Ανάπτυξη Συστήματος Παροχής Φαρμάκων με στόχευση στα νεφρά με βάση την τροποποίηση της σερίνης

ΑφηρημένηΗ διασφάλιση της κυτταρικής επιβίωσης και της αναγέννησης των ιστών με τη διατήρηση της κυτταρικής ακεραιότητας είναι σημαντική για την παθοφυσιολογία πολλών ανθρώπινων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων τωνΝεφρική Νόσος. Η Mitsugumin 53 (MG53) είναι μέλος της οικογένειας πρωτεϊνών που περιέχει τριμερή μοτίβο (TRIM) που παίζει ουσιαστικό ρόλο στην αποκατάσταση τραυματισμών της κυτταρικής μεμβράνης και στη βελτίωση της αναγέννησης των ιστών. Τα τελευταία χρόνια, ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών έχει αποδείξει ότι το MG53 παίζει έναν αντινεοπροστατευτικό ρόλονεφρικές παθήσεις. Επιπλέον, με τις ευεργετικές επιδράσεις της ανασυνδυασμένης ανθρώπινης πρωτεΐνης MG53 (rhMG53) στη θεραπεία νεφρικών παθήσεων σε διαφορετικά ζωικά μοντέλα, η rhMG53 δείχνει σημαντική θεραπευτική δυνατότητα σεΝεφρική Νόσος. Σε αυτή την ανασκόπηση, διευκρινίζουμε τον ρόλο του MG53 και του μοριακού του μηχανισμούΝεφρική Νόσοςνα παρέχει νέες προσεγγίσεις στη θεραπεία τηςΝεφρική Νόσος. 

ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑοξεία νεφρική βλάβη, κλινική εφαρμογή,ίνωση των νεφρών, επισκευή μεμβράνης, MG53

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΛΑΒΕΤΕ CISTANCHE ΓΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΧΝΝ

1|ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Δυσλειτουργία των νεφρών, τα οποία μπορούν να ταξινομηθούν ωςοξεία νεφρική βλάβη(AKI) ή χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ), έχει εξελιχθεί σε επιδημία παγκοσμίως. Η ΑΚΙ είναι μια συχνή νόσος με υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα που χαρακτηρίζεται από ταχεία απώλεια της νεφρικής λειτουργίας. Η σημασία ορισμένων αρνητικών ρυθμιστών της φλεγμονής παραμένει ασαφής σε σχέση με τη μακροπρόθεσμη έκβαση μετά από χρόνια μεταισχαιμική AKI.1 Μακροχρόνιες μελέτες κοόρτης έχουν προτείνει ότι η AKI είναι ένας υποεκτιμημένος αλλά σημαντικός παράγοντας κινδύνου για ΧΝΝ,1, ιδιαίτερα για προκαλούμενη από σκιαγραφικό (CI) νεφροτοξικότητα, 2 καρδιοθωρακική χειρουργική,3 και νεφροτοξική χημειοθεραπεία.4 Οι παθολογικές αλλαγές στη ΧΝΝ εκδηλώνονται κυρίως ωςίνωση των νεφρών. Αυτή είναι μια περίπλοκη διαδικασία που χαρακτηρίζεται από αυξημένο πολλαπλασιασμό ινοβλαστών και συσσώρευση εξωκυτταρικής μήτρας (ECM), που οδηγεί σε ίνωση των νεφρικών σωληναρίων, σπειραματοσκλήρωση, στένωση νεφρικής αρτηρίας και χρόνια διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων.5 Πρόσφατα, νέες στρατηγικές, όπως οι αναστολείς του νατρίου ο συμμεταφορέας γλυκόζης 2 (SGLT2i) και ο αγωνιστής του υποδοχέα πεπτιδίου 1 τύπου γλυκαγόνης (GLP1-RA), έχει αναφερθεί ότι ανακουφίζουν την εξέλιξη της νεφρικής νόσου6,7. Ωστόσο, το SGLT2i και η GPL1-RA αντενδείκνυνται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Δυστυχώς, οι θεραπείες για την άμβλυνση της νεφρικής νόσου είναι περιορισμένες.

Το MG53 είναι μέλος της οικογένειας πρωτεϊνών που περιέχει τριμερή μοτίβο (TRIM) που μπορεί να εκκριθεί από τον μυ στην κυκλοφορία του αίματος. Συμμετέχει σε πολλαπλές φυσιολογικές και παθολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της επούλωσης πληγών, της καταστολής της κυτταρικής απόπτωσης, του μειωμένου οξειδωτικού στρες, της αναστολής της φλεγμονώδους απόκρισης, της αναστολής της ανώμαλης ενδοκυτταρικής σηματοδότησης Ca2+ και της αντίστασης στην ινσουλίνη.8–12 Επιπλέον, το MG53 εμπλέκεται στη ρύθμιση πολλών ανθρώπινων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των καρδιακών παθήσεων,13 του καρκίνου του πνεύμονα,14 του σακχαρώδους διαβήτη,15 και της μυϊκής δυστροφίας.16 Γενικά, το MG53 παίζει ουσιαστικό ρόλο στην αποκατάσταση τραυματισμών της κυτταρικής μεμβράνης και στη βελτίωση της αναγέννησης των ιστών.17. 18 Μέσα σε μια ζωή, τα κύτταρα μπορεί να τραυματιστούν από διαφορετικούς παράγοντες. Εάν η βλάβη της μεμβράνης δεν αποκατασταθεί έγκαιρα, ο τραυματισμός μπορεί να προκαλέσει κυτταρικό θάνατο και μόνιμη βλάβη ιστού. Είναι κρίσιμο να διασφαλιστεί η κυτταρική επιβίωση και η αναγέννηση των ιστών διατηρώντας την κυτταρική ακεραιότητα, καθώς τα ελαττώματα στην επισκευή της κυτταρικής μεμβράνης σχετίζονται με την παθοφυσιολογία πολλών ανθρώπινων ασθενειών. και CKD.19,20 Μελέτες έχουν δείξει ότι το MG53 εκφράζεται σε χαμηλά επίπεδα στον εσωτερικό φλοιό του νεφρού.21 Επιπλέον, όταν τα PTECs είναι κατεστραμμένα, το MG53 μετατοπίζεται από τον ορό στα σημεία τραυματισμού για να προστατεύσει τα PTECs.20 Επιπλέον, αφού Η ανασυνδυασμένη ανθρώπινη πρωτεΐνη MG53 (rhMG53) είναι ένα ελκυστικό βιολογικό αντιδραστήριο για την αποκατάσταση ελαττωμάτων επιδιόρθωσης της μεμβράνης,22, η rhMG53 δείχνει σημαντική θεραπευτική δυνατότητα για νεφρική νόσο19,23 (Πίνακας 1). Ως εκ τούτου, διευκρινίζουμε τον ρόλο του MG53 και του μοριακού του μηχανισμού στη νεφρική νόσο σε αυτήν την ανασκόπηση για να παρέχουμε νέες ευκαιρίες για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου.

2|MG53 ΚΑΙ ΑΚΙ

Το AKI είναι μια ασθένεια με υψηλό ποσοστό θνησιμότητας που συναντάται σε νοσοκομειακά και εξωτερικά ιατρεία. Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες για την πρόληψη ή τη θεραπεία του AKI. Αυτό οδηγεί σε μακροχρόνιες παραμονές στο νοσοκομείο για ασθενείς που αναπτύσσουν AKI, με μεγάλο κόστος για τη θεραπεία του AKI και την πρόληψη της εξέλιξης σεχρόνια νεφρική ανεπάρκεια.23 Ο τραυματισμός του νεφρικού PTEC είναι η πιο κοινή αιτία ΑΚΙ και η καθυστερημένη ανάρρωση από βλάβη του σωληναριακού επιθηλίου μπορεί να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμη νεφρική βλάβη, προκαλώντας ΧΝΝ.24,25 Επομένως, η επιτάχυνση της ανάκτησης των κατεστραμμένων PTEC έχει μεγάλη σημασία στη θεραπεία της ΑΚΙ.

Το MG53 μετατοπίζεται στο σημείο του τραυματισμού και συνδέεται με τη φωσφατιδυλοσερίνη (PS) για να μεσολαβήσει σε ένα προστατευτικό αποτέλεσμα της μεμβράνης στα PTEC στο AKI (Εικόνα 1). Μια μελέτη έδειξε ότι η ανεπάρκεια MG53 αυξάνει την ευαλωτότητα του μυοκαρδίου σε τραυματισμό ισχαιμίας/επαναιμάτωσης (I/R).26 Μια μελέτη έδειξε ότι η διαγραφή του MG53 συνδέθηκε με ελαττωματική επιδιόρθωση της μεμβράνης σε PTECs. Τα ποντίκια με ανεπάρκεια MG53- αναπτύσσουν σοβαρή σωληναριακή διάμεση βλάβη και αυξημένη ευαισθησία στην επαγόμενη από I/R AKI.23 MG53 μεσολαβεί στην επισκευή της μεμβράνης με τρόπο εξαρτώμενο από τη χοληστερόλη.27 Λόγω της χαμηλής έκφρασής του στους νεφρούς, το MG53 μπορεί να εντοπίζεται σε σημεία οξείας βλάβης μέσω PTEC στον ορό. 23 Όταν τα κύτταρα καταστραφούν, η χοληστερόλη εκτίθεται στις κυτταρικές μεμβράνες. Το PS, ένα φωσφολιπίδιο, συνήθως απομονώνεται στο εσωτερικό φυλλάδιο της πλασματικής μεμβράνης αλλά μπορεί να εκτεθεί στο εξωκυτταρικό περιβάλλον.4 Όταν τα PTEC τραυματίζονται από CI, I/R, σισπλατίνη και καρδιοθωρακική χειρουργική επέμβαση, το MG53 μπορεί να συνδεθεί με το PS στον τραυματισμό θέση για τη μείωση της βλάβης της κυτταρικής μεμβράνης και της απόπτωσης παρέχοντας έναν μηχανισμό αγκύρωσης για την προστατευτική δράση των ιστών του MG53.20,23

3|MG53 ΚΑΙ ΙΝΩΣΗ ΝΕΦΡΩΝ

Η ΧΝΝ έχει αναγνωριστεί ως σοβαρό πρόβλημα υγείας παγκοσμίως. Ο εκτιμώμενος επιπολασμός της ΧΝΝ είναι μεταξύ 8% και 16% παγκοσμίως.28 Τις τελευταίες δεκαετίες, έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην κατανόηση των μηχανισμών της ΧΝΝ σε όλο τον κόσμο.29 Η κύρια παθολογική αλλαγή στη ΧΝΝ εκδηλώνεται κυρίως ωςίνωση των νεφρών. Γενικά, ο μηχανισμός που κρύβεται πίσω από την ανάπτυξη της νεφρικής ίνωσης σχετίζεται με την ενεργοποίηση της σηματοδότησης μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-βήτα (TGF-), το οξειδωτικό στρες5, την ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα κάπα Β (NF-κB),30 και την παθολογική αγγειογένεση. είναι επείγον να βρεθούν μέσα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αποτελεσματική πρόληψη καιθεραπεία της ίνωσης των νεφρών.

Το MG53 μπορεί να παίζει έναν επαναπροστατευτικό ρόλο στην ίνωση των νεφρών μέσω ενός βρόχου αρνητικής ανάδρασης μεταξύ MG53 και TGF- 1 (Εικόνα 2). Οι Zhang et al. έδειξε ότι η εξάντληση του MG53 μείωσε την έκφραση του TGF- 1 και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και μετανάστευση σε καρδιακούς ινοβλάστες αρουραίου.32 Jingwen Guo et al. Διαπίστωσε επίσης ότι μετά την εξάντληση του MG53, οι κολπικοί ινοβλάστες έδειξαν χαμηλότερα επίπεδα έκφρασης του TGF- 1 και η μετανάστευση και ο πολλαπλασιασμός των ινοβλαστών μειώθηκαν. Επιπλέον, η υπερέκφραση του MG53 ρύθμισε προς τα πάνω τη σύνθεση του TGF- 1.33 Επιπλέον, οι Meixia Zhang et al. αποκάλυψε ότι η caveolin-1 (CAV1), ένας σημαντικός μεσολαβητής σηματοδότησης κατά της ίνωσης που αναστέλλει την οδό σηματοδότησης TGF- 1, είναι κρίσιμος για τη ρύθμιση MG53 της οδού σηματοδότησης TGF{- 1.34 Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι Το MG53, ως ανοδικός στόχος του TGF- 1, ρυθμίζει θετικά την οδό του TGF- 1 αναστέλλοντας το CAV1. Επιπλέον, οι Jingwen Guo et al. αποκάλυψε ότι ο rhTGF- 1 κατέστειλε σημαντικά την έκφραση του MG53.33 Li et al. έδειξε ότι το rhMG53 κατέστειλε την ανοδική ρύθμιση της οδού TGF{- 1/Smad μετά από θεραπεία με εξωγενή TGF- 1 σε τρία Τ3 κύτταρα.35 Όλα τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι ο TGF- 1 μπορεί να έχει αρνητική ανάδραση επίδραση στο MG53. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ MG53 και TGF- 1 στη νεφρική νόσο είναι ελάχιστα κατανοητή.

ΠΙΝΑΚΑΣ 1 Μελέτες για το ρόλο του MG53 στους νεφρούς διαφορετικών ζωικών μοντέλων

ΣΧΗΜΑ 1 Το MG53 προστατεύει από πολλαπλά AKIs διευκολύνοντας την επιδιόρθωση της μεμβράνης PTEC με σύνδεση με φωσφατιδυλοσερίνη. ΣΧΗΜΑ 2 Το MG53 μπορεί να εξασθενίσει την ίνωση των νεφρών αναστέλλοντας τη σηματοδότηση FAK/Scr/AKT/ERK1/2, ενεργοποιώντας έναν βρόχο αρνητικής ανάδρασης μεταξύ MG53 και TGF- 1 και αλληλεπιδρώντας με το NF-κB p65 για μείωση των φλεγμονωδών κυτοκινών. 20521707, 2023, 1, Λήψη από h

Το MG53 εξασθενεί την ίνωση των νεφρών αλληλεπιδρώντας άμεσα με το συστατικό p65 του μεταγραφικού παράγοντα NF-κB και μειώνοντας την ενεργοποίηση και τη φλεγμονή του NF-κB (Εικόνα 2). Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι τα ποντίκια με κατάλυση του MG53 αναπτύσσουν νεφρική ίνωση σχετιζόμενη με την ηλικία, η οποία σχετίζεται με αυξημένη έκφραση ινονεκτίνης και νεφρική διήθηση από λευκοκύτταρα και μακροφάγα.19 Επιπλέον, διαπίστωσαν ότι το επίπεδο φωσφορυλίωσης του p65, χαρακτηριστικό του NF- Η ενεργοποίηση κΒ, αυξήθηκε σημαντικά στους νεφρούς μονόπλευρης απόφραξης ουρητήρα (UUO) από mg53−/− ποντίκια. Τέλος, έδειξαν ότι το MG53 αναστέλλει την ίνωση των νεφρών αποτρέποντας την πυρηνική μετατόπιση του NF-κB p65 και καταστέλλοντας τη μεταγραφική δραστηριότητα που προκαλείται από τον TNF. Αυτό οδηγεί σε μειωμένη φλεγμονώδη διήθηση κυτοκίνης σε ποντικούς UUO.19

Το MG53 μπορεί να καταστέλλει την ίνωση των νεφρών αναστέλλοντας την αγγειογένεση (Εικόνα 2). Η αγγειογένεση είναι η διαδικασία σχηματισμού νέων αιμοφόρων αγγείων από υπάρχοντα αγγεία. Καθώς τα σπειραματικά και περισωληνάρια τριχοειδή είναι απαραίτητα για το σχηματισμό φυσιολογικών δομών των νεφρών και για τις λειτουργίες των σπειραματικών και σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων, η τριχοειδική ενδοθηλιακή βλάβη και η επακόλουθη τριχοειδική αραίωση μπορεί να επιταχύνει τη σπειραματοσκλήρωση και τη σωληναριακή διάμεση ίνωση σε όλους τους τύπουςΝεφρική Νόσος.36,37 Αντίθετα, ο μη φυσιολογικός σχηματισμός τριχοειδών στο νεφρό, όπως φαίνεται στη διαβητική νεφρική νόσο (DKD), μπορεί να προκαλέσει μορφολογικές αλλαγές στα σπειράματα και τη διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων.38 Η κινάση εστιακής προσκόλλησης (FAK) είναι μια κυτταροπλασματική κινάση τυροσίνης που είναι εμπλέκονται στην αγγειογένεση ενεργοποιώντας κατάντη οδούς σηματοδότησης, όπως αυτές των Src, Akt και ERK1/2.39 Jinling Dong et al. απέδειξε ότι το MG53 μπορεί να αναστείλει την αγγειογένεση ρυθμίζοντας το μονοπάτι σηματοδότησης FAK/Src/AKT/ERK1/2.40 Επιπλέον, το MG53 καταστέλλει την επαγόμενη από υψηλή γλυκόζη αγγειογένεση σε ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα αμφιβληστροειδούς καταστέλλοντας τον άξονα EGR1/STAT3.41

Το MG53 ανακουφίζει από τη μυϊκή ατροφία που προκαλείται από ΧΝΝ αποκαθιστώντας τη μιτοχονδριακή αυτοφαγία.42 Η διασταύρωση σηματοδότησης μεταξύ διαφορετικών συστημάτων οργάνων διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας του σώματος.43,44 Πολλές πρωτεΐνες ή κυτοκίνες εμπλέκονται σε αυτή τη διασταύρωση μεταξύ των σημάτων, όπως η ακτιβίνη A, μια πρωτεΐνη που χαρακτηρίζεται ως ενδογενής ανταγωνιστής της ορμόνης ινχιμπίνη και της MG53.42,45 Αυτές οι πρωτεΐνες ή οι κυτοκίνες που εκκρίνονται από ένα όργανο μπορεί να οδηγήσουν σε λειτουργικές διαταραχές σε άλλα όργανα και ακόμη και να επιδεινώσουν τη νόσο των οργάνων.46 Μελέτες έχουν αναφέρει ότι η ατροφία των σκελετικών μυών και η μυϊκή δυσλειτουργία είναι αίτια της ΧΝΝ.47,48 Αντίθετα, οι ασθενείς με ΧΝΝ που μπορούν να διατηρήσουν τη μυϊκή μάζα και τις συνήθειες άσκησης μπορεί να είναι σε θέση να αποτρέψουν την εξέλιξη της νόσου καιμείωση της νεφρικής λειτουργίας.49,50 Επιπλέον, αναδυόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι πολλαπλές κυτοκίνες που παράγονται ή εκκρίνονται από τα νεφρά μπορούν να προκαλέσουν μείωση της μυϊκής λειτουργίας μέσω μεταβολικής οξέωσης,51 χρόνιας φλεγμονής,52 και μειωμένης σηματοδότησης της ινσουλίνης.48 Επομένως, η αναστολή της μυϊκής ατροφίας μπορεί να αποτρέψει την εξέλιξη της ΧΝΝ .53 Μελέτες έχουν δείξει ότι το γενετικό knock out του MG53 σε ποντίκια έχει ως αποτέλεσμα μυϊκή δυστροφία, μαζί μεμειωμένη νεφρική λειτουργία.10,17,23 Επιπλέον, αποδείχθηκε ότι το rhMG53 ανακουφίζει τη μυϊκή ίνωση και επηρεάζει τις ιστολογικές δομές σε ένα μοντέλο μυϊκής δυστροφίας σε ποντίκια.10 Πρόσφατα, οι Lijie Gu et al. ανέφερε ότι η έκφραση του MG53 μειώθηκε στους σκελετικούς μυς ενός μοντέλου αρουραίου με ΧΝΝ. Η υπερέκφραση του MG53 προάγει τη μιτοχονδριακή αυτοφαγία in vitro, υποδεικνύοντας ότι το MG53 ανακουφίζει τη μυϊκή ατροφία στη ΧΝΝ αφαιρώντας τα μη φυσιολογικά μιτοχόνδρια.42

Έτσι, το MG53 εμπλέκεται στην αναστολή της ίνωσης των νεφρών μέσω μιας ποικιλίας μονοπατιών σηματοδότησης και αυτό μπορεί να παρέχει μια νέα στρατηγική για την πρόληψη και τη θεραπεία της ΧΝΝ.

4|MG53 ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΡΟΚΕΙΜΕΝΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΚΑΚΩΣΗ

Το μεταβολικό σύνδρομο είναι μια ομάδα διαταραχών που περιλαμβάνει τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, την παχυσαρκία και την υπέρταση. Το μεταβολικό σύνδρομο αυξάνεται με επιδημικούς ρυθμούς και έχει γίνει μια από τις πιο σοβαρές απειλές για την ανθρώπινη υγεία.54,55 Ο διαβήτης, η υπέρταση και η παχυσαρκία είναι κοινές αιτίες νεφρικής βλάβης.56–58 Η νεφρική βλάβη που προκαλείται από μεταβολική διαταραχή είναι η πιο κοινή αιτία της χρόνιας νεφρικής νόσου.59 Η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι ένας θεμελιώδης παθογόνος παράγοντας που υπάρχει στο μεταβολικό σύνδρομο.11 Η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι μια συστηματική διαταραχή που επηρεάζει πολλά όργανα και οδούς που ρυθμίζονται από την ινσουλίνη και μπορεί έτσι να προκαλέσει μεταβολικό σύνδρομο.60 Ο υποδοχέας της ινσουλίνης εκφράζεται στα νεφρικά σωληνάρια κύτταρα και ποδοκύτταρα, και η σηματοδότηση της ινσουλίνης έχει σημαντικούς ρόλους στη βιωσιμότητα των ποδοκυττάρων και τη σωληναριακή λειτουργία. η παθογένεση του μεταβολικού συνδρόμου.62 Επομένως, η αντίσταση στην ινσουλίνη παίζει ουσιαστικό ρόλο στη νεφρική βλάβη που προκαλείται από το μεταβολικό σύνδρομο.60

Το MG53 μπορεί να διευκολύνει τον τραυματισμό των νεφρών προάγοντας μεταβολικές διαταραχές. Πολυάριθμες μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι η αφθονία του MG53 είναι αυξημένη σε ποντίκια με παχυσαρκία που προκαλείται από δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (HFD), όπως το μοντέλο διαβητικού ποντικιού db/db, σε αυθόρμητα υπερτασικούς αρουραίους και σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα με μεταβολικό σύνδρομο. 64 Επιπλέον, η ανοδική ρύθμιση του MG53 επιβεβαιώθηκε επίσης σε παχύσαρκους ανθρώπους και ανθρώπους με διαβήτη.11,65 Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το MG53 παίζει θετικό ρόλο στη διαδικασία του μεταβολικού συνδρόμου. Μηχανιστικά, το MG53 δρα ως λιγάση Ε3, η οποία είναι ένα ένζυμο που συνδέει τα μόρια της ουβικιτίνης με μια λυσίνη μιας πρωτεΐνης στόχου και καταλύει την αποικοδόμηση του υποδοχέα ινσουλίνης και του υποστρώματος 1 του υποδοχέα ινσουλίνης (IRS1) με τρόπο εξαρτώμενο από την ουβικιτίνη.65 ένας κεντρικός μηχανισμός για τον έλεγχο της ισχύος του σήματος της ινσουλίνης στους σκελετικούς μυς.65 Ωστόσο, οι Jae-Sung Yi et al. διαπίστωσε ότι τα ποντίκια MG53−/− εμφανίζουν αυξημένο επίπεδο IRS-1 με ενισχυμένη σηματοδότηση ινσουλίνης, η οποία προστατεύει τα ποντίκια MG53−/− από την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη όταν προκληθούν με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά/υψηλή σακχαρόζη.66 Επιπλέον, οι μύες δείγματα που προέρχονται από ανθρώπους διαβητικούς ασθενείς και ποντίκια με αντίσταση στην ινσουλίνη δείχνουν φυσιολογικά επίπεδα έκφρασης του MG53.66 Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η ουβικουιτίνη που προκαλείται από το IRS{27}} ρυθμίζει αρνητικά τη σηματοδότηση της ινσουλίνης, γεγονός που δείχνει ότι η αλλαγμένη έκφραση MG53 δεν εξυπηρετεί ως αιτιολογικός παράγοντας για την ανάπτυξη μεταβολικών διαταραχών.66 Επιπλέον, οι Clothilde Philouze et al. διαπίστωσε ότι το MG53 δεν είναι κρίσιμος ρυθμιστής της οδού σηματοδότησης της ινσουλίνης.67

Συλλογικά, η σχέση μεταξύ του MG53 και της νεφρικής βλάβης που προκαλείται από το μεταβολικό σύνδρομο παραμένει ασαφής. Υπάρχουν κάποιοι λόγοι για αυτό. Πρώτον, επί του παρόντος, εξακολουθεί να υπάρχει έλλειψη μελετών που διερευνούν άμεσα τη λειτουργία του MG53 στη νεφρική βλάβη που προκαλείται από το μεταβολικό σύνδρομο. Δεύτερον, οι μελέτες στη βιβλιογραφία που διερευνούν το ρόλο του MG53 στο μεταβολικό σύνδρομο επικεντρώνονται κυρίως στον τραυματισμό του μυοκαρδίου ή των σκελετικών μυών παρά στον τραυματισμό των νεφρών.

5|ΠΙΘΑΝΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΦΑΡΜΟΓΗ RHMG53 ΣΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ

Με βάση τις γνωστές αντιπροστατευτικές επιδράσεις του MG53, η πρωτεΐνη rhMG53 θα μπορούσε ενδεχομένως να χρησιμοποιηθεί ως θεραπευτική προσέγγιση για την πρόληψη, την εξασθένηση ή τη θεραπεία της οξείας νεφρικής βλάβης και της ΧΝΝ. Το AKI που σχετίζεται με την καρδιοθωρακική χειρουργική είναι ένα κοινό κλινικό ζήτημα.3 Μια πρόσφατη μελέτη πρότεινε ότι σε μοντέλα τρωκτικών σχετιζόμενης με καρδιοθωρακική ΑΚΙ, η ενδοφλέβια χορήγηση rhMG53 πριν από I/R είναι αποτελεσματική στην πρόληψη της AKI.23 Επιπλέον, η rhMG53 (2 mg /kg) μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πιθανός χημειοθεραπευτικός παράγοντας για την αποφυγή της νεφροτοξικότητας της σισπλατίνης σε ζωικά μοντέλα μέσω ένεσης στην ουραία φλέβα. .20 Επιπλέον, το rhMG53 (2 mg/kg) παίζει αποτελεσματικό ρόλο στην ανακούφιση της νεφρικής ίνωσης σε ένα μοντέλο ποντικού UUO.19 Δυστυχώς, καμία μελέτη δεν έχει διερευνήσει τη σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του MG53 και της εμφάνισης AKI και της κλινικής εφαρμογής του rhMG53 δεν έχει ακόμη αναφερθεί.

Συλλογικά, καθώς το MG53 υπάρχει στην κυκλοφορία υπό κανονικές φυσιολογικές συνθήκες,22 η χορήγηση του rhMG53 δεν θα πρέπει να προκαλεί ανοσοαπόκριση και θα ήταν ένα ισχυρό και ασφαλές βιολογικό αντιδραστήριο για τη θεραπεία πολλαπλών οξέων τραυματισμών ιστού.

6|ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Το MG53 παίζει σημαντικό ρόλο τόσο στο ΑΚΙ όσο και στη ΧΝΝ. Η κρίσιμη λειτουργία του ως πρωτεΐνη επιδιόρθωσης μεμβράνης έχει αποδειχθεί ξεκάθαρα στα PTEC. Επιπλέον, φαίνεται επίσης να μεσολαβεί στις αντιπροστατευτικές επιδράσεις αρκετών οξέων νεφρικών βλαβών και χρόνιων νεφρικών παθήσεων. Ωστόσο, ο ρόλος του MG53 στα ποδοκύτταρα έχει σπάνια αναφερθεί. Η πιθανή χρησιμότητα του rhMG53 ως κλινικά σχετικής θεραπευτικής πρωτεΐνης είναι πολλά υποσχόμενη και απαιτεί περαιτέρω μελέτη

ΣΥΝΕΙΣΦΟΡΕΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΑ Ο Wen Shen και ο Ben Ke συνεισέφεραν ουσιαστικά στη σύλληψη του έργου, αναθεώρησαν το άρθρο κριτικά για σημαντικό πνευματικό περιεχόμενο και παρείχαν την τελική έγκριση της έκδοσης που υποβλήθηκε. Και οι δύο συμφωνούν να είναι υπεύθυνοι για όλες τις πτυχές της εργασίας και διασφαλίζουν ότι τα ερωτήματα που σχετίζονται με την ακρίβεια ή την ακεραιότητα οποιουδήποτε μέρους της εργασίας διερευνώνται και επιλύονται κατάλληλα. Ο Xiangdong Fang συνέταξε το άρθρο και έδωσε την τελική έγκριση της έκδοσης που θα δημοσιευθεί. Η Xiangdong Fang συμφωνεί να είναι υπόλογη για όλες τις πτυχές της εργασίας και να διασφαλίσει ότι τα ερωτήματα που σχετίζονται με την ακρίβεια ή την ακεραιότητα οποιουδήποτε μέρους της εργασίας διερευνώνται και επιλύονται κατάλληλα. Ο Jianling Song πραγματοποίησε τη βιβλιογραφική αναζήτηση και συνέλεξε τις σχετικές πληροφορίες. Όλοι οι συγγραφείς διάβασαν και ενέκριναν το τελικό χειρόγραφο.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Chawla LS, Kimmel PL. Οξεία νεφρική βλάβη και χρόνια νεφρική νόσος: ένα ολοκληρωμένο κλινικό σύνδρομο.Νεφρό Int. 2012;82:516-524. 

2. Calvin AD, Misra S, Pflueger A. Οξεία νεφρική βλάβη που προκαλείται από σκιαγραφικό και διαβητική νεφροπάθεια.Nat Rev Nephrol. 2010;6:679-688. 

3. Schunk SJ, Zarbock Α, Meersch Μ, et αϊ. Συσχέτιση μεταξύ ουροποιητικού dickkopf-3, οξείας νεφρικής βλάβης και επακόλουθης απώλειας της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιοχειρουργική επέμβαση: μια μελέτη κοόρτης παρατήρησης.Νυστέρι. 2019;394:488-496. 

4. Safirstein R, Winston J, Moel D, Dikman S, Guttenplan J. Νεφροτοξικότητα σισπλατίνης: insights για τον μηχανισμό.Int J Androl. 1987;10:325-346.

5. Liu Y. Κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί νεφρικής ίνωσης.Nat Rev Nephrol. 2011;7:684-696. 

6. Chen TK, Sperati CJ, Thavarajah S, Grams ME. Μείωση της μείωσης της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με ΧΝΝ: βασικό πρόγραμμα σπουδών 2021.Am J Νεφρό Dis. 2021;77:969-983.

7. Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin Μ, et al. Η δαπαγλιφλοζίνη και η πρόληψη των ανεπιθύμητων εκβάσεων στη δοκιμή χρόνιας νεφρικής νόσου (DAPA-CKD): βασικά χαρακτηριστικά.Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2020;35:1700-1711. 

8. Chandler HL, Tan T, Yang C, et al. Το MG53 προάγει την επούλωση πληγών του κερατοειδούς και μετριάζει την ινωτική αναδιαμόρφωση στα τρωκτικά.Κοινότητα Biol. 2019;2:71. 

9. Guan F, Zhou X, Li P, et al. Το MG53 εξασθενεί τη νευροτοξικότητα και τη νευροφλεγμονή που προκαλείται από λιποπολυσακχαρίτες μέσω της αναστολής της οδού TLR4/NF-kappaB in vitro και in vivo.Prog Neuropsychopharmacol Biol Ψυχιατρική. 2019;95:109684. 

10. Sermersheim Μ, Kenney AD, Lin ΡΗ, et αϊ. Το MG53 καταστέλλει την ιντερφερόνη-βήτα και τη φλεγμονή μέσω της ρύθμισης της ενδοκυτταρικής σηματοδότησης ασβεστίου που προκαλείται από υποδοχείς ρυανοδίνης.Νατ Κομμούνα. 2020;11:3624

Υποστήριξη:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Κατάστημα:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop