Κοινοί παράγοντες της νόσου του Alzheimer και της ρευματοειδούς αρθρίτιδας — Παθομηχανισμός και θεραπεία Μέρος 3

Με τη σειρά τους, οι Kao et al. [106], σε μια μελέτη περίπτωσης ελέγχου σε 2271 ασθενείς με AD και 6813 ασθενείς στην ομάδα ελέγχου χωρίς AD, έδειξε μια αντίστροφη σχέση μεταξύ της προηγούμενης AD και της ΡΑ.

Καθώς μεγαλώνετε, αρχίζετε να αισθάνεστε ότι η μνήμη σας έχει μειωθεί ή ξεχνάτε συχνά σημαντικά πράγματα να κάνετε ή κοινές πληροφορίες, όπως ονόματα και αριθμούς τηλεφώνου; Αυτό το φαινόμενο είναι πολύ κοινό στη ζωή και οι άνθρωποι συχνά το αποδίδουν στην επιρροή της ηλικίας. Ωστόσο, μελέτες έχουν δείξει ότι δεν υπάρχει απαραίτητη σχέση μεταξύ της AD (νόσος Alzheimer) και της απώλειας μνήμης.

Πρώτα απ 'όλα, πρέπει να συνειδητοποιήσουμε ότι η απώλεια μνήμης είναι ένα φυσιολογικό φυσιολογικό φαινόμενο. Καθώς γερνάμε, τα εγκεφαλικά μας κύτταρα αρχίζουν να μειώνονται και η λειτουργία των νευρώνων σταδιακά εξασθενεί, γεγονός που οδηγεί σε απώλεια μνήμης. Αλλά σε αντίθεση με την AD, η φυσιολογική απώλεια μνήμης που σχετίζεται με την ηλικία δεν φτάνει σε σοβαρό επίπεδο και είναι απλώς μια σχετικά αργή διαδικασία, όχι ξαφνικό περιστατικό.

Δεύτερον, η ΝΑ είναι μια ασθένεια ανεξάρτητη από την ηλικία που εμφανίζεται συνήθως σε μεσήλικες και ηλικιωμένους άνω των 50 ετών. Οι άνθρωποι συχνά πιστεύουν λανθασμένα ότι όλοι θα υποφέρουν από ΝΑ στα τελευταία τους χρόνια, αλλά αυτό δεν συμβαίνει. Οι περισσότεροι ηλικιωμένοι έχουν πολύ ισχυρή μνήμη και γνωστικές ικανότητες, μπορούν ακόμα να ζουν υγιεινά και να παίζουν σημαντικό ρόλο στην κοινωνική και οικογενειακή ζωή.

Τέλος, η διατήρηση της καλής σωματικής και ψυχικής υγείας είναι ο καλύτερος τρόπος για την πρόληψη της ΝΑ και της απώλειας μνήμης. Το να δίνετε προσοχή στη μετατόπιση της προσοχής στη ζωή, να κάνετε περισσότερες σωματικές δραστηριότητες, να συμμετέχετε σε δραστηριότητες σκέψης και καλές κοινωνικές αλληλεπιδράσεις είναι καλοί τρόποι για να διατηρήσετε τον εγκέφαλο υγιή. Επιπλέον, θα πρέπει να διατηρείτε υγιεινές συνήθειες διατροφής και ύπνου, να λαμβάνετε τη σωστή ποσότητα θρεπτικών συστατικών και να αποφεύγετε την υπερβολική χρήση φαρμάκων και ποτών για να διατηρείτε το σώμα σας υγιές.

Εν ολίγοις, η AD δεν είναι ένα πρόβλημα που θα αντιμετωπίσουν όλοι οι ηλικιωμένοι. Ακόμη και σε μεγάλη ηλικία, η απώλεια μνήμης μπορεί να προληφθεί και να ελεγχθεί μέσω ενός υγιεινού και δραστήριου τρόπου ζωής. Εφόσον διατηρούμε καλές συνήθειες ζωής και θετική στάση, μπορούμε να διατηρήσουμε έναν υγιή εγκέφαλο και μια ισχυρή μνήμη. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων, που είναι πολύ σημαντικοί για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος αποκτά επαρκή διατροφή και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στο Γνωρίζω για να βελτιώσετε τη μνήμη εργασίας

Η μέση ηλικία της ομάδας μελέτης ήταν 76,5 ± 7,9 έτη, ενώ ο μέσος όρος της ομάδας ελέγχου ήταν 76,5 ± 8,3 έτη. Μετά την ανάλυση των δεδομένων, εντοπίστηκαν σημαντικές διαφορές στη γεωγραφική περιοχή (p < 0.001), το επίπεδο αστικοποίησης (p {{10}}.{{ 20}}02), υπέρταση (p < 0,001), διαβήτης (p=0,027), υπερλιπιδαιμία (p < 0,001), εγκεφαλικό επεισόδιο (p < 0,001), και στεφανιαία νόσο (p < 0,001) μεταξύ περιπτώσεων και η ομάδα ελέγχου αφού ταιριάξει αυτά τα φύλο, η ηλικιακή ομάδα και το έτος της ημερομηνίας του δείκτη.

Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο μηνιαίο εισόδημα μεταξύ των περιπτώσεων και της ομάδας ελέγχου. Η μελέτη έδειξε ότι η πρώιμη έναρξη της ΡΑ συσχετίστηκε αρνητικά με AD ακόμη και σε άτομα που έπασχαν από συννοσηρότητες.

Παρά αυτή τη συσχέτιση, οι συγγραφείς σημειώνουν ότι η μελέτη δεν λαμβάνει υπόψη πολλούς παράγοντες. Πρώτον, η βάση δεδομένων που χρησιμοποιήθηκε από τους ερευνητές δεν περιέχει πληροφορίες σχετικά με την παρουσία φλεγμονωδών δεικτών.

Επιπλέον, η βάση δεδομένων δεν είχε οικογενειακές συνεντεύξεις και ενδείξεις πιθανής γενετικής προδιάθεσης. Οι ερευνητές σημειώνουν ότι τέτοιοι παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν τη γνωστική λειτουργία και να παραποιήσουν τα αποτελέσματα της μελέτης.

Η βάση δεδομένων δεν έχει επίσης πληροφορίες για βιοχημικές εξετάσεις ή ιατρική απεικόνιση. Επιπλέον, η πλειοψηφία του κινεζικού πληθυσμού επιστρατεύτηκε για τη μελέτη, η οποία δεν επιτρέπει τη γενίκευση των αποτελεσμάτων και τη συσχέτισή τους με το ευρύ κοινό [106].

Σε παρόμοια συμπεράσματα κατέληξαν οι Policicchio et al. [107], ο οποίος προσδιόρισε ότι η RA συσχετίστηκε με χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης AD. Οι ερευνητές έχουν δείξει ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της χρήσης ΜΣΑΦ και της AD. Η ενδεικνυόμενη μετα-ανάλυση περιελάμβανε οκτώ μελέτες ελέγχου περιπτώσεων και δύο πληθυσμιακές μελέτες. Η αιτιώδης σχέση προσδιορίστηκε με βάση την MR που συζητήθηκε προηγουμένως.

Προηγούμενη ανάλυση της βιβλιογραφίας έδειξε ότι η ΡΑ συσχετίστηκε με χαμηλότερη επίπτωση AD. Οι συγγραφείς της μελέτης αμφισβητούν αυτήν την υπόθεση επειδή η ανάλυση MR δεν έδειξε συσχέτιση μεταξύ AD και RA. Αν και υπάρχουν επιδημιολογικά στοιχεία που υποστηρίζουν την εγκυρότητα του ισχυρισμού, οι συγγραφείς αναγνωρίζουν ότι δεν υπάρχουν αιτιώδεις σχέσεις μεταξύ αυτών των οντοτήτων ασθένειας.

Οι ερευνητές προτείνουν ότι μεγάλος αντίκτυπος στην εγκυρότητα της διατριβής επηρεάζεται από παράγοντες που παρεμβαίνουν στην έρευνα, όπως το σφάλμα επιλογής ή η διαφορική διάγνωση της ΡΑ [107].

Επομένως, η βιβλιογραφία δείχνει ότι η φλεγμονή είναι κοινό χαρακτηριστικό τόσο της ΡΑ όσο και της άνοιας και αυτό επιβεβαιώνεται από κοινούς φλεγμονώδεις βιοδείκτες που βρίσκονται και στις δύο ασθένειες (π.χ. ιντερλευκίνη-6, ιντερλευκίνη-12, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, κινητήρας 3, ενδοθηλίνη-1, ρεζιστίνη και υποδοχείς για τα τελικά προϊόντα της προχωρημένης γλυκοζυλίωσης) [108].

Επιπλέον, εξετάζοντας τις ευρείες σχέσεις μεταξύ της εμφάνισης της AD, υποδείχθηκαν σημαντικές σχέσεις μεταξύ της εμφάνισης της AD και της υπεραντιδραστικότητας του ανοσοποιητικού συστήματος.

Αυτές οι μελέτες έχουν δείξει τη γενετική επικάλυψη μεταξύ της AD και των ασθενειών που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό [109]. Παρά την παρουσία κοινών δεικτών φλεγμονής, αυτή η αναφορά θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με μεγάλη προσοχή. Ίσως η παρουσία δεικτών φλεγμονής να μην υποδηλώνει συσχέτιση αιτίου-αποτελέσματος μεταξύ αυτών των διαταραχών.

Ίσως η AD και η ΡΑ διέπονται από άλλους μηχανισμούς σχηματισμού μιας φλεγμονώδους αντίδρασης και το μόνο χαρακτηριστικό που τις ενώνει είναι η παρουσία ενδεικνυόμενων δεικτών. Αυτό το θέμα απαιτεί περαιτέρω εργασία για να εξηγηθούν οι πιθανοί μηχανισμοί του σχηματισμού ενός ανοσολογικού καταρράκτη τόσο στην AD στη ΡΑ όσο και στις δύο διαταραχές.

4. Ο ρόλος του φραγμού αίματος-εγκεφάλου στη ΝΑ και τη ΡΑ

Οι επιπτώσεις της συστηματικής φλεγμονής (λοίμωξη, παθολογικές καταστάσεις, σήψη) επηρεάζουν τους ιστούς και τα όργανα. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (BBB) ​​γίνεται ο μεσολαβητικός παράγοντας μεταξύ ΡΑ και AD.

Η υπερδραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος, που εκφράζεται με αυξημένη συγκέντρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών, επηρεάζει αρνητικά τη δομή και τη διαπερατότητα του φραγμού [110]. Με βάση επιστημονικές μελέτες, η διαπερατότητα του φραγμού μεταβάλλεται σε ασθενείς με ΡΑ. Η δυσλειτουργία φραγμού σχετίζεται επίσης με νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της AD [111].

Μεταξύ των μεσολαβητών του ανοσοποιητικού συστήματος, οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες αξίζουν ιδιαίτερης προσοχής, καθώς δείχνουν την ικανότητα να υπερβαίνουν εύκολα το BBB [112]. Το φράγμα διασχίζεται με τη χρήση διαφόρων δομών, δηλαδή: με διέλευση από τα περικοιλιακά όργανα [113], με διέγερση του πνευμονογαστρικού νεύρου [114] και με άμεση πρόσδεση στο ενδοθήλιο, που έχει ως αποτέλεσμα το άνοιγμα σφιχτών συνδέσμων, τη διείσδυση του η κυτοκίνη και η δραστηριότητά της στον εγκεφαλικό ιστό [82]. Η σχέση μεταξύ ΡΑ και AD έχει μελετηθεί σε αρουραίους με αρθρίτιδα που προκαλείται από κολλαγόνο (CIA) [115].

Αυτό το μοντέλο χαρακτηρίζεται από μια κλινική εικόνα της ΡΑ. Εκτός από τη δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος στη νόσο, η ακεραιότητα του BBB μελετήθηκε επίσης μετρώντας την έκφραση των πρωτεϊνών μεταφοράς Α στα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου. Η μελέτη έδειξε αύξηση της αστρογλοίωσης, του επιπέδου των περιφερικών και εγκεφαλικών κυτοκινών και ενεργοποίηση της μικρογλοίας στον εγκέφαλο σε αρουραίους CIA σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου.

Θα πρέπει να αναφερθεί εδώ ότι η αστρογλοίωση παρατηρείται τη στιγμή της νευρωνικής υποβάθμισης χωρίς να ανταποκρίνεται σε τραυματισμό, μόλυνση ή παρουσία νευροεκφυλιστικής νόσου. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η διαπερατότητα του φραγμού μετρήθηκε χρησιμοποιώντας φλουορεσκεΐνη νατρίου και βρέθηκε ότι ήταν σημαντικά αυξημένη σε αρουραίους της CIA.

Οι αγγειακές αλλαγές που παρατηρήθηκαν σχετίστηκαν με αυξημένη έκφραση της μεταλλοπρωτεϊνάσης θεμέλιας ουσίας και μειωμένη έκφραση πρωτεϊνών σφιχτής σύνδεσης. Το Occludin είναι μια τέτοια πρωτεΐνη. Αυξημένη έκφραση του υποδοχέα RAGE στον ιππόκαμπο, ο οποίος εμπλέκεται στην εισροή του Α από το αίμα στον εγκέφαλο, παρατηρήθηκε επίσης κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Για να απεικονιστεί η μεταφορά του Α μέσω του ΒΒΒ σε αρουραίους της CIA, τα ζώα χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως το Α 42. Φάνηκε ότι οι συγκεντρώσεις του A 42 στον φλοιό και σε ολόκληρο τον εγκέφαλο συγκρίθηκαν μεταξύ των αρουραίων CIA και της ομάδας ελέγχου.

Ωστόσο, αποδείχθηκε ότι στον ιππόκαμπο, το επίπεδο Α των CIArats ήταν περίπου 1,8 φορές υψηλότερο από αυτό του ελέγχου. Αυτή η σχέση υποδηλώνει αυξημένη εισροή Α από το αίμα στον ιππόκαμπο αρουραίων της CIA [115].

Προτάθηκε επίσης ότι οι ασθενείς με ΡΑ είναι μια ομάδα με προδιάθεση για διαταραχές της ομοιόστασης στα αιμοφόρα αγγεία, την καρδιά και τα εγκεφαλικά αγγεία. Οι μελέτες διεξήχθησαν σε τρωκτικά CIA και διερεύνησαν τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου που προκαλείται από χρόνια φλεγμονή στη ΡΑ. Η έκφραση αυστηρών πρωτεϊνών προσδιορίστηκε με ανοσοαποτύπωση και ανοσοφθορισμό απόφραξης.

Έχει αναφερθεί μειωμένη έκφραση της πρωτεΐνης που εμπλέκεται στο σχηματισμό στενών συνδέσεων (οκλουδίνες). Η μελέτη καταλήγει στο συμπέρασμα ότι η ακεραιότητα φραγμού είναι μειωμένη στην παθοφυσιολογία της ΡΑ [116].

5. Θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν συσσωματώματα ή ολιγομερή, που είναι οι πιο επικίνδυνες μορφές αμυλοειδούς

Η ποσότητα των ανακαλυφθέντων αμυλοειδογόνων πρωτεϊνών συνεχίζει να αυξάνεται, γεγονός που καθιστά δύσκολη τη διάγνωση ασθενών που πάσχουν από αμυλοείδωση.

Στα πρώτα στάδια της θεραπείας, καθίσταται απαραίτητος ο εντοπισμός της αμυλοειδογόνου πρωτεΐνης για να γίνει σωστή διάγνωση και να εφαρμοστεί η κατάλληλη θεραπεία. Η σωστή διάγνωση βασίζεται στη χρήση ιστοχημικών εξετάσεων [117], βιοχημικών εξετάσεων [118], γενετικών αναλύσεων [119,120] και μελετών λειτουργικής απεικόνισης.

Στο παρόν στάδιο, η πιο αποτελεσματική προσέγγιση για τη θεραπεία της συστημικής αμυλοείδωσης είναι η διακοπή ή η μείωση της σύνθεσης του πρόδρομου αμυλοειδούς [121]. Υποδεικνύεται ότι η διαταραχή της έκφρασης του αντίστοιχου γονιδίου χρησιμοποιώντας αντιπληροφοριακά ολιγονουκλεοτίδια και RNA μικρής παρεμβολής μπορεί να μειώσει σημαντικά την ποσότητα του αμυλοειδογόνου προδρόμου.

Ένα τέτοιο διάλυμα είχε θετική επίδραση με τη μορφή μείωσης της σύνθεσης των αμυλοειδογόνων ελαφρών αλυσίδων [122]. Παρά το πολλά υποσχόμενο αποτέλεσμα, η εφαρμογή της παρούσας μεθόδου σε κλινικές δοκιμές αντιμετωπίζει ορισμένες δυσκολίες, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης του παρεμβαλλόμενου RNA [123]. Η πρώτη καινοτομία στη θεραπεία της αμυλοείδωσης επιτεύχθηκε με την αναστολή των πρωτεασών, οι οποίες είναι υπεύθυνες για τη δημιουργία αμυλοειδογόνων θραυσμάτων. Υπολογίζεται ότι αυτή η στρατηγική θα βρει εφαρμογή και στη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ.

Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι ο θεραπευτικός στόχος στη ΝΑ είναι η αναστολή - και - εκκριτικών που παράγουν το αμυλοειδογόνο πεπτίδιο [120]. Επιπλέον, η νέα κλινική προσέγγιση υπογραμμίζει τη θετική σημασία των φαρμάκων μείωσης των λιπιδίων από την ομάδα των στατινών, τα οποία μπορούν να αποτρέψουν την εξέλιξη της AD μέσω ενός μηχανισμού που σχετίζεται με τη ρύθμιση της ικανότητας των εκκριτικών να διασπούν τον πρόδρομο του αμυλοειδούς [124].

Επιπλέον, τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της AD μπορεί να έχουν άμεση επίδραση στη δραστηριότητα της εκκριτάσης [125]. Η χρήση αναστολέων εκκριτάσης στη θεραπεία έχει ορισμένους περιορισμούς. Για παράδειγμα, ένας από τους αναστολείς της εκκριτάσης, η R-flurbiprofen (Flurizan TM), είχε περιορισμένη επίδραση σε ασθενείς με ήπια AD και δεν επηρέασε ασθενείς με μέτρια AD [126].

Επιπλέον, ένας σημαντικός περιορισμός μιας τέτοιας θεραπείας είναι το γεγονός ότι οι -σεκρετάσες συμμετέχουν σε πολλές φυσιολογικές λειτουργίες στον άνθρωπο. Επομένως, είναι ένα ένζυμο μη ειδικό για το APP, επειδή συμμετέχει στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης και στον μετασχηματισμό των πρωτεϊνών. Αυτή η ανεπάρκεια συμβάλλει στις τοξικές επιδράσεις στον άνθρωπο [127].

Αυτή η αρνητική επίδραση δημιουργεί επιβλαβή ελαττώματα στην επεξεργασία της μνήμης, τη μυελίνωση και τον κινητικό συντονισμό [128]. Ο περιορισμός της χρήσης αναστολέων σεκρετάσης είναι επίσης το BBB επειδή τα ενδοθηλιακά κύτταρα αυτού του φραγμού περιορίζουν τη διάχυση μεγάλων ή υδρόφιλων μορίων.

Ο αναστολέας της εκκριτάσης πρέπει να διασχίσει τις μεμβράνες BBB και νευρώνων, επειδή η διαδικασία τροποποίησης της ΑΡΡ εκτελείται στα ενδοσώματα των νευρώνων εντός του εγκεφάλου. Είναι επίσης γνωστό ότι το μεγαλύτερο μοριακό μέγεθος που μπορεί να διασχίσει το BBB είναι περίπου 550 DA, επομένως στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων, το μέγεθος του μορίου είναι σημαντικό [126].

Θεωρείται επίσης ότι για τις θεραπείες AD, είναι απαραίτητη η θεραπεία ατόμων στο «προκλινικό» (προσυμπτωματικό) στάδιο [129]. Πρόοδος στην επιστήμη έφερε η πρόσφατα περιγραφείσα θεραπεία με τη χρήση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων (MSC) [130].

Αυτά τα κύτταρα απομονώνονται από το μυελό των οστών, τον λιπώδη ιστό και τον ομφάλιο λώρο [131]. Είναι πολυδύναμα και μπορούν να μετατραπούν σε οποιοδήποτε τύπο κυττάρου: οστεοβλάστες, χονδροκύτταρα και λιποκύτταρα. Τα MSC εμφανίζουν ευρύ φάσμα δραστηριοτήτων και επηρεάζουν τη λειτουργία και τη δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος ρυθμίζοντας τον πολλαπλασιασμό των βασικών μεσολαβητών της έμφυτης και της επίκτητης ανοσίας.

Η έγχυση MSC στον εγκέφαλο στην AD και ενδοαρθρική στη ΡΑ είναι ευεργετική επειδή μειώνεται η φλεγμονή, διεγείρεται ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων και βελτιώνονται οι δείκτες συμπεριφοράς [132].

Επί του παρόντος, υπάρχουν μεγάλες ελπίδες για το aducanumab, το οποίο στην απεικόνιση αμυλοειδούς PET περιόρισε την παθολογία του αμυλοειδούς και ήταν αποτελεσματικό στη μείωση της άνοιας σε ασθενείς σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ [133]. Εάν πληρούνται οι επόμενες παραδοχές, το aducanumab μπορεί να γίνει το πρώτο φάρμακο που τροποποιεί την πορεία της νόσου, επιβεβαιώνοντας έτσι την εγκυρότητα της αντιαμυλοειδούς στρατηγικής [133].

Η θεραπεία με aducanumab σχετίζεται με ανεπιθύμητες ενέργειες γνωστές ως ανωμαλίες απεικόνισης που σχετίζονται με το αμυλοειδές (ARIA). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, σε ένα micemodel, παρατηρήθηκε αιμορραγία και οίδημα του εγκεφάλου, που κατά συνέπεια προκάλεσε πονοκεφάλους, σύγχυση ή σπασμούς.

Για σύγκριση, οι Xiong et al. [134] το 2021 δεν παρατήρησε αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τη θεραπεία με ένα νέο αντίσωμα που στοχεύει το APOE. Αυτό το αντίσωμα προσδιορίζεται ως HAE-4.

Σε μελέτες σε ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με HAE-4, οι αμυλοειδείς πλάκες αφαιρέθηκαν από τον εγκεφαλικό ιστό και τα αιμοφόρα αγγεία χωρίς να αυξηθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας στον εγκέφαλο. Επιπλέον, οι ερευνητές τόνισαν ότι τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου έδειχναν μεγαλύτερη ικανότητα να διαστέλλονται και να περιορίζονται κατόπιν ζήτησης και η φλεγμονή στον εγκέφαλο μειώθηκε σημαντικά [134].

Ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει αμυλοειδές είναι επίσης υποψήφιο για θεραπεία - είναι το BAN240, που αναπτύχθηκε από τους Eisai και Biogen [135]. Ωστόσο, είναι πολύ πιθανό ότι όταν χρησιμοποιούνται μόνοι, αυτοί οι παράγοντες δεν θα είναι σε θέση να περιορίσουν ή να θεραπεύσουν μια τόσο περίπλοκη παθολογία της αμυλοείδωσης. Υπάρχει μεγάλη ελπίδα στη χρήση της συνδυαστικής θεραπείας [135].

6. Συμπεράσματα

Η συστηματική φλεγμονή επηρεάζει την εμφάνιση νευροεκφυλιστικών αλλαγών.

Η ομοιότητα των παθομηχανισμών AD και RA είναι ορατή στη δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος, το οποίο, υπό την επίδραση κατάλληλων παραγόντων, παράγει φλεγμονώδεις βιοδείκτες (π.χ. ιντερλευκίνη-6, ιντερλευκίνη-12, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, κινητήρας 3, ενδοθηλίνη-1, ρεζιστίνη, και υποδοχείς για τα τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης).

Οι κυτοκίνες μεσολαβούν σε πολλές διεργασίες στο σώμα που επηρεάζουν τη στεγανότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, συμπεριλαμβανομένης της ακεραιότητάς του, και μειώνουν αυστηρά την έκφραση των συνδέσμων που σχηματίζουν απόφραξη. Επιπλέον, η AD και η ΡΑ είναι διαταραχές που σχετίζονται με την παθολογία του αμυλοειδούς.

Στη ΝΑ, οι πλάκες Α αυξάνουν την ευαισθησία των νευρώνων σε διεγερτική τοξικότητα, απώλεια συναπτικής πρωτεΐνης και χολινεργική μετάδοση, ενώ στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, το διεγερμένο από κυτοκίνη αμυλοειδές συμβάλλει στην αποικοδόμηση του δεσμού οστού-άρθρωσης.

Η συχνότητα της AD είναι πολύ υψηλότερη σε ασθενείς με ΡΑ από ότι σε υγιή άτομα. Η ύπαρξη ενός πολύπλοκου δικτύου συνδέσεων εξηγείται με την επίδειξη της συσχέτισης μεταξύ του νευρικού, του σκελετικού και του ανοσοποιητικού συστήματος καθώς και των μηχανισμών γήρανσης του οργανισμού. Παρά την παρουσία κοινών παραγόντων, αυτή η αναφορά πρέπει να αντιμετωπίζεται με μεγάλη προσοχή.

Η παρουσία φλεγμονωδών δεικτών μπορεί να μην υποδηλώνει σχέση αιτίου-αποτελέσματος μεταξύ αυτών των διαταραχών. Είναι πιθανό η AD και η ΡΑ να έχουν διαφορετικούς φλεγμονώδεις μηχανισμούς και το μόνο κοινό χαρακτηριστικό τους είναι η παρουσία των δεικτών που υποδεικνύονται.

Αυτό το θέμα απαιτεί περαιτέρω εργασία για την αποσαφήνιση των πιθανών μηχανισμών του ανοσολογικού καταρράκτη τόσο στην AD στη ΡΑ όσο και στις δύο ασθένειες ταυτόχρονα.

Επί του παρόντος, η θεραπεία συστηματικών αμυλοειδώσεων περιλαμβάνει διακοπή ή μείωση της σύνθεσης πρόδρομου αμυλοειδούς, μεταξύ άλλων, με διακοπή της έκφρασης του σχετικού γονιδίου χρησιμοποιώντας αντιπληροφοριακά ολιγονουκλεοτίδια και μικρά παρεμβαλλόμενα RNA.

Η καινοτομία στη θεραπεία της αμυλοείδωσης έχει επίσης επιτευχθεί με την αναστολή των πρωτεασών, οι οποίες μπορεί επίσης να είναι αποτελεσματικές στη θεραπεία της AD. Ιδιαίτερη σημασία έχουν οι καινοτόμες θεραπείες που χρησιμοποιούν μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα και μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν το αμυλοειδές.

Καθώς αυτές οι θεραπείες δεν είναι ικανοποιητικές και έχουν πολυάριθμες παρενέργειες, η αναζήτηση θεραπευτικών στρατηγικών με μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα και υψηλότερο προφίλ ασφάλειας είναι ακόμη σε εξέλιξη.

Συνεισφορές συγγραφέα: Συγγραφή: PT και MH, κριτική και επιμέλεια: MH και JD Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτή η έρευνα δεν έλαβε εξωτερική χρηματοδότηση.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης: Δεν ισχύει.

Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση: Δεν ισχύει.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων: Δεν ισχύει.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

Αναφορές

1. Siddiqi, ΟΚ. Ruberg, FL Καρδιακή αμυλοείδωση: Μια ενημέρωση για την παθοφυσιολογία, τη διάγνωση και τη θεραπεία. Τάσεις Καρδιοαγγειακή. Med.2018, 28, 10–21. [CrossRef] [PubMed]

2. Perutz, MF ινίδια αμυλοειδούς: Οι μεταλλάξεις κάνουν το ένζυμο να πολυμερίζεται. Φύση. 1997, 385, 773–775. [CrossRef]

3. Weatherall, DJ; Ledingham, JGG; Warell, DA Αμυλοείδωση. Στο The Oxford Textbook of Medicine, 3rd ed.; Oxford University Press:Oxford, UK, 1996; σελ. 1512–1524.

4. Pauling, L.; Corey, R. Διαμόρφωση πολυπεπτιδικών αλυσίδων με ευνοϊκό προσανατολισμό γύρω από απλούς δεσμούς: Δύο νέα πτυχωμένα φύλλα. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 1951, 37, 729–739. [CrossRef] [PubMed]

5. Sawaya, MR; Sambashivan, S.; Nelson, R.; Ivanova, MI; Sievers, SA; Apostol, MI; Thompson, MJ; Balbirnie, Μ.; Wiltzius, JJ, McFarlane, HT; et al. Οι ατομικές δομές των αμυλοειδών διασταυρούμενων βήτα ακανθών αποκαλύπτουν ποικίλα στερικά φερμουάρ. Nature 2007, 447, 453–457.[CrossRef]

6. Sunde, Μ.; Serpell, LC; Bartlam, Μ.; Fraser, PE; Pepys, MB; Blake, CC Κοινή δομή πυρήνα αμυλοειδών ινιδίων με περίθλαση ακτίνων Χ συγχρονών. J. ΜοΙ. Biol. 1997, 273, 729-739. [CrossRef] [PubMed]

7. Wininger, AE; Phelps, BM; Le, JT; Harris, JD; Trachtenberg, BH; Liberman, SR Μυοσκελετική παθολογία ως πρώιμο προειδοποιητικό σημάδι συστηματικής αμυλοείδωσης: Συστηματική ανασκόπηση της εναπόθεσης αμυλοειδούς και της ορθοπεδικής χειρουργικής. BMC Musculoskelet.Disorders 2021, 22, 51. [CrossRef] [PubMed]

8. Reitz, C.; Brayne, C.; Mayeux, R.; Kelly, JW; Maurer, MS Epidemiology of Alzheimer disease. Nat. Rev. Neurol. 2011, 7, 137–152.[CrossRef] [PubMed]

9. Sperry, BW; Vranian, MN; Hachamovitch, R.; Joshi, Η.; Ikram, Α.; Phelan, D.; Hanna, M. Υποτύπου-ειδικές αλληλεπιδράσεις και πρόγνωση στην καρδιακή αμυλοείδωση. J. Am. Καρδιάς Αναπλ. 2016, 5, 002877. [CrossRef] [PubMed]

10. Saraiva, MJ Αμυλοείδωση τρανσθυρετίνης: Μια ιστορία αδύναμων αλληλεπιδράσεων. FEBS Lett. 2001, 498, 201–203. [CrossRef]

11. Kozak, S.; Ulbrich, Κ.; Migacz, Μ.; Szydło, Κ.; Mizia-Stec, Κ.; Holecki, M. Cardiac Amyloidosis-Challenging Diagnosis and Unclear Clinical Picture. Medicina 2021, 57, 450. [CrossRef]

12. Hardy, J.; Selkoe, DJ Η υπόθεση του αμυλοειδούς της νόσου του Alzheimer: Πρόοδος και προβλήματα στο δρόμο προς τη θεραπεία. Science.2002, 297, 353–356. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com