμονωδών σωμάτων και, στη συνέχεια, τα ουδετερόφιλα που εισβάλλουν είναι γνωστό ότι βλάπτουν περαιτέρω το λειτουργικό επιθήλιο. Μακροπρόθεσμα, ο φαινότυπος προ-γήρανσης φαίνεται να επικρατεί ωςχρόνια υποξικά νεφράπαρουσιάζουν πολλαπλά χαρακτηριστικά που μοιάζουν με γήρανση, όπως μεταβολικό επαναπρογραμματισμό, συσσώρευση μιτοχονδριακής και λυσοσωμικής μάζας, απώλεια πρωτεόστασης και επεξεργασίας mRNA ή επίμονη βλάβη του DNA (45). Μια αύξηση στην πυκνότητα του μιτοχονδριακού όγκου με μειωμένη αναπνευστική ικανότητα αλλά αυξημένη αποτελεσματικότητα μεταφοράς ηλεκτρονίων βρέθηκε επίσης σε βιοψίες σκελετικών μυών ενήλικου ανθρώπου που ελήφθησαν από συμμετέχοντεςμελέτη σε μεγάλο υψόμετρο (46, 47).
Επιπλέον, το οξειδωτικό στρες είναι επίσης ένα βασικό έναυσμα της επαγόμενης από το στρες πρόωρης γήρανσης (SIPS) που συμβαίνει ανεξάρτητα από τη βράχυνση των τελομερών, αν και μοιράζεται πολλούς κατάντη παράγοντες της αναδιπλασιαστικής γήρανσης (48). Εκτός από τη μεσολαβούμενη από το p53-ενεργοποίηση των p21 και p16, τα αυξημένα επίπεδα της p27 προάγουν επίσης τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου στο G1/S λόγω τηςαναστολή του CDK2-Τα δεσμευμένα κύτταρα με κυκλίνη E. G1-εμφανίζουν αλλαγές ετεροχρωματίνης, μεταγραφικές αλλοιώσεις και τον εκκριτικό φαινότυπο που σχετίζεται με τη γήρανση (SASP). Η έκδοση SASP είναι γνωστήστρατολογούν λευκοκύτταρακαι να προάγουν μια φλεγμονώδη απόκριση, αλλά και να μειώσουν τα κυτταρικά επίπεδα NAD που περιορίζουν περαιτέρω τις διαδικασίες επιδιόρθωσης του DNA και τη δραστηριότητα των σιρτουινών σε γειτονικές,ανήσυχα κύτταρα(49). Είναι ενδιαφέρον ότι το γονίδιο μακροζωίας Sirt6, υπεύθυνο για την πιο αποτελεσματική επιδιόρθωση θραύσης διπλού κλώνου DNA σε μακρόβια είδη (50), αποδείχθηκε ότι μειώνεται στα γηρασμένα κύτταρα, αποτρέποντας την πρωτεασωμική αποικοδόμηση του p27 (51). Επιπλέον, η πιο συχνή οξειδωτική βλάβη του DNA (8- OHdG) φάνηκε επίσης να συσσωρεύεται με την ηλικία (52, 53). Έτσι, τα δεδομένα μας δείχνουν προς τη δημιουργία ενός φαύλου κύκλου μετά την υποξία επίμονης βλάβης του DNA που οδηγεί στην επαγωγή του SIPS, προκαθορίζοντας έναν φαινότυπο γήρανσης στον νεφρικό ιστό ήδη κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης.
ΣΥΚΟ. 8. Η επίδραση τουχρόνια υποξίαστα επίπεδα ορού της klotho και της sirtuin 6 διατηρείται εξελικτικά. Δείγματα ανθρώπινου ορού από μια ελεγχόμενη μελέτη εννέα υγιών εθελοντών (οκτώ άρρενες, μία γυναίκα) συλλέχθηκαν 2 εβδομάδες πριν (στάθμη της θάλασσας, SL), σε σημεία τριών χρόνων ενώ στα 3454 m (HA3, HA9, HA28) και 1, 7 και 14 ημέρες μετά την επιστροφή στο SL (RSL1, RSL7, RSL14). Α, οι συγκεντρώσεις του ανθρώπινου sKL μειώθηκαν γρήγορα στο HA και έφτασαν σε στατιστική σημασία στο HA28 (RM μονόδρομη ANOVA με τη διόρθωση Geisser–Greenhouse, δοκιμή πολλαπλών συγκρίσεων Dunnett· όλες οι συγκρίσεις έναντι της ομάδας ελέγχου SL· p=0.0066). Κατά την κάθοδο, τα επίπεδα sKL επέστρεψαν γρήγορα σε επίπεδα SL ή υψηλότερα με μια προσωρινή αιχμή γύρω στο RSL7 (p=0.2986). Β, από την άλλη πλευρά, οι συγκεντρώσεις του ανθρώπινου SIRT6 στον ορό καταστέλλονται σημαντικά από H28 σε RSL7 (RM μονόδρομη ANOVA με τη διόρθωση Geisser–Greenhouse, δοκιμή πολλαπλών συγκρίσεων Dunnett· όλες οι συγκρίσεις έναντι της ομάδας ελέγχου SL· για HA28: p { {25}}.002, για RSL1: p=0.0001, για RSL7: p=0.0063) και άρχισε να αυξάνεται ξανά αργά στο RSL14 (p=0.7107) .
ΣΥΚΟ. 9. Προτεινόμενο μοντέλο. Η χρόνια εμβρυϊκή υποξία προκαλεί μια διχοτομική απόκριση με πρόσωπο Ιανό στον αναπτυσσόμενο νεφρό, που περιλαμβάνει μηχανισμούς που προάγουν την επιβίωση και άλλους που προκαλούν επιτάχυνση της γήρανσης.
Είναι σημαντικό ότι αυτός ο προ-προγραμματισμένος φαινότυπος γήρανσης δεν περιορίζεται στους νεφρούς, αλλά μάλλον επηρεάζει ολόκληρο τον οργανισμό, όπως αντανακλάται από τα μειωμένα επίπεδα ορού klotho και sirtuin 6. Επιπλέον, τα ανάλογα αποτελέσματα που βρέθηκαν σε δείγματα ανθρώπινου ορού μετά από μακροχρόνια έκθεση σε μειωμένη Τα επίπεδα οξυγόνου υποδηλώνουν έντονα ότι η υπορρύθμιση αυτών των αντιγηραντικών πρωτεϊνώνχρόνια υποξίαδιατηρείται εξελικτικά μεταξύ ποντικιού και ανθρώπου. Από την άποψη αυτή, τρεις πρόσφατες εργασίες αναφέρουν μειωμένα επίπεδα klotho ή SIRT6 στην αποφρακτική άπνοια ύπνου (54, 55) ή σε ασθενείς με διάμεσες πνευμονικές ανωμαλίες (56). Ως εκ τούτου, η ανεπαρκής παροχή οξυγόνου στους ιστούς στο επίπεδο της θάλασσας που οδηγεί σε ένα υποξικό μικροπεριβάλλον μπορεί επίσης να προάγει έναν φαινότυπο αναπαραγωγής παρά τη φυσιολογική συνολική διαθεσιμότητα οξυγόνου. Σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε πρόσφατα, δείξαμε ότι η παγκόσμια υπομεθυλίωση του DNA αντιπροσωπεύει ένα βασικό ρυθμιστικό γεγονός που συνδέει τη διατροφή της μητέρας κατά τη διάρκεια της κύησης και τον περιορισμό της ανάπτυξης στα νεφρά (41). Εδώ, αξιολογήσαμε συγκεκριμένα τα πρότυπα μεθυλίωσης των Mki67, Kl και Sirt6 ποντικού και βρήκαμε διαφορικά, ειδικά για γονίδια προφίλ μεθυλίωσης παρά τα λιγότερο άφθονα επίπεδα και των τριών μεθυλτρανσφερασών DNA θηλαστικών (Dnmt1, Dnmt3a και Dnmt3b) στο υποξικό πρωτεομικό μας σύνολο. Η υπερμεθυλίωση του Mki67 απεικονίζει έναν πιθανό κατασταλτικό μηχανισμό που τονίζει την κρίσιμη σύνδεση μεταξύ της ενδομήτριας υποξίας και του μειωμένου αριθμού νεφρώνων κατά τη γέννηση, υπονοώντας ότι ο μειωμένος πολλαπλασιασμός είναι πράγματι ένας θεμελιώδης πυλώνας που βασίζεται στην υπόθεση των Barker και Brenner. Επιπλέον, φαίνεται να είναι ένας ενεργά ελεγχόμενος μηχανισμός, καθώς λαμβάνει χώρα παρά τη συνολική μείωση της αφθονίας πρωτεΐνης Dnmt. Κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, αυτή η διαδικασία αντιπροσωπεύει ένα πλεονέκτημα επιβίωσης δίνοντας στο έμβρυο χρόνο να επιδιορθώσει τη βλάβη του DNA. Ωστόσο, αυτό έχει υψηλό κόστος - αυξημένο κίνδυνο γιανεφρική νόσο σε ενήλικες.
Συμπερασματικά, με βάση ένα μοναδικό πάνελ βιοδεικτών, περιγράφουμε μια στέρεη βάση για τη θεωρία του Barker, οριοθετώντας μια διχοτομική απόκριση με πρόσωπο Janus που περιλαμβάνει μονοπάτια που διασφαλίζουν την επιβίωση αλλά προάγουν επίσης έναν φαινότυπο που μοιάζει με γήρανση ως απόκριση στη χρόνια εμβρυϊκή υποξία στο νεφρό. . Αυτές οι διακριτές καταστάσεις προφανώς συμβάλλουν στον περιορισμένο σχηματισμό νεφρώνων κατά τη γέννηση, ο οποίος αποτελεί τη βάση της επιταχυνόμενης μείωσης της νεφρικής λειτουργίας στους ενήλικες, τεκμηριώνοντας έτσι την υπόθεση του Brenner. Επιπλέον, επιβεβαιώσαμε εν μέρει τα ευρήματά μας σχετικά με την έκθεση σε χρόνια υποξία ενηλίκων ανθρώπων, παρέχοντας στοιχεία ότι η καταστολή των πρωτεϊνών κατά της γήρανσης είναι ένας εξαιρετικά διατηρημένος μηχανισμός. Με την παρακολούθηση και τη στόχευση των διαδικασιών που προκαθορίζουν έναν φαινότυπο γήρανσης σε δείγματα ιστών ή αίματος, μπορεί να εφαρμοστούν νέες παρεμβάσεις για την αντιμετώπιση της επιταχυνόμενης γήρανσης που σχετίζεται με τη χρόνια υποξία σε ανθρώπινες ασθένειες.
ΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ
Τα δεδομένα πρωτεομικής φασματομετρίας μάζας έχουν κατατεθεί στην κοινοπραξία ProteomeXchange (http:// proteomecentral.proteomexchange.org) μέσω του αποθετηρίου συνεργατών PRIDE (15) με το αναγνωριστικό δεδομένων PXD018999 και 10.6019/PXD018999. Όλα τα άλλα δεδομένα που υποστηρίζουν τα ευρήματα αυτής της μελέτης είναι διαθέσιμα από τον αντίστοιχο συγγραφέα κατόπιν αιτήματος.
Συμπληρωματικά δεδομένα—Αυτό το άρθρο περιέχει συμπληρωματικά δεδομένα.
Ευχαριστίες—Ευχαριστούμε τον D. Lambert για την πραγματοποίηση μετρήσεων GFR.
Συντομογραφίες—Οι συντομογραφίες που χρησιμοποιούνται είναι: CAV1, caveolin-1; ΧΝΝ, χρόνια νεφρική νόσο; DTT, διθειοθρεϊτόλη; ESRD, νεφρική νόσο τελικού σταδίου. FA, μυρμηκικό οξύ; FDR, ποσοστό ψευδούς ανακάλυψης. GFR, ρυθμός σπειραματικής διήθησης; IUGR, περιορισμός της ενδομήτριας ανάπτυξης. LFQ, ποσοτικοποίηση χωρίς ετικέτα. MPO, μυελοϋπεροξειδάση; OXPHOS, οξειδωτική φωσφορυλίωση. pPTC, πρωτογενές εγγύς σωληναριακό κύτταρο. SASP, εκκριτικός φαινότυπος που σχετίζεται με τη γήρανση. SIPS, πρόωρη γήρανση που προκαλείται από το στρες. Λήφθηκε στις 12 Οκτωβρίου 2021 και αναθεωρήθηκε από, 7 Δεκεμβρίου 2021 Δημοσιεύτηκε, MCPRO Papers in Press, 24 Δεκεμβρίου 2021, https:// doi.org/10.1016/j.mcpro.2021.100190
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ
1. Barker, DJ (1990) Η εμβρυϊκή και βρεφική προέλευση της νόσου των ενηλίκων. BMJ 301, 1111
2. Barker, DJ (1998) Προγραμματισμός χρόνιων ασθενειών στη μήτρα. Clin. Sci. (Λονδ.) 95, 115–128
3. Brenner, BM, Garcia, DL, and Anderson, S. (1988) Σπειράματα και αρτηριακή πίεση. Λιγότερο από το ένα, περισσότερο το άλλο; Είμαι. J. Hypertens. 1, 335–347
4. Hughson, M., Farris, AB, Douglas-Denton, R., Hoy, WE, and Bertram, JF (2003) Σπειραματικός αριθμός και μέγεθος στους νεφρούς αυτοψίας: Η σχέση με το βάρος γέννησης. Kidney Int. 63, 2113–2122
5. Luyckx, VA, and Brenner, BM (2010) Η κλινική σημασία της μάζας νεφρώνων. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 21, 898–910
6. Latini, G., De Mitri, B., Del Vecchio, A., Chitano, G., De Felice, C., and Zetterström, R. (2004) Εμβρυϊκή ανάπτυξη των νεφρών, του ήπατος και της σπλήνας στην trauterine development περιορισμός: «προγραμματισμός» που προκαλεί «μεταβολικό σύνδρομο» στην ενήλικη ηλικία. Acta Paediatr. 93, 1635–1639
7. Jensen, GM, and Moore, LG (1997) Η επίδραση του μεγάλου υψομέτρου και άλλων παραγόντων κινδύνου στο βάρος γέννησης: Ανεξάρτητες ή αλληλεπιδράσεις; Είμαι. J. Public Health 87, 1003–1007 8. Moore, LG, Charles, SM, and Julian, CG (2011) Άνθρωποι σε μεγάλα υψόμετρα: Υποξία και εμβρυϊκή ανάπτυξη. Αναπνοή. Physiol. Neurobiol. 178, 181–190 9. Ducsay, CA, Goyal, R., Pearce, WJ, Wilson, S., Hu, XQ, and Zhang, L. (2018) Υποξία κύησης και αναπτυξιακή πλαστικότητα. Physiol. Rev. 98, 1241–1334
10. Siebenmann, C., Cathomen, A., Hug, M., Keiser, S., Lundby, AK, Hilty, MP, Goetze, JP, Rasmussen, P., and Lundby, C. (2015) Hemoglobin mass and κινητική του ενδαγγειακού όγκου κατά τη διάρκεια και μετά την έκθεση σε υψόμετρο 3, 454-m. J. Appl. Physiol. (1985) 119, 1194–1201
11. Schreiber, A., Shulhevich, Y., Geraci, S., Hesser, J., Stsepankou, D., Neu decker, S., Koenig, S., Heinrich, R., Hoecklin, F., Pill, J., Friedemann, J., Schweda, F., Gretz, N., and Schock-Kusch, D. (2012) Διαδερμική μέτρηση της νεφρικής λειτουργίας σε ποντίκια με συνείδηση. Είμαι. J. Physiol. Renal Physiol. 303, F783–F788
Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:
Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
