Διάγνωση και θεραπεία αγγειίτιδας που σχετίζεται με το ANCAⅥ

Προκλήσεις κατά τη διατήρηση της ύφεσης

κίνδυνος υποτροπής

Είναι γνωστό ότι αρκετές κλινικές παράμετροι επηρεάζουν τον κίνδυνο υποτροπής, για παράδειγμα, οι ασθενείς που είναι θετικοί στο PR3-ANCA κατά την έναρξη είναι πιο πιθανό να υποτροπιάσουν από εκείνους που είναι θετικοί στο MPO-ANCA κατά την έναρξη. Επιπλέον, οι αρνητικοί σε ANCA ασθενείς μετά την πρόκληση ύφεσης, ανεξάρτητα από τον υποτύπο κατά την έναρξη, είχαν μακροχρόνιες υφέσεις σε σύγκριση με ασθενείς με ANCA θετικούς. Επιπλέον, η μετάβαση από ANCA αρνητικό σε ANCA θετικό εντός 12 μηνών από την τελευταία έγχυση rituximab και η ανίχνευση κυκλοφορούντων Β-λεμφοκυττάρων (συνήθως με ανάλυση ταξινόμησης κυττάρων που ενεργοποιούνται με φθορισμό) αποτελούν παράγοντες κινδύνου για υποτροπή. Τέλος, το χαμηλότερο αρχικό eGFR συσχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο υποτροπής. Ωστόσο, η επίδραση της νεφρικής υποτροπής σε ασθενείς με χαμηλότερο eGFR κατά την έναρξη είναι πολύ μεγαλύτερη από ό,τι σε ασθενείς με καλύτερα διατηρημένο eGFR λόγω του υψηλότερου κινδύνου μετέπειτα νεφρικής νόσου τελικού σταδίου. Για παράδειγμα, μια μελέτη έδειξε ότι ασθενείς με μέση συγκέντρωση κρεατινίνης ορού 3,9 mg/dL κατά την έναρξη είχαν εννεαπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης νεφρικής νόσου τελικού σταδίου μετά από υποτροπή σε σύγκριση με ασθενείς με παρόμοια επίπεδα νεφρικής ανεπάρκειας κατά την έναρξη που παρέμειναν σε ύφεση.

Κάντε κλικ στο Cistanche για νεφρική νόσο

Συγκεκριμένοι βιοδείκτες που υποδεικνύουν τον κίνδυνο υποτροπής της νόσου βρίσκονται ακόμη στο στάδιο της έρευνας και δεν χρησιμοποιούνται ακόμη στη συνήθη διάγνωση και θεραπεία. Ωστόσο, στο πλαίσιο της υποτροπής της νόσου, η ενεργός σπειραματονεφρίτιδα σχετίζεται με αύξηση του διαλυτού στα ούρα CD163 και η μέτρηση αυτού του δείκτη διακρίνει αξιόπιστα την αγγειίτιδα από άλλες αιτίες οξείας νεφρικής βλάβης. Σε μια μελέτη 149 ασθενών με σπειραματονεφρίτιδα σχετιζόμενη με ANCA, η επίμονη αιματουρία στους 6 μήνες συσχετίστηκε με νεφρική υποτροπή. Ωστόσο, μια άλλη μελέτη επαναλαμβανόμενων νεφρικών βιοψιών κατά διαστήματα έδειξε ότι αν και το 60% των ασθενών με ιστολογικά επιβεβαιωμένη ενεργό νόσο δεν είχαν αιματουρία, το 59% των ασθενών με ανενεργή νόσο είχαν επίσης αιματουρία. Μια άλλη μελέτη 535 ασθενών με νεφρική νόσο δεν βρήκε στατιστικά σημαντικούς παράγοντες πρόβλεψης της νεφρικής υποτροπής, υποδηλώνοντας ότι είναι δύσκολο να διαγνωστούν. Όταν υπάρχει μεγάλη υποψία για την πιθανότητα υποτροπής, η στενή παρακολούθηση για αυξημένη πρωτεϊνουρία και αιματουρία είναι ευεργετική. Η συγκέντρωση της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και ο ρυθμός καθίζησης των ερυθροκυττάρων είναι γενικά αυξημένα κατά τη διάρκεια των υποτροπών, ιδιαίτερα των πρωτογενών. Η δοκιμή RAVE έδειξε ότι τα χαμηλά βασικά επίπεδα έκφρασης των διαλυτών σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού (sTim-3, sBTLA και sCD27) προβλέπουν την εμφάνιση υποτροπής της νόσου σε ασθενείς με αγγειίτιδα που σχετίζεται με PR3 ANCA που έλαβαν θεραπεία με rituximab.

Μειωμένη αποτελεσματικότητα του εμβολίου και υπογαμμασφαιριναιμία

Μελέτες σχετικά με τη θεραπεία με rituximab για τη διατήρηση της ύφεσης και την εξέλιξη της πανδημίας COVID-19 παγιώνουν τις ανησυχίες σχετικά με την επίμονη εξάντληση των Β κυττάρων, η οποία έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει δευτερογενείς ανοσοανεπάρκειες, να μειώσει την αποτελεσματικότητα του εμβολίου και να αυξήσει τον κίνδυνο για τη νόσο COVID -19 μόλυνση. Αν και η χυμική απόκριση στο εμβόλιο απουσίαζε ή μειώθηκε κατά τους πρώτους 6 μήνες μετά τη χορήγηση του rituximab, η κυτταρική ανοσολογική απόκριση παρέμεινε αμετάβλητη.

Η υπογαμμασφαιριναιμία είναι μια άλλη πιθανή στρατηγική που εστιάζει στη διαρκή εξάντληση των Β κυττάρων. Για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με rituximab, ο κίνδυνος υπογαμμασφαιριναιμίας (που ορίζεται ως συγκέντρωση ανοσοσφαιρίνης G (IgG) ορού μικρότερη από 7 G/L και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης) αυξάνεται με rituximab Μπορεί να είναι μεγαλύτερος από 40% 6 μήνες μετά την θεραπεία εισαγωγής . Άλλοι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν την ηλικία (αυξάνεται κάθε 10 χρόνια) και τις υψηλότερες δόσεις γλυκοκορτικοειδών που χρησιμοποιούνται για την πρόκληση ύφεσης (ανά 10 mg αύξηση της πρεδνιζόνης). Η ανησυχία για την υπογαμμασφαιριναιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με rituximab υποδηλώνει ότι οι συγκεντρώσεις IgG στον ορό θα πρέπει να μετρώνται πριν από κάθε εφαρμογή rituximab και οι ασθενείς με μειωμένες συγκεντρώσεις IgG θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σε στενή συνεργασία με έναν ανοσολόγο και μπορεί να απαιτείται έγχυση IgG.

Τοξικότητα γλυκοκορτικοειδών

Στη θεραπεία της αγγειίτιδας που σχετίζεται με το ANCA, η χρήση γλυκοκορτικοειδών θεωρείται αναπόφευκτη. Κλινικές δοκιμές που δημοσιεύθηκαν τα τελευταία 4 χρόνια έχουν αξιολογήσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα νέων και καθιερωμένων φαρμάκων που μειώνουν τη αθροιστική έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή. Για παράδειγμα, το σχήμα μειωμένης δόσης PEXIVAS (2020 PEXIVAS Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis.pdf) δεν είναι λιγότερο αποτελεσματικό από το σχήμα τυπικής δόσης, μειώνει σημαντικά τη αθροιστική δόση των γλυκοκορτικοειδών που απαιτείται για τον έλεγχο της νόσου και μειώνει τον κίνδυνο σοβαρής μόλυνσης. Και οι τρεις κύριες κατευθυντήριες γραμμές ή συστάσεις αναγνωρίζουν τα σχήματα χαμηλής δόσης ως το νέο πρότυπο διαχείρισης.

Η δοκιμή ADVOCATE, η οποία αντικατέστησε την τυπική μείωση της πρεδνιζόνης με αβακοπάνη στη σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα, σηματοδοτεί ένα σημαντικό βήμα προόδου στις δοκιμές αγγειίτιδας επειδή χρησιμοποιεί τυποποιημένες μεθόδους για τη μέτρηση των αλλαγών στην τοξικότητα των γλυκοκορτικοειδών. Η ομάδα Avacopan είχε χαμηλότερες βαθμολογίες δείκτη τοξικότητας γλυκοκορτικοειδών (GTI) στις 13 εβδομάδες και 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Επιπλέον, το avacopan ξεπέρασε τα συμβατικά πρότυπα μειώνοντας την τοξικότητα των γλυκοκορτικοειδών σε αρκετά όρια GTI, συμπεριλαμβανομένης μιας ελάχιστης κλινικά σημαντικής διαφοράς 10 βαθμών.

Στην πράξη, τα γλυκοκορτικοειδή σε υψηλές δόσεις διατηρούνται συχνά για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους και οι ασθενείς συχνά συνεχίζουν να λαμβάνουν αγωγή συντήρησης με γλυκοκορτικοειδή. Ως εκ τούτου, οι πραγματικοί ασθενείς είναι πιο πιθανό να λάβουν περισσότερα γλυκοκορτικοειδή από τους ασθενείς σε δοκιμές. Αν και οι ασθενείς στη δοκιμή ADVOCATE πέτυχαν το πρωτεύον τελικό σημείο το αργότερο στις 21 εβδομάδες, η τοξικότητα των γλυκοκορτικοειδών συνέχισε να αυξάνεται στις ομάδες αβακοπάνης και πρεδνιζόνης και στα δύο χρονικά σημεία GTI. Περισσότερο από το 90% των ασθενών στη δοκιμή παρουσίασαν τοξικότητα γλυκοκορτικοειδών στις εβδομάδες 13 και 2. Αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν την ανάγκη για στρατηγικές για περαιτέρω συντόμευση των μαθημάτων γλυκοκορτικοειδών και μείωση της χρήσης γλυκοκορτικοειδών, ενώ παράλληλα επιτυγχάνεται και διατηρείται ο έλεγχος της νόσου.

Συμπέρασμα και Outlook

Η θεραπεία της αγγειίτιδας που σχετίζεται με το ANCA έχει υποστεί σημαντικές αλλαγές τον 21ο αιώνα. Αυτή η ανασκόπηση παρέχει μια επισκόπηση των εξελίξεων και των σημαντικών προόδων που έγιναν τις τελευταίες δύο δεκαετίες. Σε πολλές χώρες, η τυποποίηση των ορολογικών δοκιμών για το ANCA οδήγησε σε πρώιμη διάγνωση, η οποία με τη σειρά της μεταφράζεται σε καλύτερα αποτελέσματα για τους ασθενείς. Η πορεία των θεραπευτικών στρατηγικών που απομακρύνονται από τους κυτταροτοξικούς παράγοντες είναι ενθαρρυντική και σημαντική, αλλά παρά τις εκτεταμένες προσπάθειες για τη μείωση του συνολικού φορτίου των γλυκοκορτικοειδών, παραμένει πολύ υψηλή.

Οι νέες θεραπευτικές στρατηγικές τα επόμενα χρόνια μπορεί να περιλαμβάνουν τη στόχευση γειτονικών υποσυνόλων Β κυττάρων χρησιμοποιώντας παραδοσιακές προσεγγίσεις κατά του CD20, όπως το obinutuzumab ή νέα μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν το CD19. Η έρευνα για την αντι-CD19-κατευθυνόμενη θεραπεία CAR-T για αγγειίτιδα που σχετίζεται με το ANCA αυξάνεται επί του παρόντος ταχέως. Άλλες θεραπείες που στοχεύουν τα Β κύτταρα στοχεύουν στην ανοσορύθμιση και όχι στην εξάντληση, και περαιτέρω προσπάθειες για την αναστολή των σχετικών συστατικών της οδού του συμπληρώματος υπόσχονται επίσης ως πιθανές στρατηγικές. Μια άλλη ελκυστική προσέγγιση είναι η ανταγωνιστική παρέμβαση στους νεογνικούς υποδοχείς Fc για ταχεία μείωση των τίτλων ANCA και προώθηση του ελέγχου της νόσου. Μπορεί επίσης να υπάρξουν βελτιώσεις στην επαγωγή και την ύφεση, με πιο αποτελεσματικές και ταχύτερες μεθόδους για την πρώιμη έναρξη της νόσου και μεθόδους διατήρησης της ύφεσης που δεν απαιτούν συνεχή εξάντληση των Β κυττάρων ή μακροχρόνια χρήση γλυκοκορτικοειδών.

Οι ασθενείς με αγγειίτιδα που σχετίζεται με το ANCA έχουν υψηλή πιθανότητα συνεχιζόμενης εξέλιξης τα επόμενα 10 χρόνια. Ωστόσο, η ουσιαστική πρόοδος στην ικανότητα διάγνωσης, θεραπείας και παρακολούθησης της αγγειίτιδας που σχετίζεται με το ANCA θα απαιτήσει καινοτομίες στην κατανόηση της βιολογίας της νόσου. Η αποσαφήνιση των υποκείμενων μηχανισμών της σχετιζόμενης με το ANCA αγγειίτιδας θα απαιτήσει τη συλλογή επαρκούς αριθμού βιολογικών δειγμάτων από καλά χαρακτηρισμένους ασθενείς και την αποστολή αυτών των δειγμάτων στα εργαστήρια που είναι καλύτερα εξοπλισμένα για την αντιμετώπιση των συγκεκριμένων μεταφραστικών ερωτημάτων της σχετιζόμενης με το ANCA αγγειίτιδας.

Πώς το Cistanche αντιμετωπίζει τη νεφρική νόσο;

Cistancheείναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φυτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται εδώ και αιώνες για τη θεραπεία διαφόρων παθήσεων υγείας, μεταξύ των οποίωννεφρόασθένεια. Προέρχεται από τα αποξηραμένα στελέχη τουCistancheDeserticola, φυτό ιθαγενές στις ερήμους της Κίνας και της Μογγολίας. Τα κύρια ενεργά συστατικά του κιστανιού είναιφαινυλαιθανοειδέςγλυκοσίδες, εχινακοσίδη, καιακτεοσίδη, που έχει διαπιστωθεί ότι έχουν ευεργετικές επιδράσεις σενεφρόυγεία.

Η νεφρική νόσος, επίσης γνωστή ως νεφρική νόσος, αναφέρεται σε μια κατάσταση κατά την οποία τα νεφρά δεν λειτουργούν σωστά. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση άχρηστων προϊόντων και τοξινών στο σώμα, οδηγώντας σε διάφορα συμπτώματα και επιπλοκές. Το Cistanche μπορεί να βοηθήσει στη θεραπεία της νεφρικής νόσου μέσω αρκετών μηχανισμών.

Πρώτον, το κιστάνσε έχει βρεθεί ότι έχει διουρητικές ιδιότητες, που σημαίνει ότι μπορεί να αυξήσει την παραγωγή ούρων και να βοηθήσει στην αποβολή των άχρηστων προϊόντων από το σώμα. Αυτό μπορεί να βοηθήσει στην ανακούφιση από το βάρος των νεφρών και στην πρόληψη της συσσώρευσης τοξινών. Προάγοντας τη διούρηση, η κιστάνα μπορεί επίσης να βοηθήσει στη μείωση της υψηλής αρτηριακής πίεσης, μια κοινή επιπλοκή της νεφρικής νόσου.

Επιπλέον, το κιστάνι έχει αποδειχθεί ότι έχει αντιοξειδωτική δράση. Το οξειδωτικό στρες, που προκαλείται από μια ανισορροπία μεταξύ της παραγωγής ελεύθερων ριζών και της αντιοξειδωτικής άμυνας του οργανισμού, παίζει βασικό ρόλο στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου. βοηθούν στην εξουδετέρωση των ελεύθερων ριζών και στη μείωση του οξειδωτικού στρες, προστατεύοντας έτσι τα νεφρά από βλάβες. Οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες που βρίσκονται στο cistanche ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματικοί στη σάρωση των ελεύθερων ριζών και στην αναστολή της υπεροξείδωσης των λιπιδίων.

Επιπλέον, το cistanche έχει βρεθεί ότι έχει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα. Η φλεγμονή είναι ένας άλλος βασικός παράγοντας για την ανάπτυξη και την εξέλιξη της νεφρικής νόσου. Οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες του Cistanche βοηθούν στη μείωση της παραγωγής προφλεγμονωδών κυτοκινών και αναστέλλουν την ενεργοποίηση των υποχρεωτικών οδών φλεγμονής, ανακουφίζοντας έτσι τη φλεγμονή στα νεφρά.

Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι το κιστάνχ έχει ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις. Στη νεφρική νόσο, το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να απορυθμιστεί, οδηγώντας σε υπερβολική φλεγμονή και βλάβη των ιστών. Το Cistanche βοηθά στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης ρυθμίζοντας την παραγωγή και τη δραστηριότητα των ανοσοκυττάρων, όπως τα Τ κύτταρα και τα μακροφάγα. Αυτή η ρύθμιση του ανοσοποιητικού βοηθά στη μείωση της φλεγμονής και στην πρόληψη περαιτέρω βλάβης στα νεφρά.

Επιπλέον, το cistanche έχει βρεθεί ότι βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία προάγοντας την αναγέννηση των νεφρικών σωλήνων με κύτταρα. Τα νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη διήθηση και την επαναρρόφηση των άχρηστων προϊόντων και των ηλεκτρολυτών. Στη νεφρική νόσο, αυτά τα κύτταρα μπορεί να καταστραφούν, οδηγώντας σε βλάβη της νεφρικής λειτουργίας. Η ικανότητα του Cistanche να προάγει την αναγέννηση αυτών των κυττάρων βοηθά στην αποκατάσταση της σωστής νεφρικής λειτουργίας και στη βελτίωση της συνολικής υγείας των νεφρών.

Εκτός από αυτές τις άμεσες επιδράσεις στα νεφρά, το κιστανάκι έχει βρεθεί ότι έχει ευεργετικές επιδράσεις σε άλλα όργανα και συστήματα του σώματος. Αυτή η ολιστική προσέγγιση της υγείας είναι ιδιαίτερα σημαντική στη νεφρική νόσο, καθώς η πάθηση επηρεάζει συχνά πολλά όργανα και συστήματα. Το che έχει αποδειχθεί ότι έχει προστατευτικές επιδράσεις στο ήπαρ, την καρδιά και τα αιμοφόρα αγγεία, τα οποία επηρεάζονται συνήθως από νεφρική νόσο. Προάγοντας την υγεία αυτών των οργάνων, το cistanche βοηθά στη βελτίωση της συνολικής νεφρικής λειτουργίας και στην πρόληψη περαιτέρω επιπλοκών.

Συμπερασματικά, το cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φυτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται εδώ και αιώνες για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου. Τα ενεργά συστατικά του έχουν διουρητικά, αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη, ανοσοτροποποιητικά και αναγεννητικά αποτελέσματα, τα οποία βοηθούν στη βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας και προστατεύουν τα νεφρά από περαιτέρω βλάβες. , το cistanche έχει ευεργετικά αποτελέσματα σε άλλα όργανα και συστήματα, καθιστώντας το μια ολιστική προσέγγιση για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου.