Ολοκληρωμένη ανάλυση των διαφορών φύλου στην εκδήλωση της νόσου στη σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζεται με το ANCA
Mar 17, 2022
Η σχετιζόμενη με το αντι-ουδετερόφιλο κυτταροπλασματικό αντίσωμα (ANCA) αγγειίτιδα (AAV) είναι μια αγγειίτιδα μικρών αγγείων που επηρεάζει πολλαπλά συστήματα οργάνων, συμπεριλαμβανομένων τωννεφρό.Εκτός από έρευνες που επικεντρώνονται σενεφρώνΤα αποτελέσματα, οι διαφορές φύλου που σχετίζονται με διακριτά κλινικά και ιστοπαθολογικά ευρήματα στη σπειραματονεφρίτιδα ANCA (GN) δεν έχουν διερευνηθεί συστηματικά. Ως εκ τούτου, εδώ στοχεύσαμε να αναλύσουμε συστηματικά τις διαφορές φύλου σε ασθενείς με AAV και αποδεδειγμένο με βιοψία ANCA GN. Παρέχουμε μια ολοκληρωμένη ανάλυση του 53νεφρόβιοψίες με ANCA GN συμπεριλήφθηκαν αναδρομικά μεταξύ 2015 και 2020 και εντόπισαν ειδικές διαφορές φύλου στο ANCA GN όσον αφορά τις εργαστηριακές παραμέτρους και τη συστηματική βαθμολόγηση τουνεφρώνιστοπαθολογία σπειραματικών και σωληναριδικών ενδιάμεσων αλλοιώσεων και εξωνεφρικών εκδηλώσεων του AAV. Δεν παρατηρήσαμε καμία συσχέτιση μεταξύ του φύλου και της βραχυπρόθεσμης κλινικής πορείας του AAV ή της σοβαρότητας της νόσου συγκρίνοντας τις γενικές παραμέτρους του AAV. Οι εκδηλώσεις AAV στις γυναίκες εμφανίστηκαν σε μεγαλύτερη ηλικία με μεγαλύτερη συμμετοχή των αρθρώσεων. Όσον αφορά τα ιστοπαθολογικά ευρήματα, πάλι, δεν παρατηρήσαμε διαφορά φύλου μεταξύ της ταξινόμησης ANCA GN, αλλά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των θηλυκών και διακριτών ιστοπαθολογικών ευρημάτων με λιγότερη σωληναρισιακή φλεγμονή και αγγειίτιδα των περισωληναρίων τριχοειδών αγγείων. Τέλος, εντοπίσαμε εδώ λιγότερες συσχετίσεις μεταξύ ομάδων κλινικών, εργαστηριακών παραμέτρων και ιστοπαθολογικών ευρημάτων στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες. Αυτά τα ευρήματα είναι πολύ σημαντικά και βελτιώνουν περαιτέρω την κατανόησή μας για τις διαφορές φύλου στην παθογένεση του ANCA GN. Ενώ μελλοντικές μελέτες σχετικά με συγκεκριμένες διαφορές φύλου και συμπεράσματα σε αυτές τις ομάδες είναι ζωτικής σημασίας, οι παρατηρήσεις μας υποστηρίζουν περαιτέρω ότι οι διαφορές φύλου είναι σχετικές, επηρεάζουν διακριτές παραμέτρους και επηρεάζουν κλινικές, εργαστηριακές παραμέτρους και ιστοπαθολογικά ευρήματα στο AAV, ιδιαίτερα στο ANCA GN.
Λέξεις-κλειδιά:διαφορές φύλου, αυτοάνοση νόσο, συστηματική αγγειίτιδα, αγγειίτιδα σχετιζόμενη με ANCA, νεφρός, νεφρική
Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Σύμφωνα με την αναθεωρημένη ονοματολογία του 2012 Chapel Hill Consensus Conference of Vasculitides, η σχετιζόμενη με αντι-ουδετεροφιλικό κυτταροπλασματικό αντίσωμα (ANCA) αγγειίτιδα (AAV) είναι μια αγγειίτιδα μικρών αγγείων, που παρουσιάζεται συχνότερα ως μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα (MPA) ή κοκκιωμάτωση (GPA) (GPA) (πολυαγγειίτιδα). 1, 2). Οξύςνεφρική βλάβη(AKI) λόγω νεκρωτικής και μισοφέγγενης σπειραματονεφρίτιδας ANCA (GN) είναι μια συχνή και σοβαρή επιπλοκή του AAV καθώς μπορεί να προκαλέσει προοδευτική χρόνιαΝεφρική Νόσος(ΧΝΝ), τελικό στάδιοΝεφρική Νόσος(ΕΣΚΔ), ή θάνατος (3, 4). Αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει καθοριστικούς παράγοντες τουνεφρώναποτελέσματα στο ANCA GN, συμπεριλαμβανομένης της βασικής γραμμήςνεφρική λειτουργίακαι ιστοπαθολογικές βλάβες (5, 6). Η πρωτεϊνάση 3 (PR3) και η μυελοϋπεροξειδάση (MPO) είναι δύο κύρια αυτοαντιγόνα σε ασθενείς με AAV. Τα γονίδια που κωδικοποιούν αυτά τα αυτοαντιγόνα εκφράζονται ανώμαλα σε περιφερικά ουδετερόφιλα ασθενών με ενεργό AAV (7). Μηχανιστικά, τα ουδετερόφιλα ενεργοποιούνται από παθογόνα ANCA προκαλώντας την απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτοκινών, ενεργών ειδών οξυγόνου και λυτικών ενζύμων, με αποτέλεσμα τον υπερβολικό σχηματισμό εξωκυτταρικών παγίδων ουδετερόφιλων (NETs) (8-10). Τα παθογόνα ANCA, ιδιαίτερα η πρωτεϊνάση 3 (PR3-ANCA) και η μυελοϋπεροξειδάση (MPO-ANCA), πυροδοτούν μια δηλητηριώδη ανοσολογική απόκριση με αποτέλεσμα ένα νεκρωτικό και μισοφέγγαρο GN, μια κοινή εκδήλωση σπειραματικής βλάβης στο AAV (11). ). Σε αντίθεση με πολλές άλλες αυτοάνοσες ασθένειες, το AAV έχει μια ελαφρά επικράτηση και υψηλότερο επιπολασμό του PR{12}}ANCA σε σύγκριση με το MPO-ANCA στους άνδρες (12-16). Όσον αφορά τα αποτελέσματα, οι άντρες εμφανίζουν υψηλότερο κίνδυνο εξέλιξης σε ESKD, ειδικά στην κλάση ημισελήνου ANCA GN (16). Ωστόσο, πρόσφατα στοιχεία υποδεικνύουν ότι το PR{17}}ANCA είναι πιο διαδεδομένο από το MPO-ANCA στους άνδρες χωρίς διαφορές ως προς το αποτέλεσμα όσον αφορά το φύλο, που πιθανώς αποδίδεται στη γνωστή γεωγραφική κλίση της εξειδίκευσης του ANCA (17, 18). Εκτός από έρευνες που επικεντρώνονται σενεφρώνΤα αποτελέσματα, οι διαφορές φύλου σε σχέση με διακριτά κλινικά και ιστοπαθολογικά ευρήματα στο ANCA GN δεν έχουν διερευνηθεί συστηματικά (18). Ως εκ τούτου, αναλύσαμε συστηματικά τις διαφορές φύλου σε ασθενείς με βιοψία αποδεδειγμένο ANCA GN, δίνοντας έμφαση στις εργαστηριακές παραμέτρους και τη συστηματική βαθμολόγηση τουνεφρώνιστοπαθολογία που περιλαμβάνει σπειραματικές και σωληναρισιακές βλάβες και εξωνεφρικές εκδηλώσεις του AAV.
Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ
ΜΕΘΟΔΟΙ
Πληθυσμός ΜελέτηςΣυνολικά 53νεφρόβιοψίες με ANCA GN στο Πανεπιστημιακό Ιατρικό Κέντρο του Γκέτινγκεν συμπεριλήφθηκαν αναδρομικά μεταξύ 2015 και 2020, η κοόρτη ασθενών περιγράφηκε προηγουμένως (19–25). Ενώ δεν απαιτείται επίσημη έγκριση για τη χρήση συνήθων κλινικών δεδομένων, η τοπική επιτροπή δεοντολογίας έδωσε θετική δεοντολογική γνώμη (αρ. πρωτοκόλλου 22/2/14 και 28/09/17). Η Βαθμολογία Δραστηριότητας Αγγειίτιδας Birmingham (BVAS) έκδοση 3 αξιολογήθηκε (26). Τα ιατρικά αρχεία χρησιμοποιήθηκαν για τη λήψη δεδομένων σχετικά με την ηλικία, το φύλο, τη διάρκεια έναρξης της νόσου πριν από την εισαγωγή, τη διάγνωση (MPA ή GPA) και τα εργαστηριακά αποτελέσματα συμπεριλαμβανομένων των κυρίαρχων ορολογικών αυτοαντιγόνων ANCA (όλοι οι ασθενείς ήταν θετικοί για MPO-ANCA ή PR{{13} }ANCA). Ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας το ChronicΝεφρική ΝόσοςEpidemiology Collaboration (CKD-EPI) εξίσωση (27). Η βαθμολογία απλοποιημένης οξείας φυσιολογίας (SAPS) II υπολογίστηκε σύμφωνα με τις δημοσιευμένες οδηγίες (28). Η απαίτηση υποστηρικτικής φροντίδας στη μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) ορίστηκε κατά τη στιγμή της εισαγωγής. Όλοι οι ασθενείς χρειάστηκαν θεραπεία εντατικής θεραπείας για περισσότερες από 24 ώρες.ΝεφρώνΗ θεραπεία υποκατάστασης (RRT) πραγματοποιήθηκε κατά διαστήματα σε όλες τις περιπτώσεις. Οι ενδείξεις για RRT περιελάμβαναν σοβαρές ανωμαλίες ηλεκτρολυτών και οξέος-βάσης, υπερφόρτωση όγκου ή εγκεφαλοπάθεια. Οι συννοσηρότητες αξιολογήθηκαν σύμφωνα με τα ιατρικά αρχεία, κανένας από τους ασθενείς δεν είχε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή τεκμηριωμένες πληροφορίες σχετικά με οικογενειακό ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη.
Νεφρική ΙστοπαθολογίαΔύονεφρώνπαθολόγοι (SH και PS) που αξιολογήθηκαν ανεξάρτητανεφρόβιοψίες και τυφλώθηκαν στην ανάλυση δεδομένων. ΚαθενεφρόΗ βιοψία χρωματίστηκε συνήθως για περιοδικό οξύ Schiff, τρίχρωμο Masson, χρώση αργύρου, IgA, IgG και IgM για να επιβεβαιωθεί το αυτοάνοσο ANCA GN και αξιολογήθηκε επίσης η έκταση της διάμεσης ίνωσης/σωληναριακής ατροφίας (IFTA). Επιπλέον, κάθε σπείραμα βαθμολογήθηκε για την παρουσία νέκρωσης, ημισελήνου και ολικής σκλήρυνσης. Με βάση αυτές τις βαθμολογίες, η ιστοπαθολογική υποομάδα σύμφωνα με τους Berden et al. πραγματοποιήθηκε σε εστιακές, μισοφέγγαρες, μικτές ή σκληρωτικές τάξεις (5). Η ANCAνεφρώνβαθμολογία κινδύνου (ARRS), σύμφωνα με τους Brix et al. σε χαμηλό, μεσαίο ή υψηλό κίνδυνο, υπολογίστηκε (6).ΝεφρόΟι βιοψίες αξιολογήθηκαν επίσης ανάλογα με το σύστημα βαθμολόγησης Banff για παθολογία αλλομοσχεύματος όπως περιγράφηκε προηγουμένως (29). Εν συντομία, οι βλάβες βαθμολογίας Banff περιελάμβαναν διάμεση φλεγμονή (i), σωληναρίτιδα (t), αρτηρίτιδα (v), σπειραματίτιδα (g), διάμεση ίνωση (ci), σωληναριακή ατροφία (ct), αρτηριακή υαλίνωση (ah), περισωληνιακή τριχοθυλακίτιδα (ptc ), ολική φλεγμονή (ti), φλεγμονή σε περιοχές IFTA (i-IFTA) και σωληναρίτιδα σε περιοχές IFTA (t-IFTA) (29). Η συστηματική ιστολογική βαθμολόγηση των βλαβών οξείας σωληναριακής βλάβης (ATI) αξιολογήθηκε όπως περιγράφηκε προηγουμένως (30, 31). Εν συντομία, η απλοποίηση του επιθηλίου και η σωληναριακή διάταση, η μη ισομετρική κενοτοπίωση κυττάρων, τα κυτταρικά, ερυθρά αιμοσφαίρια (RBC) και τα υαλώδη εκμαγεία έλαβαν βαθμολογία μεταξύ 0 και 4 ως ποσοστό της συνολικής προσβεβλημένης περιοχής του φλοιού της βιοψίας ( σκορ 0:<1%, 1:="" ≥1-10%,="" 2:="" ≥10-25%,="" 3:="" ≥25-="" 50%,="" 4:="">50 τοις εκατό). Επιπλέον, τα διηθήματα ουδετερόφιλων, ηωσινόφιλων, πλασματοκυττάρων και μονοπύρηνων κυττάρων (μακροφάγα και Τ λεμφοκύτταρα) προσδιορίστηκαν ποσοτικά ως κλάσμα της συνολικής επιφάνειας.
Θεραπεία επαγωγής ανταλλαγής πλάσματος και ύφεσηςΤα γλυκοκορτικοειδή (GCs) χορηγήθηκαν είτε ως ενδοφλέβια παλμική θεραπεία είτε από του στόματος με λεπτυνόμενο πρόγραμμα. Την εποχή τουνεφρόβιοψία, όλοι οι ασθενείς έλαβαν GCs και στη συνέχεια ξεκίνησε περαιτέρω θεραπεία επαγωγής ύφεσης με βάση την ιστοπαθολογική επιβεβαίωση του ANCA GN. Η ανταλλαγή πλάσματος (PEX) χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου επαγωγής κατά την κρίση των θεράπων ιατρών. Το Rituximab (RTX) χορηγήθηκε σε τέσσερις ενδοφλέβιες δόσεις στα 375 mg/m2 κάθε εβδομάδα. Το RTX δεν χορηγήθηκε εντός 48 ωρών πριν από τη θεραπεία με PEX.
Η κυκλοφωσφαμίδη (CYC) χορηγήθηκε σε τρεις ενδοφλέβιες δόσεις έως και 15 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες και κάθε τρεις εβδομάδες μετά, προσαρμοσμένες για την ηλικία καινεφρική λειτουργία. Η συνδυαστική θεραπεία χορηγήθηκε σε τέσσερις ενδοφλέβιες δόσεις στα 375 mg/m2 RTX κάθε εβδομάδα και δύο ενδοφλέβιες δόσεις στα 15 mg/kg CYC κάθε δύο εβδομάδες. Κατά την κρίση των θεράπων ιατρών, η θεραπεία επαγωγής ύφεσης εξαρτιόταν από προηγούμενα σχήματα και μεμονωμένους παράγοντες του ασθενούς. Η RTX προτιμήθηκε σε νεότερους ασθενείς, με την τοξικότητα να είναι ο κύριος λόγος για αυτήν την επιλογή (32). Η προφύλαξη για την πρόληψη της λοίμωξης από Pneumocystis jiroveci χορηγήθηκε σύμφωνα με την τοπική πρακτική.
Στατιστικές μέθοδοιΟι μεταβλητές δοκιμάστηκαν για κανονική κατανομή χρησιμοποιώντας τη δοκιμή Shapiro Wilk. Οι στατιστικές συγκρίσεις δεν τροφοδοτήθηκαν επίσημα ή προκαθορίστηκαν. Οι μη κανονικά κατανεμημένες συνεχείς μεταβλητές εμφανίζονται ως διάμεση και διατεταρτημοριακή περιοχή (IQR), οι κατηγορικές μεταβλητές παρουσιάζονται ως συχνότητα και ποσοστό. Για συγκρίσεις ομάδων, χρησιμοποιήθηκε το Mann-Whitney U-test για τον προσδιορισμό των διαφορών στις διάμεσες τιμές. Πραγματοποιήθηκαν μη παραμετρικές συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων με τη δοκιμή Pearson's Chi-square. Η συσχέτιση του Spearman πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η συσχέτιση μεταξύ κλινικών, εργαστηριακών και ιστοπαθολογικών παραμέτρων και εμφανίζονται θερμικοί χάρτες που αντικατοπτρίζουν τις μέσες τιμές του Spearman's r, με τους αστερίσκους να υποδεικνύουν σημαντικές συσχετίσεις. Οι αναλύσεις δεδομένων πραγματοποιήθηκαν με το GraphPad Prism (έκδοση 8.4.3 για macOS, GraphPad Software, San Diego, California, USA). Πραγματοποιήθηκαν πολλαπλές αναλύσεις παλινδρόμησης χρησιμοποιώντας IBM SPSS Statistics (έκδοση 27 για macOS, IBM Corporation, Armonk, Νέα Υόρκη, ΗΠΑ). Διατηρήσαμε συμμεταβλητές που σχετίζονται σημαντικά με τις μετρήσεις συστατικών συμπληρωμάτων σε ένα μοντέλο πολυμεταβλητής παλινδρόμησης, περιορίζοντας τις συμμεταβλητές του μοντέλου για να αποφευχθεί η υπερβολική χρήση του μοντέλου. Μια τιμή πιθανότητας (p) του<0.05 was="" considered="" statistically="">
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑΠεριγραφή Δημογραφικών και Κλινικών ΧαρακτηριστικώνΣυνολικά 53νεφρώνσυμπεριλήφθηκαν βιοψίες με ANCA GN. Τα βασικά χαρακτηριστικά της κοόρτης φαίνονται στον Πίνακα 1. Σε αυτήν την κοόρτη, 23/53 (43,4 τοις εκατό ) ήταν γυναίκες, η διάμεση ηλικία (IQR) κατά τη διάγνωση ήταν 65 (54.5-74.5) έτη και όλοι οι ασθενείς ήταν Καυκάσιοι. Η διάμεση έναρξη της νόσου (IQR) πριν από την εισαγωγή ήταν 18 (7–46) ημέρες καινεφρόΗ βιοψία πραγματοποιήθηκε εντός 6 ({1}}.5) ημερών από την εισαγωγή για επιβεβαίωσηνεφρώνεμπλοκή του AAV. Με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά, 26/53 (49,1 τοις εκατό ) ασθενείς διαγνώστηκαν ως MPA και οι υπόλοιποι ως GPA. Συνολικός αριθμός 8/53 (15,1 τοις εκατό) ασθενών είχαν ιστορικό αγγειίτιδας. Ο διάμεσος (IQR) BVAS ήταν 18 (15-20.5). Ο διάμεσος (IQR) SAPS II κατά την εισαγωγή ήταν 24 (19–32) και 24/53 (45,3 τοις εκατό ) των ασθενών χρειάζονταν υποστηρικτική φροντίδα στη ΜΕΘ. Υπήρχαν 44/53 ασθενείς (83 τοις εκατό ) με κάποια εξωνεφρική εκδήλωση AAV (31 με πνεύμονα, 9 με κόλπο, 12 με άρθρωση, 4 με αυτί, 3 με μάτι, 6 με περιφερικό νεύρο και 9 με προσβολή δέρματος) και 7/53 (13,2 τοις εκατό) είχαν κυψελιδική αιμορραγία. Με βάση τα εργαστηριακά ευρήματα, 26/53 (49,1 τοις εκατό ) ήταν θετικά για MPO-ANCA και 27/53 (50,1 τοις εκατό ) θετικά για PR3-ANCA. Ο χειρότερος διάμεσος (IQR) eGFR κατά την έναρξη της νόσου ήταν 19 (9.{44}}.2) mL/min/1,73 m2 και 16/53 (30,2 τοις εκατό) απαιτούσαν RRT εντός 30 ημερών από την εισαγωγή. Η ιστοπαθολογική υποομάδα αποκάλυψε 17/53 (43,3 τοις εκατό ) μισοφέγγαρο, 25/53 (49,1 τοις εκατό ) εστιακό, 3/53 (5,7 τοις εκατό ) σκληρωτικό και 7/53 (13,2 τοις εκατό ) μικτή κατηγορία ANCA GN (5). Το ARRS ήταν υψηλό σε 8/53 (15,1 τοις εκατό ), ενδιάμεσο σε 23/53 (43,4 τοις εκατό ) και κατηγορία χαμηλού κινδύνου ANCA GN σε 22/53 (41,5 τοις εκατό ) των περιπτώσεων (Εικόνα 1) (6).
Διαφορές φύλου μεταξύ των κλινικών χαρακτηριστικών και των εργαστηριακών παραμέτρων στην εκδήλωση της νόσου στο AAVΑρχικά αναλύσαμε τις διαφορές φύλου μεταξύ των κλινικών χαρακτηριστικών και των εργαστηριακών παραμέτρων στο AAV. Δεν παρατηρήσαμε καμία συσχέτιση μεταξύ του φύλου και του υποτύπου ANCA, της βραχυπρόθεσμης κλινικής πορείας AAV (έναρξη νόσου, εισαγωγή ή χρόνοςνεφρόβιοψία), ή βαρύτητα (SAPS II, ανάγκη για υποστηρικτική φροντίδα στη ΜΕΘ ή RRT εντός 30 ημερών από την εισαγωγή). Είναι ενδιαφέρον ότι τα θηλυκά ήταν σημαντικά μεγαλύτερα τη στιγμή της βιοψίας παρά την έναρξη της νόσου πριν η εισαγωγή κατανεμηθεί εξίσου (Πίνακας 2 και Εικόνα 2Α), γεγονός που υποδηλώνει ότι η εκδήλωση AAV στις γυναίκες εμφανίστηκε σε μεγαλύτερη ηλικία. Ενώ η συστηματική δραστηριότητα της νόσου που αξιολογήθηκε από το BVAS δεν διέφερε, τα θηλυκά είχαν σημαντικά μεγαλύτερη εμπλοκή των αρθρώσεων και των περιφερικών νεύρων μεταξύ των εξωνεφρικών εκδηλώσεων AAV (Πίνακας 2 και Εικόνα 2Α). Οι πολλαπλές αναλύσεις παλινδρόμησης επιβεβαίωσαν ότι οι προσδιορισμένες παράμετροι ηλικία και εμπλοκή των αρθρώσεων αποδίδονταν ανεξάρτητα στις γυναίκες (Πίνακας 3). Αντίθετα, δεν παρατηρήσαμε οποιεσδήποτε ειδικές για το φύλο συσχετίσεις μεταξύ συστηματικών και ουροποιητικών εργαστηριακών παραμέτρων συμπεριλαμβανομένων των κυρίαρχων αυτοαντισωμάτων ANCA (Πίνακας 2 και Εικόνα 2Β). Συνοπτικά, δεν παρατηρήσαμε διαφορά φύλου μεταξύ των γενικών παραμέτρων AAV, αλλά οι εκδηλώσεις AAV στις γυναίκες εμφανίστηκαν σε μεγαλύτερη ηλικία με μεγαλύτερη συμμετοχή των αρθρώσεων.
Διαφορές φύλου μεταξύ των ιστοπαθολογικών ευρημάτων κατά την έναρξη της νόσου και την επιλογή της θεραπείας επαγωγής ύφεσης στο ANCA GNΣτη συνέχεια αναλύσαμε τις διαφορές του φύλου μεταξύ των ιστοπαθολογικών ευρημάτων στο ANCA GN με ανοσία σε μικρότερο επίπεδο (Εικόνα 3Α). Ο αριθμός των φυσιολογικών σπειραμάτων, της σπειραματικής νέκρωσης, των μισοφέγγαρων ή της σκλήρυνσης δεν διέφερε ως προς το φύλο, που αντικατοπτρίζεται επίσης από τη βαθμολογία ANCA GN (Πίνακας 4 και Εικόνα 3Β) (5, 6). Είναι ενδιαφέρον ότι τα θηλυκά είχαν σημαντικά λιγότερη διάμεση φλεγμονή (i) και περισωληναριακή τριχοειδίτιδα (ptc) μεταξύ των σωληνοειδών διάμεσων βλαβών σύμφωνα με το σύστημα βαθμολόγησης Banff (Εικόνα 3C) (29). Αντίθετα, δεν παρατηρήσαμε συσχέτιση μεταξύ φύλου και βλαβών ATI ή φλεγμονωδών διηθήσεων (Πίνακας 4 και Εικόνα 3C) (30, 31). Επιπλέον, η επιλογή του PEX και της θεραπείας επαγωγής ύφεσης δεν διέφερε ως προς το φύλο (Πίνακας 5). Συνοπτικά, δεν παρατηρήσαμε διαφορές μεταξύ των γενικών βαθμολογιών ANCA GN ή της επιλογής θεραπείας επαγωγής ύφεσης. Είναι ενδιαφέρον ότι υπήρξε σημαντική συσχέτιση με διακριτά ιστοπαθολογικά ευρήματα, συμπεριλαμβανομένων λιγότερων εκδηλώσεων διάμεσης φλεγμονής και αγγειίτιδας στα περισωληνάρια τριχοειδή αγγεία στις γυναίκες.
Ανάλυση συστάδων ανά φύλο για τη συσχέτιση μεταξύ κλινικών, εργαστηριακών παραμέτρων και ιστοπαθολογικών ευρημάτων στην εκδήλωση της νόσου στο ANCA GNΤέλος, στοχεύσαμε να εντοπίσουμε ειδικές για το φύλο συσχετίσεις μεταξύ κλινικών, εργαστηριακών και ιστοπαθολογικών παραμέτρων στο ANCA GN με μια ξεχωριστή ανάλυση θηλυκών και ανδρών. Συνολικά, εντοπίσαμε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ 208/3844 (5,4 τοις εκατό ) παραμέτρων που περιλαμβάνονται στις γυναίκες (Εικόνα 4) σε σύγκριση με τις παραμέτρους 302/3844 (7,9 τοις εκατό ) στους άνδρες (Εικόνα 5). Η μειωμένη συσχέτιση στις γυναίκες αποδόθηκε σε μικρότερη συσχέτιση μεταξύ των ομάδων κλινικών, εργαστηριακών παραμέτρων, σπειραματικών αλλοιώσεων και βαθμολογίας ANCA GN έναντι όλων των άλλων παραμέτρων που περιλαμβάνονται (Πίνακας 6). Σημειωτέον, υπήρξε μια λιγότερο ισχυρή συσχέτιση του συμπλέγματος μεταξύ ορολογικών και κλινικών παραμέτρων και βαθμολόγησης των σπειραματικών αλλοιώσεων στο ANCA GN (Εικόνες 4, 5). Επιπλέον, υπήρχε χαμηλή συσχέτιση μεταξύ της συστάδας της σπειραματικής βαθμολόγησης και των σωληναριδικών βλαβών στο ANCA GN (Εικόνες 4, 5). Έτσι, εντοπίσαμε μια μικρότερη, ειδική για τις γυναίκες συσχέτιση μεταξύ ομάδων κλινικών και ορολογικών παραμέτρων και ιστοπαθολογικών ευρημάτων στο ANCA GN.
ΣΥΖΗΤΗΣΗΕδώ παρέχουμε μια ολοκληρωμένη ανάλυση και εντοπίσαμε συγκεκριμένες διαφορές φύλου στο ANCA GN σχετικά με ορολογικές παραμέτρους, συστηματική βαθμολόγησηνεφρώνιστοπαθολογία που περιλαμβάνει σπειραματικές και σωληναρισιακές βλάβες και εξωνεφρικές εκδηλώσεις του AAV. Συγκρίνοντας τις γενικές παραμέτρους AAV, δεν παρατηρήσαμε καμία συσχέτιση μεταξύ του φύλου και της βραχυπρόθεσμης κλινικής πορείας ή σοβαρότητας του AAV. Στην κοόρτη μας, οι εκδηλώσεις AAV στις γυναίκες εμφανίστηκαν σε μεγαλύτερη ηλικία, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως (33, 34). Επιπλέον, παρατηρήσαμε μεγαλύτερη προσβολή των αρθρώσεων και των περιφερικών νεύρων στις γυναίκες. Όσον αφορά τα ιστοπαθολογικά ευρήματα, και πάλι, δεν παρατηρήσαμε διαφορές φύλου μεταξύ της γενικής βαθμολογίας ANCA GN, αλλά σημαντική συσχέτιση με διακριτά ιστοπαθολογικά ευρήματα, συμπεριλαμβανομένης της λιγότερης σωληναριδικής φλεγμονής στις γυναίκες.
Με βάση προηγούμενες παρατηρήσεις, οι άνδρες ασθενείς με ANCA GN είχαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο εξέλιξης σε ESKD από τις γυναίκες σε μια νορβηγική ομάδα ασθενών με ANCA GN (16). Η πιο κρίσιμη διαφορά φύλου έχει αναφερθεί στην κλάση ημισελήνου ANCA GN, που αντιπροσωπεύει ενεργές σπειραματικές αλλοιώσεις και υποστηρίζει την ιδέα ότι οι παρατηρούμενες διαφορές έκβασης προκαλούνται από φλεγμονώδεις διαφορές και αποκρίσεις σε ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Αντίθετα, δεν έχει παρατηρηθεί σημαντική διαφορά φύλου στα αποτελέσματα ANCA GN όταν συνδυάζεται ESKD και θάνατος ως σύνθετο αποτέλεσμα σε Ιρλανδούς και Βρετανούς ασθενείς με ANCA GN (18). Αυτές οι παρατηρήσεις μπορεί δυνητικά να αποδοθούν στη γνωστή γεωγραφική κλίση της ειδικότητας ANCA (17, 18). Η παρατήρησή μας των ειδικών για το φύλο διαφορών στη σωληναρενδιάμεση φλεγμονή είναι σχετική καθώς η σωληναριδική φλεγμονή είχε προηγουμένως συσχετιστεί με ενεργές σπειραματικές αλλοιώσεις (35). Επιπλέον, η διάμεση φλεγμονή είναι πιο έντονη στο MPO-ANCA παρά στο PR{9}} ANCA GN, υποστηρίζοντας περαιτέρω την υπόθεση ότι οι διάμεσες βλάβες διαφέρουν μεταξύ των υποτύπων ANCA GN (20, 35). Στην τρέχουσα μελέτη, δεν παρατηρήσαμε διαφορές ανάλογα με το φύλο όσον αφορά τον υποτύπο ANCA. Ωστόσο, παρατηρήθηκε λιγότερη διάμεση φλεγμονή στις γυναίκες, υποστηρίζοντας περαιτέρω ότι το σεξ μπορεί να επηρεάσει τις εκδηλώσεις και τα αποτελέσματα του AAV. Ενώ μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα, διαφορετικές φλεγμονώδεις βλάβες έχει προηγουμένως αποδειχθεί ότι επηρεάζουν μακροπρόθεσμανεφρώναποτελέσματα στο ANCA GN (36).
Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΟΝ ΝΕΦΡΟ/ΝΕΦΡΟ ΠΟΝΟ
Επιπλέον, παρατηρήσαμε λιγότερες εκδηλώσεις αγγειίτιδας στα περισωληνάρια τριχοειδή αγγεία σε γυναίκες με ANCA GN. Ο επιπολασμός των εκδηλώσεων διάμεσης αγγειίτιδας έχει περιγραφεί σε ένα σημαντικό υποσύνολο ασθενών με ANCA GN που κυμαίνεται από 10 έως 35 τοις εκατό (35, 37-41). Γενικά, η ιστοπαθολογική υποομάδα του ANCA GN σε τέσσερις κατηγορίες (εστιακή, μισοφέγγαρη, μικτή και σκληρωτική) όπως ορίζεται από τους Berden et al. το 2010 προτάθηκε η μακροπρόθεσμη πρόβλεψηνεφρώνποσοστά επιβίωσης (5). Ωστόσο, σε αντίθεση με την ταξινόμηση του Berden, οι Brix et al. το 2018 πρότεινε τη βαθμολογία νεφρικού κινδύνου ANCA (ARRS) με την ενσωμάτωση του βασικού ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR) στα ιστοπαθολογικά ευρήματα (ποσοστό φυσιολογικών σπειραμάτων, σωληναριακή ατροφία/διάμεση ίνωση) για την πρόβλεψη της ESKD σε ασθενείς με AAV (6). Πρόσφατα, η διάμεση αγγειίτιδα έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τη μακροπρόθεσμη πρόβλεψη του αποτελέσματος στο ANCA GN και στα δύο συστήματα βαθμολόγησης (42). Αυτές οι παρατηρήσεις υπογραμμίζουν τον παθογόνο ρόλο της διάμεσης αγγειίτιδας στο ANCA GN και τα ευρήματά μας για πιο ήσσονος σημασίας εκδηλώσεις αγγειίτιδας στα περισωληνάρια τριχοειδή αγγεία στις γυναίκες βελτιώνουν περαιτέρω την κατανόησή μας για τις διαφορές φύλου στο AAV.
Τέλος, εντοπίσαμε μια λιγότερο έντονη συσχέτιση μεταξύ των ομάδων κλινικών και εργαστηριακών παραμέτρων και των ιστοπαθολογικών ευρημάτων στο ANCA GN στις γυναίκες. Υπήρχε μια λιγότερο ισχυρή συσχέτιση του συμπλέγματος ορολογικών με τις κλινικές παραμέτρους και τη βαθμολόγηση των σπειραματικών αλλοιώσεων στο ANCA GN στην κοόρτη μας. Επιπλέον, υπήρχε χαμηλή συσχέτιση μεταξύ της συστάδας της σπειραματικής βαθμολόγησης και των σωληναριδικών βλαβών στο ANCA GN. Ενώ μελλοντικές μελέτες σχετικά με συγκεκριμένες διαφορές φύλου σε αυτές τις ομάδες είναι ζωτικής σημασίας, αυτές οι παρατηρήσεις υποστηρίζουν περαιτέρω ότι οι διαφορές φύλου επηρεάζουν διαφορετικές παραμέτρους. Επιπλέον, προτείνουν μια αλληλεπίδραση μεταξύ κλινικών, εργαστηριακών παραμέτρων και ιστοπαθολογικών ευρημάτων στο AAV, ιδιαίτερα στο ANCA GN.Οι κύριοι περιορισμοί της μελέτης μας είναι ο αναδρομικός σχεδιασμός της, ο μικρός αριθμός ασθενών και η έλλειψη δεδομένων μακροχρόνιας παρακολούθησηςνεφρώναποτελέσματα. Επιπλέον, εδώ στοχεύσαμε σε δεδομένα για το φύλο ομαδοποιώντας συσχετιστικά δεδομένα σχετικά με κλινικές, εργαστηριακές παραμέτρους και ιστοπαθολογικά ευρήματα στο ANCA GN, που απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση σε σχέση με συγκεκριμένες παραμέτρους. Ωστόσο, εδώ παρέχουμε μια ολοκληρωμένη ανάλυση και εντοπίσαμε συγκεκριμένες διαφορές φύλου στο ANCA GN σχετικά με τις εργαστηριακές παραμέτρους, τη συστηματική βαθμολόγηση τουνεφρώνιστοπαθολογία που περιλαμβάνει σπειραματικές και σωληναρισιακές βλάβες και εξωνεφρικές εκδηλώσεις του AAV.
