Τρέχουσες κλινικές εφαρμογές της in Vivo γονιδιακής θεραπείας με AAVs Μέρος 2

Η Solid Biosciences χρησιμοποιώντας SGT-001 (ClinicalTrials.gov: NCT03368742) ξεκίνησε μια ανοιχτή κλινική δοκιμή φάσης 1/2 χρησιμοποιώντας AAV9 και έναν ειδικό προαγωγέα CK8muscle (SGT-001) ​​που στοχεύει σκελετικό και καρδιακό μυ, το IGNITE Μελέτη DMD.

Η σχέση μυοκαρδίου και μνήμης είναι ένα ερευνητικό πεδίο που έχει λάβει μεγάλη προσοχή τα τελευταία χρόνια. Το μυοκάρδιο αναφέρεται στον καρδιακό μυϊκό ιστό. Ως το κύριο μέρος της καρδιάς, όχι μόνο παίζει το ρόλο της άντλησης αίματος αλλά έχει επίσης σημαντικό αντίκτυπο στην ανθρώπινη υγεία. Η μνήμη είναι ένα από τα θεμέλια της ανθρώπινης συνείδησης και συμπεριφοράς και η σημασία της είναι αυτονόητη. Ποια είναι λοιπόν η σχέση μεταξύ του μυοκαρδίου και της μνήμης;

Πρώτα απ 'όλα, υπάρχει μια στενή σχέση μεταξύ του μυοκαρδίου και της μνήμης. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με καρδιακή νόσο θα εμφανίσουν γνωστική δυσλειτουργία όπως απώλεια μνήμης. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η καρδιακή νόσος μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο ανθρώπινο σώμα, οδηγώντας σε προβλήματα όπως κακή ροή αίματος ή υποξία στον εγκέφαλο, η οποία επηρεάζει τη μνήμη των ανθρώπων. Επομένως, η διατήρηση της υγείας του μυοκαρδίου είναι μεγάλης σημασίας για τη διατήρηση της φυσιολογικής μνήμης και της γνωστικής λειτουργίας.

Η άσκηση του μυοκαρδίου έχει θετική επίδραση στη βελτίωση της μνήμης. Η άσκηση μπορεί να βελτιώσει την υγεία του ανθρώπινου μυοκαρδίου, να αυξήσει την ελαστικότητα και την ευελιξία του μυοκαρδίου, να ενισχύσει την ικανότητα της καρδιάς να αντλεί αίμα, να βελτιώσει τη σταθερότητα και την ανοχή του μυοκαρδίου και να βοηθήσει το μυοκάρδιο να μεταφέρει καλύτερα το αίμα στον εγκέφαλο, διατηρώντας έτσι το υγεία του εγκεφάλου. Επιπλέον, η άσκηση μπορεί να ενισχύσει τη λειτουργία των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων, να αυξήσει τη ροή του αίματος στον εγκέφαλο και να συμβάλει στην προώθηση της ανάπτυξης και επιδιόρθωσης των νευρώνων του εγκεφάλου, βελτιώνοντας έτσι τη μνήμη των ανθρώπων.

Συνοψίζοντας, υπάρχει πράγματι μια ορισμένη σχέση μεταξύ του μυοκαρδίου και της μνήμης. Επομένως, πρέπει πάντα να δίνουμε προσοχή στην υγεία του μυοκαρδίου μας και να συμμετέχουμε ενεργά σε υγιείς δραστηριότητες όπως η άσκηση για να βελτιώσουμε τη σταθερότητα και την ανοχή του μυοκαρδίου και να διατηρήσουμε θεμελιωδώς τη μνήμη και τη γνωστική μας λειτουργία. Μόνο έτσι μπορούμε να απολαύσουμε καλύτερα την ομορφιά της ζωής και να καλωσορίσουμε ένα καλύτερο αύριο. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη μας. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση των οξειδωτικών και φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου

Αυτή η κασέτα περιλαμβάνει περιοχή δέσμευσης νευρωνικής συνθάσης νιτρικού οξειδίου (nNOS), κωδικοποιημένη από SRs 16/17, για την ενίσχυση της μυϊκής αιμάτωσης. 5.0 1013 mg/kg, n=3) ​​και υψηλή δόση (2,0 1014 mg/kg, n=3).

Υπήρξαν επανειλημμένα προβλήματα με την ενεργοποίηση του συμπληρώματος με αποτέλεσμα 2 κλινικές αναστολές από τον FDA. Η πρώτη το 2018 είχε σχέση με θρομβοπενία. Η δεύτερη ήταν τον Οκτώβριο του 2019 λόγω της πιο διαδεδομένης ενεργοποίησης του συμπληρώματος που επηρεάζει τα ερυθρά αιμοσφαίρια (RBCs) και προκαλεί νεφρική βλάβη και καρδιοπνευμονική ανεπάρκεια.

Τα κλινικά αποτελέσματα για τη δοκιμή Solid αναφέρθηκαν από την πρώτη ομάδα που έλαβε θεραπεία σε χαμηλές δόσεις. Σε έναν μόνο ασθενή, η μικροδυστροφίνη ανιχνεύθηκε μέσω WB κάτω από το επίπεδο ποσοτικοποίησης 5% και μέσω IF σε περίπου 10% των ινών.

Αναφέρθηκε επίσης εντοπισμός nNOS και βήτα-σαρκογλυκάνης. Στα άλλα δύο άτομα, η μικροδυστροφίνη ανιχνεύθηκε σε πολύ ελάχιστα επίπεδα από το IF και το noneby WB.

Τον Μάρτιο του 2020, ανακοινώθηκε ότι 3 μήνες μετά τη θεραπεία, ο τρίτος ασθενής, με δόση 2 1014 mg/kg, αποκάλυψε ότι το 50%–70% των μυϊκών ινών εκφράζει μικρο-δυστροφίνη, με ανίχνευση WB στο 8% του φυσιολογικού. Η κλινική δέσμευση για τη δοκιμή Solid άρθηκε από την 1η Οκτωβρίου 2020.

XLMTM

Το XLMTM προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο myotubularin 1 (MTM1), που βρίσκεται στο Xq28.31 Myotubularin, μια πανταχού εκφρασμένη φωσφοϊνοσιτιδική φωσφατάση, λειτουργεί ως ένζυμο μεμβράνης και παίζει ρόλο στην ανάπτυξη και την ομοιόσταση των σκελετικών μυών.32

Οι μεταλλάξεις στο MTM1, με αποτέλεσμα την απώλεια λειτουργίας, επηρεάζουν τους μηχανισμούς συστολής διέγερσης-σύζευξης διαταράσσοντας τη λειτουργία και την οργάνωση του δικτύου των σωληναρίων Τ.33 Η σοβαρή XLMTM, η πιο κοινή μορφή, εμφανίζεται κατά τη γέννηση με υποτονία, εξωτερική οφθαλμοπληγία, αδυναμία σκελετικών μυών , και αναπνευστική ανεπάρκεια.34

Τα σημάδια της προγεννητικής έναρξης περιλαμβάνουν μειωμένες κινήσεις του εμβρύου και πολυϋδράμνιο. Η μυϊκή βιοψία δείχνει ομοιόμορφη εμφάνιση μικρών μυϊκών ινών με μεγάλους κεντρικά τοποθετημένους πυρήνες. Η μελέτη φυσικής ιστορίας RECENSUS ανέφερε σχεδόν όλους τους ασθενείς που χρειάζονταν αναπνευστική υποστήριξη κατά τη γέννηση με 64% θνησιμότητα σε ηλικία %18 μηνών.

Approximately 74% of patients surviving >18 μήνες απαιτούν τραχειοστομία και μηχανικό αερισμό.34 Η διαταραχή του Mtm1 σε ποντίκια μοιάζει με το ανθρώπινο XLMTM, με παρόμοια παθολογία και πρώιμη θνησιμότητα.

Στη συνέχεια, μια σειρά μελετών από το εργαστήριο Childers 37–39 έδειξε μακροπρόθεσμη θεραπευτική αποτελεσματικότητα χρησιμοποιώντας συστηματική χορήγηση ενός φορέα AAV8 που εκφράζει Mtm1 χρησιμοποιώντας τον προαγωγέα ειδικής για τους μύες δεσμίνης (DES).

Στα ποντίκια με έλλειψη Mtm1-, το rAAV8.-desmin.Mtm1, στα 3 1013 vg/kg διόρθωσε τη μυϊκή παθολογία και παρατεταμένη επιβίωση καθ' όλη τη διάρκεια της 6-μηνιαίας μελέτης. Η χαμηλή δόση δεν ήταν αποτελεσματική στο ποντίκι.

Το μοντέλο σκύλου που φέρει τη μετάλλαξη MTM1 βελτίωσε τη λειτουργία από την τοπική αγγειακή παροχή. Οι μελέτες αυτές προετοίμασαν τον δρόμο για μια πιο εκτεταμένη μελέτη στο μοντέλο σκύλου με διόρθωση ολόκληρου του σώματος της μυοσωληναριακής μυοπάθειας.39

Σε μελέτη ενδοφλέβιας κλιμάκωσης της δόσης του rAAV8.desmin.cMTM1 (0.3 1014, 2 1014 και 5 1014 mg/kg) στο μοντέλο σκύλου (n=3 perdose) σε ηλικία 10 εβδομάδων , με τη σύγκριση των μεταλλαγμένων που έλαβαν αλατούχο διάλυμα, ταιριάστηκαν με την ηλικία και των φυσιολογικών νεογνών ως μάρτυρες, οι δύο υψηλότερες δόσεις οδήγησαν σε αναστροφή της νόσου με κλινικά ευρήματα που δεν διακρίνονται από τα φυσιολογικά χωρίς πρόσθετες ανησυχίες για την ασφάλεια.

Μαζί, αυτές οι προκλινικές μελέτες έδειξαν τη σκοπιμότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της γονιδιακής θεραπείας με AAV8 για μακροπρόθεσμη διόρθωση του XLMTM.37,38 Η δοκιμή ASPIRO είναι μια ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, αύξουσας δόσης μελέτη φάσης 1/2 που αξιολογεί την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του AT132 (resamirigenebilparvovec).

Σε αυτήν τη μελέτη μεταφοράς γονιδίων δύο μερών, χορηγείται μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση στο μέρος 1, αξιολογώντας δύο δόσεις για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα: 1 1014 mg/kg και 3 1014 mg/kg (ClinicalTrials.gov:NCT03199469). Στο μέρος 2 της μελέτης, οκτώ άτομα τυχαιοποιήθηκαν είτε σε σκέλος θεραπείας στα 3 1014 mg/kg είτε σε σκέλος ελέγχου καθυστερημένης θεραπείας.

Από τον Αύγουστο του 2019, 12 ασθενείς εγγράφηκαν στη μελέτη με έξι (κοόρτη 1) που λάμβαναν χαμηλή δόση και την κοόρτη 2 (n=4) σε υψηλή δόση σε σύγκριση με τους μάρτυρες που δεν έλαβαν θεραπεία.

Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα που κοινοποιήθηκαν από τον Audentes έδειξαν μια ευνοϊκή ανταπόκριση ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα και η παρακολούθηση κυμαινόταν μεταξύ 4 και 72 εβδομάδων. Όλα τα άτομα που έλαβαν θεραπεία η βουτόνη είχαν κλινικά σημαντική βελτίωση στην αναπνευστική λειτουργία, με μείωση των ημερήσιων ωρών αναπνευστικής απαίτησης καθώς και βελτίωση στη μέση εισπνευστική πίεση (MIP).

Παρατηρήθηκε επίσης θετική ανταπόκριση στην κινητική λειτουργία που μετρήθηκε με CHOP-INTEND. Οι βιοψίες μυών που είναι διαθέσιμες για 9 άτομα κατέδειξαν ισχυρή δοσοεξαρτώμενη μεταγωγή ιστού και έκφραση πρωτεΐνης μυοτουμπουλαρίνης με βελτίωση της συνολικής ιστολογίας των μυών.

Αυτό έρχεται σε αντίθεση με τα δεδομένα φυσικής ιστορίας όπου τα άτομα XLMTM είχαν ετήσια πτώση 2.7-σημείων από την αρχική βαθμολογία στη βαθμολογία CHOP-INTEND και μείωση του MIP σε διάστημα 12 μηνών.40 Το 2018, μετά την αναγνώριση της προόδου που σημειώθηκε σε αυτήν τη δοκιμή, ο FDA χορήγησε στοAT132 την ονομασία προηγμένης θεραπείας αναγεννητικής ιατρικής (RMAT), που ισοδυναμεί με την Fast Track and Breakthrough Therapy του FDA.

Δυστυχώς, καθώς η δοκιμή φαινόταν να προχωρά ευνοϊκά, τον Μάιο του 2020, η Audentes, ο χορηγός της δοκιμής, ανέφερε σε επιστολή προς ομάδες ασθενών ότι ένας συμμετέχων στη δοκιμή πέθανε αφού έλαβε AT132 στην υψηλότερη δόση των 3 1014 mg/kg. Στη συνέχεια, τον Ιούνιο του 2020, ο Audentes μοιράστηκε περαιτέρω λεπτομέρειες όταν ένα δεύτερο από τα 3 στην ομάδα υψηλών δόσεων πέθανε επίσης.

Οι δύο θάνατοι ακολούθησαν παρόμοια κλινική πορεία, καθένας από τους οποίους έπασχε από προοδευτική ηπατική νόσο 46 εβδομάδες μετά τη λήψη της γονιδιακής θεραπείας. Η άμεση αιτία θανάτου ήταν η γενικευμένη σηψαιμία μετά τις ηπατικές επιπλοκές.

Κανένας από τους έξι ασθενείς που έλαβαν τη χαμηλότερη δόση δεν εμφάνισε σοβαρά AE (SAEs), παρά το γεγονός ότι τέσσερις από αυτούς είχαν ιστορικό ηπατοχολικής νόσου. Τα αξιοσημείωτα χαρακτηριστικά μεταξύ των τριών ασθενών με αυτά τα SAE περιλαμβάνουν μεγαλύτερη ηλικία, βαρύτερο βάρος, ενδείξεις προϋπάρχουσας ηπατοχολικής νόσου και χορήγηση δόσης με την υψηλότερη δόση των 3 1014 mg/kg.

Η δοκιμή XLMTM είναι πλέον κλινική από τον FDA και αναζητείται περαιτέρω εξήγηση. Η ενεργή συλλογή δεδομένων βρίσκεται σε εξέλιξη. Συμπερασματικά, σε αυτήν την ανασκόπηση, επισημαίνουμε κλινικές δοκιμές γονιδιακής θεραπείας σε τρεις νευρομυϊκές διαταραχές για να δείξουμε τη δυνατότητα για την ευρύτερη εφαρμογή της συστηματικής χορήγησης. Αναμφίβολα, έχουν γίνει σημαντικές πρόοδοι στη συστημική παράδοση γονιδίων. Ωστόσο, απομένουν να επιλυθούν αρκετοί περιορισμοί.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια κάθε ασθένειας απαιτούν περαιτέρω ανάλυση και μακροχρόνια παρακολούθηση. Οι σοβαρές επιπλοκές στη δοκιμή XLMTM απαιτούν περαιτέρω μελέτη.

Γονιδιακή θεραπεία για παθήσεις του ΚΝΣ

Η γονιδιακή θεραπεία για ασθένειες του ΚΝΣ χρησιμοποιώντας φορείς AAV ξεκίνησε σχεδόν πριν από 2 δεκαετίες χρησιμοποιώντας στερεοταξική ενδοεγκεφαλική χορήγηση φορέων AAV2. Οι πρώτες πρωτοποριακές κλινικές δοκιμές ήταν για CD, AD και PD.

Ενώ οι προσεγγίσεις για AD και PD ήταν εστιακές αμφοτερόπλευρες ενέσεις, η κλινική δοκιμή για CD επιχείρησε τη χορήγηση στερεοταξικής AAV2 σε 12 διακριτές θέσεις για να μεγιστοποιήσει την κατανομή του φορέα σε ολόκληρο τον εγκέφαλο.

Ακολούθησε διαταραχή ανεπάρκειας AADC, χρησιμοποιώντας και πάλι AAV2, και ήταν μια βασική επίδειξη της αποτελεσματικότητας που αλλάζει τη νόσο σε μια δοκιμή γονιδιακής θεραπείας του ΚΝΣ. Αυτές οι πρώιμες δοκιμές γονιδιακής θεραπείας του ΚΝΣ κατέδειξαν τη σκοπιμότητα μεταφοράς γονιδίων με βάση το AAV για την ασφαλή θεραπεία του ΚΝΣ.

ΔΙΑΦΗΜΙΣΗ

Η ΝΑ είναι μια νευροεκφυλιστική διαταραχή που είναι η κύρια αιτία άνοιας που σχετίζεται με την ηλικία. Η βαθιά κατανόηση της AD και της σχετικής νευροπαθολογίας οδήγησε στην ανάπτυξη πολυάριθμων προσεγγίσεων μεταφοράς γονιδίων με ιική διαμεσολάβηση για την AD, όπως ανασκοπήθηκε από τους Raikwar et al.41

Μία προσέγγιση που έχει εισέλθει σε κλινικές δοκιμές είναι η χορήγηση του αυξητικού παράγοντα νεύρων (NGF), ο οποίος υποτίθεται ότι προάγει την επιβίωση των χολινεργικών νευρώνων.42,43 Μια μελέτη φάσης 1 της αμφοτερόπλευρης ενδοεγκεφαλικής παράδοσηςAAV2-NGF στον βασικό πρόσθιο εγκέφαλο ασθενών με ήπια έως μέτρια άνοια που σχετίζεται με την AD έδειξε πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα.

Ο χειρουργικός τοκετός ήταν ασφαλής και καλά ανεκτός και υπήρχε έλλειψη κλινικά σχετικής εξέλιξης της νόσου 2 χρόνια μετά την ένεση.44 Ωστόσο, στην επακόλουθη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη φάσης 2 (n=49), τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας δεν ικανοποιήθηκαν.45 Παρά Αυτή η πρώιμη αποτυχία, υπάρχουν πολλές πρόσθετες εφαρμογές στον αγωγό γονιδιακής θεραπείας για την AD.

Π.Δ

Η PD είναι μια νευροεκφυλιστική κινητική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από βραδυκινησία, δυσλειτουργία βάδισης και αργότερα γνωστική έκπτωση που προκαλείται από απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων στα βασικά γάγγλια.

Έχουν μελετηθεί προσεγγίσεις γονιδιακής θεραπείας με μεσολάβηση ιού που στοχεύουν στη ρύθμιση της νευρωνικής σηματοδότησης GABA (AAV2-GAD [AAV2-αποκαρβοξυλάση του γλουταμινικού οξέος]) και στην αύξηση της παραγωγής ντοπαμίνης (AAV2-hAADC, αποκαρβοξυλάση αμινοξέων). σε κλινικές δοκιμές πρώιμης φάσης.

Η αρχική ανοιχτή μελέτη φάσης 1 κλιμάκωσης δόσης διερεύνησε τη χορήγηση AAV-GAD που εγχύθηκε μονομερώς στον υποθαλαμικό πυρήνα 12 ασθενών με PD. Δεν υπήρχαν AE που να σχετίζονται με τη θεραπεία και όλα τα άτομα εμφάνισαν βελτιώσεις στην κινητική λειτουργία με μειωμένους θαλαμικούς μεταβολισμούς εντός του ημισφαιρίου που υποβλήθηκε σε θεραπεία.46

Στην τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή φάσης 2, οι ασθενείς με προχωρημένο PD έλαβαν είτε μια εικονική διαδικασία (n=23) είτε αμφοτερόπλευρη έγχυση AAV2-GAD στους υποθαλαμικούς πυρήνες (n=22).

Η διαδικασία ήταν και πάλι καλά ανεκτή και οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας εμφάνισαν βελτίωση στην κινητική λειτουργία.47 Αυτά τα αποτελέσματα διατηρήθηκαν έως και 12 μήνες μετά την ένεση.48

Θεωρείται ότι η παράδοση της GAD σε αυτή την περιοχή του εγκεφάλου οδηγεί στο σχηματισμό νέων λειτουργικών οδών μεταξύ των υποθαλαμικών νευρώνων και των περιοχών του κινητικού φλοιού, που ονομάζονται «μονοπάτια που σχετίζονται με το GAD», τα οποία σχετίζονται με κλινικές βελτιώσεις στην ομάδα θεραπείας.49

Σε μια εναλλακτική προσέγγιση, το AADC, ένα ένζυμο που εμπλέκεται στη σύνθεση της ντοπαμίνης, χορηγείται στο πουταμέν των ασθενών με PD, για να αυξήσει την παραγωγή ντοπαμίνης. Σε μια μελέτη φάσης 1 της αμφοτερόπλευρης ενδοστριατικής έγχυσης του AAV-hAADC σε πέντε ασθενείς με μέτρια προχωρημένη PD, υπήρξε 30% αύξηση στην έκφραση του AADC στο πουταμή και μέτρια κλινική βελτίωση στους ασθενείς.50

Μια μεταγενέστερη μελέτη κλιμάκωσης δόσης έδειξε παρόμοια αποτελέσματα με 30% αύξηση της έκφρασης AADC στη σάρωση τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) στην ομάδα χαμηλής δόσης και αύξηση 75% στην κοόρτη υψηλής δόσης.51

Σε αυτή τη μελέτη, τρεις ασθενείς είχαν μετεγχειρητική ενδοκρανιακή αιμορραγία (μία συμπτωματική, δύο ασυμπτωματικές).51 Στη μακροχρόνια παρακολούθηση, τα αποτελέσματα παρέμειναν για έως και 96 εβδομάδες.52 Πιο πρόσφατα, στη μελέτη βελτιστοποίησης γονιδιακής παράδοσης φάσης 1, η γαδοτεριδόλη συγχορηγείται με AAV 2-AADC μέσω μαγνητικής τομογραφίας καθοδηγούμενης έγχυσης στο πουταμένιο για τη διευκόλυνση της απεικόνισης της εξάπλωσης και της κάλυψης του φορέα.

Σε αυτή τη μελέτη κλιμάκωσης δόσης τριών επιπέδων (n=5 ανά επίπεδο δόσης), υπήρξε μια ανταποκρινόμενη στη δόση αύξηση της δραστηριότητας του AADC κυμαινόμενη από 13% έως 79% που συσχετίστηκε με βελτιώσεις στα κινητικά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης ανταπόκρισης στη λεβοντόπα χωρίς δυσκινησία .53 Και οι δύο προσεγγίσεις έδειξαν ευνοϊκά προφίλ ασφάλειας και πολλά υποσχόμενη κλινική ανταπόκριση, αλλά απαιτούνται μεγαλύτερες, καλά ελεγχόμενες μελέτες.

CD

Το CD είναι μια λευκοδυστροφία που προκαλείται από παθογόνες παραλλαγές του γονιδίου της ασπαρτοακυλάσης (ASPA). Το ASPA εκφράζεται από ολιγοδενδροκύτταρα και είναι υπεύθυνο για την αποικοδόμηση του Ν-ακετυλοασπαρτικού (NAA) μέσω της αποακετυλίωσης.

Οι αυξήσεις του ΝΑΑ στο ΚΝΣ έχουν μεταβλητά προς τα κάτω αποτελέσματα που μπορεί να εξηγήσουν την υποκείμενη παθοφυσιολογία του CD, συμπεριλαμβανομένης της ανώμαλης μυελίνωσης, του παρεγχυματικού οιδήματος και της δημιουργίας κενοτοπίων της λευκής ουσίας (ανασκόπηση από Leone et al.54).

Η κλινική εικόνα του CD ποικίλλει ανάλογα με τα επίπεδα υπολειπόμενης δραστηριότητας του ASPA και τις αντίστοιχες συγκεντρώσεις του ΝΑΑ. Είναι μια νευροεκφυλιστική διαταραχή με υδροκέφαλο που οφείλεται σε προοδευτικό σπογγώδη νευροεκφυλισμό, προοδευτική νευρολογική αναπηρία, ανίατη επιληψία, δυσανεξία στη διατροφή και πρόωρο θάνατο στην εφηβεία ή την πρώιμη ενήλικη ζωή.

Η προσέγγιση AAV2 εξελίχθηκε από προηγούμενες μελέτες μεταφοράς γονιδίου χρησιμοποιώντας ένα σύστημα διανομής συμπυκνωμένου με πολυκατιόν παγιδευμένο σε λιπίδια (LPD) σε συνδυασμό με πλασμίδια που βασίζονται σε AAV που περιέχουνrASPA.55

Ενώ αυτή η προσέγγιση ήταν καλά ανεκτή και οδήγησε τόσο σε βιοχημικές όσο και σε κλινικές βελτιώσεις, βελτιωμένες τεχνολογίες μεταφοράς γονιδίου με τη μεσολάβηση ιού χρησιμοποιώντας AAV2 μελετήθηκαν σε μια μελέτη φάσης 1 των ενδοκρανιακών εγχύσεων μέσω έξι κρανιακών οπών σε ασθενείς με CD (n=13).56 Η διαδικασία ήταν καλά ανεκτή με ελάχιστη συστηματική φλεγμονή και αποδείχθηκε, υποσχόμενη μακροπρόθεσμη ασφάλεια και κλινική αποτελεσματικότητα.

Οι παγκόσμιες συγκεντρώσεις του ΝΑΑ στο ΚΝΣ, όπως μετρήθηκαν με φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού (MR), μειώθηκαν μετά την παροχή AAV2-ASPA, ειδικά στα βασικά γάγγλια.

Παρομοίως, ο χρόνος χαλάρωσης Τ1 μειώθηκε στις οδούς της λευκής ουσίας, ιδιαίτερα στο σπληνικό σώμα του κάλους και ορισμένοι ασθενείς εμφάνισαν διακοπή ή αναστροφή της εγκεφαλικής ατροφίας.

Τέλος, η βελτίωση σε αυτούς τους βιοχημικούς και απεικονιστικούς βιοδείκτες συνοδεύτηκε από σταθεροποίηση σε βελτιώσεις στην ακαθάριστη κινητική λειτουργία, αν και η κοινωνική και γνωστική αποκατάσταση ήταν λιγότερο συνεπής.

Η αντιστροφή των βιοχημικών και δομικών βιοδεικτών υποδηλώνει ότι η διαδικασία είναι αναστρέψιμη. Ωστόσο, η προηγούμενη παρέμβαση πιθανολογείται ότι οδηγεί σε πιο ισχυρή κλινική απόκριση.54 Οι νέες τεχνολογίες που χρησιμοποιούν AAV-ASPA που στοχεύουν τα ολιγοδενδροκύτταρα τώρα μελετώνται.57

Ανεπάρκεια AADC

Μετά από πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα στις μελέτες AAV2-AADC για την PD, οι ερευνητές προσπάθησαν να εφαρμόσουν αυτήν την τεχνολογία σε μια σπάνια νευρογενετική διαταραχή της παιδικής ηλικίας. Η διαταραχή ανεπάρκειας AADC είναι μια σπάνια κληρονομική διαταραχή της σύνθεσης νευροδιαβιβαστών που προκαλείται από διαλληλικές παραλλαγές στο γονίδιο της ντόπα αποκαρβοξυλάσης (DDC) στο χρωμόσωμα 7.58

Παρόλο που το κλινικό φάσμα μπορεί να ποικίλλει, το 80% των ασθενών ταξινομούνται ως σοβαροί και βρίσκονται στη βρεφική ηλικία με υποτονία, καθυστέρηση ανάπτυξης και έντονα κινητικά ελλείμματα.

Ποτέ δεν επιτυγχάνουν τον σωστό έλεγχο του κεφαλιού ή την ικανότητα να κάθονται ανεξάρτητα και υποφέρουν από συχνά επεισόδια δυστονίας και οφθαλμικών κρίσεων. Συχνά αναφέρονται δυσλειτουργία του αυτόνομου συστήματος και σοβαρή συναισθηματική ευερεθιστότητα.58

Τα άτομα συνήθως πεθαίνουν στην ηλικία των 5 ετών.59Το 2012, πραγματοποιήθηκε στην Ταϊβάν η αρχική κλινική δοκιμή παρηγορητικής χρήσης για μεταφορά γονιδίου του AAV2/hAADC. Οι Hwu et al.59 επέλεξαν τέσσερα άτομα με επιβεβαιωμένες διαγνώσεις AADC από τους είκοσι γνωστούς ζωντανούς ασθενείς στην Ταϊβάν.

Στην αρχική αξιολόγηση, όλοι οι ασθενείς ήταν κλινήρης, δεν είχαν έλεγχο της κεφαλής και δεν μπορούσαν να μιλήσουν. Οι οφθαλμικές κρίσεις αναφέρονταν κάθε 2 έως 3 ημέρες και οι φροντιστές ανέφεραν έντονη ευερεθιστότητα, υπερβολική εφίδρωση και ασταθείς θερμοκρασίες σώματος. Οι ασθενείς έλαβαν AAV2/hAADC με άμεση αμφοτερόπλευρη ενδοαυλική ένεση και παρακολουθήθηκαν για έως και 24 μήνες.

Παροδικές δυσκινησίες επαρκείς για να παρεμποδίσουν τη σίτιση αναφέρθηκαν σε δύο από τα τέσσερα άτομα και ένα άτομο είχε σημαντικά άπνοια που υποχώρησαν εντός 10 μηνών από τη χορήγηση της δόσης.

Και τα τέσσερα άτομα παρουσίασαν βελτιώσεις τόσο στα κινητικά όσο και στα γνωστικά αναπτυξιακά αποτελέσματα και οι φροντιστές ανέφεραν μείωση στη συχνότητα και την ένταση των οφθαλμικών κρίσεων, μειωμένη ευερεθιστότητα και αυξημένη σταθερότητα της θερμοκρασίας.

Επιπλέον, τα δεδομένα βιοδεικτών ήταν επιτακτικά, επιδεικνύοντας 45% έως 86% αύξηση στην πρόσληψη ντοπαμίνης στη σάρωση PET σε σύγκριση με τις βασικές μετρήσεις και όλα έδειξαν αύξηση στα επίπεδα του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) της ντοπαμίνης και των μεταβολιτών της σεροτονίνης.59

Στην πρώτη φάση 1/2, μια ανοιχτή κλινική δοκιμή στο Εθνικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Ταϊβάν (Ταϊπέι, Ταϊβάν), άλλα δέκα παιδιά, ηλικίας 24 μηνών και άνω, με επιβεβαιωμένες διαγνώσεις ανεπάρκειας AADC δοσολογήθηκαν με ενδοαυλικό AAV2-hAADC .

Ένα άτομο πέθανε από μη σχετιζόμενη αιτία, αλλά οι υπόλοιποι επιζώντες επέδειξαν αξιοσημείωτες βελτιώσεις στην κινητική λειτουργία (αύξηση 62 βαθμών στην Αναπτυξιακή Κλίμακα Κινητών Πήμπων).

Τα αναφερθέντα ΑΕ περιελάμβαναν πυρεξία και παροδική στοματοπροσωπική δυσκινησία που υποχώρησε με ρισπεριδόνη.60 Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν σε μια δεύτερη ανοιχτή μελέτη φάσης 1/2 ενός πιο γενετικά διαφορετικού πληθυσμού (n=6).61

Μέσα σε 2 μήνες, όλοι είχαν βελτίωση στις εκούσιες κινήσεις τους, δύο απογαλακτίστηκαν από τον μηχανικό αερισμό, τέσσερις ανέκτησαν την ικανότητα να τρώνε από το στόμα και όλοι εμφάνισαν βελτιώσεις στα δυστονικά επεισόδια, την ευερεθιστότητα και τη δυσλειτουργία του αυτόνομου συστήματος.61

For more information:1950477648nn@gmail.com